[go: up one dir, main page]

SK689889A3 - Pyrimidines, method of their preparation, pharmaceutical composition them containing, and their use - Google Patents

Pyrimidines, method of their preparation, pharmaceutical composition them containing, and their use Download PDF

Info

Publication number
SK689889A3
SK689889A3 SK6898-89A SK689889A SK689889A3 SK 689889 A3 SK689889 A3 SK 689889A3 SK 689889 A SK689889 A SK 689889A SK 689889 A3 SK689889 A3 SK 689889A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
dichlorophenyl
diamino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK6898-89A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279988B6 (sk
Inventor
Alistair A Miller
Malcolm S Nobbs
Richard M Hyde
Michael J Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of SK689889A3 publication Critical patent/SK689889A3/sk
Publication of SK279988B6 publication Critical patent/SK279988B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrimidinových derivátov, ktoré je možné použiť na liečbu ochorení centrálneho nervového systému, ako je prevencia ischemického poškodenia mozgu. Na tento účel sa tieto látky spracovávajú na farmaceutické prostriedky na uvedené použitie.
Doterajší stav techniky
Glutamát je budivá aminokyselina, ktorá má funkciu pri prenášaní nervového vzruchu. Avšak v prípade, že jej extracelulárna koncentrácia je dostatočne vysoká, pôsobí táto látka ako veľmi účinný neurotoxín, ktorý môže usmrtiť neuróny v centrálnom nervovom systéme, ako bolo opísané v publikácii Rothman a Olney (1986), Prog. Brain. Res., 63, 69. Neurotoxický účinok glutamátu bol pred predpokladaný u celého radu porúch centrálneho nervového systému vrátane ischemického poškodenia mozgu, epilepsie a chronických neurodegeneratívnych porúch, ako sú Alzheimerova choroba, poruchy motorického systému a Huntingtonova chorea, ako bolo opísané v publikácii Meldrum, Clinical Science (1985) 68, 113 až
122. Okrem toho sa predpokladá účasť glutamátu u iných neurologických poruchách, ako sú manická depresia, depresia, schizofrénia, neurologické syndrómy pri vysokom tlaku, chronická bolesť, neuralgia trojklanného nervu a migréna.
V európskom patentovom spise č. 21 121 sa opisuje skupina 3,5-diamino-6-(substituovaný fenyl)-1,2,4-triazínov, ktoré sú účinné pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, napríklad pri liečení epilepsie. Jedna z opísaných zlúčenín 3,5-diamino-6-(2,3-dichlórfenyl)-1,2,4-triazín (lamotrigín) uvoľňovala aminokyselinu glutamát a jantaran s excitačným účinkom, ako bolo opísané v publikáciách Leách a ďalší, Epilepsia 27, 490 až 497, 1986 a A. A. Miller a ďalší, New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum a Porter, 165 až 177, 1987.
Teraz bolo dokázané, že veľa substituovaných pyrimidinových zlúčenín sú účinnými inhibítormi uvoľňovania glutamátu. Tieto zlúčeniny by bolo možné použiť na liečbu vyššie uvedených porúch a ochorení centrálneho nervového systému. Tie isté látky spôsobujú aj inhibíciu uvoľňovania jantaranu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I
kde
R1 znamená NH2, N-(C1_galkyl)aminoskupinu alebo N,N-di(C-£ _ galky 1) aminoskupinu, znamená NH2,
Q
R znamená trifluórmetyl alebo -CH2X, kde X je hydroxyskupina, C-£_galkoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina alebo atóm halogénu, a r5 sú každý atóm halogénu a r5 až R® sú každý atóm vodíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou. Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecQ ného vzorca I, kde R je fluórmetyl.
Ďalšou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde a sú každý atóm chlóru.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde
R1 znamená ΝΗ2, N-etylaminoskupinu alebo N,N-dimetylaminoskupinu,
R2 je NH2,
R3 je vybrané zo skupiny trifluórmetylskupina, benzyloxymetyl a metoxymetyl,
R4 a R* sú každý atóm chlóru a r6 až R® sú každý atóm vodíka.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú nasledujúce:
2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidín,
2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-metoxymetylpyrimidín,
2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-fluórmetylpyrimidín,
2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-fenoxymetylpyrimidín, a
2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-hydroxymetylpyrimidín, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby pyrimidínov všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami. Spôsob výroby pyrimidínov zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca II
Q O
R až R° sú definované vyššie,
L je odštiepiteľná skupina, a
Y znamená kyanoskupinu so zlúčeninou vzorca III
(III) kde
R1 má vyššie uvedený význam, s následnou izoláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, potom prípadnú premenu bázy na adičnú soľ s kyselinou alebo na inú pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Podstatou vynálezu je aj spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je _^alkoxyskupina.
Príkladom vnútorných premien zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť napríklad prípad, v ktorom výsledný produkt obsahuje vo význame jedného zo substituentov R , R alebo R hydroxyskupinu, je možné tieto látky halogenovať napríklad použitím Vilsmeier Haackovho činidla alebo pôsobením oxychloridu fosforečného POClg na zodpovedajúcu halogenovanú zlúčeninu.
Príkladom vhodných odštiepiteľných skupín L môžu byť alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupiny NRÍrU vo vyššie uvedenom význame, napríklad anilínová skupina, morfolínová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylaminoskupina alebo alkyltioskupina. Vo všeobecnom vzorci III znamená R^ s výhodou hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu alebo skupinu NR1R11 vo vyššie uvedenom význame. S výhodou znamená tento symbol aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, piperazinyl alebo N-metylpiperazinyl.
Reakcia medzi zlúčeninami II a III sa s výhodou uskutočňuje v nevodnom rozpúšťadle, napríklad alkanolu ako etanolu pri vyššej teplote, napríklad 50 až 110 °C za prítomnosti zásady, s výhodou alkoxidu, s výhodou pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom pri použití etoxidu sodíka ako bázy.
Ďalšiu podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok, ktorý je účinným inhibítorom uvoľňovania glutamátu a ktorý obsahuje účinnú látku a farmaceutický prijateľný nosič, pričom účinnou látkou je pyrimidín všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ ako je vyš šie definované.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné použiť na liečbu alebo profylaxiu akútnych a chronických porúch centrálneho nervového systému cicavcov. Akútnym stavom môže byť napríklad mozgová ischémia, ktorá môže vzniknúť z rôznych príčin ako sú krvný výron, zástava srdca, zakladanie bypasu chirurgickou cestou, anoxia u novorodencov a nízka hladina cukru v krvi, môže ísť taktiež o poranenie alebo úraz miechy alebo mozgu. Chronickou neurodegeneratívnou poruchou môže byť napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, olivopontocerebelárna atrófia alebo poruchy motorického systému. Ďalšie nervové stavy, ktoré je možné liečiť zlúčeninami všeobecného vzorca I sú napríklad depresia, manické depresie, schizofrénia, chronické bolestivé stavy, epilepsia, neuralgia trojklanného nervu a migréna.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je teda možné použiť na liečenie porúch centrálneho nervového systému u cicavcov vrátane človeka tak, že sa týmto cicavcom podá netoxické účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca I alebo je adičnej soli s kyselinou.
Výhodné je najmä podanie uvedených látok cicavcom, ktorí sú predisponovaní alebo už majú zvýšenú hladinu glutamátu v centrálnom nervovom systéme.
Niektoré substituované fenylpyrimidínové deriváty sú známe ako látky s protimalarickou účinnosťou, ako bolo opísané napríklad V Brit. J. Pharmacol., 6, 185 až 200 (1951), JACS, 73, 3763 až 70 (1951). Ďalšie látky tohto typu boli opísané v Chem. Biol. Pteridines, 463 až 468 (1982) a Pharmacotherap. Budesinsky, str. 129 až 141 (1963), ed. Oldrich Hane.
Vhodnými adičnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú soli s organickými a anorganickými kyselinami, zvyčajne s tými, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska. Výhodné sú teda soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovou, octovou, jantárovou, šťavelovou, fumarovou, maleínovou, oxaloctovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, p6 toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a isetiónovou. Tieto soli je možné získať reakciou voľných látok s príslušnými kyselinami .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť podávané ako také, je však výhodnejšie ich podávať vo forme farmaceutických prostriedkov. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I vo vyššie uvedenom význame alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska spolu s jedným alebo väčším počtom vhodných nosičov a prípadne s ďalšími účinnými zložkami. Nosiče musia byť kompatibilné s ďalšími zložkami prostriedku a nesmú byť škodlivé pre chorého.
Môže ísť o farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, parenterálne podanie vrátane podania podkožného, intradermálneho, vnútrosvalového alebo vnútrožilového, ďalej o podanie rektálne a miestne vrátane dermálneho, bukálneho a sublinguálneho, zvolený spôsob podania môže závisieť napríklad na stave chorého a type poruchy. Farmaceutické prostriedky môžu byť rozdelené na jednotlivé dávky a je možné ich pripraviť známym spôsobom. Zvyčajne sa postupuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej adičná soľ s kyselinou, prijateľná z farmaceutického hľadiska zmieša ako účinná zložka s nosičom, tvoreným jednou látkou alebo väčším počtom pomocných látok. Zvyčajne sa tieto zložky dôkladne premiešajú a potom sa v prípade potreby výsledná zmes tvaruje.
Prostriedky na perorálne podanie môžu byť kapsuly alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, ďalej môže ísť o prášok, granuly, roztoky alebo suspenzie vo vodnom kvapalnom alebo nevodnom kvapalnom prostredí, môže ísť o suspenzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Účinná zložka môže byť tiež spracovaná na bolus, prípadne pastu.
Tablety je možné získať lisovaním alebo odlievaním, prípadne spoločne s jednou alebo väčším počtom pomocných látok. Lisované tablety sa pripravujú tak, že sa na vhodnom tabletovacom stroji zlisuje účinná zložka vo forme prášku
Ί alebo granúl, prípadne v zmesi so spojivom, klznou látkou, inertným riedidlom, zmáčadlom alebo dispergačným činidlom. Odlievané tablety sa získajú odliatím práškovej zmesi, zvlhčenej inertným riedidlom. Tablety je možné poťahovať alebo opatriť deliacou ryhou alebo zaistiť spomalené alebo riadené uvoľňovanie účinných látok z tabliet.
Prostriedky na parenterálne podanie môžu byť vodné alebo nevodné roztoky na injekčné podanie, ktoré sú sterilné a môžu obsahovať antioxidačné látky, pufre, bakteriostatické látky a rozpustené zložky, ktoré zaisťujú izotonicitu s krvou príjemcu. Môže tiež ísť o sterilné suspenzie vodnej a nevodnej povahy, ktoré môžu obsahovať činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie a zahusťovadla. Tieto prostriedky môžu byť uložené do zásobníka, ktorý obsahuje väčší počet závad alebo môžu byť balené po jednotlivých dávkach účinnej látky. Môže ísť o zatavené ampuly a liekovky alebo je možné účinnú látka skladovať v lyofizovanej forme tak, že je potrebné pridať len sterilný kvapalný nosič, napríklad vodu na injekčné podanie tesne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie je možné pripraviť aj zo sterilných práškov, granúl a tabliet vyššie uvedeného typu.
Prostriedky na rektálne podanie môžu mať formu čapíkov pri použití bežných nosičov, ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykol.
Prostriedky na miestne podanie do dutiny ústnej, napríklad bukálne alebo sublinguálne môžu obsahovať okrem účinnej látky ešte chuťový základ, napríklad sacharózu, akáciovú alebo tragakantovú gumu, v prípade pastiliek môže byť základom želatína s glycerolom alebo sacharóza s akáciovou gumou.
Výhodnými liekovými formami sú tie, ktoré obsahujú účinnú dávku alebo jej zlomok.
Je zrejmé, že prostriedky s obsahom zlúčenín všeobecného vzorca I môžu okrem týchto účinných látok obsahovať ešte ďalšie látky, zvyčajné pre daný typ farmaceutického prostriedku, napríklad prostriedky na perorálne podanie môžu obsahovať látky, upravujúce chuť prostriedku.
Tablety a ďalšie podobné formy môžu obsahovať také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je vhodné na jednotlivé podanie, ide zvyčajne o dávku v rozmedzí 5 až 500 mg, s výhodou 10 až 250 mg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú určené na liečbu ochorenia a porúch centrálneho nervového systému, s výhodou pri perorálnom alebo injekčnom podaní. Presné množstvo podanej zlúčeniny určí lekár. Dávka bude závisieť na celom rade faktorov, ako sú vek, pohlavie, typ poruchy a jej závažnosť. Napríklad v prípade chorého s epilepsiou bude dávka podstatne nižšia než u chorého po mozgovej mŕtvici, kde je potrebné zmierniť ischémiu mozgu. Tiež spôsob podania sa bude meniť v závislosti na povahe poruchy a na jej závažnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať perorálne alebo injekčné v dávke 0,1 až 30 mg/kg denne. Dávka pre dospelého je zvyčajne 8 až 2400 mg denne, s výhodou 35 až 1050 mg denne. Vzhľadom na to, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobia dlho, môže byť výhodné podať prvý deň počiatočnú dávku 70 až 2400 mg a potom v nasledujúcich dňoch znížiť dávku na 20 až 1200 mg denne.
Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, v ktorých boli použité nasledujúce skratky pre niektoré chemické látky:
NaBH4 chci3 NaHC03 MgS04 PBr3 DMF tetrahydroborát sodný chloroform hydrogénuhličitan sodný síran horečnatý bromid fosforitý dimetylformamid
KCN kyanid draselný
Et2° NaOEt dietyléter etoxid sodíka
EtOH etanol
h2so4 AcOH kyselina sírová kyselina octová
MeOH metanol
n2 dusík
HC1 kyselina chlorovodíková
NaOH hydroxid sodný
SiO2 oxid kremičitý
DMSO dimetylsulfoxid
Na sodík
DME dimetoxyetán
Mel metyljodid (jódmetán)
EtOAc etylacetát
CH2C12 dichlórmetán
Et3N trietylamín
MeNH2 metylamín
nh4oh hydroxid amónny
soci2 tionylchlorid
THF tetrahydrofurán
NaH hydrid sodíka
cci4 tetrachlórmetán
DHFR dihydrofolátreduktáza
PtO2 oxid platičitý (Adamsov katalyzátor)
NXS N-halogénsukcínimid
X2 halogén
TFAA anhydrid kyseliny trifluóroctovej
CsF fluorid cézny
Me3SiI trimetylsilyljodid
DAST trifluorid dietylaminosíry
MCPBA kyselina metachlórbenzoová
AIBN a,a’-azoizobutyronitril (2,2’-azobis(2-metylpropionitril)).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu
a) Príprava 2,3-dichlórbenzylalkoholu
K roztoku 50 g 2,3-dichlórbenzaldehydu (Aldrich) v 800 ml alkoholu sa pri teplote miestnosti pridá 8,54 g hydroborátu sodíka a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Potom sa reakcia zastaví pridaním vody a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa delí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 48,38 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 87 až
87.5 eC.
b) Príprava 2,3-dichlórbenzylbromidu
K roztoku alkoholu zo stupňa 1 v 500 ml benzénu sa pod dusíkom pridá 167,8 g bromidu fosforitého a zmes sa mieša
3.5 hodín pri teplote 55 až 60 “C. Po ochladení sa zmes vleje do 2 litrov drveného ľadu a benzénová vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa trikrát premyje benzénom, extrakty sa zlejú, premyjú sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí na hnedastú kvapalinu, ktorá státím tuhne, čím sa získa 37,53 g produktu s teplotou topenia 31 až 32 ’C.
c) Príprava 2,3-dichlórfenylacetonitrilu
Bromid z predchádzajúceho stupňa sa uvedie do suspenzie v zmesi 155 ml dimetylsulfoxidu a 105 ml vody pri 0 ’C a po častiach sa pridá 20,24 g kyanidu draselného. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 30 až 35 “C, potom sa suspenzia zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Extrakty sa zlejú, premyjú sa vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu na 27,52 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 64 až 67 ’C.
d) Príprava 2-(2,3-dichlórfenyl)-4,4,4-trifluór-3-oxo-butyronitrilu
K roztoku etoxidu sodíka, ktorý bol získaný z 1,48 g sodíka v 25 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pod dusíkom pridá 10 g nitrilu z predchádzajúceho stupňa a potom 9,3 g etyltrifluóracetátu, potom sa zmes mieša 5 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí vo vode. Vodná fáza sa premyje etyléterom, ktorý sa odloží, okyslí sa kyselinou sírovou a potom sa extrahuje etyléterom. Éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým, odparia sa vo vákuu na olejovitú kvapalinu a táto kvapalina sa rozotrie s petroléterom a tuhý podiel sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 9,56 g produktu s teplotou topenia 74 až 75 ’C.
e) Príprava 2-(2,3-dichlórfenyl)-4,4,4-trifluór-3-metoxybut-2-énnitrilu
K roztoku trifluórmetylketónu z predchádzajúceho stupňa v 90 ml etyléteru sa pri teplote miestnosti pridá roztok
19,35 g diazometánu (Diazald) v 180 ml etyléteru a zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Výsledný diazometán sa potom odstráni vo vákuu v AcOH a odparok sa rozpustí v dietyléteri, roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 6,44 g hnedastej tuhej látky.
f) Príprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu
K roztoku enoléteru z predchádzajúceho stupňa v 37 ml etanolu sa pridá 1,92 g guanidínhydrochloridu a potom roztok etoxidu sodíka, získaný z 540 mg sodíka v 90 ml etanolu a výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa suspenzia prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli za použitia chloroformu až 2% metanolu v chloroforme sa získa produkt, ktorý sa rozotrie s etyléterom a su ši vo vákuu. Získa sa 673 mg produktu s teplotou topenia 218 až 219 ’C.
g) Príprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínmetánsulfonátu
K suspenzii 100 mg produktu z predchádzajúceho stupňa v etanole sa pridá 30 mg kyseliny metánsulfónovej a výsledný číry roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí do sucha a výsledná tuhá látka sa rozotrie s éterom, roztok sa prefiltruje a produkt sa čistí vo vákuu, čím sa získa 107 mg výsledného produktu s teplotou topenia 253 až 256 ’C.
h) Príprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínhydrochloridu
K roztoku 150 mg voľnej bázy v metanole sa pridá éterový roztok chlorovodíka. Zmes sa premieša, rozpúšťadlo sa odparí do sucha a výsledná tuhá látka sa rozotrie s éterom, prefiltruje sa a suší vo vákuu, čím sa získa 160 mg produktu s teplotou topenia 233 až 236 ’C.
Príklad 2
Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-metyl-pyrimidínu
a) Spôsob výroby 2-(2,3-dichlórfenyl)-3-oxobutyronitrilu
K roztoku NaOEt (z 0,68 g sodíka) v 20 ml etanolu sa pridá 5 g 2,3-dichlórfenylacetonitrilu a 4,43 ml etylacetátu. Zmes sa zahrieva 2,5 hodiny v dusíkovej atmosfére na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí a odparok sa rozpustí vo vode. Vodná fáza a premyje éterom, okyslí sa koncentrovanou kyselinou sírovou a potom sa extrahuje éte13 rom. Extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa 2,59 g produktu s teplotou topenia 134 až 135 °C.
b) Spôsob výroby 2-(2,3-dichlórfenyl)-3-metoxybut-2-énnitrilu
K roztoku ketónu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml éteru sa pri teplote miestnosti pridá 5,43 g diazometánu v 50 ml éteru a výsledná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa éter oddestiluje, čím sa získa 2,45 g výsledného produktu.
c) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-metylpyrimidínu
K roztoku etoxidu sodíka (z 1,01 g sodíka) v 80 ml etanolu sa pridá 3,87 g guanidínhydrochloridu. Vzniknutá biela suspenzia sa mieša 10 minút a potom sa pridá k roztoku 5,60 g enoléteru z príkladu 3b) v 20 ml etanolu. Výsledná zmes sa mieša 8 hodín v dusíkovej atmosfére pri teplote varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa získaná suspenzia prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli za použitia chloroformu až 2% metanolu v chloroforme ako elučného činidla sa získa výsledný produkt, ktorý sa rozotrie s éterom a vysuší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1,70 g produktu s teplotou topenia 245 až 247 °C.
Príklad 3
Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-metoxymetylpyrimidínu
a) Príprava 2-(2,3-dichlórfenyl)-4-metoxy-3-oxo-butyronitrilu
K roztoku etoxidu sodíka, ktorý bol získaný z 1,38 g sodíka v 25 ml etanolu sa za miešania pri teplote varu pod spätným chladičom pridá roztok 8,85 g etylmetoxyacetátu a 9,3 g 2,3-dichlórfenylacetonitrilu z príkladu lc) v 20 ml dimetyléteru v priebehu 5 minút. Po 5 hodinách sa vytvorí zrazenina sodnej soli produktu. Zmes sa ochladí a filtruje, filtrát sa odparí do sucha vo vákuu a odparok sa delí medzi éter a vodu. Éterová fáza sa odloží, vodná fáza sa okyslí 2N kyselinou sírovou a dvakrát sa extrahuje éterom. Extrakty sa zlejú, premyjú sa vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu na žltú tuhú látku (a). Vyššie uvedená sodná sol sa rozpustí vo vode, roztok sa extrahuje éterom a extrakt sa odloží. Vodný roztok sa okyslí 2N kyselinou sírovou a extrahuje éterom. Éterový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu na tuhú bielu látku (b) .
Uvedené produkty (a)- a (b) sa spoja, čím sa získa celkom 10,4 g produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Pri chromatografii na tenkej vrstve za použitia zmesi metyléndichloridu a metanolu v pomere 19:1 je možné pozorovať jedinú škvrnu. Rj = 0,35.
b) Príprava 2-(2,3-dichlórfenyl)-3,4-dimetoxybut-2-énnitrilu
K roztoku 9,4 g produktu z predchádzajúceho stupňa v éteri sa po častiach pridá 0,4 až 0,45 M diazometánu v éteri. Zo začiatku dôjde k prudkému peneniu, po ďalšom pridaní už nedochádza k takej búrlivej reakcii. Zmes sa nechá stáť 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí vo vákuu a odparok sa zmieša s AcOH za vzniku enoléteru.
c) Príprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-metoxy-metylpyridínu
K roztoku etoxidu sodíka, ktorý bol získaný z 0,92 g sodíka v 40 ml etanolu sa pridá 3,44 g guanidínhydrochloridu. Potom sa pridá roztok vyššie získaného enoléteru v 30 ml etanolu a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa zmieša s 50 ml 5N NaOH. Tuhá červená látka sa odfiltruje, rozpustí v 20 ml AcOH, roztok sa zriedi 40 ml vody, pridá sa aktívne uhlie a roztok sa prefiltruje. Žltý filtrát sa alkalizuje 2N hydroxidom sodným, vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa a nechá sa prekryštalizovať z etanolu. Získa sa 4,39 g produktu s teplotou topenia 237 až 240 C.
Výsledky údajov NMR (δ) pre jednotlivé látky
Príklad č. rozpúšťadlo hodnota
1 DMSO-dg 6,10 (s, 2H), 6,45 (s, 2H),
7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H),
7,55 (d, 1H)
2 DMSO-dg 1,70 (s, 3H), 5,60 (s, 2H),
5,80 (s, 2H), 7,15 (d, 1H),
7,30 (t. 1H) , 7,55 (d, 1H),
3 DMSO-dg 3,04 (s, 3H, - OMe), 3,76 (d,
1H, J = 12 Hz, -CH20Me),
3,85 (d, 1H, J = 12 Hz,
-0CH20Me), 5,84 (br.s, 2H,
6,05 (br.s, 2H,
7,22 (dd, 1H, J =
1,5 Hz, 6’-H), 7,38
(dd, 1H, J = 7,5 Hz, 5’-H),
7,6 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5
Hz, 4’-H)
Sú použité nasledujúce skratky pre jednotlivé typy signálov: s = singlet, d = dublet, dd = dvojitý dublet, t triplet, q = kvadruplet, m = multiplet, br.s, široký singlet, br.t = široký triplet.
Farmakologická účinnosť
Inhibícia uvoľňovania glutamátu a inhiblcia DHFR z potkanej pečene
Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli skúšané na svoju účinnosť na uvoľňovanie glutamátu, vyvolané veratrínom z rezov potkanieho mozgu spôsobom podľa publikácie Epilepsia 27(5), 490 až 497, 1986. pri skúškach na inhibíciu účinnosti DHFR bola použitá modifikácia postupu, opísaného v Biochemical Pharmacology zv. 20, str. 561 až 574, 1971.
Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1 ako koncentrácia IC^q, ide o koncentráciu, ktorá spôsobí a) 50% inhibíciu uvoľňovanie glutamátu po veratríne alebo b) 50% inhibíciu účinnosti enzýmu DHFR.
Tabuľka 1
zlúčenina z príkladu č. IC50 (μΜ) glutamát (medza P95) IC50 (μΜ) DHFR potkanej (medza P95)
1 3,1 (2,1-4,6) >100,00
2 2,7 (1,0-7,2) 8,7 (5,2-14,7)
3 3,2 (1,7-6,1) >100
Spracovanie na farmaceutické prostriedky
A. Tablety
zložka množstvo (mg)
zlúčenina z príkladu 1 150
laktóza 200
kukuričný škrob 50
polyvinylpyrolidón 4
stearan horečnatý 4
Uvedené množstvo sa spracováva na 1 tabletku tak, že sa účinná látka mieša s laktózou a škrobom a granuluje pridaním roztoku polyvinylpyrolidónu vo vode. Granulovaný produkt sa suší, zmieša so stearanom horečnatým a zlisuje na tabletu.
B. Injekcie (I)
Soľ zlúčenina všeobecného vzorca I sa rozpustí v sterilnej vode na injekčné účely.
Vnútrožilové injekcie (II) zložka množstvo účinná zložka 0,20 g sterilný bezpyrogénny fosfátový pufer s pH 9,0 do 10 ml
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa rozpustí vo väčšine fosfátového pufra pri teplote 35 až 40 “C, objem sa doplní a výsledný roztok sa odfiltruje sterilným filtrom s mikropórmi do sterilnej sklenenej liekovky s objemom 10 ml (typ 1), ktorá sa tesne sterilné uzavrie a uzáver sa prekryje.
V nasledujúcich príkladoch je možné použiť zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, prijateľnú z farmaceutického hľadiska.
C. Kapsuly
Kapsuly A:
Kapsuly A je možné pripraviť zmiešaním zložiek a uložením zmesi do kapsúl z tvrdej želatíny.
zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b) laktóza 143
c) sodná soľ glykolátu škrobu 25
d) stearan horečnatý 2
420
Kapsuly B zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b) macrogel 4000 350
600
Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa macrogel 4000 roztaví, účinná zložka sa disperguje v tavenine a plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Kapsulu B (riadené uvoľňovanie) zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b) mikrokryštalická celulóza 125
c) laktóza 125
d) etylcelulóza 13
513
Kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej látky je možné vyrobiť tak, že sa spoločne vytlačujú zložky a) až c) vytlačovacím zariadením a po sferonizácii sa materiál vysuší. Usušené pelety sa poťahujú etylcelulózou vo forme membrány, zaisťujúcej riadené uvoľňovanie a materiál sa potom plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Sirup zložka množstvo
účinná zložka 0,2500
sorbitol 1,5000
glycerol 1,0000
benzoát sodný 0,0050
chuťová prísada 0,0125
čistená voda do 5,0 ml
Benzoát sodný sa rozpustí v časti čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Účinná zložka sa v tomto roztoku rozpustí , k výslednému roztoku sa pridá glycerol a roztok sa doplní na požadovaný objem čistenou vodou.
Čapíky zložka mg/čapík účinná zložka 250 tvrdý základ (Vitepsol H15Dynamit Nobel) 1770
2020
Účinná zložka sa použije vo forme prášku, v ktorom aspoň 99 % častíc má priemer 63 μτη alebo nižší.
1/5 Vitepsolu H15 sa roztaví v panve, opatrenej parnou manžetou pri teplote najviac 45 ’C. Účinná zložka sa nechá prejsť sitom s otvormi s priemerom 200 μπι a pridá sa za miešania do roztaveného základu, vznikne homogénna disperzia, pri teplote 45 ’C sa pridá zvyšok základu, dôkladne sa premieša a výsledná suspenzia sa nechá prejsť sitom z nerezovej ocele s priemerom otvorov 250 μπι a potom sa za miešania nechá ochladiť na 40 ’C. Pri teplote 38 až 40 ’C sa podiely s hmotnosťou 2,02 g plnia do vhodných foriem z plastickej hmoty a čapíky sa nechajú ochladiť na teplotu miestnosti.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    1. Pyrimidín všeobecného vzorca I (I)
    R·*· znamená NH2, N-(C-^_galkyl)aminoskupinu alebo N,N-di(C1-6alkY1)aminoskupinu,
    O
    R·5 6 znamená NH2, znamená trifluórmetyl. alebo -CH2X, kde X je hydroxyskupina, C-^_galkoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina alebo atóm halogénu,
    R4 a r5 sú každý atóm halogénu a
    R® až R® sú každý atóm vodíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R^ je fluórmetyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 a chlóru.
    r5 sú každý atóm
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde r1 znamená NH2, N-etylaminoskupinu alebo N,N-dimetylaminoskupinu, R je NH2,
    R^ je vybrané zo skupiny trifluórmetylskupina, benzyloxymetyl a metoxymetyl,
    R4 a R sú každý atóm chlóru a r6 až R® sú každý atóm vodíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vybratá z
    2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidín,
    2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-metoxymetylpyrimidín,
    2.4- diamino-5- (2,3-dichlórfenyl) -6-f luórmetylpyrimidín,
    2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-fenoxymetylpyrimidín a
    2.4- diamino-5-(2,3-dichlórfenyl)-6-hydroxymetylpyrimidín a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  6. 6. Spôsob výroby pyrimidínov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 5 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, v y hŕňa reakciu zlúčeniny že zaz n a č u j vzorca II kde R3 i
    L so až R® sú definované je odštiepiteľná skupina a znamená kyanoskupinu zlúčeninou vzorca III
    hnV_r1 h2n/ (III) kde R3- má význam, , uvedený v nároku 1, s následnou izoláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou,
    potom prípadnú premenu bázy na adičnú soľ s kyselinou alebo na inú pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
  7. 7. Spôsob výroby Cx _ 4alkoxyskupina.
    zlúčeniny podľa nároku 6, kde L j e
  8. 8. Farmaceutický uvoľňovania glutamátu, prostriedok, s inhibičným účinkom obsahujúci účinnú látku a farmaceu tický prijateľný nosič, vyznačujúci sa tým, že účinnou látkou je pyrimidín všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ podľa nárokov 1 až 5.
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, na použitie ako inhibítor uvoľňovania glutamátu.
SK6898-89A 1988-12-07 1989-12-06 Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost SK279988B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK689889A3 true SK689889A3 (en) 1999-06-11
SK279988B6 SK279988B6 (sk) 1999-06-11

Family

ID=27264228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6898-89A SK279988B6 (sk) 1988-12-07 1989-12-06 Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost
SK321-98A SK279977B6 (sk) 1988-12-07 1998-03-11 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5--trichl

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK321-98A SK279977B6 (sk) 1988-12-07 1998-03-11 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5--trichl

Country Status (35)

Country Link
US (7) US5587380A (sk)
EP (8) EP0372934B1 (sk)
JP (1) JP2795498B2 (sk)
KR (1) KR0145308B1 (sk)
CN (5) CN1052306A (sk)
AP (1) AP164A (sk)
AT (4) ATE384703T1 (sk)
AU (5) AU669929B2 (sk)
CA (2) CA2004747C (sk)
CY (1) CY2139B1 (sk)
DD (1) DD292250A5 (sk)
DE (4) DE68929554T2 (sk)
DK (2) DK175796B1 (sk)
ES (4) ES2095842T3 (sk)
FI (4) FI895821A7 (sk)
GE (1) GEP19970891B (sk)
GR (1) GR3022031T3 (sk)
HU (3) HUT55764A (sk)
IE (1) IE80711B1 (sk)
IL (7) IL114335A (sk)
LT (1) LT3415B (sk)
LV (1) LV10442B (sk)
MC (1) MC2076A1 (sk)
MX (1) MX9203422A (sk)
MY (1) MY115951A (sk)
NO (4) NO178926C (sk)
NZ (4) NZ231650A (sk)
OA (1) OA09148A (sk)
PH (1) PH31658A (sk)
PL (1) PL162957B1 (sk)
PT (1) PT92502B (sk)
RU (2) RU2079493C1 (sk)
SG (1) SG43314A1 (sk)
SK (2) SK279988B6 (sk)
UA (2) UA41245C2 (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
UA37214C2 (uk) * 1991-01-30 2001-05-15 Дзе Веллкам Фаундейшн Лімітед Таблетки, що диспергуються у воді, та спосіб їх виготовлення
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
AU5704594A (en) * 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
WO1995007265A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
DE19941217A1 (de) * 1999-08-30 2001-03-15 Asta Medica Ag Behandlung der Migräne durch Verabreichung von alpha-Liponsäure oder Derivaten derselben
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
EP1303495B1 (en) 2000-07-24 2010-05-26 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CN1312134C (zh) 2001-11-19 2007-04-25 巴斯福股份公司 5－苯基嘧啶化合物、包含它们的组合物、其制备方法及其用途
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
EP1751132B1 (de) 2004-05-19 2008-03-26 Basf Se 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide
US7541357B2 (en) 2004-07-15 2009-06-02 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
JP2010516731A (ja) * 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
KR20110002465A (ko) * 2008-03-31 2011-01-07 젠야쿠코교가부시키가이샤 세포 보호 작용을 갖는 피리미딘 유도체 및 그 용도
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
US20150065509A1 (en) * 2012-03-16 2015-03-05 Kalyanaraman Ramnarayan Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
JP6424173B2 (ja) 2013-02-04 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｌａｐ調節因子
GB2560903A (en) * 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
BE518622A (sk) *
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
CH207759A (de) * 1938-03-07 1939-11-30 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Feinbohrspindel mit radial verschiebbarem Werkzeugträger.
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
CH591457A5 (sk) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
GR68380B (sk) * 1979-06-01 1981-12-28 Wellcome Found
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
ZA818204B (en) * 1980-11-27 1983-07-27 Wellcome Found Antibacterial benzylpyrimidines
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
EP0330468A3 (en) * 1988-02-23 1991-04-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
KR900009610A (ko) 1990-07-05
GEP19970891B (en) 1997-11-27
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
US5591746A (en) 1997-01-07
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
NO954489D0 (no) 1995-11-08
IE80711B1 (en) 1998-12-16
LV10442B (en) 1995-08-20
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
LTIP269A (en) 1994-10-25
PT92502B (pt) 1995-08-09
IL114335A (en) 2000-12-06
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
CN1066719C (zh) 2001-06-06
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
DD292250A5 (de) 1991-07-25
FI955941A7 (fi) 1995-12-11
CN1066720C (zh) 2001-06-06
AU669929B2 (en) 1996-06-27
NO304649B1 (no) 1999-01-25
US5684005A (en) 1997-11-04
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
US5712276A (en) 1998-01-27
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
HU896444D0 (en) 1990-02-28
AU4596489A (en) 1990-06-14
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
NZ231650A (en) 1996-03-26
CY2139B1 (en) 2002-06-21
NZ260820A (en) 1996-04-26
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
IE893894L (en) 1990-06-07
FI955940A7 (fi) 1995-12-11
AU5195396A (en) 1996-07-04
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
FI895821A7 (fi) 1990-06-08
AU639216B2 (en) 1993-07-22
US5597828A (en) 1997-01-28
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
DK175796B1 (da) 2005-02-21
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
US5597827A (en) 1997-01-28
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
CA2271566C (en) 2003-02-04
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
DK613289A (da) 1990-06-08
SK32198A3 (en) 1999-06-11
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
IL111627A (en) 1997-06-10
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
NO954489L (no) 1990-06-08
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
NZ244881A (en) 1996-03-26
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
AU5195596A (en) 1996-07-04
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
US5635507A (en) 1997-06-03
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
AU5195696A (en) 1996-07-04
PH31658A (en) 1999-01-12
MY115951A (en) 2003-10-31
IL114019A0 (en) 1995-10-31
IL92558A (en) 1996-01-31
LV10442A (lv) 1995-02-20
HU211974A9 (en) 1996-01-29
NO941211L (no) 1990-06-08
AP164A (en) 1992-01-12
CN1117046A (zh) 1996-02-21
HU211677A9 (en) 1995-12-28
FI955939A7 (fi) 1995-12-11
SG43314A1 (en) 1997-10-17
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
IL114040A0 (en) 1995-10-31
NO894887D0 (no) 1989-12-06
HUT55764A (en) 1991-06-28
OA09148A (en) 1991-10-31
US5587380A (en) 1996-12-24
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
NZ244880A (en) 1996-03-26
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
AU5195296A (en) 1996-07-18
IL114335A0 (en) 1995-10-31
AU4915493A (en) 1994-01-13
LT3415B (en) 1995-09-25
IL92558A0 (en) 1990-08-31
MX9203422A (es) 1992-07-01
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
NO954490L (no) 1990-06-08
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
CN1113487A (zh) 1995-12-20
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
PT92502A (pt) 1990-06-29
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
IL111627A0 (en) 1995-01-24
CA2004747C (en) 2000-05-30
NO941211D0 (no) 1994-04-05
FI955940A0 (fi) 1995-12-11
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
CN1115756A (zh) 1996-01-31
NO954490D0 (no) 1995-11-08
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
CN1119099A (zh) 1996-03-27
DK175781B1 (da) 2005-02-21
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
DK199900903A (da) 1999-06-24
CN1052306A (zh) 1991-06-19
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
NO178926B (no) 1996-03-25
IL113818A0 (en) 1995-08-31
NO178926C (no) 1996-07-03
DK613289D0 (da) 1989-12-06
NO894887L (no) 1990-06-08
AU690443B2 (en) 1998-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK689889A3 (en) Pyrimidines, method of their preparation, pharmaceutical composition them containing, and their use
US5136080A (en) Nitrile compounds
HU211649A9 (en) 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders
HU209576B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HUT60726A (en) Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH026751B2 (sk)
CZ287401B6 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
RU2171256C2 (ru) 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
SI9010607A (en) Pharmacologically active cns compounds
HK1004092B (en) Pharmacologically active cns compounds
HK1003928A (en) Substitutd phenylpyrimidine derivatives, useful in the treatment of prevention of cns disorders