SK712002A3 - Androgen compounds, pharmaceutical composition containing the same and a kit containing the same - Google Patents
Androgen compounds, pharmaceutical composition containing the same and a kit containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK712002A3 SK712002A3 SK71-2002A SK712002A SK712002A3 SK 712002 A3 SK712002 A3 SK 712002A3 SK 712002 A SK712002 A SK 712002A SK 712002 A3 SK712002 A3 SK 712002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- product
- solution
- ethyl
- ethenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- -1 1,2-propadienyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- HOZITFWTDHEPCU-WKCJJHKESA-N (7r,8r,9r,10r,13s,17s)-7-ethyl-17-hydroxy-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC=C2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 HOZITFWTDHEPCU-WKCJJHKESA-N 0.000 claims description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 5
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDDDQTOBTQTTJD-NCOADZHNSA-N (8s,9s,13s,14s)-3-methoxy-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1C[C@@H]2C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 GDDDQTOBTQTTJD-NCOADZHNSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SZUQEFSFJHBUTH-AKSHTRIKSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7,13-diethyl-3-methoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(CC)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 SZUQEFSFJHBUTH-AKSHTRIKSA-N 0.000 description 2
- OZNBHKWBLFJMQJ-LHHMISFZSA-N (8R,9R,10R,13R)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1C1=CCC[C@@]1(C)CC2 OZNBHKWBLFJMQJ-LHHMISFZSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCQFPGJIWPKBF-FTAFEQPUSA-N 3-[(7r,8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]propyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCOC(C)=O)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 GGCQFPGJIWPKBF-FTAFEQPUSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIJNEVVKLELIK-MPSBBLFHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-ethyl-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 KBIJNEVVKLELIK-MPSBBLFHSA-N 0.000 description 1
- UGHMKRFKPKKGGD-SJHSGUNISA-N (7r,8r,9s,13s,14s,16r)-16-bromo-7-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)[C@H](Br)C[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCO)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 UGHMKRFKPKKGGD-SJHSGUNISA-N 0.000 description 1
- CJUXUTZEDFDKAR-PAGONRQUSA-N (7r,8r,9s,13s,14s,16r)-16-bromo-7-ethyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)[C@H](Br)C[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 CJUXUTZEDFDKAR-PAGONRQUSA-N 0.000 description 1
- DSQKVBHOMCPPKA-AIUWVKHHSA-N (7s,8r,9s,13s,14s)-7-ethenyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C=C)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 DSQKVBHOMCPPKA-AIUWVKHHSA-N 0.000 description 1
- QBBSSJDPMYHKKY-PAGONRQUSA-N (7s,8r,9s,13s,14s,16r)-16-bromo-7-ethenyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)[C@H](Br)C[C@H]2[C@@H]2[C@H](C=C)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 QBBSSJDPMYHKKY-PAGONRQUSA-N 0.000 description 1
- UYXBJEPRXFSUKW-ZQQZQOJVSA-N (8r,9r,10r,13s,17s)-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]2CC[C@H]2C1=CC[C@@H]2O UYXBJEPRXFSUKW-ZQQZQOJVSA-N 0.000 description 1
- SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- BKWWXJJWAQPJFB-KKKDIUQISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-13-ethyl-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@H](CCC(OCC)=C3)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21CC BKWWXJJWAQPJFB-KKKDIUQISA-N 0.000 description 1
- XUMYPJFULCJTDX-GOMYTPFNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-17-trimethylsilyloxy-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O[Si](C)(C)C)C#C)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 XUMYPJFULCJTDX-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 1
- SWNFRSGMYREPFG-XGXHKTLJSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 SWNFRSGMYREPFG-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- JPBRPGZCZDFAHN-ZOFHRBRSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-13-ethyl-17-hydroxy-2,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 JPBRPGZCZDFAHN-ZOFHRBRSSA-N 0.000 description 1
- VZYRHEIXVLGGON-XUDSTZEESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-3-ethoxy-13-ethyl-1,2,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@H](CCC(OCC)=C3)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21CC VZYRHEIXVLGGON-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- ZJEDRTOTIJCCSU-LGRHPFTQSA-N (8s,9s,13s,14r)-3-methoxy-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2CCC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 ZJEDRTOTIJCCSU-LGRHPFTQSA-N 0.000 description 1
- XFXXJRIEIWNTKS-WGHIXYSZSA-N (8s,9s,13s,14r)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C[C@@H]2CCC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 XFXXJRIEIWNTKS-WGHIXYSZSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDZNYNONZLHZPB-SJHSGUNISA-N CC[C@@H]1Cc2cc(OC)ccc2[C@H]2CC[C@@]3(CC)[C@@H](C[C@@H](Br)C3=O)[C@H]12 Chemical compound CC[C@@H]1Cc2cc(OC)ccc2[C@H]2CC[C@@]3(CC)[C@@H](C[C@@H](Br)C3=O)[C@H]12 ZDZNYNONZLHZPB-SJHSGUNISA-N 0.000 description 1
- LFCHGVNHEBJHIS-SJHSGUNISA-N CC[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1C[C@@H](Br)C2=O)[C@@H](Cc1cc(OC)ccc31)C=C Chemical compound CC[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1C[C@@H](Br)C2=O)[C@@H](Cc1cc(OC)ccc31)C=C LFCHGVNHEBJHIS-SJHSGUNISA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101710186630 Insulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWZVIWBFXLDOE-UHFFFAOYSA-N S1(C=CC=C1)=O.[Li] Chemical compound S1(C=CC=C1)=O.[Li] UXWZVIWBFXLDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- OGUASZAAVFYYIL-XGXHKTLJSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-13-methyl-3-oxo-2,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OGUASZAAVFYYIL-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWAJGRXLJIZCBX-UHFFFAOYSA-M butanoate;tetrapropylazanium Chemical compound CCCC([O-])=O.CCC[N+](CCC)(CCC)CCC KWAJGRXLJIZCBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical compound Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005279 excitation period Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- CECDAUNJGIUIIW-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-2-sulfinate Chemical compound COS(=O)C1=CC=CC=N1 CECDAUNJGIUIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález poskytuje perorálne účinné androgénne hormóny, konkrétnejšie Δ14 deriváty 19-nortestosterónu.
Doterajší stav techniky
Testošterónové deriváty sú známe. Testosterónové liečivo, prírodný mužský hormón, má mnoho nevýhod čo sa týka spôsobov podávania. Má krátko trvajúcu aktivitu, je nerozpustný v bežných farmaceutických médiách a nie je veľmi účinný. Účinnejší dihydrotestosterón (5a-redukovaný z testosterónu) sa považuje za rizikový pre zdravie, najmä pre prostatu.
Účinnejším androgénom je 7a-metyl-19-nortestosterón (MENT) opísaný vo FR 4521 M a US 5 342 834. Závažným nedostatkom MENT je jeho nepriaznivá kinetika, ktorá obmedzuje jeho použitie ako perorálne účinného androgénu.
V oblasti farmaceutických prípravkov sa vo všeobecnosti požaduje, aby boli liečivé látky perorálne účinné. Perorálne dávkové formy, napríklad tuhé dávkové formy ako sú tablety a kapsuly, patria medzi najširšie prijateľné formy podávania. V oblasti androgénov existuje špecifická požiadavka na orálne podávanie v spojitosti s použitím ako mužskej antikoncepcie. Keďže v oblasti ženskej antikoncepcie sa slovo „pilulka“ stalo takmer synonymom pre spoľahlivú kontrolu počatia, je evidentné, že tiež v prípade mužskej antikoncepcie sa požaduje perorálna účinnosť lieku, aby sa mohla poskytnúť mužská „pilulka.
Androgén, ktorý má špeciálne miesto v danej oblasti techniky, je takzvaný „Segaloffov steroid“, ktorý je 19-nortestosterónový derivát, ktorý má, ako MENT, 7 ametylovú skupinu, a ktorý má dvojitú väzbu medzi atómmi uhlíka 14 a 15 (Δ14). Táto špeciálna poloha má za následok skutočnosť, že bol dlho uznávaný ako najúčinnejší známy perorálny androgén. Pozri, okrem iného Avery a ďalší, Steroidy, 55, 59 (1990). Zlúčenina, spolu s 7a-H analógom, je tiež známa z GB 1341601.
r f e r « e , r o r e r rr f ňe » r r r - . <·
-2Napriek tomu, že má špeciálne miesto v danej oblasti techniky, „Segaloffov steroid“ nenašiel praktické použitie, čo môže byť dôsledok nedostatkov, ktoré má pri klinickom použití. Napríklad, u 19-nortestosterónov je metabolická stabilita problémom. Teda, je známe z GB 1 341 601, že tieto zlúčeniny majú sklon k metabolickej neúčinnosti vplyvom hepatickej 17p-hydroxysteroid dehydrogenázy. Predpokladá sa, že klasické riešenie tohto problému, zavedenie alkylovej skupiny do 17a polohy, je zodpovedné za neuspokojivé výsledky, ako je obmedzená aktivita.
Môže byť spomenutých niekoľko najmä veľmi starých publikácií, ktoré ďalej tvoria doterajší stav techniky, ktoré sa vzťahujú na skupinu steroidových zlúčenín, ktoré zahrnujú 19-nortestosterónové deriváty. Žiaden z týchto odkazov neopisuje perorálne aktívne androgény.
Vo FR 1 432 561, zverejnenom vraku 1996, sa opisujú 19-nortestosteróny ako je MENT, ktoré majú alkylový substituent na C-7, a ktoré sa používajú ako východiskové materiály pre hormonálne látky, ktoré majú dvojitú väzbu medzi atómmi vodíka 5 a 6. Iné alkylové skupiny ako metyl nie sú opísané.
BE 861 224 opisuje všetky možné estery širokého spektra 17-hydroxysteroidov. Opis z roku 1976 konkrétne uvádza, ktoré estery sú vhodné na predĺženú aktivitu steroidov. Vo veľkej skupine opísaných steroidov sú estrogény, antiestrogény, androgény a anaboliká. Je udaných mnoho možných substituentov v rôznych polohách, medzi inými aj metyl a etyl na C-7.
Chemical Abstracts 110: 95601y (1989) opisuje 17-hydroxyacetát 7-alyl-19nortestosterónu ako medziprodukt na syntézu 7-alylestradiolu.
EP 159 739 opisuje imunomodulačné látky estránovej skupiny, ktoré zahrnujú najmä Δ4- a ň5(10)-estrénové deriváty, ktoré majú alkylový substituent v polohe 6 alebo 7. Uvedeným alkylovým substituentom je obyčajne metyl.
DE 20 43 404 sa týka 73-steroidov, ktoré majú anti-hormonálne účinky. Alkylový substituent je väčšinou metyl, ale uvádza sa aj etyl a propyl. V syntéze 7βetyl-19-nortestosterónu, čo je zlúčenina uvedená v DE 20 43 404, sa tiež vytvorí aj 7a-izomér. Neopisuje sa žiadne použitie tohto izoméru, a tento dokument nerobí žiaden rozdiel medzi etylovým alebo propylovým substituentom pred metylovým substituentom.
-3Ďalším odkazom k doterajšiemu stavu techniky je Solo a ďalší, Steroids, 40, 603 až 614 (1990). Sú tu opísané rôzne 7a-alkylové deriváty testosterónu.
Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť perorálne účinné androgény, ktoré sú vylepšené v porovnaní so Segaloffovými steroidmi v tom zmysle, že sú vhodnejšie na klinické použitie a najmä majú dostatočnú perorálnu účinnosť a metabolickú stabilitu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú androgénové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 znamená O, (H,H), (H.OR), NOR, kde R znamená vodík, (C-|.6)alkyl alebo (Cvejacyl;
R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (C2^)alkylu, (C2-4)alkenylu alebo (C2-4)alkinylu, z ktorých každý môže byť substituovaný halogénom; alebo
R2 znamená cyklopropyl alebo cyklopropenyl, z ktorých každý môže byť substituovaný (Ci.2)alkylom alebo halogénom;
R3 znamená vodík, (Ci_2)alkyl alebo etenyl;
R4 znamená (C^alkyl;
R5 znamená vodík alebo (C1_-i5)acyl; a prerušovaná čiara znamená prípadné väzby.
Vynález zahrnuje farmaceutický prijateľné soli alebo estery, proliečivá a prekurzory vyššie uvedených steroidov.
Výraz (Ci.ejalkyl, ako je definovaný vo všeobecnom vzorci I znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terciárny butyl, pentyl a hexyl. Podobne
-4výraz (C2-4)alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a výraz (C-|.2)alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka.
Výraz (C2-4)alkenyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylovú skupinu s aspoň jednou dvojitou väzbou a s 2 až 4 atómami uhlíka. Výhodne má alkenylová skupina 2 až 3 atómy uhlíka, ako je vinyl a propenyl.
Výraz (C2-4)alkinyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkinylovú skupinu s aspoň jednou trojitou väzbou a s 2 až 4 atómami uhlíka. Výhodne má alkinylová skupina 2 až 3 atómy uhlíka, ako je etinyl a propinyl. ,
Výraz (Ci-6)acyl znamená acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, 2metylpropanoyl, pentanoyl, pivaloyl a hexanoyl. Podobne výraz (Ci-i5)acyl znamená acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny s 1 až 15 atómami uhlíka. Definícia (Ci.6)acylu alebo (Ci_i5)acylu zahrnuje tiež acylové skupiny odvodené od dikarboxylových kyselín, ako je napríklad hemi-maloyl, hemi-sukcinoyl, hemiglutaroyl a tak podobne. Výhodný je hemi-sukcinoyl.
Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Ak je halogén substituentom na alkylovej skupine, výhodne je to chlór a fluór. Fluór je najvýhodnejší.
Rozumie sa, že 7a-substituované A14-nandrolónové deriváty podľa vynálezu majú prirodzenú konfiguráciu 5α, 8β, 9a, 10β, 13β a 17β.
7a-substituované A14-nandrolónové deriváty podľa vynálezu majú prirodzenú konfiguráciu 5α, 8β, 9a, 10β, 13β a 17β a môžu mať tiež jeden alebo viac ďalších chirálnych uhlíkových atómov. Zlúčeniny sa môžu z tohto dôvodu získať ako čisté diasteroméry alebo ako zmesi diastereomérov. Spôsoby získania čistých diastereomérov sú dobre známe v danej oblasti techniky, napríklad kryštalizácia alebo chromatografia.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú odlišné od vyššie uvedeného známeho „Segaloffovho steroidu“ dĺžkou 7a substituenta, majú neočakávane zlepšené vlastnosti ako uvedený steroid a majú neočakávané využitie v klinickom použití. To sa prejavuje, okrem iného, neočakávane lepšou perorálnou účinnosťou. Výhodné
-5zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú ďalej uvedené, majú oveľa lepšiu metabolickú stabilitu ako Segaloffov steroid.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú R2 vybrané zo skupiny zahrnujúcej etyl, etenyl, etinyl, propyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-propinyl, 1,2-propadienyl a cyklopropyl.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých R1 je oxo, R3 je vodík, R4 je metyl a prerušovaná čiara znamená Δ4 dvojitú väzbu.
Najvýhodnejšie sú tie zlúčeniny, v ktorých R2 je C2 s najvyššou preferenciou etylu alebo etenylu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrobiť rôznymi spôsobmi väčšinou známymi v danej oblasti organickej chémie a najmä v oblasti chémie steroidov (pozri napríklad Fried. J. a ďalší, Organic Reactions in Steroid Chemistry, zv. I a II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).
Nevyhnutnosť je zavedenie nasýteného alebo nenasýteného 7a-substituenta (prípadne substituovaného halogénom) do jadra steroidu a zavedenie Δ14 dvojitej väzby.
Vhodný východiskový materiál na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je oxo, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, R5 je vodík, a prerušovaná čiara znamená Δ4 dvojitú väzbu, je napríklad gon-4-én-3-ónový derivát všeobecného vzorca II, kde R3 a R4 majú vyššie uvedený význam a R6 je oxo, (17α,-Η,17βOR7) alebo (17a-C=CH,17p-OR7), kde R7 je ochranná skupina hydroxylu, ako je acylová skupina, napríklad acetylová, benzoylová skupina alebo pivaloylová skupina, alkoxyalkylová skupina, napríklad etoxyetylová skupina alebo tetrahydropyranylová (THP) skupina, alebo silylová skupina, napríklad trimetylsilylová skupina alebo terc-butyldimetylsilylová skupina, ktorých syntézy sú známe z literatúry, alebo ktoré sa môžu pripraviť použitím štandardných spôsobov.
(H) e e
-6Možný spôsob syntézy je nasledujúci. Gon-4-én-3-ónový derivát všeobecného vzorca II sa môže konvertovať na príslušný gona-4,6-dién-3-ónový derivát použitím štandardných spôsobov, napríklad konverziou na 3-acyloxy- alebo 3alkoxygona-3,5-diénový derivát, po čom nasleduje reakcia s 2,3,5,6-tetrachlór-1,4benzochinónom (Solyom, S. a ďalší, Steroids, 35, 361, 1980). Potom sa zavedie 7asubstituent alebo jeho prekurzor pomocou konjugovanej adície (1,6-adície). Pre túto reakciu je v danej oblasti techniky známych niekoľko metód, medzi inými:
1) Konjugovaná adícia organomeďných činidiel (pre konjugované adície organomeďných činidiel pozri Lipshutz, B. H. a ďalší v Org. Reactions 41, strana 135, Wiley, NewYork, 1992),
2) Reakcia sprostredkovaná prechodným kovom (TiCI4, AICI3, ZrCI4> atď.) organokremičitých zlúčenín (bežne 1,6-adícia; pozri napríklad Nickisch, K. a ďalší, Tetrahedron Lett. 29, 1533, 1988),
3) Konjugovaná adícia katalyzovaná bázou dialkylmalonátu, 2,2-dimetyl-1,3-dioxán-
4,6-diónu alebo alkylkyanoacetátu (pozri napríklad Cruz, R. a ďalší, Austr. J. Chem. 35, 451, 1982),
4) Konjugovaná adícia vhodného kyanidu (MCsN, M je Li, Na, K, AIR2, SiR3 atď.).
Tieto spôsoby majú prevážne za následok prevládajúcu alebo výlučnú tvorbu 7a-izoméru.
7a-substituovaný gon-4-én-3-ón takto získaný sa môže aromatizovať na 3hydroxygona-1,3,5(10)-trién (Yung, S. S. a ďalší, Steroids 39, 279, 1982), ktorý sa potom môže metylovať na 3-metoxyderivát. Konverzia na 3-metoxygona-1,3,5(10)trién sa môže dosiahnuť aj priamo (Brito, M. a ďalší, Synth. Commun. 26, 623, 1996). Keď R6 je (17a-H,17p-OR7), z 17-hydroxyskupiny sa odstráni ochranná skupina a potom sa oxiduje za vzniku 3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ónového derivátu (pre oxidačnú reakciu pozri Hudlicky, M., Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 196, Washington, DC, 1990). Ak R6 je (17a-C=CH,17p-OR7), zo 17-hydroxyskupiny sa takisto odstráni ochranná skupina a 17a-etinyl-173-hydroxyderivát sa konvertuje na 17-ketón, napríklad reakciou s uhličitanom strieborným na celíte (Rao, P. N. a ďalší, Steroids 59, 621, 1994) alebo inými spôsobmi známymi r ŕ
-7v danej oblasti techniky. V obidvoch prípadoch konverzia na 17-ketón sa môže uskutočniť aj pred aromatizáciou.
3-Metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ónový derivát takto získaný sa môže priamo bromovať, napríklad reakciou s bromidom meďnatým v zmesi benzén/metanol (Segaloff, A. a ďalší, Steroids 22, 99, 1973). 3-Metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ónový derivát sa môže tiež konvertovať na enolacetát, ktorý sa potom spracuje s brómom (Johnson, W. S. a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 79, 2005, 1957), alebo na enolsilyléter, ktorý reaguje napríklad s /V-brómsukcínimidom (Heathcock, C. H. a ďalší, J. Amer. Chem. Soc. 104, 6081, 1982). Dehydrobromácia 16a-brómketónu, napríklad reakciou s LiBr/LÍ2CO3/DMF (Bull. J. R. a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 241, 1990), obyčajne poskytuje zmes (14p)-3-metoxygona-1,3,5(10),15-tetraén-17ónového a 3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ónového derivátu. Tie sa môžu potom rozdeliť, ak sa druhý derivát redukuje na príslušný (17p)-3-metoxygona1,3,5(10),14-tetraén-17-olový derivát použitím tetrahydroborátu sodného, hydridu hlinitolítneho alebo iných redukčných činidiel.
7a-Substituovaný 3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-1-ónový derivát sa môže konvertovať na príslušný cyklický 1,2-etándiylacetál, ktorý sa potom bromuje za vzniku cyklického 1,2-etándiylacetálového derivátu (16a)-16-bróm-3-metoxygona1,3,5(10)-trién-17-ónu. Bromácia sa môže uskutočniť za použitia pyridíniumtribromidu, fenyltrimetylamóniumtribromidu alebo iných bromačných činidiel známych v danej oblasti techniky (Rasmusson, G. H. a ďalší, Steroids 22, 107, 1973). 16a-Brómová zlúčenina sa dehydrobromuje reakciou s bázou, napríklad s kálium-terc-butoxidom v xyléne alebo dimetylsulfoxide, za vzniku Δ15 zlúčeniny (Johnson, supra·, Poirier, D. a ďalší, Tetrahedron 47, 7751, 1991). Slabá hydrolýza etylénketálu, napríklad reakciou s kyselinou p-toluénsulfónovou v zmesi acetónu a vody (Johnson, supra) poskytuje 3-metoxygona-1,3,5(10),15-tetraén-17-ónový derivát, ktorý sa potom konvertuje na acetát 3-metoxygona-1,3,5(10),14,16pentaén-17-olu kyselinou katalyzovanou reakciou s anhydridom kyseliny octovej, izopropenylacetátom alebo inými acetylačnými činidlami (Rasmusson, supra·, Bull, supra). Acetát reaguje s tetrahydroborátom sodným alebo iným redukčným činidlom (Rasmusson, supra) za vzniku (17p)-3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-olového
-8derivátu. Cyklický 1,2-etándiylacetál 3-metoxygona-1,3,5(10),15-tetraén-17-ónu sa môže konvertovať pomocou kyselinou katalyzovanej izomerizácie na príslušný Δ14 derivát (Ponsold, K. a ďalší, J. Prakt. Chem. 323, 819, 1981). Odstránenie acetálu a redukcia 17-oxoskupiny poskytne (17p)-3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17olový derivát. 3-Metoxygona-1,3,5(10),15-tetraén-17-ón sa môže podrobiť izomerizácii za vzniku zmesi (14p)-3-metoxygona-1,3,5(10),15-tetraén-17-ónového a 3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ónového derivátu, ktorá sa môže spracovať ako je uvedené vyššie.
Ďalšie spôsoby na zavedenie Δ15 dvojitej väzby zahrnujú: konverziu 3metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ónového derivátu na enolacetát a reakciu s paladnatou soľou (Takahashi, T. a ďalší, Tetrahedron 41, 5747, 1985) alebo reakciu enolátu s metyl-2-pyridínsulfinátom (Dionne, P. a ďalší, Steroids 62, 674, 1997).
Birchova redukcia 7a-substituovaného (17p)-3-metoxygona-1,3,5(10),14tetraén-17-olového derivátu takto získaného (Caine, D. in Org. Reactions, 23, str. 1, Wiley, New York, 1976) a hydrolýza výsledného (17p)-3-metoxygona-2,5(10),14trién-17-olového derivátu potom poskytne 7a-substituovaný (17p)-17-hydroxygona4,14-dién-3-ónový derivát podľa vynálezu.
V prípadoch, keď 7a-substituent je tvorený jeho prekurzorom (t.j. nenasýtený 7a-substituent, esterový fragment malónovej kyseliny alebo kyanoskupina, pozri vyššie), táto operácia, ktorá sa môže uskutočniť použitím štandardných spôsobov, sa často musí uskutočniť zároveň so zavedením Δ14 dvojitej väzby. Táto presne stanovená postupnosť reakčných krokov nevyhnutná na vytvorenie 7a-substituenta a na zavedenie Δ14 dvojitej väzby, zahrnujúca Birchovu redukciu a konverziu výsledného gona-2,5(10)-diénu na 7a-substituovaný (17p)-17-hydroxygona-4,14dién-3-ónový derivát podľa vynálezu je predpísaná podľa spôsobov bežných v stratégii syntézy (pozri príklad 4 a 5).
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R1 je (H,H), (H,OR), NOR, kde R je vodík, (C1_6)alkyl, (C-|.6)acyl, sú získané použitím spôsobov známych v danej oblasti techniky zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R1 je oxo.
-9Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R5 je (Cv^jacyl sú získané použitím spôsobov známych v danej oblasti techniky zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R5 je vodík.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých prerušovaná čiara znázorňuje Δ5(10) dvojitú väzbu sú pripravené z Δ2,5(10) diénov získaných Birchovou redukciou. Alternatívne sa môžu pripraviť z Δ4 derivátov izomerizáciou. 5a-Redukované zlúčeniny podľa vynálezu sú pripravené z Δ4 derivátov.
Vynález bude ďalej vysvetlený s odkazom na nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (7a,17p)-7-Etyl-17-hydroxýestra-4,14-dién-3-ón (a) a (7a,17p)-7-etyl-17-hydroxyestra-5(10),14-dién-3-ón (b)
i) Chlórtrimetylsilán (19 ml) sa pridal počas 5 minút do suspenzie (17a)-17hydroxy-19-norpregna-4,6-dién-20-ín-3-ónu [Syntex S.A., GB 935116 (1958); 18,0
g] v zmesi dichlórmetánu (300 ml) a pyridínu (25 ml), a ochladil sa na 0 °C. Po 2 hodinách miešania pri teplote 0 °C sa reakčná zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval v dichlórmetáne, spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa poskytol (17a)-17-[(trimetylsilyl)oxy]-19-norpregna-4,6-dién-20-ín-3-ón (22,3 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
ii) Zmes lítia (5,0 g) a suchého dietyléteru (200 ml) sa ochladila na -30 °C. Po kvapkách sa pridal brómetán (26,9 ml), výsledný roztok etyllítia sa preniesol do suspenzie jodidu meďného (30,6 g) v suchom tetrahydrofuráne (140 ml), a tá sa ochladila na -30 °C. Výsledný meďný roztok sa miešal 45 minút pri tejto teplote a po kvapkách sa pridal roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (20,0 g) v suchom tetrahydrofuráne (160 ml). Po 45 minútach miešania pri -25 °C sa pridal
Γ • » ' c e r ΐ t>~ * r p p e r *r t r
-10chlórtrimetylsilán (20 ml) a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,17a)-7-etyl-3,17-bis[(trimetylsilyl)oxy]-19-norpregna-3,5-dién-20-ín (29,5 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
iii) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (29,5 g) v acetóne (400 ml) sa prečistil kyselinou chlorovodíkovou (2,3 M, 20 ml). Po miešaní 1,5 hodiny pri teplote miestnosti sa reakčná zmes neutralizovala nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanom sodným. Acetón sa odstránil za zníženého tlaku a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,17a)-7-etyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-én-20-ín-3-ón (19,5 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
iv) Kyselina chlorovodíková (6M, 240 ml) sa pridala po kvapkách do suspenzie dikalitu (240 g) v metanole (1200 ml). Po 20 minútach miešania pri teplote miestnosti sa dikalit zozbieral filtráciou a premyl vodou, pokiaľ nebol neutrálny. Potom sa suspendoval vo vode (960 ml). Za energetického miešania sa pridal trihydrát dusičnanu meďnatého (145 g), nasledovalo opatrné pridanie roztoku uhličitanu sodného (72,2 g) vo vode (360 ml). Po 30 minútach miešania sa produkt zozbieral filtráciou a premyl vodou, pokiaľ nebol neutrálny. Produkt sa vysušil pri 80 °C za zníženého tlaku, čím sa získal uhličitan meďnatý na dikalite (310 g). Zmes produktu získaného z kroku iii (19,5 g) a uhličitanu meďnatého na dikalite (70 g) v toluéne (330 ml) sa zahrievala na teplotu refluxu počas 9 hodín za odstránenia vody v Dean-Starkovom odlučovači. Reakčná zmes sa prefiltrovala, zvyšok sa dôkladne premyl etylacetátom, a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa získal (7oc)-7-etylestr-4-én-3,17-dión (9,14 g).
v) Roztok produkt získaného v predchádzajúcom kroku (9,14 g), bromidu meďnatého (13,6 g), a bromidu lítneho (2,64 g) v acetonitrile (285 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakčná zmes sa naliala do vody a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a)-7etyl-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ón (6,54 g).
vi) Zmes produktu získaného v predchádzajúcom kroku (6,54 g), suchého uhličitanu draselného (18,6 g), jódmetánu (5,6 ml) a suchého dimetylformamidu (22 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa naliala do vody a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7a)-7-etyl-3métoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ón (6,77 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
vii) Roztok diizopropylamínu (6,15 ml) v suchom tetrahydrofuráne (70 ml) sa ochladil na 30 °C. n-BuLi (1,6M roztok v hexánoch, 27,5 ml) sa pridal po kvapkách a miešanie pokračovalo 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila na -50 °C a po kvapkách sa pridal roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (6,95 g) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Miešanie pokračovalo 1 hodinu. Po ochladení na -60 °C sa pridal chlórtrimetylsilán (11,1 ml). Zmes sa miešala 20 minút a potom sa ra ňu pôsobilo roztokom fenyltrimetylamóniumtribromidu (10,0 g) v suchom pyridíne (31 ml). Po miešaní 1 hodinu pri -60 °C sa zmes naliala do vody a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a, 16a)-16-bróm-7-etyl-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ón (8,75 g).
viii) Zmes produktu získaného v predchádzajúcom kroku (8,75 g), bromidu lítneho (12,7 g) a uhličitanu lítneho (10,9 g) v suchom dimetylformamidu (77 ml) sa zohrieval za refluxu 3,25 h. Po ochladení sa reakčná zmes naliala do vody a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a)-7-etyl-3-metoxyestra-1,3,5(10),14tetraén-17-ón (4,31 g) a (7a,14p)-7-etyl-3-metoxyestra-1,3,5(10),15-tetraén-17-ón (1.0 g).
ix) Roztok tetrahydroborátu sodného (0,21 g) a hydroxidu sodného (0,44 g) v metanole (50 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku (7a)-7-etyl-3-metoxyestra1,3,5(10),14-tetraén-17-ónu (4,31 g) v dichlórmetáne (12 ml) a metanole (20 ml), a ochladil sa na 0 °C. Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny, uhasila acetónom (4 ml) a potom sa naliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval v etylacetáte, spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7α,17β)-7etyl-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén-17-ol (4,28 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
x) Alkohol získaný v predchádzajúcom kroku (1,5 g) v suchom tetrahydrofuráne (24 ml) sa pridal do refluxujúceho roztoku lítia (2,12 g) v kvapalnom amoniaku (98 ml). Po 4,5 hodine miešania pri -35 °C sa počas 30 minút pridal 2propanol a amoniak sa nechal odpariť. Pridala sa voda a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,17p)-7-etyl-3-metoxyestra2,5(10), 14-trién-17-ol (1,65 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
xi) Zmes oxidu kremičitého (5,2 g), nasýteného vodného roztoku kyseliny šťaveľovej (0,52 ml) a dichlórmetánu (14 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 10 minút. Potom sa pridal roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (1,6 g) v dichlórmetáne (5 ml) a miešanie pokračovalo 1,5 hodinu. Pridal sa tuhý hydrogenuhličitan sodný a miešanie pokračovalo 10 minút. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou surového produktu sa poskytol (7a,17p)-7-etyl-17-hydroxyestra-5(10),14-dién-3-ón (1,03 g), 1H-NMR (CDCI3) δ 5,04 (bs, 1H), 4,03 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 2,76 (bs, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 6,6 Hz).
xii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,45 g) sa konvertoval na (7a,17p)-7-etyl-17hydroxyestra-4,14-dién-3-ón (0,24 g), teplota topenia 102 až 105 °C.
Príklad 2 (7a,17p)-7-Etenyl-17-hydroxyestra-4,14-díén-3-ón
i) Roztok (17p)-17-(acetyloxy)estra-4,6-dién-3-ónu [Syntex, DE 1143199 (1963); 50,0 g], litiumtiofénoxidu (1,0M roztok v tetrahydrofuráne, 16 ml), komplex bromidu med’ného-dimetylsulfidu (3,18 g) a brómidu lítneho (1,38 g) v suchom tetrahydrofuráne (167 ml) sa ochladil na -15 °C. Vinylmagnéziumchlorid (2M roztok v tetrahydrofuráne, 159 ml) sa pridal po kvapkách (T < -15 °C) a miešanie pokračovalo 30 minút. Po kvapkách sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a miešanie pokračovalo ďalších 15 minút. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez dikalit a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa koncentrovali za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v acetóne (1000 ml). Pridala sa kyselina chlorovodíková (4M, 100 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a acetón sa odstránil za zníženého tlaku. Produkt sa extrahoval v etylacetáte a spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím a získala zmes (7a,17p)-17-(acetyloxy)-7-etenylestr-4-én-3ónu a (7p,17p)-17-(acetyloxy)-7-etenylestr-4-én-3-ónu (57,3 g, pomer 85:15). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
e e r-r r e * * , ' n r' r ŕ- r f<
, g r<
'•r r ' ii) Hydroxid draselný (26,7 g) sa po dávkach pridal do roztoku produktu získaného v predchádzajúcom kroku (57,3 g) v tetrahydrofuráne (833 ml), metanole (738 ml) a vode (238 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 45 minút a potom sa neutralizovala koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Tetrahydrofurán a metanol sa čiastočne odstránili za zníženého tlaku a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a,17p)-7~etenyl-17-hydroxyestr-4-én-3-ón (36,7 g).
iii) Zmes produktu získaného v predchádzajúcom kroku (66,2 g), trimetylortoformiátu (80 ml), bromidu meďnatého (65,2 g) a metanolu (1788 ml) sa zahrievala za refluxu 50 minút. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušil nad síranom sodným a koncentroval za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a,17p)-7-etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10)trién-17-oľ(42,9 g).
iv) Tetrapropylamóniumrutenistan (2,76 g) sa pridal do roztoku produktu získaného v predchádzajúcom kroku (41,1 g) a 4-metylmorfolín-/V-oxidu (46,2 g) v acetóne (1080 ml). Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltrovala cez dikalit a oxid kremičitý. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a)-7-etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién17-ón (38,1 g).
v) Kyselina p-toluénsulfónová (3,21 g) pridala do roztoku produktu získaného v predchádzajúcom kroku (36,05 g) v zmesi etylénglykolu (108 ml) a trietylortoformiátu (188 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pridala sa voda (1800 ml) a miešanie pokračovalo 1 hodinu. Produkt sa extrahoval v etylacetáte, spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal cyklický 1,2-etándiylacetál (7a)-7-15- etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ónu (41,37 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
vi) Fenyltrimetylamóniumtribromid (22,6 g) sa pridal po dávkach do roztoku produktu získaného v predchádzajúcom kroku (21,37 g) v suchom tetrahydrofuráne (114 ml). Reakčná zmes sa miešala 40 minút, potom sa na ňu pôsobilo ďalšími dávkami fenyltrimetylamóniumtribromidu pokým reakcia nebola úplná. Po 30 minútach miešania sa zmes naliala do vodného roztoku nátriumtiosulfátu (10%) a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím a získal cyklický 1,2-etándiylacetál (7a,16a)-16-bróm-7-etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ónu (34,91 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
vii) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (34,91 g) v suchom dimetylsulfoxide (178 ml) sa pôsobilo terc-butoxidom draselným (13,5 g) a reakčná zmes sa miešala pri 40 °C 3 hodiny. Ďalšia dávka ŕerc-butoxidu draselného (13,5 g) sa pridala po 30 minútach a nasledujúca po 1 hodine. Zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol cyklický 1,2-etándiylacetäl (7a)-7-etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10), 15-tetraén-17-ónu (17,54 g).
viii) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (31,47 g) v zmesi acetónu (507 ml) a vody (43 ml) sa pôsobilo kyselinou p-toluénsulfónovou (1,48 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a)-7-etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10),15-tetraén-17-ón (23,92 g).
ix) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (23,9 g) v suchom toluéne (970 ml) sa pôsobilo kyselinou p-toluénsulfónovou (13,5 g) a ten sa potom zahrieval za refluxu 15 minút. Po ochladení sa reakčná zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa poskytol (7a)-7-etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén-17-ón (14,9 g) a (7α,14β)-7etenyl-3-metoxyestra-1,3,5(10),15-tetraén-17-ón (7,32 g).
x) Tetrahydroborát sodný (1,47 g) sa pridal do roztoku (7a)-7-etenyl-3metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén-17-ónu (1,5 g) získaného v predchádzajúcom kroku v zmesi tetrahydrofuránu (27,8 ml), etanolu (27,8 ml a vody (4,55 ml). Reakčná zmes sa miešala 50 minút a potom sa naliala do vody. Produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad síranom sodným á koncentrovali, čím sa získal (7a,17p)-7-etenyl-3metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén-17-ol. Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
xi) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (1,47 g) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml) sa pridal do refluxujúceho kvapalného amoniaku (105 ml). Pridal sa lítiový granulát (0,95 g) a reakčná zmes sa miešala 1,25 hodiny. Pridal sa suchý terc-butanol (9,2 ml) a reakčná zmes sa miešala ďalších 30 minút. Pridal sa tuhý chlorid amónny a následne sa amoniak nechal odpariť. Pridala sa voda a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,17p)-7-etenyl-3-metoxyestra2,5(10),14-trién-17-ol (1,48 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
xii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii príkladu 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,48 g) sa hydrolyzoval, čím sa po stĺpcovej chromatografii a kryštalizácii získal (7oc,17p)-7-etenyl-17-hydroxyestra4,14-dién-3-ón (0,419 g), teplota topenia 129 až 136 °C.
Príklad 3 (7a,17p)-17-Hydroxy-7-propylestra-4,14-dién-3-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým postupu opísanému v príklade 1.
1H-NMR (CDCh) δ 5,86 (bs, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,00 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,00 (s, 3H), 0,89 (t, 3H, J = 6,2 Hz).
Príklad 4 (7a,173)-17-Hydroxy-7-(2-propenyl)estra-4,14-dién-3-ón
i) Zmes lítiového granulátu (obsahujúca 0,5 % sodíka; 5,6 g) v suchom dietyléteri (250 ml) sa ochladila na -30 °C. Počas 45 minút sa pridal 1-bróm-3-[[(1,1dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]propán (101,2 g), pričom sa teplota počas pridávania udržiavala pod 0 °C. Po pridaní bromidu sa reakčná zmes miešala ďalších 45 minút pri 20 °C. V druhej banke sa suspenzia jodidu meďného (38,1 g) v suchom tetrahydrofuráne (200 ml) ochladila na -30 °C. Počas 5 minút sa pridal roztok organolítiovej zlúčeniny (-20 °C < T < -10 °C) a miešanie pokračovalo ďalších 5 minút. Potom sa počas 5 minút pridal roztok (17a)-17-[(trimetylsilyl)oxy]-19-norpregna-4,6-dién-20-ín-3-ónu (príklad 1, krok i; 51,6 g) v suchom tetrahydrofuráne (200 ml) a reakčná zmes sa miešala pri -20 °C 1 hodinu. Zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a koncentrovaného amoniaku (9:1) a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušili nad sa síranom sodným a koncentrovali. Zvyšok sa rozpustil v acetóne (500 ml). Pridala sa kyselina chlorovodíková (6M, 25 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a acetón sa odstránil. Produkt sa extrahoval v etylacetáte a spojené organické fázy r r r - <- C *· f r r r e r r ' r » r 1
-18sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali. Stĺpcovou chromatografiou sa získal (7a,17a)-17-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-19-norpregn-4én-20-ín-3-ón (39,4 g).
ii) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (38,4 g) v zmesi pyridínu (215 ml) a anhydridu kyseliny octovej (108 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa naliala do vody (1000 ml) a miešanie pokračovalo ďalšiu 1 hodinu. Produkt sa extrahoval v etylacetáte, spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,17a)-17-hydroxy-7-[3-(acetyloxy)propyl]-19norpregn-4-én-20-ín-3-ón. Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
iii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iv príkladu 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (40,5 g) sa konvertoval na (7a)-7-[3(acetyloxy)propyl]estr-4-én-3,17-dión (39,0 g).
iv) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku v príkladu 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (39,0 g) sa konvertoval na (7oc)-7-[3(acetyloxy)propyl]-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ón (36,8 g).
v) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vi príkladu 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (36,8 g) sa konvertoval na (7a)-7-[3(acetyloxy)propyl]-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ón (19,3 g).
vi) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku v príkladu 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (19,3 g) sa konvertoval na cyklický 1,2-etándiylacetál (7a)-7-[3-(acetyloxy)propyl]-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ónu (21,8 g).
p Γ vii) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (21,8 g) v suchom tetrahydrofuráne (224 ml) sa pridal po kvapkách do suspenzie hydridu hlinitolítneho (6,58 g) v suchom tetrahydrofuráne (448 ml) a tá sa ochladila na 0 °C. Po 1 hodine miešania sa reakčná zmes uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Pridal sa etylacetát a zmes sa prefiltrovala cez dikalit. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal cyklický 1,2-etándiylacetál (7a)-7-(3hydroxypropyl)-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ónu (18,9 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
viii) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (18,7 g) v suchom dimetoxyetáne (80 ml) sa po kvapkách pridal do roztoku pyridíniumtribromidu (35,9
g) v zmesi suchého dimetoxyetánu (80 ml) a etylénglykolu (28 ml), kým teplota nebola vyššia ako teplota miestnosti. Reakčná zmes sa po 1 hodine miešania naliala do roztoku nátriumtiosulfátu (27,1 g) vo vode (159 ml) a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Spojené organické fázy sa premyli vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal cyklický 1,2-etándiylacetál (7a, 16a)-16-bróm-7-(3-hydroxypropyl)-3-metoxyestra-1,3,5(10)-trién-17-ónu (24,3 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
ix) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii príkladu 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (24,3 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a)-7-(3-hydroxypropyl)-3-metoxyestra-1,3,5(10)-tetraén-17-ónu (13,1 g).
x) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku viii príkladu 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (5,46 g) sa konvertoval na (7a)-7-(3hydroxypropyl)-3-metoxyestra-1,3,5(10)-tetraén-17-ón (5,01 g).
xi) Roztok ketónu získaného v predchádzajúcom kroku (3,19 g) a pyridíum-ptoluénsulfonát (0,94 g) v izopropenylacetáte (94 ml) sa zahrieval pod refluxom 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa po ochladení naliala do nasýteného vodného roztoku p r p r r r f ' r* r r
-20hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval v dietyléteri, spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal acetát (7a)-7-[3-(acetyloxy)propyl]-3-metoxyestra1,3,5(10),14,16-pentaén-17-olu (3,69 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
xii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku x príkladu 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (3,69 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7-[3(acetyloxy)propyl]-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén-17-ol (5,01 g).
xiii) Na roztok alkoholu získaného v predchádzajúcom kroku (2,49 g) a imidazolu (2,2 g) v suchom dichlórmetáne (13 ml) sa pôsobilo terc-butyldimetylsilylchloridom (1,46 g). Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval v dietyléteri, spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal (7α,17β)-7-[3-(acetyloxy)propyl]-17-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén (3,43 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
xiv) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (3,43 g) sa konvertoval na (7α,17β)-17-[[(1,1dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-7-(3-hydroxypropyl)-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén (1,96 g).
xv) Jód (0,292 g) sa pridal do roztoku trifenylfosfínu (0,32 g) a imidazolu (0,082 g) v suchom dichlórmetáne (7,5 ml). Po zreagovaní jódu, sa pridal roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (0,25 g) v suchom dichlórmetáne (3 ml) a zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa naliala do nasýteného vodného roztoku nátriumtiosulfátu a produkt sa extrahoval v dietyléteri. Spojené organické fázy sa premyli vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogen-21 - uhličitanu sodného a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa získal (7α,17β)-17-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-7-(3-jódpropyl)-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén (0,29 g).
xvi) Na roztok jodidu získaného v predchádzajúcom kroku (0,17 g) v dimetylsulfoxide (5 ml) sa pôsobilo terc-butoxidom draselným (1,62 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahoval v dietyléteri. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcovou chromatografiou sa získal (7α,17β)-3-Γηβίοχγ-7-(2propenyl)estra-1,3,5(10),14-tetraén-17-ol (0,075 g).
xvii) Alkohol získaný v predchádzajúcom kroku (0,15 g) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridal do refluxujúceho roztoku lítia (0,42 g) v kvapalnom amoniaku (30 ml). Po 1 hodine miešania pri teplote -40 °C sa pridal ŕerc-butanol (4 ml) a miešanie pokračovalo 30 minút. Pridal sa etanol (8 ml) a amoniak sa nechal odpariť. Zmes sa naliala do vody a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, sušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku za získania zmesi (7a,^)-3-metoxy-7-(2-propenyl)estra2,5(10),14-trién-17-olu a (7a,^)-3-metoxy-7-propylestra-2,5(10),14-trién-17-olu (0,144 g, pomer 2:3).
xviii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii v príklade 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,144 g) sa hydrolyzoval za získania po stĺpcovej chromatografii a preparatívnej HPLC (reverzná fáza), (7α,17β)-17hydroxy-7-(2-propenyl)estra-4,14-dién-3-ónu (0,018 g), [a]D 20 = +6,2° (c = 0,89, dioxán).
Príklad 5 (7a,17p)-7-Butyl-17-hydroxyestra-4,14-dién-3-ón (a) a (7a,^)-7-(3-butenyl)-17-hydroxyestra-4,14-dién-3-ón (b)
-22r p * ·· t ti r rr
¢. r· e r - r ·r ~ c' r ·
i) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iv v príklade 2, (7a,17p)-17-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-7-(3-hydroxypropyl)-3-metoxyestra-
1,3,5(10),14-tetraén (príklad 4, krok xiv; 0,40 g) sa konvertoval na 3-[(7α,17β)-17[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén-7-yl]propanál (0,40 g).
ii) Zmes metyltrifenylfosfóniumbromidu (0,94 g), ŕerc-butoxidu draselného (0,26 g) a suchého toluénu (10 ml) sa zahrievala za refluxu 1 hodinu. Pridal sa roztok aldehydu získaný v predchádzajúcom kroku (0,40 g) v suchom toluéne (5 ml) a zahrievanie pokračovalo ďalšiu hodinu. Po ochladení, sa reakčná zmes naliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou, sušili nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcová chromatografia poskytla (7α,17β)-7-(3butenyl)-17-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén (0,40 g).
iii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii v príklade 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,40 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7-(3butenyl)-3-metoxyestra-1,3,5(10),14-tetraén-17-ol (0,39 g).
iv) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku xvii v príklade 4, produkt opísaný v predchádzajúcom kroku (0,39 g) sa konvertoval na zmes (7a,17p)-7-butyl-3-metoxyestra-2,5(10),14-trién-17-olu a (7a,^)-7-(3-butenyl)-3metoxyestra-2,5(10),14-trién-17-olu (0,37 g, pomer 3:1).
v) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii v príklade 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,37 g) sa hydrolyzoval za získania, po stĺpcovej chromatografii a preparatívnej HPLC (reverzná fáza), (7α,17β)-7-butyl-17hydroxyestra-4,14-dién-3-ónu (0,043 g), [a]o20 = +7,6° (c = 0,185, dioxán) a (7a,17p)-7-(3-butenyl)-17-hydroxyestra-4,14-dién-3-ónu (0,077 g), [a]o20 = +4,4° (c = 0,475, dioxán).
r -
-23Príklad 6 (7a,17p)-7,13-Dietyl-17-hydroxygona-4,14-dién-3-ón
i) K roztoku 13-etylgon-4-én-3,17-diónu [Hoffman-La Roche a Co.; AG, DE 1806410 (1967); 100,0 g] v zmesi etanolu (600 ml), dioxánu (800 ml) a trietylortoformiátu (199 ml) sa pridal pyridínium-p-toluénsulfonát (5,0 g). Po miešaní počas 4,5 hodiny pri teplote miestnosti sa pridal pyridín (100 ml) a reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, sušili sa nad síranom horečnatým a koncentrovali za zníženého tlaku za získania 3-etoxy-13etylgona-3,5-dién-17-ónu (146,3 g) Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
ii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii v príklade 4, produkt získaný v predchádzajúcom kroku sa (72,3 g) konvertoval na (17p)-3-etoxy13-etylgona-3,5-dién-17-ol (58,0 g).
iii) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (58,0 g) v tetrahydrofuráne (215 ml), obsahujúci pyridín (2,5 ml) sa pridal k suspenzii tetrachlór-
1,4-benzochinónu (49,6 g) v zmesi etanolu (525 ml) a vody (60 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4,5 hodiny a potom sa spracovala s roztokom hydrogensiričitanu sodného (26,7 g) vo vode (385 ml). Po miešaní počas 30 minút sa pridal nasýtený vodný roztok siričitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom siričitanu sodného, vodou a soľankou, sušili nad síranom horečnatým a koncentrovali za zníženého tlaku za získania 79,0 g surového produktu. Stĺpcová chromatografia spojených surových produktov poskytla (17p)-13-etyl-17-hydroxygona-4,6-dién-3-ón (56,3 g).
' Γ f Γ iv) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku xiii v príklade 4, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (56,3 g) sa konvertoval na (17β)-17-[[1,1 dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-13-etylgona-4,6-dién-3-ón (65,6 g).
v) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku i v príklade 2, použitím etylmagnéziumbromidu sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (25,0 g) konvertoval na (17a,17p)-7,13-dietyl-17-hydroxygon-4-én-3-ón (8,13 g).
vi) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (8,24 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7,13dietyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ol (6,28 g).
vii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iv v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (5,72 g) sa konvertoval na (7a)-7,13dietyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ón (5,61 g).
viii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku v v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (5,61 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a)-7,13-dietyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ónu (6,99 g).
ix) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vi v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (6,27 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a, 16a)-16-bromo-7,13-dietyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ónu (8,47 g).
x) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (8,47 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a)-7,13-dietyl-3-metoxygona-1,3,5(10),15-tetraén-17-ónu (8,47 g).
xi) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (4,61 g) v suchom toluéne (120 ml) sa spracoval s pyridínium-p-toluénsulfonátom (3,18 g) a zahrieval sa za refluxu 1 hodinu. Po ochladení sa reakčná zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, sušili nad síranom horečnatým a koncentrovali za zníženého tlaku za získania cyklického 1,2etándiylacetálu (7a)-7,13-dietyl-3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ónu (4,44 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
xii) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (4,44 g) v suchom toluéne (120 ml) sa spracoval s kyselinou p-toluénsulfónovou (2,29 g) a zahrieval sa za refluxu 45 minút. Po ochladení sa reakčná zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, sušili sa nad síranom horečnatým a koncentrovali za zníženého tlaku za získania (7a)-7,13-dietyl-3metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ónu (3,89 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
xiii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii v príklade 4, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (3,89 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7,13dietyl-3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ol (2,79 g).
xiv) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku xvii v príklade 4, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (2,0 g) sa konvertoval na (7α,17β)7,13-dietyl-3-metoxygona-2,5(10),14-trién-17-ol (1,77 g).
xv) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii v príklade 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,77 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7,13dietyl-17-hydroxygona-4,14-dién-3-ón (0,36 g) s teplotou topenia 181,5 až 183,5 °C. Príklad 7 (7a,^)-7-Etenyl-13-etyl-17-hydroxygona-4,14-dién-3-ón
i) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku i v príklade 2, (17β)-17-[[1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-13-etylgona-4,6-dién-3-ón (príklad 6, krok vi; 25,0 g) sa konvertoval na (7a,17p)-7-etenyl-13-etyl-17-hydroxygon-4-én-3ón (8,20 g).
ii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (7,76 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7etenyl-13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ol (5,16 g).
iii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iv v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (5,43 g) sa konvertoval na (7a)-7-etenyl13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ón (5,08 g).
iv) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku v v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (4,92 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a)-7-etenyl-13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17-ónu (5,42 g).
v) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vi v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (5,08 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a, 16a)-16-bróm-7-etenyl-13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10)-trién-17ónu (7,41 g).
vi) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii v príklade 2, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (7,41 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a)-7-etenyl-13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10),15-tetraén-17-ónu (3,87 g)· vii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku xi v príklade 6, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (3,42 g) sa konvertoval na cyklický 1,2etándiylacetál (7a)-7-etenyl-13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ónu (3,30 g)· viii) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku xii v príklade 6, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (3,30 g) sa konvertoval na (7a)-7-etenyl13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ón (3,0 g).
ix) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii v príklade 4, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (3,00 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7etenyl-13-etyl-3-metoxygona-1,3,5(10),14-tetraén-17-ol (1,70 g).
x) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku xvii v príklade 4, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,49 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7etenyl-13-etyl-3-metoxygona-2,5(10),14-trién-17-ol (1,60 g).
xi) Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku iii v príklade 1, produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,60 g) sa konvertoval na (7α,17β)-7Etenyl-13-etyl-17-hydroxygona-4,14-dién-3-ón (0,47 g) s teplotou topenia 141 až 145 °C.
Príklad 8 ^,7a,^)-Etylestra-4,14-dién-3,17-diol
Nasleduje postup analogický postupu opísanému v kroku vii v príklade 4, v nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo (7a,^)-7-etyl-17-hydroxyestra-4,14dién-3-ónu (príklad 1a). 1H-NMR (CDCI3) δ 5,39 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,21 (m, 1H),
3,96 (m, 1 H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Príklad 9 (5α,7α,17β)-7-ΕίγΙ-17-Ι~^Γθχγβ3ίθΓ-14-έη-3-όη
Roztok (7α,17β)-7-etyl-17-hydroxyestra-4,14-dién-3-ónu (príklad 1a; 0,67 g) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) sa pridal do refluxujúceho roztoku lítia (0,31 g) v kvapalnom amoniaku (44 ml). Po 30 minútovom miešaní pri teplote -40 °C sa
-28pridal tuhý chlorid amónny a amoniak sa nechal odpariť. Pridala sa voda a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, sušili sa nad síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Stĺpcová chromatografia poskytla (5α,7α,17β)-
7-etyl-17-hydroxyestr-14-én-3-ón (0,21 g), 1H-NMR (CDCI3) δ 5,02 (s, 1H), 3,98 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 0,99 (s, 3H), 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Príklad 10
Test potlačovania LH: určenie perorálnej aktivity
In vivo účinnosť (po) niekoľkých androgénov podľa vynálezu sa určila v modeli dospelého mužského vykastrovaného potkana v porovnaní so Segaloffovou zlúčeninou.
V tomto modeli je sérový LH vysoký (50x krát vyšší ako u intaktných potkanov, kvôli neprítomnosti negatívnej spätnej väzby testikulárneho testosterónu). Týmto potkanom sa počas 4 dní denne perorálne (po) podávala zlúčenina podľa vynálezu v kvapalnej suspenzii podzemnicového oleja. Pred podaním a 3 hodiny po poslednej orálnej dávke sa zhromaždila krv z chvostovej žily a určil sa sérový LH. Účinnosť (po) androgénov (ED50) sa vyjadrila ako množstvo (mg/kg) androgénu, ktoré potlačuje sérový LH na 50 % (±10 %).
Časovo rozdelený imunologický fluorometrický test potkanieho LH (TR-IFMA) bol vyvinutý doma, použitím doma vyrobených činidiel, monoklonálnej zachytávajúcej protilátky orientovanej proti β-podjednotke ľudského choriónového gonadotropínu (hCG, ktorý skrížené reaguje s potkaňou β-podjednotkou) a zistenej protilátky značenej biotínom (králičia polyklonálna protilátka orientovaná proti apodjednotke rekombinantného potkanieho LH). Rekombinantný potkaní LH sa pripravil spôsobmi opísanými Hakolom a ďalšími (1997). V tomto dvojmiestnomIFMA, sa len intaktný potkaní LH určil konečnou inkubáciou so streptavidíneurópiom. Stanovenie v IMFA je založené na fluorescencii lantanideurópia počas relatívne dlhej excitačnej periódy. Rozmedzie koncentrácie štandardného potkanieho LH je 0,001 až 10 ng/ml, pre optimálnu správnosť meraní sérového LH
-29sa sérové vzorky 8-krát zriedili s testovým pufrom [Hakola, K., Boogaart, P. V., Mulders, J., de Leeuw, R., Schoonen, W., Heyst, J. V., Swolfs, A., Casteren. J. V., Huhtaniemi, L, a Kloosterboer, H. J., Rekombinant rat luteinizing hormone; production by Chinese hamster ovary celíš, purification and functional characterization, Molecular & Cellular Endocrinology 128, 47 (1997)].
Výsledky
Tabuľka
ED50 (po) androgénov podľa vynálezu požadovaná na potlačenie sérového LH na 50 % (±10 %).
| Príklad | ED50 (mg/kg) |
| 1a | 0,2. |
| 2 | 0,5 |
| Segaloffova zlúčenina* | 5 |
* (7a,17p)-7-metyl-17-hydroxyestra-4,14-dién-3-ón
Príklad 11
Určenie t-i/2 androgénov podľa vynálezu po inkubácii s ľudskými hepatocytmi
Polčas rozpadu zlúčeniny ako výsledok kontaktu s ľudskými hepatocytmi sa považuje za spoľahlivú indikáciu metabolickej stability. Ako je dobre známe, absorpcia tejto triedy steroidov je vysoká, tento test poskytuje in vitro model pre perorálnu aktivitu u ľudí. Bude zrejmé, že kratší polčas rozpadu naznačuje, že zlúčenina bude metabolizovaná rýchlejšie alebo, obrátene, čím dlhší je polčas rozpadu, tým lepšie môže zlúčenina uplatniť svoje účinky na ľudské telo keď sa podáva orálne.
Hepatocyty zozbierané zo zdravých mladých (25 až 45 rokov) mužských darcov orgánov sa chránili vymrazením v tekutom dusíku a držali sa tam až do použitia. Potom sa nechali rozmraziť na 37 °C vo vodnom kúpeli, umiestnili sa okamžite na ľad, dvakrát sa premyli v jednom objeme studeného (4 °C) inkubač r o
-30ného média [Williamovo médium E (bez fenolovej červenej) s Glutamaxom I®, gentamicín 50 pg/ml, inzulín 1 μΜ, hydrokortizón hemisukcinát 10 μΜ, sérum fetálneho mlád’aťa 0 % (obj.)J, odčítanie a preverenie životaschopnosti sa uskutočnilo pomocou exklúzie Trypanovej modrej. Bunky sa inkubovali ako suspenzie v 12-jamkových (nepotiahnutých) platniach pri nominálnej hustote 0,5 x 106 buniek/jamku v 1,5 ml média pri 37 °C so zmesou vzduch/O2/CO2 (55/40/5). Platne sa položili na kruhový trepačku s približne 10 otáčkami za minútu.
Hepatocyty sa inkubovali s konečnou koncentráciou 10nM testovanej zlúčeniny. Inkubácie sa skončili po 0,5, 1 a 3 hodinách pipetovaním celej inkubačnej zmesi do sklenenej skúmavky a pridaním jedného objemu acetónu na ľade. Acetón sa sušil pod dusíkovým prúdom pri teplote miestnosti, objem sa upravil na 1,5 ml a skúmavky sa odstred'ovali pri teplote 4 °C pri 10000 x g počas 30 minút. Deproteinizované supernatanty sa zozbierali na LC-MS/MS analýzu.
Výsledky
Tabuľka t1/2 androgénov podľa vynálezu po inkubácii s ľudskými hepatocytmi
| Príklad | tl/2 |
| 1a | 157 |
| 2 | 40 |
| Segaloffova zlúčenina* | 60 |
* (7a,17p)-7-metyl-17-hydroxyestra-4,14-dién-3-ón r r
Pf> 'Oí
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Androgénové zlúčeniny všeobecného vzorca I kdeR1 znamená O, (H,H), (H,OR), NOR, kde R znamená vodík, (Ci_6)alkyl alebo (Ci.6)acyl;R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (C2-4)alkylu, (C2-4)alkenylu alebo (C2-4)alkinylu, z ktorých každý môže byť substituovaný halogénom; aleboR2 znamená cyklopropyl alebo cyklopropenyl, z ktorých každý môže byť substituovaný (Ci.2)alkylom alebo halogénom;R3 znamená vodík, (Ci-2)alkyl alebo etenyl;R4 znamená (C-|.2)alkyl;R5 znamená vodík alebo (C1_15)acyl;a prerušovaná čiara znamená prípadné väzby.
- 2. Androgénové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej etyl, etenyl, etinyl, propyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-propinyl, 1,2propadienyl a cyklopropyl.
- 3. Androgénové zlúčeniny podľa nároku 2, kde R2 je Č2·
- 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku steroidnú zlúčeninu vzorca IR1 znamená O, (H,H), (H,OR), NOR, kde R znamená vodík, (Ci_6)alkyl alebo (Ci.6)acyl;R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (C2-4)alkylu, (C2-4)alkenylu alebo (C2-4)alkinylu, z ktorých každý môže byť substituovaný halogénom; aleboR2 znamená cyklopropyl alebo cyklopropenyl, z ktorých každý môže byť substituovaný (Ci.2)alkylom alebo halogénom;R3 znamená vodík, (Ci.2)alkyl alebo etenyl;R4 znamená (Ci-2)alkyl;R5 znamená vodík alebo (Ci_i5)acyl;a prerušovaná čiara znamená prípadné väzby, a farmaceutický prijateľný nosič.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že v steroidnej zlúčenine R2 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej etyl, etenyl, etinyl, propyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1 -propinyl, 1,2-propadienyl a cyklopropyl.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že steroidnou zlúčeninou je (7a,17p)-7-etyl-17-hydroxyestra-4,14-dién-3-ón alebo (7a,17p)-7-etenyl-17-hydroxyestra-5(10),14-dién-3-ón.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 6, v y značujúci sa t ý m, že je vhodný na orálne podávanie.
- 8. Použitie androgénovej zlúčeniny všeobecného vzorca I na výrobu lieku na liečenie androgénovej nedostatočnosti.
- 9. Súprava pre mužskú antikoncepciu, obsahujúca prostriedky na podávanie progestagénu a prostriedky na podávanie androgénu, vyznačujúca sa t ý m, že druhými prostriedkami je farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99202348 | 1999-07-16 | ||
| PCT/EP2000/006544 WO2001005806A1 (en) | 1999-07-16 | 2000-07-10 | Orally active androgens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK712002A3 true SK712002A3 (en) | 2002-06-04 |
Family
ID=8240463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK71-2002A SK712002A3 (en) | 1999-07-16 | 2000-07-10 | Androgen compounds, pharmaceutical composition containing the same and a kit containing the same |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6313108B1 (sk) |
| EP (1) | EP1203011B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003505394A (sk) |
| KR (1) | KR20020092890A (sk) |
| CN (1) | CN1360589A (sk) |
| AR (1) | AR024746A1 (sk) |
| AT (1) | ATE257159T1 (sk) |
| AU (1) | AU770412B2 (sk) |
| BR (1) | BR0012489A (sk) |
| CA (1) | CA2379223A1 (sk) |
| CO (1) | CO5200765A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2002192A3 (sk) |
| DE (1) | DE60007530T2 (sk) |
| ES (1) | ES2213596T3 (sk) |
| HK (1) | HK1043797A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0201952A3 (sk) |
| IL (1) | IL147332A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02000601A (sk) |
| NO (1) | NO20020222L (sk) |
| NZ (1) | NZ516525A (sk) |
| PE (1) | PE20010330A1 (sk) |
| PL (1) | PL353007A1 (sk) |
| RU (1) | RU2002103883A (sk) |
| SK (1) | SK712002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200200076T2 (sk) |
| TW (1) | TW548277B (sk) |
| WO (1) | WO2001005806A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200200106B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002541153A (ja) * | 1999-04-06 | 2002-12-03 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 経口活性アンドロゲン |
| US20030069215A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-04-10 | The Government Of The United States Of America, | Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate |
| WO2001074839A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha, 11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use |
| WO2003045398A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-06-05 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of making and pharmaceutical formulations comprising 7alpha, 11beta-dimethy-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof |
| ES2241854T3 (es) * | 2000-07-28 | 2005-11-01 | Akzo Nobel N.V. | Estrogenos de sustitucion metilo o etilo en posicion 16 alfa. |
| BRPI0306736B8 (pt) * | 2002-01-21 | 2021-05-25 | Akzo Nobel Nv | processo para a preparação de 7alfa-metilesteróides, e, composto |
| GB0304927D0 (en) * | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| PE20050677A1 (es) | 2003-12-22 | 2005-10-04 | Akzo Nobel Nv | Esteroides con perfil androgenico y progestagenico mixto |
| UA89964C2 (ru) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
| WO2010043404A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Synthon B.V. | Processes and intermediates for the production of fulvestrant |
| SG195121A1 (en) * | 2011-06-01 | 2013-12-30 | Estetra S A | Process for the production of estetrol intermediates |
| AU2012264602B2 (en) | 2011-06-01 | 2017-03-09 | Estetra Srl | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| PT2764008T (pt) * | 2011-10-07 | 2016-11-10 | Estetra Sprl | Processo para a produção de estetrol |
| WO2015181116A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids |
| SI3310345T1 (sl) | 2015-06-18 | 2021-05-31 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol |
| SMT202200102T1 (it) | 2015-06-18 | 2022-05-12 | Estetra Srl | Unità di dosaggio orodispersibile contenente un componente di estetrolo |
| DK3106148T3 (en) | 2015-06-18 | 2018-05-07 | Mithra Pharmaceuticals S A | Orodispersible dosing unit containing an estetrol component |
| JP6813150B2 (ja) | 2015-06-18 | 2021-01-13 | エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ | エステトロールを含有する口腔内崩壊錠 |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| ES2906117T3 (es) * | 2017-02-23 | 2022-04-13 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc | Conjugados de androstenodiona quimioluminiscente |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA712312B (en) * | 1970-04-28 | 1972-01-26 | Ochsner Med Found Alton | 4,14-estradiene compounds |
-
2000
- 2000-06-27 TW TW089112646A patent/TW548277B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 PL PL00353007A patent/PL353007A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 HK HK02105466.2A patent/HK1043797A1/zh unknown
- 2000-07-10 ES ES00953032T patent/ES2213596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-10 EP EP00953032A patent/EP1203011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-10 BR BR0012489-3A patent/BR0012489A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 CN CN00810310A patent/CN1360589A/zh active Pending
- 2000-07-10 CZ CZ2002192A patent/CZ2002192A3/cs unknown
- 2000-07-10 DE DE60007530T patent/DE60007530T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-10 SK SK71-2002A patent/SK712002A3/sk unknown
- 2000-07-10 NZ NZ516525A patent/NZ516525A/xx unknown
- 2000-07-10 AT AT00953032T patent/ATE257159T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 TR TR2002/00076T patent/TR200200076T2/xx unknown
- 2000-07-10 RU RU2002103883/04A patent/RU2002103883A/ru unknown
- 2000-07-10 HU HU0201952A patent/HUP0201952A3/hu unknown
- 2000-07-10 JP JP2001511464A patent/JP2003505394A/ja not_active Withdrawn
- 2000-07-10 MX MXPA02000601A patent/MXPA02000601A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-10 CA CA002379223A patent/CA2379223A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-10 WO PCT/EP2000/006544 patent/WO2001005806A1/en not_active Ceased
- 2000-07-10 AU AU65629/00A patent/AU770412B2/en not_active Ceased
- 2000-07-10 IL IL14733200A patent/IL147332A0/xx unknown
- 2000-07-10 KR KR1020027000566A patent/KR20020092890A/ko not_active Withdrawn
- 2000-07-11 US US09/613,350 patent/US6313108B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 CO CO00052876A patent/CO5200765A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-14 AR ARP000103625A patent/AR024746A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-14 PE PE2000000702A patent/PE20010330A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-31 US US09/918,626 patent/US6541465B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-04 ZA ZA200200106A patent/ZA200200106B/xx unknown
- 2002-01-15 NO NO20020222A patent/NO20020222L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-24 US US10/280,038 patent/US6780854B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK712002A3 (en) | Androgen compounds, pharmaceutical composition containing the same and a kit containing the same | |
| CN101128476A (zh) | 18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-内酯化合物、以及包含该化合物的药物组合物 | |
| JP2012528075A6 (ja) | Ｃ−環−置換されたプレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、及びそれを含んで成る医薬製品 | |
| JP2012528075A (ja) | Ｃ−環−置換されたプレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、及びそれを含んで成る医薬製品 | |
| EP1212345B1 (en) | Orally active 7-alpha-alkyl androgens | |
| US6677329B1 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| JP2010529153A (ja) | １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬 | |
| US20060270845A1 (en) | 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens | |
| HUT73238A (en) | 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US20040059140A1 (en) | 14(15)-unsaturated 15- and/or 16-substituted androgens with mixed androgen-progrestational profile | |
| JP2002539135A (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| JP4279552B2 (ja) | 新規アンドロゲンとしてのメチレンステロイド |