MXPA02000601A - Androgenos oralmente activos. - Google Patents

Abstract

Los androgenos oralmente activos, novedosos, son derivados de ?14-nandrolona substituida con 7?. Los compuestos satisfacen la Formula (1), en donde R1, es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R hidrogeno, alquilo (C1-6), o acilo (C1-6); R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C2-4), alquenilo (C2-4), o alquinilo (C2-4), substituyendose cada uno de manera opcional por halogeno; o R2 es ciclopropilo o ciclopropenilo, substituyendose cada uno opcionalmente por alquilo (C1-2); o halogeno; R3 es hidrogeno, alquilo (C1-2) o etenilo; R4 es alquilo (C1-2); R5, es hidrogeno o acilo (C1-15); y las lineas punteadas indican enlaces opcionales.

Description

ANDROGENOS ORALMENTE ACTIVOS La invención se encuentra en el campo de hormonas androgénicas oralmente activas, más específicamente derivados de ?14 de 1 9-nortestosterona. Se conocen derivados de testosterona. Como una testosterona medicinal en sí, la hormona masculina natural tiene muchas desventajas en cuanto a métodos de administración se refiere. Tiene una actividad de corta duración, es insoluble en el medio normal farmacéuticamente aceptable y no es muy potente. La dihidrotestosterona más potente (forma 5-a reducida de testosterona) se considera un riesgo para la salud, notablemente para la próstata. Un andrógeno más potente es 7a-metil-19-nortestosterona (MENT) expuesta en la FR 4, 521 M y la US 5,342,834. Sin embargo, una desventaja importante de la MENT es su desfavorable cinética, lo cual limita su uso como un andrógeno oralmente activo. En el campo de las preparaciones farmacéuticas en general, es un deseo común para un agente medicinal el que sea oralmente activo. Las formas de dosis orales, por ejemplo, formas de dosis sólidas, tales como tabletas y cápsulas, se encuentran entre las formas de administración más ampliamente deseadas. En el campo de los andrógenos, existe un deseo particular de administración oral en conexión con una utilidad, tal como contracepción masculina. Ya que en el área de la contracepción femenina la palabra "pildora" se ha vuelto casi un sinónimo de control natal confiable, es evidente que también en el caso de la contracepción masculina se desee la actividad oral, a fin de permitir la proporción de una "pildora" masculina. Un andrógeno que tiene una posición especial en el campo, es el así llamado "esteroide Segaloff", el cual es un derivado de 1 9-nortestosterona que tiene, como en la MENT, un grupo de 7a-metilo, y el cual tiene un enlace doble entre los átomos de carbono 14 y 15 (?14) . Esta posición especial se debe al hecho de que se ha reconocido enormemente como el andrógeno oral más potente, conocido. Ver, entre otros, Avery et al., Steroids, 55, 59 (1 990). El compuesto, junto con su análogo de 7a-H , también se conoce a partir de la GB 1 ,341 ,601 . A pesar de tener una posición especial en el campo, el "esteroide Segaloff" no ha encontrado uso práctico, lo cual puede deberse a varias desventajas que tiene para utilidad clínica. Por ejemplo, con las 19-nortestosteronas es un problema la estabilidad metabólica. Por lo tanto, se sabe a partir de la GB 1 ,341 ,601 que estos compuestos son propensos a la inactivación metabólica por deshidrogenasa 1 7ß-hidroxiesteroide hepática. La solución clásica a este problema, la introducción de un grupo alquilo en la posición 17a, se cree que es responsable de resultados insatisfactorios, tales como actividad limitada. Pueden mencionarse varias publicaciones muy antiguas en su mayoría que forman los antecedentes adicionales de la materia con relación a grupos de compuestos esteroides que incluyen derivados de 1 9-nortestosterona. Ninguna de estas referencias enseña andrógenos oralmente activos. Por lo tanto, en la FR 1 ,432,561 publicada en 1996, las 19- nortestosteronas como la MENT que tiene un sustituto de alquilo en C-7 se emplean como un material de inicio para agentes hormonales que tienen un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6. No se exponen los grupos alquilo diferentes al metilo. La BE 861 224 se refiere a todos los esteres posibles de una amplia variedad de 1 7-hidroxiesteroides. La exposición, la cual data de 1 976, enseña específicamente que ciertos esteres se desean para la actividad prolongada de los esteroides. Entre el gran grupo de esteroides expuestos se encuentran los estrógenos, anti-estrógenos, andrógenos y anabólicos. Se dan muchos posibles substitutos en diversas posiciones, entre las cuales se encuentran el metilo y etilo en C-7. Los Abstractos Químicos 1 10: 95601 y (1989) se refieren a un acetato de 17-hidrox¡ de 7-alil-19-nortestosterona como un compuesto intermedio en la síntesis de 7-aliloestradiol. La EP 159 739 enseña agentes inmunomoduladores de las series de estrano, incluyendo particularmente derivados de ?4 y ?5 ( 1 0)-estreno que tienen un substituto de alquilo en la posición 6 o 7. Dicho substituto de alquilo típicamente es metilo. La DE 20 43 404 se refiere a 7ß-esteroides que tienen actividades anti-hormonales. El substituto de alquilo es principalmente metilo, pero se exponen también etilo y propilo. En la síntesis de 7ß-etil-1 9-nortestosterona, la cual es un compuesto de acuerdo con la enseñanza de la DE 20 43 404, se forma también el 7a-isómero. No se considera el uso de este isómero para nada y la enseñanza de este documento no distingue los substitutos de etilo o propilo del elemento de metilo.

Como antecedente, se hace referencia adicional a Solo et al., Stereoids, 40, 603-614 (1990). Se exponen en la presente diversos derivados 7a-alquilo de testosterona. U n objeto de la invención es proporcionar andrógenos oralmente activos que son una mejora en comparación con el esteroide Segaloff ya que son más adecuados para uso clínico y particularmente poseen suficiente actividad oral y estabilidad metabólica. De acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos que satisfacen la fórmula general I dada a continuación. 10 Fórmula I en donde Ri es O, (H , H), (H,OR), ÑOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C?-6) o acilo (Ci. 20 ß); R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C2.4), alquenilo (C2.4) o alquinilo (C2. ), cada uno substituido opcionalmente por halógeno; o R2 es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada uno opcionalmente substituido por 25 alquilo (C1 -2) o halógeno; - iJimwMP**,x?-**~¿"- -------------------fu---- R3 es hidrógeno, alquilo (C?-2) o etenilo; R es alquilo (C?-2); R5 es hidrógeno o acilo (C?.15); y las líneas punteadas indican enlaces opcionales. La invención incluye sales o esteres farmacéuticamente aceptables, profármacos y precursores de los esteroides anteriores. El término alquilo (C ,.6), según se utiliza en la definición de la fórmula I significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 -6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. De igual modo, el término alquilo (C2.4) significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 2-4 átomos de carbono y el término alquilo (C?.2) significa un grupo alquilo que tiene 1 -2 átomos de carbono. El término alquenilo (C2. ) significa un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar que tiene al menos un enlace doble y 2-4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2-3 átomos de carbono, tales como vinilo y propenilo. El término alquinilo (C2.4) significa un grupo alquinilo ramificado o sin ramificar que tiene al menos un enlace triple y 2-4 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2-3 átomos de carbono, tales como etinilo y propinilo. El término acilo (C?-6) significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene 1 -6 átomos de carbono, como formilo, acetilo, propanoil, butirilo, 2-metilpropanoil, pentanoil, pivaioil y hexanoil. De igual modo, el término acilo (C L Í S) significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene 1 -15 átomos de carbono. También se incluyen dentro de la definición de acilo (C?-6) o acilo (C1.15) los grupos acilo derivados de ácidos dicarboxílicos, como hemi-maloil, hemi-succinol, hemi-glutaroil y así sucesivamente. Se prefiere el hemi-succinoil. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Cuando el halógeno es un substituto en un grupo alquilo, se prefieren Cl y F, siendo el más preferido F. Se entiende que los derivados de ?1 -nandrolona 7a-substituidos de la invención tienen las configuraciones naturales 5a, 8ß, 9a, 10ß, 1 3ß y 17ß. Los derivados de ?14-nandrolona 7a-substituidos de esta invención tienen las configuraciones naturales 5a, 8ß, 9a, 10ß , 1 3ß y 17ß y pueden poseer también uno o más átomos de carbono quirales, adicionales. Por consiguiente, los compuestos pueden obtenerse como un diaestereómero puro o como una mezcla de diaestereómeros. Los métodos para obtener los diaestereómeros puros son muy conocidos en la materia, por ejemplo cristalización o cromatografía. Los compuestos de la invención que se distinguen del "esteroide Segaloff" conocido, antes mencionado, por la longitud del substituto 7a, sorprendentemente son una mejora sobre dicho esteroide conocido y tienen ventajas inesperadas respecto a utilidad clínica. Este se exhibe, entre otras cosas, por una actividad oral sorprendentemente mejor.

Los compuestos preferidos de la invención muestran además una mejor estabilidad metabólica que el esteroide Segaloff. Los compuestos preferidos de la invención tienen R2 seleccionado a partir del grupo que consiste en etilo, etenilo, etinilo, propilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -propinilo, 1 ,2-propadienilo y ciclopropílo. Incluso se prefieren más los compuestos en los cuales Ri es 5 oxo, R3 es hidrógeno, R4 es metilo y las líneas punteadas indican un enlace doble ?4. Se prefieren más aquellos compuestos en los cuales R2 es C2, siendo la máxima preferencia etilo o etenilo. Los compuestos de la invención pueden producirse mediante 10 diversos métodos conocidos en la materia de química orgánica en general y, especialmente, en la materia de química de esteroides (ver, por ejemplo: Freíd , J . Et al. , Organic Reactions in Stereoid Chemistry, Volúmenes I y I I , Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972) . Es esencial la introducción de un 7a-substituto saturado o no 15 saturado (opcionalmente substituido por halógeno) sobre el núcleo del esteroide y la introducción de un doble enlace ?4. Un material de inicio conveniente para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R-¡ es oxo, R2, R3 y R4 tienen el significado previamente dado, R5 es hidrógeno y las líneas punteadas 20 indican un doble enlace ?4, es por ejemplo un derivado de gon-4-en-3-ona de la fórmula general I I , en donde R3 y R4 tienen el significado previamente dado y R6 es oxo, (17a-H, 17ß-OR7) o (17a-C=CH, 17ß-OR7), en la cual R7 es un grupo protector hidroxi, tal como un grupo acilo, como un grupo acetilo, un grupo benzoilo o un grupo pivaioil, un grupo 25 alcoxialquilo, como un grupo etoxietilo o un grupo tetrahidropiranilo (TH P) '-Hlft^ii-Sii-^*^-*"*"- .__ - 1 _. ? .i ----tj-É _fc _ z . jfa&Ba«s-.a---S o un grupo sililo, tal como un grupo trimetilsililo o un grupo tert-butildimetilsililo, cuya síntesis se conoce en la literatura o la cual puede prepararse mediante el uso de métodos estándares.

Formula II Una posible ruta de síntesis es la siguiente. Un derivado de gon-4-en-3-ona de la fórmula II puede convertirse al derivado correspondiente de gona-4,6-dien-3-ona mediante el uso de métodos estándares, por ejemplo, mediante la conversión al derivado de 3-aciloxi- o 3-alcoxigona-3,5-dieno, seguida por reacción con 2,3,5,6-tetracloro-1 ,4-benzoquinona [Solyom, S. Et al. , Stereoids 35, 361 (1980)]. Después, el 7a-substituto o un precursor del mismo se introduce mediante adición conjugada (1 ,6-adición). Para esta reacción se conocen varias metodologías en la materia, entre otras: 1 ) - Adición conjugada de reactivos de organocobre [para adiciones conjugadas de reactivos de organocobre, ver Lipshutz, B.H., et al. , en Org. Reactions 4 . p. 135, Wiley, New York, 1992]. 2) - Transición mediada por metal (TiCI4, AICI3, ZrCI4, etc.) reacción de un compuesto de organosilicio [1 ,6-adición formal; ver, por ejemplo, Nickisch, K. et al. , Tetrahedron Lett. 29, 1533 (1988)]. 3) - Adición conjugada catalizada por base de un malonato de dialquilo, 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona o un cianoacetato de alquilo [ver, por ejemplo, Cruz, R. et al., Austr. J . Chem. 35, 451 (1982)]. 4) - Adición conjugada de un cianuro adecuado (MC=N , M es Li, Na, K, AI R2, SiR3, etc.). En general, estos métodos dan como resultado la formación predominante o exclusiva del 7a-isómero. La gon-4-en-3-ona a-substituida así obtenida, puede aromatizarse para el 3-hidroxigona-1 ,3,5(10)-trieno [Yuan, S.-S. et al. , Stereoids 39, 279 (1982)], el cual puede después metilarse para el derivado de 3-metoxi. La conversión a 3-metoxigona- 1 ,3,5(10)-trieno también puede lograrse de manera directa [Brito, M. et al. , Synth. Común. 26, 623 (1996)]. Cuando R6 es (17a-H , 17ß-OR7), el grupo 17-hidroxi se desprotege y oxida para producir un derivado 3-metoxigona-1 ,3, 5(10)-trien-17-ona [para reacciones de oxidación, ver: Hudlixky, M. , Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990]. Cuando R6 es (17a-C=CH , 17ß-OR7), el grupo 17-hidroxi se desprotege nuevamente y el derivado de 17a-etinil- 17ß-hidroxi se convierte en la 17-acetona, por ejemplo, mediante reacción con carbonato de plata sobre celita [Rao, P. N .eí al. , Steroids 59, 621 (1994)] u otros métodos conocidos en la materia. En ambos casos, la conversión a la 17-acetona también puede llevarse a cabo antes de la aromatización. El derivado de 3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ona así obtenido puede bromurarse directamente, por ejemplo, mediante reacción con bromuro de cobre (I I) en benceno/metanol [Segaloff, A.et al. , Stereoids 22 , 99 (1973)] . El derivado de 3-metoxigona- 1 ,3,5(10)-trien-17-ona también puede convertirse en acetato de enol y tratarse después con bromo [Jonson, W.S.eí al., J. Am. Chem. Soc. 79, 2005 (1957)], o en el éter de sililo de enol seguido por la reacción con, por ejemplo, N-bromosuccinimida [Heathcock, C.H.ef al., J. AMER. Chem. Soc. 104. 6081 (1982)]. La deshidrobromuración de la 16a-bromoacetona, por ejemplo, mediante reacción con LiBr/Li2CO3/DMF [Bull, J.R.eí. al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 241 (1990)], normalmente da como resultado una mezcla de derivados de (14ß)-3-metoxigona-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona y 3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona. Pueden separarse, después de lo cual, el último se reduce al derivado de (17ß)-3-metoxigona-1 ,3,5(10),14-tetraen-17-ol correspondiente mediante el uso de borohidruro de sodio, hidruro de aluminio de litio u otro agente reductor. El derivado de 3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona 17a-substituido también puede convertirse en el acétalo de 1,2-etanodiilo cíclico correspondiente, el cual después se bromura para producir un derivado de acétalo cíclico de 1,2-etanodiilo de (16a)-16-bromo-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona. La bromuración puede llevarse a cabo mediante el uso de tribromuro de piridinio, tribromuro de feniltrimetilamonio u otros agentes de bromuración conocidos en la materia [Rasmusson, G.H.ef. al., Steroids 22, 107 (1973)]. El compuesto de 16a-bromo se deshidrobromura mediante reacción con una base, por ejemplo, tert-butóxido de potasio en xileno o sulfóxido de dimetilo, para dar el compuesto ?1S [Jonson, supra; Poirier, D.ef al., Tetrahedron 47, 7751 (1991)]. La hidrólisis media del acétalo de etileno, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido p-toluenosulfónico en una mezcla de acetona y agua [Jonson, supra], da como resultado un derivado de 3-metoxigona- z „„ .. t B-iÉ.-i |-|--------uJ»ilÉ----l-----.Mil •— ~ — - ' - ' ' MtA?jM 1 ,3, 5(10), 15-tetraen-17-ona, el cual se convierte después en acetato de 3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14, 16-pentaen-17-ol mediante reacción catalizada por ácido con anhídrido acético, acetato de isopropenilo u otro agente de acetilación [Rasmusson, supra; Bull, supra]. El acetato de trata con borohidruro de sodio u otro agente reductor [Rasmusson, supra] para dar como resultado la formación de un derivado de (17ß)-3-metoxigona-1 ,3, 5(10), 14-tetraen-17-o. Opcionalmente, un acétalo de 1 ,2-etanodiilo de 3-metoxigona-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona cíclico puede convertirse mediante isomerización catalizada por ácido en el derivado de ?14 correspondiente [Ponsold, K, et al. , J. Prakt. Chem. 323. 819 (1981 )]. El retiro del acétalo y la reducción de 17-oxo produce el derivado de (17ß)-3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ol. Una 3-metoxigona-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona también puede experimentar isomerización para dar una mezcla de derivados de (14ß)-3-metoxigona-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona y 3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ona, los cuales pueden procesarse como se describe arriba. Los métodos adicionales para introducir un enlace doble de ?1 S incluyen: conversión de un derivado de 3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ona al acetato de enol y la reacción con una sal de paladio (II) [Takahashi, T. , et al. , Tetrahedron 41_, 5747 (1985)], o reacción del enolato con 2-piridinosulfinato de metilo [Dionea, P.et al. , Steroids 62, 674 (1997)]. La reducción de Birch del derivado de (17ß)-3-metoxigona-1 ,3, 5(10), 14-tetraen-17-ol 7a-substituido, así obtenido [Caine, D. en Org. Reactions 23, p. 1 , Wiley, New York, 976] y la hidrólisis del derivado de (17ß)-3-metoxigona-2,5(10), 14-trien-17-ol resultante proporciona entonces un derivado de (17ß)-17-hidroxigona-4, 14-dien-3-ona 7a-substituido de la invención. En casos donde el 7a-substituto se construye a partir de un precursor del mismo (es decir, un 7a-substituto no saturado, un fragmento de éster malónico o un grupo ciano, ver arriba), esta operación la cual puede llevarse a cabo mediante el uso de métodos estándares, con frecuencia debe tomar lugar de manera simultánea con la introducción del doble enlace ?14. La secuencia precisa de las etapas de reacción necesarias para la construcción del 7a-substituto y para la introducción del doble enlace ?14, incluyendo la reducción Birch y la conversión del gona-2, 5(10)dieno resultante en el derivado de (17ß)-17-hidroxigona-4, 14-dien-3-ona 7a-substituido de la invención, se dicta por métodos comunes en estrategia sintética (ver Ejemplo 4 y 5). Los compuestos de la invención en los cuales R^ es (H, H), (H ,OR), ÑOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C?-6), acilo (Ci.ß), se obtienen mediante el uso de métodos conocidos en la materia, a partir de los compuestos de la fórmula I en los cuales R^ es oxo. Los compuestos de la invención en los cuales Rs es acilo (C?-15) , se obtienen mediante el uso de métodos conocidos en la materia, a partir de los compuestos de la fórmula I en los cuales Rs es hidrógeno. Los compuestos de la invención en los cuales las líneas punteadas indican un doble enlace ?5( 10), se producen a partir de los dienos ?2 ,5( 1 0) obtenidos después de la reducción de Birch. Alternativamente, pueden prepararse a partir de derivados ?4 mediante isomerización. Los compuestos 5a-reducidos de la invención se producen a partir de derivados de ?4. La invención se explicará de manera adicional en los subsiguiente con relación a los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1 (7a, 17ß)-7-etil-17-hidroxiestra-4.14-dien-3-ona (a) v (7a.17ß)-7-etil-17- hidroxiestra-5(10X 14-dien-3-ona (b). i) - Se agregó clorotrimetilsilano (19 ml) en 5 minutos a una suspensión de (17a)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona [Syntex 10 S.A. , G B 9351 16 (1 958); 18.0 g] en una mezcla de diclorometano (1 00 ml) y piridina (25 ml), se enfrió a 0°C. Después de 2 h de agitación a 0°C, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se 15 secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para producir (17a)-17-[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-4,6-d¡en-20-in-3-ona (22.3 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional . ii) - Una mezcla de litio (5.0 g) y éter de dietilo seco (200 ml) 20 se enfrió hasta -30°C. Se agregó bromoetano (26.9 ml) gota a gota, después de lo cual, la solución resultante de etillitio se transfirió a una suspensión de yoduro de cobre(l) (30.6 g) en tetrahidrofurano seco (140 ml) , se enfrió a -30°C. La solución de cuprato resultante se agitó durante 45 minutos a esa temperatura y una solución del producto obtenido en la 25 etapa previa (20.0 g) en tetrahidrofurano seco (160 ml) se agregó gota a gota. Después de 45 minutos agitando a -25°C, se agregó clorotrimetilsilano (20 ml) y la agitación se continuó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar (7a, 1 7a)-7-etil-3, 17-bis[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-3, 5-dien-20-ina (29.5 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional . iii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (29.5 g) en acetona (400 ml) se trató con ácido hidroclórico (2.3 M, 20 ml). Después de 1 .5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. La acetona se retiró bajo presión reducida y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjugaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para dar (7a, 17a)-7-etil-17-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona (1 9.5 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. iv) - Se agregó ácido hidroclórico (6 M, 240 ml) gota a gota a una suspensión de dicalita (240 g) en metanol (1200 ml). Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la dicalita se recolectó mediante filtración y se enjuagó con agua hasta ser neutral. Después, se suspendió en agua (960 ml). Con agitación vigorosa, se agregó trihidrato i I l ll Í--É I de nitrato de cobre (I I) (145 g), seguido por la adición cuidadosa de una solución de carbonato de sodio (72.2 g) en agua (360 ml). Después de 30 minutos de agitación, el producto se recolectó mediante filtración y se enjuagó con agua hasta ser neutral. El producto se secó a 80°C bajo presión reducida para dar carbonato de cobre(l l) sobre dicalita (31 0 g). Una mezcla del producto obtenido en iii (19.5 g) y carbonato de cobre (II) sobre dicalita (70 g) en tolueno (330 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h bajo retiro de agua mediante el uso de un colector Dean-Stark. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se enjuagó concienzudamente con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna dio (7a)-7-etiléster0-4-eno-3, 17-diona (9.14 g). v) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (9.14 g), bromuro de cobre (I I) (13.6 g) y bromuro de litio (2.64 g) en acetonitrilo (285 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vació en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-7-etil-3-hidroxiestra-1 ,3, 5(10)-trien-17-ona (6.54 g). vi) - U na mezcla del producto obtenido en la etapa previa (6.54 g), carbonato de potasio seco (18.6 g, yodometano (5.6 ml) y dimetilformamida seca (22 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reacción se vació en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar (7a)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (6.77 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. vii) - Una solución de diisopropilamina (6.15 ml) en tetrahidrofurano seco (70 ml) se enfrió hasta 30°C. Se agregó n-BuLi (1 .6 M de solución en hexanos, 27.5 ml) gota a gota y la agitación continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -50°C y una solución del producto obtenido en la etapa previa (6.95 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agregó gota a gota. La agitación continuó durante 1 h. Después de enfriamiento a -60°C, se agregó clocotrimetilsilano (1 1 .1 ml). La mezcla se agitó durante 2 minutos y después se trató con una solución de tribromuro de feniltrimetilamoniaco (10.0 g) en piridina seca (31 ml). Después de 1 h de agitación a -60°C, la mezcla se vació en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7 Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7 Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y -A^.Z . se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 16a)-16-bromo-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trien-1 7-ona (8.75 g). viii) - U na mezcla del producto obtenido en la etapa previa (8.75 g), bromuro de litio (12.7 g) y carbonato de litio (1 0.9 g) en dimetilformamida seca (77 ml) se calentó a reflujo durante 3.25 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ona (4.31 g) y (7a, 14ß)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona (1 .0 9). ix) - Una solución de borohidruro de sodio (0.21 g) e hidróxido de sodio (0.44 g) en metanol (50 ml) se agregó gota a gota a una solución de (7a)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraen-1 7-ona (4.31 g) en diclorometano (12 ml) y metanol (20 ml), se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 .5 h, se templó con acetona (4 ml) y después se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para dar (7a, 17ß)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ol (4.28 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. x) - El alcohol obtenido en la etapa previa (1 .5 g) en t«a *.-..-*..»-- . «-•.., -.t_ ?t^SxA.i. tetrahidrofurano (24 ml) se agregó a una solución de reflujo de litio (2.12 g) en amoniaco líquido (98 ml). Después de 4.5 h con agitación a -35°C, se agregó 2-propanol en 30 minutos y se permitió evaporar el amoniaco. Se agregó agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases 5 orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para dar (7a, 1 7ß)-7-etil-3-metoxiestra-2,5(10), 14-trien-17-ol (1 .65 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. xi) - Una mezcla de sílice (5.2 g), una solución acuosa 10 saturada de ácido oxálico (0.52 ml) y diclorometano (14 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución del producto obtenido en la etapa previa (1 .6 g) en diclorometano (5 ml) se agregó y se continuó agitando durante 1 .5 . Se agregó hidrogencarbonato de sodio sólido y la agitación continuó durante 10 minutos. La mezcla se filtró y el 15 filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del producto crudo produjo (7a, 17ß)-7-etil-17-h id roxiestra-5( 10X 14-di en-3- ona (1 .03 g), 1 H-NMR (CDCI3) d 5.04 (bs, 1 H), 4.03 (t, 1 H , J = 8.4 Hz), 2.76 (bs, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J=6.6 Hz). xii) - Después de un procedimiento análogo al descrito bajo 20 iii, el producto obtenido en la etapa previa (0.45 g) se convirtió en (7a. 17ß)-7-etil-17-hidroxiestra-4.14-dien-3-ona (0.24 g), m. p. 102-105°C.

Ejemplo 2 (7a, 17ß)-7-etenil-17-hidroxiestra-4, 14-dien-3-ona. 25 i) - Una solución de (17d)-17-(acetiloxi)estra-4,6-dien-3-ona [Syntex, DE 1 143199 (1963); 50.0 g], tiofenóxido de litio (1 .0 M de solución en tetrahidrofurano, 16 ml), complejo de bromuro de cobre (l)-sulfuro de dimetilo (3.18 g) y bromuro de litio (1 .38 g) en tetrahidrofurano seco (167 ml) se enfrió a 15°C. Se agregó cloruro de vinilmagnesio (2 M de solución en tetrahidrofurano, 159 ml) gota a gota (T < -15°C) y la agitación se continuó durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco se agregó gota a gota y la agitación continuó durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre dicalita y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetona (1000 ml). Se agregó ácido hidroclórico (4 M, 100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio se agregó y la acetona se retiró bajo presión reducida. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para dar una mezcla de (7a, 17ß)-17-(acetiloxi)-7-eteniléstr-4-en-3-ona y (7ß, 17ß)-17-(acetiloxi)-7-eteniléstr-4-en-3-ona (57.3 g, proporción 85: 15) . El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ii) - Se agregó hidróxido de potasio (26.7 g) en porciones a una solución del producto obtenido en la etapa previa (57.3 g) en tetrahidrofurano (833 ml), metanol (738 ml) y agua (238 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y después se neutralizó con ácido hidroclórico concentrado (20 ml). El tetrahidrofurano y metanol se retiró parcialmente bajo presión reducida y el producto se ..x *-^a - i,A? f?íiy..-x,, , . ,.,.„ v .. . ^ ' y^mMü extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 17ß)-7-etenil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona (36.7 g). iii) - Una mezcla del producto obtenido en la etapa previa (66.2 g), ortoformato de trimetilo (80 ml), bromuro de cobre (II) (65.2 g) y metanol (1788 ml) se calentó a reflujo durante 50 minutos. Después de enfriarse, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se enjuagó con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 17ß)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ol (42.9 g). iv) - Se agregó perrutenato de tetrapropilamoniaco (2.76 g) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (41 .1 g) y ?/-óxido de 4-metilmorfolina (46.2 g) en acetona (1080 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre dicalita y sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3, 5(10)-trien-17-ona (38.1 g). v) - Se agregó ácido p-toluenosulfónico (3.21 g) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (36.05 g) en una mezcla de glicol de etileno (108 ml) y ortoformato de trietilo (188 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua (1800 ml) y se continuó la agitación durante 1 h. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para dar acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-etenil-3-metoxiestra-1 , 3, 5(10)-trien-17-ona (41 .37 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. vi) - Se agregó tribromuro de feniltrimetilamoniaco (22.60 g) en porciones a una solución del producto obtenido en la etapa previa (21 .37 g) en tetrahidrofurano seco (1 14 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y después se trató con porciones adicionales de tribromuro de feniltrimetilamoniaco hasta que se completó la reacción. Después de 30 minutos de agitar la mezcla, se vació en una solución acuosa de tiosulfato de sodio (10%) y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a, 16a)-16-bromo-7-etenil-3-metoxiestra-1 , 3, 5(10)-trien-17-ona (34.91 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. vii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (34.91 g) en sulfóxido de dimetilo seco (178 ml) se trató con ferf-butóxido de potasio (13.5 g) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 3 h. Las cantidades adicionales de terf-butóxido de potasio (13.5 g) se agregaron después de 30 minutos y 1 h, respectivamente. La mezcla se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y el % ?>*rA .Ai- producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna proporcionó acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-1 7-ona (17.54 g). viii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (31 .47 g) en una mezcla de acetona (507 ml) y agua (43 ml) se trató con ácido p-toluenosulfónico (1 .48 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona (23.92 g). ix) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (23.9 g) en tolueno seco (970 ml) se trató con ácido p-toluenosulfónico (1 3.5 g) y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3, 5(10), 14-tetraen-17-ona (14.9 g) y (7a, 14ß)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3, 5(10), 15-tetraen-17-ona (7.32 g). -i.í í- -. .. .-.-. t-M .» x) - Se agregó borohidruro de sodio (1 .47 g) a una solución de (7a)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ona (1 .50 g) obtenido en la etapa previa en una mezcla de tetrahidrofurano (27.8 ml) , etanol (27.8 ml) y agua (4.55 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 50 5 minutos y después se vació en agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir (7a, 17ß)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14- tetraen-17-ol (1 .47 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. xii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa 10 (1 .47 g) en tetrahidrofurano seco (26 ml) se agregó a amoniaco líquido a reflujo (105 ml) . El granulado de litio (0.95 g) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 .25 h. Se agregó fert-butanol seco (9.2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. El cloruro de amoniaco sólido se agregó y se permitió evaporar el amoniaco. Se agregó 15 agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para producir (7a, 17ß)-7-etenil-3-metoxiestra-2, 5(10), 14- trien- 1 7-ol (1 .48 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin 20 purificación adicional . xii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo ii del Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (1 .48 g) se hidrolizó para producir, después de la cromatografía de columna y cristalización , (7a.17ß)-7-etenil-17-hidroxiestra-4.14-dien-3-ona (0.419 g), m. p. 129- 25 136°C. ^ mü^^ Ejemplo 3 (7a, 1 7ß)-17-H idroxi-7-propilestra-4.14-dien-3-ona El compuesto principal se preparó en una manera análoga a la descrita bajo el Ejemplo 1 . 1 H-NMR (CDCU) d 5.86 (bs, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.00 (q, 1 H , J=7.2 Hz), 1 .00 (s, 3H), 0.89 (t, 3H, J=6.2 Hz).

Ejemplo 4 (7a, 17ß)-17-Hidroxi-7-(2-propenil)estra-4.14-dien-3-ona i) - Una mezcla de granulado de litio (que contiene 0.5% de sodio; 5.60 g) en éter de dietilo seco (250 ml) se enfrió hasta -30°C. Se agregó 1 -bromo-3-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propano (101 .2 g) en 45 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0°C. En un segundo matraz, se enfrió hasta -30°C una suspensión de yoduro de cobre (I) (38. 1 g) en tetrahidrofurano seco (200 ml). La solución del compuesto de organolitio se agregó en 5 minutos (-20 < T < -10°C) y la agitación se continuó durante 5 minutos adicionales. Después, la solución de (7a)- 17-[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona (Ejemplo 1 , etapa i; 51 .6 g) en tetrahidrofuranos eco (200 ml) se agregó en 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 h. La mezcla se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y amoniaco concentrado (9: 1 ) y el producto se extrajo en acetatod e etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en acetona (500 ml). SE . . a ts?s at?fSSsA agregó ácido hidroclórico (6 M, 25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio se agregó y se retiró la acetona. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna produjo (7 , 17a)-17-hidroxi-7-(3-hidroxipropil)-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona (39.4 g). ii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (38.4 g) en una mezcla de piridina (215 ml) y anhídrido acético (108 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vació en agua (1000 ml) y la agitación continuó durante otra 1 h. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar (7a, 17a)-17-hidroxi-7-[3-(acetil)propil]-1 9-norpregn-4-en-20-in-3-ona (40.5 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iv en el Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (40.5 g) se convirtió en (7a)-7-[3-(acetiloxi)propil]estr-4-eno-3, 17-diona (39.0 g). iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo v del Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (39.0 g) se convirtió en (7a)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-hidroxiestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (36.8 g). v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vi del Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (36.8 g) se convirtió en (7a)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (19.3 g). -^-i ... . vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo v del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (19.3 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-metoxiestra— 1 ,3,5(10)-trien-17-ona (21 .8 g). vii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (21 .8 g) en tetrahidrofurano seco (224 ml) se agregó gota a gota a una suspensión de hidruro de litio (6.58 g) en tetrahidrofurano seco (448 ml), se enfrió hasta 0°C. Después de agitación 1 h, la reacción se templó mediante la adición de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se filtró sobre dicalita. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (18.9 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. viii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (18.7 g) en dimetoxietano seco (80 ml) se agregó gota a gota a una solución de tribromuro de piridinio (35.9 g) en una mezcla de dimetoxietano seco (80 ml) y glicol de etileno (28 ml) mientras se evitaba que la temperatura se elevara por encima de la temperatura ambiente. Después de 1 h de agitación, la mezcla se vació en una solución de tiosulfato de sodio (27.1 g) en agua (159 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida, para dar acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a, 16a)-16-bromo- 7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (24.3 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ix) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vii del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (24.3 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona (13.1 g). x) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo viii en el Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (5.46 g) se convirtió en (7a)-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona (5.01 g). xi) - Una solución de la acetona obtenida en la etapa previa (3.19 g) y p-toluenosulfonato de piridinio (0.94 g) en acetato de isopropenilo (94 ml) se calentó bajo reflujo durante 1 .5 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. El producto se extrajo en éter de dietilo, las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar acetato de (7a)-7-[3-(acetil)propil]-3-metoxiestra-1 , 3, 5(10), 14, 16-pentaen-17-ol (3.69 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. xii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo x del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (3.69 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ol (2.49 g). xiii) - Una solución del alcohol obtenido en la etapa previa i .«8 (2.49 g) e imidazol (2.20 g) en diclorometano seco (13 ml) se trató con cloruro de íerí-butildimetilsililo (1 .46 g). Después de agitación 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. El producto se extrajo en éter de dietilo, las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión, para dar (7a, 17ß)-7-[3-(acetiloxi)propil]-17-[[(1 , 1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno (3.43 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. xiv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vii, el producto obtenido en la etapa previa (3.43 g) se convirtió en (7a, 17ß)-17-[[(1 , 1 -dimetiletil)d¡metilsilil]oxi]-7-(3-hidroxiprop¡l)-3-metoxiestra-1 ,3, 5(10), 14-tetraeno (1 .96 g). xv) - Se agregó yodo (0.292 g) a una solución de trifenilfosfina (0.32 g) e imidazol (0.082-g) en diclorometano seco (7.5 ml). Después de la reacción completa del yodo, una solución del producto obtenido en la etapa previa (0.25 g) en diclorometano seco (3 ml) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se vació en una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y el producto se extrajo en éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 17ß)-17-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(3-yodopropil)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno (0.29 g). xvi) - Una solución del yoduro obtenido en la etapa previa (0.17 g) en dimetilsuifóxido (5 ml) se trató con ferf-butóxido de potasio (1 .62 g) y la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y el producto se extrajo en éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 17ß)-3-metoxi-7-(2-propenil)estra-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ol (0.075 g). xvii) - El alcohol obtenido en la etapa previa (0.15 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se agregó a una solución en reflujo de litio (0.42 g) en amoniaco líquido (30 ml). Después de agitación 1 h a -40°C, se agregó íerí-butanol (4 ml) y la agitación continuó durante 30 minutos. Se agregó etanol (8 ml) y se permitió evaporar el amoniaco. La mezcla se vació en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar una mezcla de (7a, 17ß)-3-metoxi-7-(2-propenil)estra-2,5(10), 14-trien-17-ol y (7a, 17ß)-3-metoxi-7-propilestra-2,5(10), 14-trien-17-ol (0.144 g, proporción 2:3). xviii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iii del Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (0.144 g) se hidrolizó para obtener después de la cromatografía de la columna y HPLC preparativo (fase inversa), (7a, 17ß)- 7-hidroxi-7-(2-propenol)estra-4.14-dien-3-ona (0.018 g) [a]D20 = +6.2°(C = 0.89, DIOXANO).

Ejemplo 5 (7a.176)-7-butil-17-hidroxiestra-4.14-dien-3-ona (a) y (7a.17ß)-7-(3- butenil)-17-hidroxiestra-4, 14-dien-3-ona (b) i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iv del 5 Ejemplo 2, (7a, 17ß)-17-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(3-hidroxipropil)- 3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno (Ejemplo 4, etapa xiv; 0.40 g) se convirtió en 3-[(7a, 17ß)-17-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-metoxiestra- 1 ,3, 5(10), 14-tetraen-7-il]propanol (0.40 g). ii) - Una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (0.94 g), 10 ferf-butóxido de potasio (0.36 g) y tolueno seco (10 ml) se calentó bajo reflujo durante 1 h. Una solución del aldehido obtenido en la etapa previa (0.40 g) en tolueno seco (5 ml) se agregó y el calentamiento continuó durante otra 1 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco. El producto se 15 extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 17ß)-7- (3-butenil)-17-[[(1 , 1 -dimetilsilil]oxi]-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno (0.40 g). 20 iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iii del Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (0.40 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7-(3-butenil)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ol (0.39 g). iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo xvii del Ejemplo 4, el producto descrito en la etapa previa (0.39 g) se convirtió 25 en una mezcla de (7a, 17ß)-7-butil-3-metoxiestra-2,5(10), 14-trien-17-ol y **-*^->.. . , .-. « . . .. . y. y-. .- xUAl ***M*. A Ay .Ai - z y. ? , - - Hf„ -?m? (7a, 17ß)-7-(3-butenil)-3-metoxiestra-2,5(10), 14-trien-17-ol (0.37 g, proporción 3: 1 ). v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iii del Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (0.37 g) se hidrolizó para dar, después de la cromatografía de columna y HPLC preparativo (fase inversa), (7a, 17ß)-7-butil-17-hidroxiestra-4.14-dien-3-ona (0.043 g) [ ]D20 = +7.6° (c = 0.185, dioxano) y (7a.17ß)-7-(3-butenil)-17-hidroxiestra-4, 14-dien-3-ona (0.077 g), [a]D20 = +4.4° (c = 0.475, dioxano).

Ejemplo 6 (7a, 17ß)-7, 13-dietil-17-hidroxigona-4, 14-dien-3-ona i) - Se agregó p-toluenosulfonato de piridinio (5.0 g) a una solución de 13-etilgon-4-eno-3, 17-diona [Hoffmann-La Roche y Co.; AG, DE 180640 (1967); 100.0 g] en una mezcla de etanol (600 ml), dioxano (800 ml) y ortoformato de trietilo (199 ml). Después de 4.5 h agitando a temperatura ambiente, se agregó piridina (100 ml) y la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio.

El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida, para dar 3-etoxi-13-etilgona-3,5-dien-17-ona (146.3 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vii del Ejemplo 4, el producto obtenido en la etapa previa (73.2 g) se convirtió en (17ß)-3-etoxi-13-etilgona-3, 5-dien-17-ol (58.0 g). iii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (58.0 g) en tetrahidrofurano (215 ml), que contiene piridina (2.5 ml) se agregó a una suspensión de tetracloro-1 ,4-benzoquinona (49.6 g) en una mezcla de etanol (525 ml) y agua (60 ml). La mezcla de reacción se agitó 5 a temperatura ambiente durante 4.5 h y después se trató con una solución de hidrogensulfito de sodio (26.7 g) en agua (385 ml). Después de 30 minutos de agitación, una solución acuosa saturada de sulfito de sodio se agregó y el productos e extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de sulfito de 10 sodio, agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite café (81.0 g). La reacción se repitió con 57.0 g de 3,5 dieno para dar 79.0 g de producto crudo. La cromatografía de columna de los productos crudos combinados produjo (17ß)-13-etil-17-hidroxigona-4,6-dien-3-ona (56.3 g). 15 iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo xiii del Ejemplo 4, el producto obtenido en la etapa previa (56.3 g) se convirtió en (17ß)-17-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-13-etilgona-4,6-dien-3-ona (65.6 g). v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo i del 20 Ejemplo 2, utilizando bromuro de magnesio, el producto obtenido en la etapa previa (25.0 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7, 13-dietil-17-hidroxigon-4- en-3-ona (8.13 g). vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iii del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (8.24 g) se convirtió 25 en (7a, 17ß)-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ol (6.25 g). vii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iv del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (5.72 g) se convirtió en (7a)-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3, 5(10)-trien-17-ona (5.61 g). viii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo v del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (5.61 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (6.99 g). ix) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vi del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (6.27 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a, 16a)-16-bromo-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (8.47 g). x) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vii del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (8.47 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3, 5(10), 15-tetraen-17-ona (5.21 g). xi) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (4.61 g) en tolueno seco (120 ml) se trató con p-toluenosulfonato de piridinio (3.18 g) y se calentó bajo reflujo durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ona (4.44 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. - - . • "?x f-y-y xii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (4.44 g) en tolueno seco (120 ml) se trató con ácido p-toluenosulfónico (2.29 g) y se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar (7a)-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17- ona (3.89 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. xiii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vií del Ejemplo 4, el producto descrito en la etapa previa (3.89 g) se convirtió en (7<?, 17ß)-7, 13-dietil-3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ol (2.79 g). xiv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo xvii del Ejemplo 4, el producto obtenido en la etapa previa (2.0 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7, 13-dietil-3-metoxigona-2,5(10),14-trien-17-ol (1.77 9). xv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iii del Ejemplo 1 , el producto descrito en la etapa previa (1.77 g) se convirtió en (7a.17ß)-7.13-dietil-17-hidroxiaona-4.14-dien-3-ona (0.36 g), m.p. 181 .5-183.5°C.

Ejemplo 7 (7a, 17ß)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigona-4, 14-dien-3-ona i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo i del Ejemplo 2, (17ß)- 17-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsililJoxi]-13-etilgona-4,6-dien-3-ona (ejemplo 6, etapa iv; 25.0 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigon-4-en-3-ona (8.20 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iii del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (7.76 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ol (5.16 g). iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iv del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (5.43 g) se convirtió en (7a)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (5.08 g). iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo v del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (4.92 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (5.42 g). v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vi del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (5.08 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a, 16a)-16-bromo-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (7.41 g). vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vii del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (7.41 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3, 5(10), 15-tetraen-17-ona (3.87 g). vii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo xi del Ejemplo 6, el producto obtenido en la etapa previa (3.42 g) se convirtió en acétalo de 1 ,2-etanodiilo cíclico de (7a)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3, 5(10), 14-tetraen-17-ona (3.30 g). viii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo xii del Ejemplo 6, el producto obtenido en la etapa previa (3.30 g) se convirtió en (7a)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ona (3.0 g). ix) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vii del Ejemplo 4, el producto obtenido en la etapa previa (3.00 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1 ,3,5(10), 14-tetraen-17-ol (1 .70 g). x) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo xvii del Ejemplo 4, el producto obtenido en la etapa previa (1.49 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-2,5(10), 14-trien-17-ol (1 .60 g). xi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo iii del Ejemplo 1 , el producto obtenido en la etapa previa (1.60 g) se convirtió en (7a, 17ß)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigona-4, 14-dien-3-ona (1 .47 g), m.p. 141 -145°C.

Ejemplo 8 (3ß.7a.17ß)-7-etilestra-4.14-dien-3, 17-diol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito bajo vii del Ejemplo 4, el compuesto principal se preparó a partir de (7a, 17ß)-7-etil-17-hidroxiestra-4, 14-dien-3-ona (Ejemplo 1 a). 1 H-NMR (CDCU) d 5.39 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz).

Ejemplo 9 (5a,7a, 17ß)-7-etil-17-hidroxiestr-14-en-3-ona. Una solución de (7a, 17ß)-7-etil-17-hidroxiestra-4, 14-dien-3- ona (Ejemplo 1 a; 0.67 g) en tetrahidrofurano seco (13 ml) se agregó a una solución a reflujo de litio (0.31 g) en amoniaco líquido (44 ml). Después de 30 minutos de agitación a -40°C, el cloruro de amoniaco sólido se agregó y se permitió evaporar el amoniaco. Se agregó agua y el producto 5 se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (5a,7a, 17ß)-7-etil- 17-hidroxiestr-14-en-3-ona (0.21 g), 1H-NMR (CDCU) d 5.02 (s, 1 H), 3.98 10 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 0.99 (s, 3H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz).

Ejemplo 10 El ensayo de supresión de LH: determinación de la actividad oral La potencia in vivo (po) de varios andrógenos de la invención 15 se determinó en una rata castrada macho, madura, en comparación con el compuesto de Segaloff. En este modelo, el LH de suero es elevado (50x veces mayor que con ratas intactas, debido a la ausencia de retroalimentación negativa de testosterona testicular). Estas ratas se tratan con po durante 4 días 20 diariamente con un compuesto dado de la invención en un fluido de suspensión de aceite de cacahuate. Antes de la dosificación y 3 horas después de la última dosis oral, se recolecta sangre a través de la vena de la cola y en el LH de suero se determina. La potencia (po) de los andrógenos (ED50) se expresa como la cantidad (mg/kg) de andrógeno que 25 suprime LH de suero para 50% (+ 10%). ^ ^ ^|g^ g|g El Ensayo Inmuno Fluorométrico Resuelto Por Tiempo de LH de rata (TR-IFMA) se ha desarrollado en casa mediante el uso de reactivos domésticos, un anticuerpo de captura monoclonal dirigido contra la subunidad ß de gonadotropina de corion humano (hCG, el cual transreacciona con la subunidad ß de rata) y una biotina etiquetada que detecta anticuerpos (anticuerpo policlonal de conejo dirigido contra la subunidad alfa de LH de rata recombinante). El LH de rata recombinante se preparó de acuerdo con los métodos descritos por Hakola et al. (1997).

En este IFMA de dos sitios, solamente se determinó LH de rata intacta mediante una incubación final con estreptavidina-europio. La detección en el IFMA se basa en la fluorescencia del europio lantánido durante un periodo de excitación relativamente largo. El rango de concentración del estándar de LH de rata es de 0.001-10 ng/ml, para mediciones de exactitud óptima de muestras de Lh de suero se diluyeron 8 veces con regulador de ensayo [Hakola, K., Boogaart, P.V., Mulders, J., de Leeuw, R.t Schoonen, W. , Heyst, J.V., Swolfs, A., Casteren, J.V. , Huhtaniemi, I. , y Kloosterboer, H.J. , Recombinant rat luteinizing hormone; production by Chinese hámster ovary cells, purification and functional characterization, Molecular & Cellular Endocrinology 128, 47 (1997)]. Resultados Tabla. EDS0 (po) de andrógenos de la invención requeridos para suprimir LH de suero para 50% (+ 10%). Ejemplo ED50 (mg/kg) 1 a 0.2 2 OJ5 Compuesto de Segaloff* * (7a, 17ß)-7-metil-17-hidroxiestra-4, 14-dien-3-ona Ejemplo 1 1 Determinación de tv? de andrógenos de la invención después de la incubación con hepatocitos humanos La vida media de un compuesto como resultado de contacto con hepatocitos humanos se mantiene como una indicación confiable de la estabilidad metabólica. Ya que es bien sabido que la absorción de esta clase de esteroides es elevada, este ensayo proporciona un modelo in vitro para la actividad oral en humanos. Se entenderá que una vida media más corta indica que un compuesto se metabolizará de manera más rápida o, 'ce versa, mientras más larga es la vida, mejor puede el compuesto ejercer su efecto sobre el cuerpo humano cuando se administra de manera oral. Los hepatocitos recolectados de donadores de órganos machos, jóvenes, saludables (25-45 años) se criopreservaron en nitrógeno líquido y se mantuvieron ahí hasta su uso. Se descongelaron a 37°C en un baño de agua, se colocaron inmediatamente en hielo, se enjuagaron dos veces en un volumen de medio de incubación frío (4°C) [Medio E de William (sin rojo fenólico) con Glutamax I®, gentamicina 50 µg/ml, insulina 1 µM, hemisuccinato de hidrocortisona 10 µM, suero de bovino fetal 0% (v/v)], se contaron y se verificó la disponibilidad mediante exclusión de azul Tripano. Las células se incubaron como suspensiones en placas de 12 cavidades (no cubiertas) a una densidad nominal de 0.5 x 106 células/cavidad en 1 .5 ml de medio a 37°C con mezcla de aire/O2/CO2 (55/40/5). Las placas se colocaron en un agitador orbital a Xfiitf ~'' • aproximadamente 10 rpm. Los hepatocitos se incubaron con 10 nM de concentración final del compuesto por examinarse. Las incubaciones se detuvieron después de 0.5, 1 y 3 h mediante introducción de pipeta en la mezcla de incubación completa en una tubo de vidrio y la adición de un volumen de acetona en hielo. La acetona se secó bajo flujo de nitrógeno a temperatura ambiente, el volumen se ajustó a 1 .5 ml y los tubos se centrifugaron a 4°C a 10,000 x g durante 30 minutos. Los sobrenadantes desproteinizados se recolectaron para análisis de LC-MS/MS. 10 Resultados Tabla. T1 2 de andrógenos de la invención después de incubación con hepatocitos humanos. Ejemplo T1/2 (min) 1 a 157 2 40 15 Compuesto de 60 Segaloff* (7a, 17ß)-7-metil-17-hidroxiestra-4,.14-dien-3-ona 20 25 ^Ufa i-M -i . ^j^^^.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que satisface la fórmula estructural I :
2. I en donde Ri es O, (H, H), (H,OR), ÑOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C?-6) o acilo (Ci-ß) ; R2 es alquilo (C2-4), alquenilo o alquinilo (C2- ), cada uno substituido opcionalmente por halógeno; o R2 es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada uno opcionalmente substituido por alquilo (C1 -2) o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C1 -2) o etenilo; R4 es alquilo (C?.2); R5 es hidrógeno o acilo (C1-1 S); y las líneas punteadas indican enlaces opcionales. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en etilo, etenilo, etinilo, propilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-propinilo, 1 ,2-propadienilo y ciclopropilo.
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es C2. 4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y que comprende, como un agente medicinalmente activo, un compuesto esteroide que satisface la fórmula estructural I
4. Fórmula I 15 en donde Ri es O, (H,H), (H,OR), ÑOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C?-6) o acilo (Ci- e); R2 es alquilo (C - ), alquenilo (C2.4) o alquinilo (C2.4), cada uno substituido opcionalmente por halógeno; o 20 R2 es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada uno opcionalmente substituido por alquilo (C?-2) o halógeno; R es hidrógeno, alquilo (C^) o etenilo; R es alquilo (C?.2); R5 es hidrógeno o acilo (C1.15); 25 y las líneas punteadas indican enlaces opcionales. mííp - *-±-.~ *~*>!~- -**A2»*
5. 5. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto esteroide R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en etilo, etenilo, etinilo, propilo, 1 -propenilo, 2- propenilo, 1 -propinilo, 1 ,2-propadienilo y ciclopropilo. 5
6. 6. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto esteroide es (7a, 17ß)-7-etil-17- hidroxiestra-4, 14-dien-3-ona o (7a, 17ß)-7-etenil-17-hidroxiestra-4, 14-dien- 3-ona.
7. 7. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las 10 reivindicaciones 5-6, caracterizada porque es adecuada para administración oral.
8. 8. El uso de un compuesto que satisface la fórmula I para la preparación de una medicina para el tratamiento de insuficiencia de andrógenos. 15
9. 9. Un equipo para contracepción masculina que comprende medios para la administración de un progestágeno y medios para la administración de un andrógeno, caracterizado porque el último medio es una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-7. 20 ^¡^^¡S^? SAÍA ^6ti¡¡ A*y ±s_¡í¿ : ? í í i