[go: up one dir, main page]

SK662001A3 - Phosphorous organic compounds and their use - Google Patents

Phosphorous organic compounds and their use Download PDF

Info

Publication number
SK662001A3
SK662001A3 SK66-2001A SK662001A SK662001A3 SK 662001 A3 SK662001 A3 SK 662001A3 SK 662001 A SK662001 A SK 662001A SK 662001 A3 SK662001 A3 SK 662001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
viruses
substituted
unsubstituted
group
acid
Prior art date
Application number
SK66-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Hassan Jomaa
Original Assignee
Hassan Jomaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19831639A external-priority patent/DE19831639C1/de
Priority claimed from DE19843360A external-priority patent/DE19843360A1/de
Application filed by Hassan Jomaa filed Critical Hassan Jomaa
Publication of SK662001A3 publication Critical patent/SK662001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/383—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/44—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from protozoa
    • C07K14/445—Plasmodium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/527—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving lyase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)

Description

Vynález sa týka fosfororganických zlúčenín, ich solí, esterov a amidov, a ko i ich použitia na výrobu liečiv na terapeutické a profylaktické ošetrovanie infekcií, ktoré sú u človeka a zvieraťa vyvolávané vírusmi, baktériami, hubami a parazitmi, a ich použitia ako fungicídu, baktericidu a herbicídu u rastlín. Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú fosfinoylderiváty, deriváty kyseliny fosfínovej a deriváty kyseliny fosfónovej.
Doterajší stav techniky
Deriváty kyseliny fosfónovej sú už známe. Antimikróbna aktivita derivátov kyseliny aminohydrokarbylfosfónovej sa napríklad opisuje v Curr. Chemoter. Infect. Dis., Proc. Int. Congr. Chemoter., 11\ 1980, Vol. 1; str. 355-8, v DE 27 33 658, podanej 9. februára 1978, v EP-A-0 009 686 podanej 16. apríla 1980, v Antimicrobial Agents and Chemoterapy, Bd. 19, Nr. 6, str. 1013-1023 a v Antimicrobial Agents and Chemoterapy, Bd. 22, Nr. 4, str. 560-563. Ďalej boli deriváty kyseliny aminohydrokarbylfosfónovej ako herbicídy opísané v Chemical Abstracts Vol. 105, No. 19, 10. novembra 1986 a JP 61 106504 A a US-A-4 693 742, 15. septembra 1987.
Z Chemical Abstracts, Vol. 11, No. 11, 11. septembra 1989 a Bioorg. Khim.; 1989, Vol. 15(5), str. 627-33 sú ďalej ako inhibítory karnozínsyntetázy známe adenozylestery kyseliny aminooxopropylfosfónovej rovnako ako kyseliny aminooxobutylfosfónovej. V J. Org. Chem. zv. 61, č. 20 sa na stranách 72127216 opisuje N-hydroxyfosfónformamid ako aj jeho použitie na inhibíciu vírusov.
Existuje potreba obohatiť ošetrovanie človeka a zvieraťa, práve tak ako poskytnúť prostriedky na ochranu rastlín, ktoré majú nielen silnú účinnosť, ale oproti iným liečivám, resp. prostriedkom na ochranu rastlín, vykazujú i menej vedľajších účinkov resp. spôsobujú menšie zaťažovanie životného prostredia a tak znamenajú pre človeka menšie zdravotné ohrozenie.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je pripraviť substanciu, ktorú je možné u ľudí a zvierat nasadzovať univerzálne pri infekciách vírusmi, baktériami, hubami t a parazitmi a u rastlín ako fungicíd, baktericíd a herbicíd, a ktorá spĺňa hore uvedené podmienky.
Táto úloha bola úplne prekvapujúcim spôsobom vyriešená skupinou látok definovaných v patentovom nároku 1. Táto skupina látok vykazuje ako antiinfekčné pôsobenie proti vírusom, baktériám, hubám, jednobunkovým a viacbunkovým parazitom tak aj fungicídne, baktericídne a herbicídne pôsobenie u rastlín.
Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I:
*3 (D v ktorom Ri a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OX! a OX2,
• e ·· ·· · ·· ···· · · · ·· ···· · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·* · ·· pričom Xi a X2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok,
B je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí éterová skupina II
H
---A1---O---A2---Í--- (II)
H pričom A] a A2, z nich A2 môže byť vynechané sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénový zvyšok, alkenylénový zvyšok a hydroxyalkylénový zvyšok, ketoskupina III
---A3---Ϊ---A4--- (III) pričom A3 a A4, z nich jedna alebo obidve môžu byť vynechané, sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénový zvyšok, alkenylénový zvyšok a hydroxyalkylénový zvyšok, a päť- a šesťčlenné cyklické, obzvlášť heterocyklické zlúčeniny, ktoré okrem uhlíka obsahujú ako súčasť kruhu aspoň jeden heteroatóm, pričom heteroatóm je vybraný zo skupiny, ktorá je tvorená kyslíkom a dusíkom, pričom R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituova·· ·· ·· · ·· · ···· · · · ···· ···· · · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ··· neho a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného cykloaikylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, halogénu, OX3 alebo OX4, pričom X3 alebo X4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného cykloaikylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, silylu, katiónu organickej a anorganickej zásady, najmä kovu prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónia, substituovaného amónia a amóniových zlúčenín, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín, a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov a amidov a solí esterov, s výnimkou H2N(CH2)2CO(CH2)nP(O)(OH)OH s n = 1 alebo 0 a H( HO)NCOP(O)(ONa)2.
Obzvlášť sú preferované zlúčeniny, ktoré zodpovedajú vzorcu IV
(IV) pričom R2 je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z acetylu a formylu,
Ai je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylén, etylén, etenylén, hydroxyetylén,
2-hydroxypropylén a
R3je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX3 a ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ····
X3 a Χ4 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, sodík, draslík, metyl, etyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokiaľ sú obe prítomné, môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
Reťazec -Ai-O-C(ZY)- je prednostne tvorený jedným kyslíkovým atómom a dvoma alebo troma uhlíkovými atómami (substituenty sa nepočítajú), preferované sú najmä dva uhlíkové atómy.
Z éterových zlúčenín sú najmä preferované zlúčeniny volené zo skupiny, ktorú tvorí disodná soľ kyseliny [(N-formyl-N-hydroxylamino)metoxyjmetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [(N-acetyl-N-hydroxylamino)metoxyjmetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [2-(N-formyl-N-hydroxylamino)eténoxyjmetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [2-(N-acetyl-N-hydroxylamino)eténoxyjmetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-
2-hydroxypropoxy]metylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [3-(N-acetyl-Nhydroxylamino)-2-hydroxypropoxy]metylfosfónovej.
v
Ďalej sú preferované zlúčeniny, ktoré zodpovedajú vzorcu V
(V) pričom R2 je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z acetylu a formylu,
Ai je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylén, etylén, etenylén, hydroxymetylén, hydroxyetylén, 2-hydroxypropylén,
A2 odpadá alebo je metylén,
R3je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX3 a ·· ·
X3 a Χ4 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, sodík, draslík, metyl, etyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokiaľ sú obe prítomné, môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
Reťazec -A1-CO-A2- je prednostne tvorený dvoma až štyrmi uhlíkovými atómami (substituenty sa nepočítajú), preferované sú najmä tri uhlíkové atómy.
Z týchto zlúčenín sa ako zvlášť preferované ukázali disodná soľ kyseliny
2-(N-formyl-N-hydroxylamino)-l-oxoetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 2-(Nacetyl-N-hydroxylamino)-l-oxoetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(Nformyl-N-hydroxylamino)-l-oxopropyl-fosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(Nacetyl-N-hydroxylamino)-l-oxopropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(Nformyl-N-hydroxylamino)-l-oxo-2-propenylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3(N-acetyl-N-hydroxylamino)-l-oxo-2-propenylfosfónovej, disodná soľ kyseliny
4-(N-formyl-N-hydroxylamino)-1 -oxo-3-hydroxylbutylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-l-oxo-3-hydroxylbutylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-2-oxopropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-2-oxopropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-formyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2-metylbutylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2metylpropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-formyl-N-hydroxylamino)-3oxo-2-hydroxyl-2-(hydroxymetyl)-butylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(Nacetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-propylfosfónovej.
U cyklických zlúčenín môžu byť aminoskupina a fosforový atóm viazané na ľubovoľný z C-atómov kruhu. Výhodu však majú zlúčeniny, v ktorých sú viazané na dva uhlíkové atómy, ktoré sú oddelené len jedným ďalším atómom. V heterocyklických zlúčeninách sú oba uhlíkové atómy oddelené od seba najvhodnejšie heteroatómom.
Prednosť sa dáva najmä nasledujúcim zlúčeninám:
·· · • ·
(VI) (VIII)
Zvláštnosti horných definícií a vhodné príklady sa uvádzajú v nasledujúcom:
Acyl je substituent, ktorý je odvodený od kyseliny, ako organickej karboxylovej kyseliny, kyseliny uhličitej, kyseliny karbámovej alebo od jednotlivým hore uvedeným kyselinám zodpovedajúcej tiokyseliny alebo imidokyseliny, alebo organickej sulfónovej kyseliny, pričom tieto kyseliny zahrnujú príslušné alifatické, aromatické a/alebo heterocyklické skupiny v molekule, ako i karbamoyl alebo karbamimidoyl.
Vhodné príklady týchto acylskupín sú uvedené v nasledujúcom texte.
Ako alifatické acylskupiny sa označujú acylové zvyšky pochádzajúce od alifatickej kyseliny, ku ktorým patria nasledujúce:
alkanoyl (napr. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl atď.);
alkenoyl (napr. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl atď.);
alkyltioalkanoyl (napr. metyltioacetyl, etyltioacetyl atď.);
alkánsulfonyl (napr. mesyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl atď.);
alkoxykarbonyl (napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl atď.);
9 alkylkarbamoyl (napr. metylkarbamoyl atď.);
(N-alkyl)-tiokarbamoyl (napr. (N-metyl)-tiokarbamoyl atď.);
alkylkarbamimidoyl (napr. metylkarbamimidoyl atď);
oxalo;
alkoxalyl (napr. metoxalyl, etoxalyl, propoxalyl atď.).
V hore uvedených príkladoch alifatických acylskupín môže alifatická uhľovodíková časť, najmä alkylová skupina resp. alkánový zvyšok, obsahovať v danom prípade jeden alebo viac vhodných substituentov ako amino, halogén (napr. fluór, chlór, bróm atď.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, alkoxy (napr. metoxy, etoxy, propoxy atď.), alkoxykarbonyl, acylamino (napr. benzyloxykarbonylamino atď.), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy atď.) a im podobných; ako preferované alifatické acylové zvyšky s takými substituentami je možné vymenovať alkanoyly substituované napr. amino, karboxy, amino a karboxy, halogén, acylamino a podobne.
Ako aromatické acylové zvyšky sa označujú acylové zvyšky, ktoré sa odvodzujú od kyseliny so substituovanou alebo nesubstituovanou arylovou skupinou, pričom arylová skupina môže zahrnovať fenyl, toluyl, xylyl, naftyl, a im podobné; Vhodné príklady sú uvedené v nasledujúcom:
aroyl (napr. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atď.);
aralkanoyl (napr. fenylacetyl atď.);
aralkenoyl (napr. 3-fenyl-2-propénoyl);
aryloxyalkanoyl (napr. fenoxyacetyl atď,);
aryltioalkanoyl (napr. fenyltioacetyl atď.);
arylaminoalkanoyl (napr. N-fenylglycyl atď.);
·· ·· ·· · ··· «··· ······· ···· · · · · · ·· • · ··· · · · ···· · · ·· ·· ···· · ·· ·· ·· ·· · ·· ··· arénsulfonyl (napr. benzénsulfonyl, tosyl resp. toluénsulfonyl, naftalénsulfonyl atď );
aryloxykarbonyl (napr. fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atď.); aralkoxykarbonyl (napr. benzyloxykarbonyl atď.);
arylkarbamoyl (napr. fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl atď.);
arylglyoxyloyl (napr. fenylglyoxyloyl atď.).
V hore uvedených príkladoch aromatických acylových zvyškov môže aromatická uhľovodíková časť (najmä arylový zvyšok) a/alebo alifatická uhľovodíková časť (najmä alkánový zvyšok) obsahovať prípadne jeden alebo viac vhodných substituentov, takých, aké už boli uvedené ako vhodné substituenty alkylovej skupiny a alkánového zvyšku. Najmä a ako príklad na preferované aromatické acylové zvyšky so zvláštnymi substituentami sa uvádzajú halogénom a hydroxy, alebo halogénom a acyloxy substituovaný aroyl a hydroxy, hydroxyimino, dihalogénalkanoyloxyimino substituovaný aralkanoyl tak ako aryltiokarbamoyl (napr. fenyltiokarbamoyl atď.);
arylkarbamimidoyl (napr. fenylkarbamimidoyl atď.).
Ako heterocyklický acylový zvyšok sa rozumie acylový zvyšok, ktorý je odvodený od kyseliny s heterocyklickým zvyškom; sem patria:
heterocyklický karbonyl, u ktorého je heterocyklickým zvyškom aromatický alebo alifatický päť- až šesťčlenný heterocyklus s najmenej jedným heteroatómom zo skupiny dusík, kyslík a síra (napr. tiofenyl, furoyl, pyrolkarbonyl, nikotinoyl atď.);
heterocyklus-alkanoyl, u ktorého je heterocyklický zvyšok päť- až šesťčlenný a obsahuje najmenej jeden heteroatóm zo skupiny dusík, kyslík a síra (napr. tiofenylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2-amino-4tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl atď.) a podobne.
·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ···· · · · · · · • · ··· · · · ···· · · ·
V predchádzajúcich príkladoch na heterocyklické acylové zvyšky môže heterocyklus a/alebo alifatická uhľovodíková časť obsahavať prípadne jeden alebo viac vhodných substituentov, ako tie, ktoré už boli uvedené ako vhodné pre alkylové resp. alkánové skupiny.
Alkyl je alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 9 uhlíkových atómov ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, íerc-butyl, pentyl, hexyl a podobne, pokiaľ nie je definovaný inak.
Hydroxyalkyl je alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 9 uhlíkových atómov, ktorý, pokiaľ nie je definovaný inak, obsahuje najmenej jednu hydroxylovú skupinu, najvýhodnejšie jednu alebo dve hydroxyskupiny.
K alkenylu patria alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 9 uhlíkových atómov ako napr. vinyl, propenyl, (napr. 1-propenyl,
2-propenyl), 1-metylpropenyl, 2-metylpropenyl, butenyl, 2-etylpropenyl, pentenyl, hexenyl, pokiaľ nie je definovaný inak.
K alkinylu patria alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 9 uhlíkových atómov, pokiaľ nie je definovaný inak.
Cykloalkyl predstavuje predovšetkým prípadne substituovaný C3-C7cykloalkyl; ako možné substituenty sú vhodné medzi iným alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (napr. metoxy, etoxy atd’.), halogén (napr. fluór, chlór, bróm atd’.), nitro a podobne.
Aryl je zvyšok aromatického uhľovodíka, ako fenyl, naftyl atd’., ktorý môže prípadne obsahovať jeden alebo viac substituentov ako alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (napr. metoxy, etoxy atd’.), halogén (napr. fluór, chlór, bróm atd’.), nitro a podobne.
K aralkylu patria mono-, di-, trifenylalkyly ako benzyl, fenetyl, benzhydryl, trityl a podobne, pričom aromatická Časť môže prípadne obsahovať jeden alebo viac vhodných substituentov ako alkoxy (napr. metoxy, etoxy atd’.), halogén (napr. fluór, chlór, bróm atd’.), nitro a podobne.
·· ·· · ·· ·· • ·· ·· •· • · ·· • · · · · · ♦ ··· ·· ······· ·
9·· · · ·· ·· · ··
K alkylénu patria alkylénové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 9 uhlíkových atómov, ktoré môžu byť znázornené vzorcom (CnH2n) v ktorom n je celé číslo od 1 do 9, ako je metylén, etylén, trimetylén, metyletylén, tetrametylén, 1-metyltrimetylén, 2-etyletylén, pentametylén, 2metyltetrametylén, izopropyletylén, hexametylén a podobne; preferované alkylénové zvyšky majú až do 4 uhlíkových atómov a zvlášť sú preferované zvyšky s 3 uhlíkovými atómami ako napr. trimetylén. Vodíkové atómy môžu byť nahradené aj substituentami, ako napríklad halogénovými zvyškami.
K alkenylénu patria alkenylénové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 9 uhlíkových atómov, ktoré môžu byť znázornené vzorcom
-(CnH2n.2)-, v ktorom n je celé číslo od 2 do 9, ako je napr. vinylén, propenylén (napr.
1- propenylén, 2-propenylén), 1-metylpropenylén, 2-metylpropenylén, butenylén,
2- etylpropenylén, pentenylén, hexenylén a podobne; prednostne môže alkenylénový zvyšok obsahovať najmä až do 5 uhlíkových atómov a obzvlášť 3 uhlíkové atómy ako napr. 1-propenylén. Vodíkové atómy môžu byť nahradené aj substituentami ako napríklad halogénovými zvyškami.
K hydroxyalkylénu patria alkylénové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 9 uhlíkových atómov, pričom aspoň jeden vybraný uhľovodíkový atóm je substituovaný hydroxyskupinou; tieto zvyšky môžu byť znázornené vzorcom (CnH2n.z)(OH)z->
v ktorom n je celé číslo od 1 do 9 a z je celé číslo, pre ktoré platí 1 < z <_ n. Medzi vhodné príklady takýchto hydroalkylénových skupín patria hydroxymetylén, hydroxyetylén (napr. 1-hydroxyetylén a 2-hydroxyetylén), hydroxytrimetylén (napr. 1-hydroxytrimetylén, 2-hydroxytrimetylén a 3-hydroxytrimetyién), hydroxytetrametylén (napr. 2-hydroxytetrametylén), 2-hydroxy-212 ·· ·· ·· · ·· ···· · · · ·· · ···· ···· ·· • · ··· · · · ···· · ·· • · · · · · ·· ·· ·· ·· · ·· · metyltrimetylén, hydroxypentametylén (napr. 2-hydroxypentametylén), hydroxyhexametylén (napr. 2-hydroxyhexametylén) a podobne. Preferovaný je obzvlášť nižší hydroxyalkylén až do 4 uhlíkových atómov a najmä s 3 uhlíkovými atómami ako napr. 2-hydroxytrimetylén. Vodíkové atómy môžu byť nahradené i substituentami, ako napríklad halogénovými zvyškami.
Päť- a šesťčlenné cyklické zlúčeniny, ktoré môžu predstavovať B, môžu byť aromatické alebo alifatické a substituované, napríklad alkylskupinami až do 7 uhlíkových atómov a hydroxyskupinami.
Päť- a šesťčlenné heterocyklické zlúčeniny, ktoré môžu predstavovať B a ktoré okrem uhlíka obsahujú aspoň jeden heteroatóm ako súčasť kruhu, môžu byť nasýtené a nenasýtené. Príklady sú azixán, diazixán, azixín, diazixín, azolán, diazolán, azol, diazol, oxolán, dioxolén, oxol, dioxol, oxixán, dioxixán, oxixín a dioxixín. Môžu byť aromatické alebo alifatické a substituované napríklad alkylskupinami až do 7 uhlíkových atómov a hydroxyskupinami.
Zvyšky X3 a X4 môžu byť vybrané najvýhodnejšie tak, že sa na fosfónovej resp. fosfínovej skupine vytvoria estery. Medzi vhodné príklady takýchto esterov podľa vzorcov I, IV až IX patria vhodné mono- a diestery a medzi preferované príklady takýchto esterov patria:
alkylestery (napr. metylester, etylester, propylester, izopropylester, butylester, izobutylester, hexylester atd’.);
aralkylestery (benzylester, fenetylester, benzhydrylester, tritylester atd’.); arylestery (napr. fenylester, tolylester, naftylester atd’.);
aroylalkylestery (napr. fenacylester atd’.) a silylestery (napr. trialkylhalogénsilylester, dialkyldihalogénsilylester, alkyltrihalogénsilylester, dialkylarylhalogénsilylester, trialkoxyhalogénsilylester, dialkylaralkylhalogénsilylester, dialkoxydihalogénsilylester, trialkoxyhalogén-silylester, atd’.) a podobne.
·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ···· · · · · ·· • · ··· · · · ···· · · · • · ···· · · ·· ·· ·· · ·· ·
Vo vyššie uvedených esteroch môže alkánový a/alebo arénový podiel prípadne obsahovať najmenej jeden vhodný substituent ako halogén, alkoxy, hydroxy, nitro alebo podobne.
X3 a X4 sú prednostne kovom prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amóniom, substituovaným amóniom a amóniovými zlúčeninami, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín. To znamená, že sa tvoria soľné zlúčeniny fosfororganických zlúčenín s organickými a anorganickými zásadami (napr. sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, hlinitá soľ, amóniová soľ, horečnatá soľ, trietylamínová soľ, soľ s etanolamínom, soľ s dicyklohexylamínom, soľ s etyléndiamínom, soľ s Ν,Ν-dibenzyletyléndiamínom atd’.), ako aj soli s aminokyselinami (napr. soľ s arginínom, soľ s kyselinou asparágovou, soľ s kyselinou glutámovou, atd’.) a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu podľa vzorcov I až IX môžu vo svojej protonizovanej forme existovať ako amóniová soľ organických alebo anorganických kyselín ako kyseliny soľnej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej, metánsulfónovej kyseliny, p-toluénsulfónovej kyseliny, octovej kyseliny, mliečnej kyseliny, maleínovej kyseliny, fumarovej kyseliny, šťaveľovej kyseliny, vínnej kyseliny, benzoovej kyseliny atd’.
Zlúčeniny podľa vynálezu podľa vzorcov I, IV až IX pripúšťajú existenciu napríklad priestorových izomérov napríklad pre skupiny obsahujúce dvojnásobné väzby alebo chirálne skupiny Rb R2, R3, R4, Xi, X2, X3, X4, Ab A2, A3, A4 a heterocykly. Použitie zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje všetky priestorové izoméry ako čisté indivíduá, tak aj vo forme ich zmesí.
Fosfororganické zlúčeniny sú vhodné u človeka a zvieraťa najmä na terapeutické a profylaktické ošetrovanie infekcii, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, jednobunkovými a viacbunkovými parazitmi a hubami.
Zlúčeniny sú účinné proti jednobunkovým parazitom (protozoa) najmä proti pôvodcom malárie a spavej choroby, ako i Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leišmaniózy, trichomoniázy, pneumocystózy, balan·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· ···· ···· ···· ·· · · ··· · · ····· · · · · ·· ·· ·· · ·· ··· tidyózy, kryptosporidyózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidyózy, giardyózy a lambliózy.
Preto sú najmä vhodné ako profylaxia malárie a ako profylaxia spavej choroby, ako aj Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leišhmaniózy, trichomoniázy, pneumocystózy, balantidyózy, kryptosporidyózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidyózy, giardyózy a lambliózy.
Kombinované preparáty sú použiteľné najmä proti nasledujúcim baktériám:
baktériám čeľade Propionibacteriaceae, najmä rodu Propionibacterium, zvlášť druhu Propionibacterium acnes, baktériám čeľade Actinomycetaceae, najmä rodu Actinomyces, baktériám rodu Corynebacíerium najmä druhom Corynebacterium diphteriae a
Corynebacterium pseudotuberculosis, baktériám čeľade Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, najmä druhom Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, baktériám čeľade Chlamydiaceae, najmä rody Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, baktériám rodu Listeria najmä druhu Listeria monocytogenes, baktérie druhu Erysipeltrix rhusiopatiae, baktériám rodu Clostridium, baktériám rodu Yersinia, druhy Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, baktériám čeľade Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureoplasma, najmä druhu Mycoplasma pneumoniae, baktériám rodu Brucella, ·· ·· ·· · ·· · ···· ··· ···· ···· · · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · · ·· ·· ·· · ·· ··· baktériám rodu Bordetella, baktériám čeľade Neisseriaceae, najmä rodom Neisseria a Moraxella, zvlášť druhom Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, baktériám čeľade Vibrionaceae, najmä rodom Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a
Photobakterium, zvlášť druhom Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktériám druhu Campylobacter, zvlášť druhom Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, baktériám rodu Helicobacter, najmä druhu Helicobacter pylori, baktériám čeľade Spirochaetaceae a Leptospiraceae, najmä rodom Treponema,
Borrelia a Leptospira, najmä Borrelia burgdorferi baktériám rodu Actinobacillus, baktériám čeľade Legionellaceae, rodu Legionella, baktériám čeľade Rickettsiaceae a čeľade Bartonellaceae, baktériám rodov Nocardia a Rhodococcus, baktériám rodu Dermatophilus, baktériám čeľade Pseudomonadaceae, najmä rodom Pseudomonas a Xantomonas, baktériám čeľade Enterobacteriaceae, najmä rodom Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktériám čeľade Pasteurellaceae, najmä rodu Haemophilus, baktériám čeľade Micrococcaceae, najmä rodom Micrococcus a Staphylococcus·, baktériám čeľade Streptococcaceae, zvlášť rodom Streptococcus a Enterococcus a baktériám čeľade Bacillaceae, najmä rodom Bacillus a Clostridium.
Takto sa fosfororganické zlúčeniny a ich deriváty hodia na ošetrovanie diftérie, Acne vulgaris, listerióz, červienky u zvierat, plynatej sneti u človeka a ·· ·· · ·· • · • ·· • ·· •· • · ·· ··· · · · ···· · · • · · · · ·· ·· · · ·· · zvieraťa, paragonimózy u človeka a zvieraťa, tuberkulózy u človeka a zvieraťa, lepry a ďalších mykobakterióz u človeka a zvieraťa, paratuberkulózy zvierat, moru, mezentriálnej lymfadenitídy a pseudotuberkulózy u človeka a zvieraťa, cholery, legionárskej choroby, boreliózy u človeka a zvieraťa, leptospiróz u človeka a zvieraťa, syfilídy, Campylobacter-enteritíd u človeka a zvieraťa, Moraxella-keratokonjunktivitídy a serozitídy zvierat, brucelóz zvierat a človeka, slezinovej sneti u človeka a zvieraťa, aktinomykózy u človeka a zvieraťa, streptotrichóz, psitakózy/ornitózy u zvierat, Q-horúčky a Ehrlichiózy.
Prospešné je ďalej nasadenie pri eradikácii Helicobacteru u vredov žalúdočného a črevného traktu.
Na ošetrovanie hore uvedených ochorení môžu byť nasadzované aj kombinácie s ďalším antibiotikom. Na kombinované preparáty s druhými antiinfektívami sa hodia najmä izoniazid, rifampicín, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, protiónamid a dapson na ošetrovanie tuberkulózy.
Účinné látky podľa vynálezu je možné ďalej nasadzovať najmä pri infekciách nasledujúcimi vírusmi:
Parvoviridae·. parvovírusy, dependovírusy, denzovírusy,
Adenoviridae\ adenovírusy, mastadenovírusy, aviadenovírusy,
Papovaviridae·. papovavírusy, zvlášť papilomavírusy (takzvané bradavicové vírusy), Polyomavírusy, najmä JC-vírus, BK-vírus a miopapovavírusy,
Herpesviridae. všetky herpesvírusy, najmä Herpes-simplex-vírusy, varicela/zoster-vírusy, ľudský cytomegalovírus, Epsteinove-Barrove vírusy, všetky ľudské herpesvírusy, ľudský herpesvírus 6, ľudský herpesvírus 7, ľudský herpesvírus 8,
Poxviridae: kiahňové vírusy, ortopox-, parapox-, molluscum-contagiosum-vírus, avivírusy, caprivírusy, leporipoxvírusy; všetky primárne hepatotropné vírusy, hepatitisvírusy: hepatitis-A-vírusy, hepatitis-B-vírusy, hepatitis-C-vírusy, hepatitis-D-vírusy, hepatitis-E-vírusy, hepatitis-F-vírusy, hepatitis-G-vírusy, ·· ·· ·· · ·· · ···· ··· ·«·· • t·· »··· · · J • · ··· · · · ···· · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· · ·· ···
Hepadnavírusy: všetky hepatitisvírusy. Hepatitis-B-vírusy, hepatitis-D-vírusy,
Picornaviridae·. pikornavírusy, všetky enterovírusy, všetky poliovírusy, všetky coxsackievírusy, všetky echovírusy, všetky rinovírusy, hepatitis-A-vírus, aftovírusy, Calciviridae. hepatitis-E-vírusy,
Reoviridae. reovírusy, orbivírusy, rotavírusy,
Togaviridae\ togavírusy, alfavírusy, rubivírusy, pestivírusy, Rubellavírus,
Flaviridae: flavivírusy, FSME-vírus, hepatitis-C-vírus,
Ortomyxoviridae: všetky chrípkové vírusy,
Paramyxoviridae: paramyxovírusy, morbillivírus, pneumovírus, masernvírus, mumpsvírus,
Rhabdoviridae. rhabdovírusy, rabiesvírus, lyssavírus, viskulárny stomatitisvírus,
Coronaviridae: koronavírusy,
Bunyaviridae: bunyavírusy, nairovírus, flebovírus, uukuvírus, hantavírus, hantaanvírus,
Arenaviridae: arenavírusy, lymfocytárny choriomeningitis-vírus,
Retroviridae: retrovírusy, všetky HTL-vírusy, ľudský T-cell leukémia vírus, oncornavírusy, spumavírusy, lentivírusy, všetky HI-vírusy,
Filoviridae·. Marburg- a Ebola-vírus, infekcie pomalými vírusmi, prióny; onkovírusy, leukémia-vírusy.
Fosfororganické zlúčeniny je takto vhodné použiť pri nasledujúcich vírusových infektoch:
eradikácia papilómových vírusov na profylaxiu tumorov, najmä tumorov pohlavných orgánov spôsobených papilomavírusmi u ľudí. Eradikácia JC-vírusov a BKvírusov, eradikácia herpesvírusov, eradikácia ľudských herpesvírusov 8, na ošetrovanie Kaposi-sarkómu, eradikácia cytomegalitických vírusov pred transplantá ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· ···· · · · · ·· • · ··· · · · ···· · · · ciami, eradikácia Eppsteinových-Barrových vírusov pred transplantáciou a na profylaxiu tumorov asociovaných s Eppsteinovými-Barrovými vírusmi, eradikácia hepatitisvírusov na ošetrovanie chronických pečeňových ochorení a na profylaxiu pečeňových tumorov a pečeňových cirhóz, eradikácia coxsackievírusov pri kardiomyopatiách, eradikácia coxsackievírusov u pacientov s diabetes mellitus, eradikácia vírusov imunitnej nedostatočnosti u človeka a zvieraťa, ošetrovanie sprievodných infekcií u pacientov s AIDS, ošetrovanie zápalov respiračného traktu vírusového pôvodu (larynxpapilómy, hyperplázie, rinitída, faryngitída, bronchitída, pneumónia), zmyslových orgánov (keratokonjunktivitída), nervového systému (poliomyelitída, meningo-encefalitída, encefalitída, subakútna sklerozujúca panencefalitída, SSPE, progresívna multifokálna leukoencefalopatia, lymfocytná choriomeningitída žalúdočného a črevného traktu (stomatitída, gingivostomatitída, ezofagitída, gastritída, gastroenteritída, hnačkové ochorenia), pečene a žlčového systému (hepatitída, cholangitída, hepatocelulárny karcínóm), lymfatické tkanivá (mononukleóza, lymfadenitída), hematopoetického systému, pohlavných orgánov (mumpsorchitída), pokožky (bradavice, dermatitíída, Herpes labialis, horúčkovité pľuzgieriky, Herpes zoster, pásový opar), slizníc (papilómy, konjunktivapapilómy, hyperplázie, dysplázie), srdca a cievneho krvného systému (arteriitída, myokarditída, endokarditída, perikarditída), systému ľadvín a močových ciest, pohlavných orgánov (anogenitálne lézie, bradavice, genitálne bradavice, zahrotené kondylómy, dysplázie, papilómy, cervikálne dysplázie, condyloma acuminata, epidermodysplázia verruciformis), pohybového ústrojenstva (myozitída, myalgia), ošetrovanie slintačky a krívačky párnokopytníkov, Colorado-kliešťovej horúčky, Dengue-syndrómu, hemoragickej horúčky, meningoencefalitídy skorého leta (FSME) a žltej zimnice.
Opisované zlúčeniny, tj. fosfororganické zlúčeniny podľa vzorcov I, IV až IX a ich estery a amidy na fosfono- alebo fosfino skupine, rovnako ako ich soli vykazujú silnú cytotoxickú účinnosť voči baktériám, hubám, vírusom, jednobunkovým a viacbunkovým parazitom. Podľa toho sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné na ošetrovanie infekčných chorôb, ktoré sú u človeka a zvieraťa spôsobené vírusmi, baktériami, parazitmi a hubami. Zlúčeniny sú taktiež vhodné na na19 ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· ···· ···· · · · · ·· · • · ··· · · · ···· · · · · • · ···· ··· • · ·· ·· · ·· ··· sadenie pri profylaxii ochorení, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, parazitmi a hubami, najmä ako profylaxia malárie a profylaxia spavej choroby.
Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu, k nim všeobecne patria farmaceutický znášanlivé soli, amid, estery, soľ takého esteru, alebo aj zlúčeniny, ktoré pri aplikácii poskytujú zlúčeniny podľa vynálezu ako produkty látkovej výmeny alebo odbúrania, nazývané taktiež prekurzory, môžu byť na podávanie pripravené akýmkoľvek vhodným spôsobom, analogickým známym antiinfekčne pôsobiacim prostriedkom (zmiešané s netoxickým, farmaceutický prijateľným nosičom).
K farmaceutický prijateľným soliam zlúčenín patria soli, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu vzorcov I, IV až IX vo svojej protonizovanej forme tvoria ako amóniovú soľ anorganických alebo organických kyselín, ako kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny citrónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumarovej, kyseliny vínnej, kyseliny p-toluénsulfónovej.
Farmaceutický zvlášť vhodnými sú taktiež soli, ktoré sú tvorené vhodným výberom X3 a X4 ako sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, amónna soľ, soľ s etanolamínom, trietylamínová soľ, soľ s dicyklohexylamínom a soli aminokyseliny ako soľ s arginínom, soľ s kyselinou asparágovou, soľ s kyselinou glutámovou.
Aktivita substancií sa určuje systémom pokusov. Tento systém spočíva na meraní inhibície rastu baktérií, parazitov, vírusov, húb alebo rastlín in vitro. K tomu sa sčasti používajú pokusné postupy, ktoré sú pre odborníka bežné.
Napríklad na určenie antimalarickej aktivity sa stanoví inhibícia rastu parazitov malárie v krvných kultúrach.
Stanovenie antibakteriálnej aktivity spočíva na meraní inhibície rastu baktérií na živnej pôde alebo v kvapalných kultúrach.
Stanovenie antivírusovej aktivity spočíva na inhibícii tvorby vírusových elementov v bunkových kultúrach.
···
Stanovenie fungicídnej aktivity spočíva na inhibícii rastu húb na živnej pôde alebo v kvapalných kultúrach.
Niektoré mikroorganizmy, ktoré majú byť sledované, môžu byť študované len na zvieracích modeloch. Potom tu budeme používať zodpovedajúce modely.
Substancie, ktoré vykazujú účinnosť pri meracích systémoch in vitro, sa študujú ďalej na modeloch in vivo. Antiparazitárna, antivírusová, fungicídna alebo antibaktérna aktivita sa ďalej hodnotí na zvieracích modeloch.
Screening po herbicídnej aktivite sa stanovuje pomocou systému rias a me raní emisie izoprénu rastlín pri štandardných podmienkach.
Farmaceutický účinné prostriedky môžu byť pripravené vo forme farmaceutických prípravkov v jednotkách na dávkovanie. To znamená, že prípravok je k dispozícii vo forme jednotlivých častíc, napr. tabliet, dražé, kapsúl, piluliek, čípkov a ampúl, v ktorých obsah účinnej látky zodpovedá zlomku alebo viacnásobku jednotlivej dávky. Jednotky na dávkovanie môžu obsahovať napr. 1, 2, 3 alebo 4 jednotlivé dávky alebo 1/2, 1/3 alebo 1/4 jednotlivej dávky. Jednotlivá dávka obsahuje najmä množstvo účinnej látky, ktoré sa podáva pri aplikácii, a ktoré obvykle zodpovedá polovici alebo tretine alebo štvrtine dennej dávky.
Pod netoxickými, inertnými, farmaceutický vhodnými látkami nosičov sa chápu tuhé, polotuhé alebo kvapalné zrieďovacie prostriedky, plnivá a na formuláciu pomocné prostriedky každého druhu.
Ako farmaceutické prípravky sú uvedené tablety, dražé, kapsule, pilulky, granulity, čipky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, gély, krémy, pleťové vody, púdre a speje. Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granulity môžu obsahovať účinné látky popri obvyklých nosičoch ako (a) plnív a nastavovadiel, napr. škrobov, mliečneho cukru, surového cukru, glukózy, manitol a kyseliny kremičitej, (b) spojív, napr. karboxymetylcelulózy, alginátov, želatíny, polyvinylpyrolidónu, (c) zvlhčovadiel napr. glycerolu, (d) nadúvadiel napr. agar-agaru, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, (e) spomalovačov rozpúšťania napr. parafínu, (f) urýchľovačov rezorpcie napr. kvartérnych amóniových zlúčenín, (g) ·· • · · · · · · • · · · ··· ··· ···· ···« ·· • · ··· · · · ···· · · · ·· · · · · ·· ·· · · ·· · ·· · zmáčadiel, napr. cetylalkoholu, glycerolmonostearátu, (h) adsorpčných prostriedkov, napr. kaolínu a bentonitu a (i) mazadiel, napr. mastenca, stearatu vápenatého a horečnatého a tuhých polyetylénglykolov alebo zmesi látok uvedených pod (a) až (i).
Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granuláty môžu mať prípadne poťahy a obaly obsahujúce nepriehľadné prostriedky a môžu byť zložené aj tak, že odovzdávajú účinné látky len alebo prednostne v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne predlžované, pričom ako hmota na ich uloženie sa môžu použiť polymérne substancie a vosky.
Účinné látky môžu prípadne s jedným alebo viacerými hore uvedenými nosičmi existovať taktiež v mikrokapsulovanej forme.
Čipky môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé, vo vode rozpustné alebo vo vode nerozpustné nosiče napr. polyetylénglykoly, tuky, napr. kakaové maslo a vyššie estery (napr. Cu-alkohol s Cie-mastnou kyselinou) alebo zmesi týchto látok.
Masti, pasty, krémy a gély môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr. živočíšne a rastlinné tuky, vosky, parafíny, škroby, tragant, celulózové deriváty, polyetylénglykoly, silikóny, bentonit, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo zmesi týchto látok.
Púdre a spreje môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr. mliečny cukor, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, kremičitan vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu dodatočne obsahovať obvyklé poháňacie prostriedky napr. chlórfluóruhľovodíky.
Roztoky a emulzie môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako rozpúšťadlá, prostriedky sprostredkujúce rozpúšťanie a emulgátory, napr. vodu, etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuričných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, ·· ·· ·· · ·· ···· · · · ·· ···· · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín alebo zmesi týchto látok.
Na parenterálnu aplikáciu môžu byť roztoky a emulzie taktiež k dispozícii v sterilnej a s krvou izotonickej forme.
Suspenzie môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako kvapalné riedidlá napr. vodu, etylalkohol, propylénglykol, suspendačné prostriedky napr. etoxylované izostearylalkoholy, estery polyoxyetylénsorbitu a sorbitanové estery, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok.
Uvedené formulačné formy môžu obsahovať taktiež farbivá, konzervačné látky, ako aj prísady zlepšujúce vôňu a chuť, napr. mätový olej a eukalyptový olej a sladidlá ako napr. sacharín.
Účinné látky vzorcov I, IV až IX majú byť v hore uvedených farmaceutických prípravkoch najmä v koncentrácii od asi 0,1 až do 99,5 hmotn.%, výhodne od asi 0,5 až 95 hmotn.% celkovej zmesi.
Farmaceutické prípravky môžu okrem zlúčeniny vzorca I, IV až IX obsahovať taktiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Zlúčeniny môžu byť používané s doteraz opísanými substanciami s antibakteriálnymi, antivírusovými, antimykotickými a antiparazitárnymi vlastnosťami. Patria sem najmä zlúčeniny, ktoré už našli použitie v terapii alebo sú ešte používané. Na tento účel sa najmä hodia látky, ktoré sú spolu uvedené v Rote Liste alebo v Simon/Stille, Antibiotika-Terapie in Kliník und Praxis, 9. vyd. 1998,, Schattauer Verlag alebo pod http:Zwww.customs.treas.gov/imoexp/ruling/harmoniz/hrm 129.html na internete. Výhodne to môžu byť penicilínové deriváty, benzylpenicilín (penicilín G), fenoxypenicilín, izoxazolylpenicilín, aminopenicilín, ampicilín, amoxixilín, bacampicilin, karboxypenicilín, ticarcilín, temocilín, acyalaminopenicilín, azlocilín, mezlocilín, piperacilín, apalcilín, mecilínam, cefalosporín, skupina cefazolínu, skupina cefuroxímu, skupina cefoxitínu, cefoxitín, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaxímu, cefo ·· * zidím, skupina ceftazidímu, ceftazidím, cefpiróm, cefepím, ďalšie cefalosporíny, cefsulodín, cefoperazón, oralcefalosporíny skupiny cefalexínu, loracarbef, cefprozil, nové orálcefalosporíny s rozšíreným spektrom, cefixím, cefpodoxímproxetil, cefuroxím-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil,, cefdinír, ceftibutén, iné β-laktámové antibiotiká, carbapeném, imipeném/cilastatín, meropeném, biapeném, aztreonam, inhibítor β-laktamázy, kyselina klavulánová/amoxicilín, kyselina klavulánová/ticarcilín, sulbactám/ampicilín, tazobactám/piperacilín, tetracyklíny, oxytetracyklín, rolitetracyklín, doxycyklín, minocyklín, chloramfenikol, aminoglykozidy, gentamicín, tobramycín, netilmicín, amikacín, spectinomyxín, makrolidy, erytromycín, claritromycín, roxitromycín, azitromycín, diritromycín, spiramycín, jozamycín, lincosamide, clindamycín, kyselina fusidínová, glykopeptidové antibiotiká, vancomycín, tecoplanín, pristinamycínové deriváty, fosfomycín, antimikróbny antagonisti kyseliny listovej, sulfónamidy, Co-trimoxazol, trimetoprím, iné kombinácie diaminopyridín-sulfónamid, nitrofurány, nitrofurantoin, nitrofurazón, inhibítory gyrázy (chinolóny), norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, sparfloxacín, enoxacín, fleroxacín, pefloxacín, lomefloxacín, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimykobaktérne prostriedky, izoniazid, rifampicín, rifabutín, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, capreomycín, protiónamid, terizidón, dapsón, clofazimín, lokálne antibiotiká, bacitracín, tyrotricín, polymyxíny, neomycín, kanamycín, paromomycín, mupirocín, antivírusová prostriedky, acyclovír, ganciclovír, azidotymidín, didanozín, zalcitabín, tiacytidín, stavudín, ribavirín, idoxuridín, trifluridín, foscarnet, amantadín, interferóny, tibol-deriváty, inhibítory proteinázy, antimykotiká, polyény, amfotericín B, nystatín, natamycín, azoly, azoly na septickú terapiu, miconazol, ketoconazol, itraconazol, flukonazol, UK109.496, azoly na lokálnu aplikáciu, clotrimazol, econazol, izoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytozín, griseofulvín, ciclopiroxolamín, tolnaftát, naftifin, terbinafín, amorolfín, antrachinóny, kyselina betulínová, semiantrachinóny, xantóny, naftochinóny, arylaminoalkoholy, chinín, chinidíny, meflochín, halofantrín, chlorochín, amodiachín, akridín, benzonaftyridín, mepacrín, pyronaridín, dapson, sulfónamidy, sulfadoxín, sulfalén, trimetoprím, proguanil, chlórproguanil, diaminopyrimidíny, pyrimetamín, primachín, aminochinolín, WR 238,605, tetracyklín, doxycyklín, clindamycín, norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, artemizinín, di• · · · · · · ··· • ·4· · · · · ·· • · ··· · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ··· e hydroartemizinín, 10b arteméter, arteéter, atrtesunát, atovaquon, suramín, melarzoprol, nifurtmox, nátrium stiboglukonát, pentamidín, amfotericín B, metronidazol, cliochinol, mebendazol, niclozamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamazín, ivermectín, bitionol, oxamnichín, metrifonát, piperazín, embonát.
Ďalej môžu fosfororganické zlúčeniny vo farmaceutických prostriedkoch existovať v kombinácii so sulfónamidom, sulfadoxínom, artemizinínom, atovaquonom, chinínom, chlorochínom, hydroxychlorochínom, meflochínom, halofantrínom, pyrimetamínom, armezínom, tetracyklínom, doxycyklínom, proguanilom, metronidazolom, praziquantilom, niclozamidom, mebendazolom, pyrantelom, tiabendazolom, dietylkarbazínom, piperazínom, pyrivínom, metrifonátom, oxamnichĺnom, bitionolom alebo suramínom alebo v kombinácii s viacerými takými substanciami.
Výroba hore uvedených farmaceutických prípravkov prebieha obvyklým spôsobom podľa známych metód, napr. miešaním účinnej látky alebo účinných látok s látkou alebo látkami nosiča.
Uvedené prípravky sa môžu u človeka a zvieraťa použiť buď orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitonálne, lokálne (púdre, masti, kvapky) a pri terapii infekcií v dutých priestoroch a telesných dutinách. Ako vhodné prípravky prichádzajú do úvahy injekčné roztoky, roztoky a suspenzie pri orálnej terapii, gély, nalievané formulácie, emulzie, masti alebo kvapky. Na lokálnu terapiu môžu byť použité oftalmologické a dermatologické formulácie, strieborné a iné soli, ušné kvapky, očné masti, púdre alebo roztoky. U zvierat môže prijímanie prebiehať taktiež vo vhodných formuláciách v krmive alebo pitnej vode. U človeka a zvieraťa môžu byť ďalej používané gély, prášky, púdre, tablety, tablety s pretrahovaným účinkom, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsule, aerosóly, spreje, inhaláty. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť ďalej zapracované do iných nosných materiálov ako napr. syntetických hmôt (plastové reťazce na lokálnu terapiu), kolagénu alebo kostného cementu.
·· ·· ·· · ·· · ···· ··· ···· ···· · · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ···
Všeobecne sa ako v humánnej, tak veterinárnej medicíne na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné ukázalo podávať účinnú látku alebo účinné látky vzorca I, IV až IX v celkových množstvách od asi 0,05 až do asi 600, výhodne 0,5 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti po 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky najmä v množstvách od asi 1 až do asi 200, s výhodou 1 až 60 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť však žiadúce odchýliť sa od uvedeného dávkovania a síce v závislosti od typu a telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta, druhu a závažnosti ochorenia, druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako i na časovom rozpätí resp. intervalu, v rámci ktorého podávanie prebieha.
Tak v niektorých prípadoch môže byť postačujúce vystačiť s menším než hore udaným množstvom účinnej látky, zatiaľ čo v iných prípadoch musia byť uvedené množstvá účinnej látky prekročené. Presné určenie práve potrebného optimálneho dávkovania a spôsob aplikácie účinných látok môže byť uskutočnený odborníkom na základe jeho odborných vedomosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť u zvierat podávané v obvyklých koncentráciách a prípravkoch spolu s kŕmením resp. kŕmnymi prípravkami alebo v pitnej vode.
Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu vynikajúcim spôsobom nasadzované ako baktericídy, fungicídy a herbicídy u rastlín.
V zásade odborník pozná, akú cestu syntézy má na prípravu zlúčenín podľa vynálezu zvoliť. V nasledujúcom sú ako príklad uvedené niektoré syntetické cesty na získanie zlúčenín podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Možné syntetické cesty pre zlúčeniny typu:
·· ·· ·· · ·· ···· · · · · · · ···· · · · · · · • · ··· · · · ···· · · ·
O OH II I
H-C-N-CH-X-CH-PO(OR)2 \ I
H2C-Y-CH2 s R =
H alebo Na+
a X = -CH2- Y = bez Y (päťčlenný kruh) Príklad 1 = -CH2- (šesťčlenný kruh) Príklad 2
-0- = bez Y (päťčlenný kruh) Príklad 3 = -CH2- (šesťčlenný kruh) Príklad 4
-NH- = bez Y (päťčlenný kruh) Príklad 5 = -CH2- (šesťčlenný kruh) Príklad 6
Príklad 1
Dietylester kyseliny 3-oxo-cyklopentylfosfónovej 1 (a)
K 11,4 mmol dietylfosfitu a 12,4 mmol N,O-bis-(trimetylsilyl)-amidu v 5 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C prikvapká 0,52 mmol trimetylsilyltriflátu. Po tridsaťminútovom miešaní sa k tomu pri rovnakej teplote prikvapká 0,52 mmol cyklopent-2-én-l-ónu a mieša sa 1 h. Enolsilánový medziprodukt sa hydrolyzuje trojhodinovým miešaním s 3 ml 1 n HC1. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí sa. Surový produkt sa nechá chromatografovať na SiO2 a po zahustení požadovaných frakcií poskytne v dobrom výťažku 3dietylfosfonát-cyklopentan-l-ón (a) s t.v. = 104°C/0,25 torr.
[Viď I. Mori, Y. Kimura, T. Nakano, S. Matsunaga, G. Iwasaki, A. Ogawa, K.
Hayakawa: Tetrahedron Letters 1997, 38, 3543-46, R. G. Harvey, Tetrahedron
1996, 22, 2561-73 a E. Ôhler, E. Zbiral: Liebigs Ann. Chem. 1991, 229-36], ·· ·
3-Dietylfosfonát-cyklopentanónoxím 1 (b)
K suspenzii 150 mg 35 %-ného hydridu draselného v minerálnom oleji, rozpusteného v THF, chladenej na -78 °C sa pridá 1,41 mmol N,O-bis(trimetylsilyl)-hydroxylamínu, rozpusteného taktiež v THF. Suspenzia sa 30 minút mieša pri 0 °C. Pri -78 °C sa k tomu prikvapká 1,34 mmol dietylesteru kyseliny 3-oxo-pentylfosfónovej (a) v THF. Reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti, potom sa naleje do 40 ml ľadom chladeného 10 %-ného vodného roztoku amóniumchloridu a extrahuje sa metylénchloridom trikrát po 30 ml. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4, a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Oxím 1 môže byť zreagovaný bez ďalšieho čistenia.
[Viď R. V. Hoffman, G. A. Buntain: Syntesis 9, 831-33 (1987) alebo na alternatívnu prípravu T. Kawada, T. Tsuhima: Heterocycles 28, 573-578 (1989)].
Dietylester kyseliny 3-N-(hydroxylamín)-cyklopentylfosfónovej 1 (c)
Natrium kyanoborohydrid (NaBH3CN) sa použil bez ďalšieho čistenia. K 4 mmol oxímu 1 (b) rozpustených v troške metanolu sa pridajú 2 kvapky brómkrezolovej zelenej a tak dlho sa prikvapkáva 6 n KOH, až sa spozoruje farebný prechod zo žltej do zelenej. Pridajú sa k tomu 3 mmol NaBH3CN, mieša sa 3 h pri teplote miestnosti a metanolom/HCl sa po kvapkách, až do zmeny farebného prechodu zo zelenej do žltej, reakcia preruší. Reakčná zmes sa dá do 10 ml vody a pomocou 6 n KOH sa nastaví pH > 10. Po nasýtení vodnej fázy NaCl sa roztok extrahuje päťkrát po 10 ml chloroformu, potom sa vysuší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Žlto až červeno zafarbený surový produkt môže byť chromatografovaný na S1O2.
[viď R.F. Borch, M. D, Bernstein, H. D. Durst: J. Am. Chem. Soc. 93, 2897-904 (1971)].
Kyselina 3-N-(hydroxylamín)-cyklopentylfosfónová 1 (d)
K 0,06 mol esteru 1 (c) sa pri chladení ľadom pridalo 130 ml kone. HC1 a za silného miešania sa varilo 6 h pod spätným chladičom. Po ochladení sa žlto ···· ··· · · · • · · · ···· ·· • · ··· · · · ···· · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· · ·· · hnedo sfarbený roztok zahustil pri zníženom tlaku, zmiešal s cca 30 ml vody a spracoval s aktívnym uhlím až vznikol takmer bezfarebný roztok. Ten bol opäť pri zníženom tlaku zahustený, pridalo sa k nemu asi 30 ml vody a s NaHCO3 bolo nastavené pH na 4-5. Vylúčená béžová zrazenina sa odfiltruje a môže sa premyť zmesou voda/etanol. Vzniká 0,037 mol produktu, čo sa rovná výťažku 61 %. Prekryštalizovanie nie je nutné.
Monosodná soľ kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-cyklopentylfos- iónovej 1 (e)
K 4 ml acetanhydridu sa počas 5-10 min pri 0°C prikvapkajú 2 ml kyseliny mravčej, ponechá sa 10 min miešať pri rovnakej teplote a 15 min pri teplote miestnosti a roztok sa opäť ochladí na 0°C. Počas zahrievania na 40 - 50°C sa asi v 6 ml kyseliny mravčej rozpustí 0,02 mol kyseliny 3-N-(hydroxylamín)cyklopentylfosfónovej 1 (d) a pri 0°C sa prikvapká k vrchnému roztoku a mieša sa 1 h pri teplote okolia. Potom sa pri zníženom tlaku zahustí až na olej, ten sa zmieša s vodou a zahustí pri zníženom tlaku. Tento postup sa opakuje trikrát. Vo vodnom roztoku sa s 1 n NaOH nastaví hodnota pH na 4,5 - 5. Zvyšný olej sa viackrát vyvarí v izopropylalkohole, pričom sa alkoholová fáza odhadzuje. Zvyšok sa rozpustí v metanole až sa v ňom za tepla rozpustí všetko a s pomocou etanolu sa produkt vyzráža. Po odfiltrovaní surového produktu je možné ho znovu prekryštalizovať zo zmesi metanol/etanol.
Príklad 2
Dietylester kyseliny 3-oxo-cyklohexylfosfónovej 2 (a)
K 11,4 mmol dietylfosfitu a 12,4 mmol N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamidu v 5 ml dichlórmetáne sa pri 0°C prikvapká 0,52 mmol trimetylsilyltriflátu. Po tridsaťminútovom miešaní sa k tomu pri rovnakej teplote prikvapká 0.52 mmol cyklohex-2-én-1-ónu a mieša sa 1 h. Enolsilánový medziprodukt sa hydrolyzuje trojhodinovým miešaním s 3 ml 1 n HC1. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Surový produkt sa nechá chromatografovať na S1O2 ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· • · · · · · · · ·· • · ··· · · · ···· · · · ·· ·· ·· · ·· a po zahustení požadovaných frakcií poskytne v 95 %-nom výťažku dietylester kyseliny 3-oxo-cyklohexylfosfónovej 2 (a) [Viď I. Mori, Y. Kimura, T. Nakano, S. Matsunaga, G. Iwasaki, A. Ogawa, K. Hayakawa: Tetrahedron Letters, 38, 3543-46 (1997)].
3-Dietylfosfonát-cyklohexanónoxím 2 (b) (b) môže byť syntetizovaný analogicky ako 1 (b).
Dietylester kyseliny 3-N-(hydroxylamín)-cyklohexylfosfónovej 2 (c)
Natrium kyanoborohydrid (NaBH3CN) sa používa bez ďalšieho čistenia. K 4 mmol oxímu 2 (b) rozpustených v málo metanole sa pridajú 2 kvapky brómkrezolovej zelene a tak dlho sa prikvapkáva 6 n KOH, až sa spozoruje farebný prechod zo žltej do zelenej. Pridajú sa k tomu 3 mmol NaBH3CN, mieša sa 3 h pri teplote miestnosti a metanolom/HCI sa po kvapkách, až do zmeny farebného prechodu zo zelenej do žltej, reakcia preruší. Reakčná zmes sa dá do 10 ml vody a pomocou 6 n KOH sa nastaví pH > 10. Po nasýtení vodnej fázy NaCI sa roztok extrahuje päťkrát po 10 ml chloroformu, potom sa vysuší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Žlto až červeno zafarbený surový produkt môže byť chromatografovaný na SiO2.
Kyselina 3-N-(hydroxylamín)-cyklohexylfosfónová 2 (d) (d) sa analogicky k hydrolýze 1 (c) kone. HC1 získala vo výťažku nad 50 %.
Monosodná soľ kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-cyklohexyl- fosfónovej 2 (e)
Na prípravu 2 (e) viď 1 (e).
·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · · · · · · · e · • · ··· · · · ···· · · · ·· ·· ·· · ·· ·
Príklad 3
2,5-Dichlórtetrahydrofurán 3 (a)
Pri teplote -35°C sa k 72 g absolútneho THF v 80 ml tetrachlórmetáne nakondenzuje 142 g chlóru zriedeného dusíkom. Potom sa počas miešania ožaruje UF-lampou 8 - 9 h. Po ukončení reakcie sa CC14 odstráni pri zníženom tlaku. Produkty sa najskôr kondenzujú vo vysokom vákuu v predlohe chladenej na 50°C, aby sa potom frakcionovali vo vákuu vodnej vývevy. Získa sa 60 g 2,5dichlórtetrahydrofuránu s t.v. = 61-64 °C/12 torr.
[Viď H. Gross: Chem. Ber. 95, 83 - 90 (1962)]
Di-íerc-butylester kyseliny 5-chlór-tetrahydrofur-2-yl-fosfónovej 3 (b)
K suspenzii 5,0 g 80 %-ného NaH (v minerálnom oleji) v 60 ml absolútneho THF sa pri 0°C prikvapká 31 g (160 mmol) di-/erc-butylfosfítu rozpusteného v 90 ml THF. Po tridsaťminútovom miešaní pri 0°C sa pri rovnakej teplote prikvapká 135 mmol 2,5-dichlórtetrahydrofuránu rozpusteného v 120 ml absolútneho THF. Reakčný roztok sa 20 h varí pod spätným chladičom a potom sa pri zníženom tlaku zahustí. Vznikne olej, ktorý je medzi iným znečistený rozkladnými produktami aduktu, 2,5-dichlór-tetrahydrofuránu, ktoré sa dajú oddeliť chromatografiou na S1O2.
[Viď K. Baczko, W-Q. Liu, B. P. Roques, C. Garbay- Jauregiuiberry: Tehtrahedron 52, 2021-30 (1996)].
Kyselina 5-chlór-tetrahydrofur-2-yl-fosfónová 3 (c)
0,9 mmol Zerc-butylesteru 3 (b), 10 ml kyseliny trifluóroctovej, 4,5 mmol anizolu a 10 ml metylénchloridu sa mieša 1 h pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká 10 ml vody a odparí do sucha. Takto vzniknutý olej môže byť prekryštalizovaný z metanolu a chloroformu.
[Viď T. R. Búrke Jr., Z-H. Li, J. B. Bolen, V. E. Marquez: J. Med. Chem. 34, 1577-81 (1991)].
·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· ···· e · · · ·· • · ··· · · · ···· · · ·
Hydrolýza ŕerc-butylesteru 3 (b) môže byť uskutočnená taktiež varom v benzéne za prídavku kyseliny trifluóroctovej [Viď Chem. Ber. 108, 1732-44 (1975)] alebo taktiež v čistej kyseline trifluóroctovej pri teplote miestnosti [Viď Phosphorus, sulfur and silicium and related elements, 61, 183-84 (1991)].
Formohydroxámová kyselina 3 (d) sa pripraví podľa metódy Bernharda a spol. J. Am. Chem. Soc. 86, 4406 (1964) z hydroxylamínhydrochloridu, chloridu draselného a hydroxidu draselného, ktoré všetky boli použité bez ďalšieho čistenia. Formohydroxámová kyselina: t. t. 74-77°C.
O-Trimetylsilyl-formohydroxámová kyselina 3 (e)
Ekvivalent formohydroxámovej kyseliny, rozpustený v THF, sa s prídavkom trietylamínu pri teplote miestnosti 2 dni mieša s 1 ekvivalentom trimetylchlórsilánu. O-Trimetylsilyl-formohydroxámová kyselina vzniká v malých výťažkoch a môže byť vyčistená chromatografiou na stĺpci.
Kyselina 5-(N-formyl-N-hydroxylamino)-tetrahydrofur-2-yl-fosfonová 3 (f)
Kyselina 5-chlór-tetrahydrofur-2-yl-fosfónová sa 4 h pri teplote miestnosti mieša s dvojnásobným prebytkom kyseliny O-trimetylsilyl-formohydroxámovej v absolútnom dimetylformamide. Po prerušení reakcie vodou sa pri zníženom tlaku zahustí, rozpustí vo vode, znova zahustí a olej sa chromatografuje na celulóze.
Príklad 4
2,6-Dichlórtetrahydropyrán 4 (a) kg 25 %-ného vodného roztoku glutaraldehydu sa extrahuje metylénchloridom, organická fáza sa vysuší nad Na2SO4, zahustí a glutaraldehyd sa destiluje vo vákuu (T. v. = 74-75°C/13 torr).
·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • ·· · ····· t • · ··· · · · ···· · · · ·· ······ ·· ·· ·· · ···
Do roztoku 200 g glutaraldehydu rozpusteného v 700 ml absolútneho metylénchloridu sa pri -25°C za silného miešania privádza suchý chlorovodík, pričom sa teplota udržiava pod -15°C. Nechá sa 8 h pri -40°C stáť, potom sa zahreje na 0°C a oddelí od vody. Organická fáza sa vysuší nad Na2SO4, prchavé podiely sa odstránia pri zníženom tlaku a nakoniec sa destiluje 2,6dichlórtetrahydropyrán (a) (t.v. 37-39°C/0,01 torr).
[Viď K. Dimrot, W. Kinzebach,M. Soyka: Chem. Ber. 99, 2351-60 (1966)]
Kyselina 6-(N-formyl-N-hydroxylamino)-tetrahydropyr-2-yl-fosfónová 4 (f)
Pyránový derivát 4 sa môže pripraviť z 2,6-dichlórtetrahydropyránu ako je opísané pod 3.
Príklad 5
Dietyiester kyseliny 5-(oxopyrolidín-2-yl-)fosfónovej 5 (a)
5-Oxo-pyrolidínový derivát 5 (a) sa môže získať podľa predpisu od J. Oleksyszyna, E. Grusecka, P. Kafafarski-ho, P. Mastalerze: Monatsh. Chem. 113, 59-72 (1982) nasledujúcou syntetickou sekvenciou: trietylfosfit sa zreaguje s metylesterom kyseliny 3-chlórkarbonylpropiónovej na metylester kyseliny 4(dietoxyfosforyl)-4-oxo-maslovej. Ten sa na 4-oxo polohe cez oxím premení na amín. Metylester kyseliny 4-amino-4-(dietoxyfosforyl)-4-oxo-maslovej tridsaťminútovým zahrievaním cyklizuje na východiskovú zlúčeninu dietyiester kyseliny
5-(oxopyrolidin-2-yl-)fosfónovej 5 (a).
Dietyiester kyseliny 5-tión-pyrolidín-2-fosfónovej 5 (b) mmol oxozlúčeniny 5 (a) sa zahrievaním s P4S10 v xyléne premení na tio-zlúčeninu 5 (b). Po ukončení reakcie sa ešte horúca xylolová vrstva dekantuje a produkt sa chromatografuje na silikagéle.
·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· • e · e · · · · · · • · ··· · · · ···· · · ·
Dietylester kyseliny 5-pyrolidónoxím-2-fosfónovej 5 (c)
Zo 4,5 g hydroxylamínhydrochloridu suspendovaného v 20 ml metanolu sa prídavkom 5,5 g NaHCCh uvoľní hydroxylamín a k tomu sa pridá 5 g 5-tiónpyrolidínu 5 (b) rozpusteného v metanole. Roztok sa zahrieva tak dlho, až vývoj H2S prestane (asi 12 h). Potom sa oddestiluje metanol a zvyšok sa bez ďalšieho čistenia ďalej zreaguje.
[Viď H. Behringer, H. Meier: Liebigs Ann. Chem. 607, 67-91 (1957)].
Dietylester kyseliny 5-(N-hydroxylamino)-pyrolidín-2-fosfónovej 5 (d)
Redukcia oxímu 5 (c) na hydroxylamín 5 (d) sa uskutočňuje podľa prípravy 1 (c). Surový produkt vykazuje červenú farbu, ktorá môže byť odstránená filtráciou cez aktívne uhlie s metanolom ako rozpúšťadlom.
Kyselina 5-(N-hydroxylamino)-pyrolidín-2-fosfónová 5 (e)
Dietylester kyseliny fosfónovej 5 (d) sa dá v množstvách až do 2 g hydrolyzovať na fosfodiesteráze, ktorá je nanesená na karboxymetylcelulóze.
[Viď I. A. Natchev: Liebigs Ann. Chem. 1988, 861-867 a I. A. Natchev: Tetrahedron 44, 151 1-1522 (1988)].
Kyselina 5-(N-formyl-N-hydroxyIamino)-pyrolidín-2-fosfónová 5 (f)
Regiošpecifická formylácia na hydroxylamínovom dusíku na N-formyl-Nhydroxylamín 5 (f) vedie taktiež k bis-formylácii. Ako formylačná reagencia sa použil l,3,5-triformylhexahydro-l,3,5-triazín [pripravený z 1,3,5,7tetraazaadamantanu a mravčej kyseliny; viď E. N.Gate, M. D. Treadgill, m. F. Stevens, D. Chubb, L. M. Vickers: J. Med. Chem. 29, 1046-52 (1986)], Nformylimidazol alebo taktiež mravčia kyselina/acetanhydrid. Až doteraz nemohla byť 5 (f) v substancii chromatograficky čistá izolovaná.
·· ·· e ·· • ·· • ·· •· •· ·· • · · · · · · ··· · · · ···· · · · ·· ·· · ·· ·
Príklad 6
Dietylester kyseliny piperidín-2-ón-6-fosfónovej 6 (a) (a) sa môže pripraviť analogicky ako 5 (a). Pokiaľ sa zahrieva 5-amino(dietoxyfosforyl)-pentánová kyselina, tak cyklizuje na 6 (a).
Ďalšie kroky sú taktiež analogické príprave kyseliny 5-(N-formyl-Nhydroxylamino)-pyrolidín-2-fosfónovej 5 (f). Kyselinu 6-(N-formyl-Nhydroxylamino)-piperidín-2-fosfónovú 6 sa až doteraz taktiež nepodarilo získať v substancii.
Príklad 7a
Príprava zlúčenín HC(=0)-N(0H)-X-P0(0R)2 s R = H alebo Na+ a X = -CH2CH2-C(=O)Dimetylester kyseliny 3-chlórpropionyl-fosfónovej
K 0,5 mol chloridu kyseliny 3-chlórpropiónovej sa prikvapká pri 5°C ekvivalent trimetylfosfitu, nechá sa zahriať na teplotu okolia a mieša sa ďalšie 2 h. Produkt vzniká v dobrých výťažkoch a môže sa destilovať vo vákuu olejovej vývevy. [V analógii s: R. Karaman, A. Goldblum, E. Breuer: J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1989, 765-774; na prípravu chloridu kyseliny β-chlórpropiónovej viď: T. Bruylants : Bull. Soc. Chim. Belg. 58, 319 (1949)].
Dimetylester kyseliny 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfónovej
K roztoku 0,8 mol hydroxylamínhydrochloridu v 100 ml vody sa za chladenia ľadom prikvapká najprv 0,8 mol hydroxidu sodného rozpusteného v 75 ml vody, potom 75 ml metanolu a nakoniec 0,1 mol dimetylesteru kyseliny 3chlórpropionylfosfónovej. Po 3 h miešaní pri teplote 40°C bol metanol odstránený pri zníženom tlaku, vzniknutý vodný roztok nasýtený NaHCCh, vedľajšie produkty odstránené premytím toluénom a produkt vytrepaný metylénchloridom, vysušený síranom horečnatým, sfiltrovaný a pri teplote miestnosti a pri zníženom tlaku odparený.
···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· ·· · • ·· • · ·· « · ····· • ·· ·· · ·· •· •· • ·· •· ·· ···
Zostáva dimetylester kyseliny 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfónovej.
Kyselina 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfónová
0,2 mol trimetylsilylbromidu sa pomaly pridávalo k roztoku 0,1 mol dimetylesteru kyseliny 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfónovej v 100 ml absolútneho acetonitrilu. Po 3 h miešania pri teplote miestnosti bol roztok zahustený a prenesený do 50 ml metanolu. Po tridsaťminútovom miešaní bol znovu zahustený. Kyselina 3-(N-hydroxylamino)-propionylfosfónová môže byť zreagovaná ďalej bez čistenia.(V analógii s: R. Karaman, A. Goldblum, E. Breuer: J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1989, 765-774)
Monosodná soľ kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-propionylfosfónovej
Ku 4 ml acetanhydridu sa pri 0°C prikvapkajú 2 ml kyseliny mravčej, ponechá sa miešať 10 min pri rovnakej teplote a 15 minút pri teplote miestnosti, ochladí sa znovu na 0°C a pri 0°C sa prikvapká 0,02 mol kyseliny 3-(Nhydroxylamino)-propionyl-fosfónovej rozpustenej v kyseline mravčej. Po 1 h miešaní pri teplote miestnosti sa roztok zahustí pri zníženom tlaku, olej sa rozpustí v 50 ml metanolu, zahreje na 60°C a zmieša sa zmesou etanol/izopropylalkohol. Vypadne biela tuhá látka, ktorá sa opäť rozpustí v metanole a môže byť prekryštalizovaná z etanolu za ďalšieho pridávania izopropylalkoholu.
Alternatívne môže byť nastúpená nasledujúca syntetická cesta: acylchlorid β-alanínu sa nechá reagovať s trietylfosfitom na dietylester kyseliny 3aminopropionylfosfónovej [viď B. A. Arbuzov, M. V. Zolotova: Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem.Sci. (Engl. Transl.) 1964, 1701-04]. Potom sa formyluje, aby sa vznikajúci sekundárny amín dimetydioxiránom oxidoval na ester kyseliny Nformyl-N-hydroxylamino-fosfónovej. Hydrolýza môže byť potom uskutočnená ako je opísané v predchádzajúcom.
·· ·· · ·· > · · · ·· • · · t · ·· • · · · ···· · ·· ··· · · · ···· · · • ♦ ·· ·· ·· · ··
Príklad 7b
Príprava zlúčenín HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2 s R = H alebo Na+ a X = -CH2CH(OH)-C(=O)Namiesto 3-chlórpropionylchloridu sa vychádza z kyseliny akrylovej, tá sa premení na acylchlorid, epoxiduje peroxykyselinou a epoxid sa radikálovo otvorí, pričom sa získa 3-chlór-2-hydroxy-propionylchlorid. S tým sa môže uskutočniť reakcia ako je uvedené v príklade 7a.
Príklad 7c
Príprava zlúčenín HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2 s R = H alebo Na+ a X = -CH2CH2-O-CH2Dietylester kyseliny (2-chlóretoxy)metyl-fosfónovej l-Chlór-2-chlórmetoxyetán (príprava viď: B. Castro: Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 1533-40) sa za varu podrobí Michael Arbuzovovej reakcii s trietylfosfitom na dietylester kyseliny (2-chlóretoxy)metyl-fosfónovej.
Dietylester kyseliny (2-azidoetoxy)metyl-fosfónovej
0,02 mol dietylesteru kyseliny (2-chlóretoxy)metyl-fosfónovej, 3 mmol tetrabutylamóniumbromidu a 2,5 g nátriumazidu sa v 50 ml toluénu 4 h varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa premyje trikrát 25 ml vody. Vodná fáza sa môže extrahovať toluénom. Spojené toluénové fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Zostane žltý olej, [viď K. Eger, E. M. Klúnder, M. Schmidt: J. Med. Chem. 37, 3057-61(1994); viď tiež A. Holý, I. Rosenberg: Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 2190-210],
Dietylester kyseliny (2-aminoetoxy)metyl-fosfónovej
Hore získaný olej (24 mmol) rozpustený v 5 ml toluénu sa počas 30 min prikvapkával do roztoku 36 mmol trifenylfosfínu v 35 ml toluénu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridalo 50 ml vody, 15 min silne miešalo ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· a oddelili sa fázy. Vodná fáza bola viackrát premytá éterom a zahustená. Stopy vody boli odtiaľ odstránené pomocou metanolu. Zostal žltý olej.
[Viď K. Eger, E. M. Klunder, M. Schmidt: J. Med. Chem. 37, 3057-61(1994)]
Dietylester kyseliny [2-(N-hydroxylamino)etoxy]metyl-fosfónovej
Dietylester kyseliny (2-aminoetoxy)metyl-fosfónovej môže byť v malých výťažkoch z literatúry známymi oxidačnými činidlami premenený na zodpovedajúci hydroxylamín (napr. dimetyldioxiranom alebo benzoylperoxidom).
Kyselina [2-(N-hydroxylamino)etoxy]metyl-fosfónová
Podľa publikácie K-L. Yu, J. J. Bronson, H. Ya, A. Pätiek, M. Alam, V. Brankovan, R. Datema, M. J. M. Hitchcock, J. C. Martin: J. Med. Chem. 35, 2958-2969 (1992) sa pri teplote 0°C jednu hodinu pod argónom miešalo 0,5 mol dietylesteru kyseliny [2-(N-hydroxylamino)etoxy]metyl-fosfónovej a 1 mol
2,4,6-kolidínu v 5 ml absolútneho metylénchloridu. Po 16 hodinách sa pri teplote miestnosti roztok zahustil vo vákuu, preniesol do vodného acetónu a 14 hodín miešal. Po zahustení sa preniesol do 1 n NaOH a 2 h zahrial na 100°C. Po ochladení sa zahustil a surový produkt sa chromatograficky vyčistil.
Monosodná soľ kyseliny [2-(N-formyl-N-hydroxylamino)-etoxy]metyl- fosfónovej
Formylácia sa môže uskutočniť analogicky ako je v opise príkladu 7a.
Príklad 7d
Príprava zlúčenín HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2 s R = H alebo Na+ a X = CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-C(=O)Východiskovým bodom pre X môžu byť kyselina treónová, treóza/erytróza alebo z literatúry známy 2,3,4,4-tetrachlórbutyrylchlorid (CbCH-CHCl-CHCl-COCl).

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fosfororganické zlúčeniny všeobecného vzorca I:
    v ktorom R] a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OXi a OX2, pričom Xi a X2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný a nesubstituovaný alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok,
    B je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje éterovú skupinu II
    H
    ---Ai---O---A2---Í--- (II)
    H ·· · pričom Ai a A2, z nich A2 môže byť vynechané, sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénový zvyšok, alkenylénový zvyšok a hydroxyalkylénový zvyšok, ketoskupinu III pričom A3 a A4, z nich jedna alebo obidve môžu byť vynechané, sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénový zvyšok, alkenylénový zvyšok a hydroxyalkylénový zvyšok, a päť- a šesťčlenné cyklické, najmä heterocyklické zlúčeniny, ktoré okrem uhlíka obsahujú ako súčasť kruhu aspoň jeden heteroatóm, pričom heteroatóm je vybraný zo skupiny, ktorá je tvorená kyslíkom a dusíkom,
    Rs a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, halogénu, OX3 alebo OX4, pričom X3 alebo X4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, substituovaného a nesubstituovaného alkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného hydroxyalkylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného alkenylu až s 26 uhlíkovými atómami, substituovaného a nesubstituovaného alkinylu až s 26 uhlíkovými atómami, sub40 ·· ·· • · · · • · · · • ··· · · ·· · ·· • ·· ' • · ·φ • · · · · ·· ·· ·· ·· stituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, silylu, katiónu organickej a anorganickej zásady, najmä kovu prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónia, substituovaného amónia a amóniových zlúčenín, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery a amidy a soli esterov, s výnimkou H2N(CH2)2CO(CH2)nP(O)(OH)OH s n=l alebo 0 a H(OH)NCOP(O)(ONa)2.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sú zhodné so vzorcom
    IV
    HO
    OX4
    H pričom R2 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z acetylu a formylu,
    Ai je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylén, etylén, etenylén, 2hydroxypropylén a hydroxyetylén,
    R3 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX3 a
    X3 a X4 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, sodík, draslík, metyl, etyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokiaľ sú obe prítomné, môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
    ·· ·· ·· · ···· · ·· · ···· · · · · ·· · • · ··· · · · ···· · · · · • · ···· · · · ·· ·· ·· · ·· ···
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí disodná soľ kyseliny 2-(N-formyl-N-hydroxylamino)-loxoetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 2-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-loxoetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-loxopropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(N-acetyl-N-hydroxylamino)1-oxopropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(N-formyl-Nhydroxylamino)-l-oxo-2-propenylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(Nacetyl-N-hydroxylamino)-l-oxo-2-propenylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-formyl-N-hydroxylamino)-l -oxo-3-hydroxy Ibutylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-l-oxo-3hydroxylbutylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(N-formyl-Nhydroxylamino)-2-oxopropyifosfónovej, disodná soľ kyseliny 3-(N-acetylN-hydroxylamino)-2-oxopropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(Nformyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2-metylbutylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2metylpropylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-formyl-Nhydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2-(hydroxymetyl)-butylfosfónovej, disodná soľ kyseliny 4-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2(hydroxymetyl)-propylfosfónovej.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sú zhodné so vzorcom V
    HO 00 \ IIII
    N-A3-C-A4-P-R,(V) /I
    R2cx<
    pričom R.2 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z acetylu a formylu,
    A3 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylén, etylén, etenylén, 2hydroxypropylén, hydroxymetylén a hydroxyetylén, ·· · • · · · · • · · · ♦ · • · · ···· · · · • · · · · ·· · ··
    Aí je vynechané alebo je metylén,
    R3 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, hexadekanyl, oktadekanyl a OX3 a
    X3 a X4 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, sodík, draslík, metyl, etyl, hexadekanyl a oktadekanyl a pokiaľ sú obe prítomné, môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí disodná soľ kyseliny [(N-formyl-N-hydroxylamino)-metoxyJmetylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [(N-acetyl-N-hydroxylamino)metoxyj-metylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [2-(N-formyl-Nhydroxylamino)-eténoxy]-metylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [2-(Nacetyl-N-hydroxylamino)-eténoxy]-metylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-2-hydroxypropoxy]-metylfosfónovej, disodná soľ kyseliny [3-(N-acetyl-N-hydroxylamino)-2-hydroxypropoxy]metylfosfónovej.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že B je cyklická zlúčenina, v ktorej aminoskupina a fosforový atóm sú viazané na dva C-atómy, ktoré sú od seba oddelené len jedným ďalším atómom.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že B je heterocyklická zlúčenina, v ktorej aminoskupina a fosforový atóm sú viazané na dva Catómy, ktoré sú od seba oddelené len jedným heteroatómom.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že fosfororganická zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny vzorcov (VIII) (VI) (ix) pričom Xi znamená H,
    R-2 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z acetylu a formylu a
    X3 a X4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, sodík, draslík, metyl, etyl, hexadekanyl a oktadekanyl.
  9. 9. Farmaceutický preparát vyznačujúci sa účinným obsahom najmenej jednej fosfororganickej zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 8 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  10. 10. Farmaceutický preparát podľa nároku 9 vyznačujúci sa najmenej jednou ďalšou farmaceutický účinnou látkou.
  11. 11. Farmaceutický preparát podľa niektorého z nárokov 9 alebo 10 vyznačujúci sa jednou alebo viacerými súčasťami zo skupiny, tvorenej sulfónamidom, sulfadoxínom, artemizinínom, atovaquonom, chinínom, chlorochí- ···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· ·· · ·· · • · · · · ·· • · · · · · · • · ···· · · · · • · · · · · ·· · ·· ··· nom, hydroxychlorochínom, meflochínom, halofantrínom, pyrimetamínom, armezínom, tetracyklínmi, doxycyklínom, proguanilom, metronidazolom, praziquantilom, niclozamidom, mebendazolom, pyrantelom, tiabendazolom, dietylkarbazínom, piperazínom, pyrivínom, metrifonátom, oxamnichínom, bitionolom a suramínom.
  12. 12. Farmaceutický preparát podľa nároku 10 vyznačujúci sa jednou alebo viacerými súčasťami zo skupiny, ktorú tvoria penicilíny, benzylpenicilín (penicilín G), fenoxypenicilín, izoxazolylpenicilín, aminopeniciiíny, ampicilín, amoxixilín, bakampicilín, karboxypenicilín, tikarcilín, temocilín, acyalaminopenicilín, azlocilín, mezlocilín, piperacilín, apalcilín, mecilínam, cefalosporín, skupina cefazolínu, skupina cefuroxímu, skupina cefoxitínu, cefoxitín, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaxímu, cefozidím, skupina ceftazidímu, ceftazidím, cefpirom, cefepím, ďalšie cefalosporíny, cefsulodín, cefoperazón, orálcefalosporíny skupiny cefalexínu, lorakarbef, cefprozil, nové orálcefalosporíny s rozšíreným spektrom, cefixím, cefpodoxím-proxetil, cefuroxím-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil,, cefdinír, ceftibutén, iné β-laktámové antibiotiká, karbapeném, imipeném/cilastatín, meropeném, biapeném, aztreonam, inhibítory β-laktamázy, kyselina klavulánová/amoxicilín, kyselina klavulánová/ticarcilín, sulbaktám/ampicilín, tazobaktám/piperacilín, tetracyklíny, oxytetracyklín, rolitetracyklín, doxycyklín, minocyklín, chlóramfenikol, aminoglykozidy, gentamicín, tobramycín, netilmicín, amikacín, spektinomyxín, makrolidy, erytromycín, klaritromycín, roxitromycín, azitromycín, diritromycín, spiramycín, josamycín, linkosamidy, klindamycín, kyselina fusidínová, glykopeptidové antibiotiká, vankomycín, tekoplanín, pristínamycínové deriváty, fosfomycín, antimikróbny antagonisti kyseliny listovej, sulfónamidy, Cotrimoxazol, trimetoprim, iné kombinácie diaminopyridín-sulfónamid, nitrofurány, nitrofurantoín, nitrofurazón, inhibítory gyrázy (chinolóny), norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, sparfloxacín, enoxacín, fleroxacín, pefloxacín, lomefloxacín, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimykobakteriálne ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ···· · · · · ·· • · ··· · · · ···· · · · • · ···· · · ·· ·· ·· · ·· · prostriedky, izoniazid, rifampicín, rifabutín, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, kapreomycín, protiónamid, terizidón, dapson, klofazimín, lokálne antibiotiká, bacitracin, tyrotricín, polymyxíny, neomycín, kanamycín, paromomycín, mupirocín, antivírusové prostriedky, acyklovir, ganciklovir, azidotymidín, didanozín, zalcitabín, tiacytidín, stavudín, ribavirín, idoxuridín, trifluridín, foskarnet, amantadín, interferóny, tibolderiváty, inhibítory proteinázy, antimykotiká, polyény, amfotericín B, nystatín, natamycín, azoly, azoly na septickú terapiu, mikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, UK-109.496, azoly na lokálnu aplikáciu, klotrimazol, ekonazol, izokonazol, oxikonazol, bifonazol, flucytozín, grizeofulvín, ciklopiroxolamín, tolnaftát, naftifín, terbinafín, amorolfín, antrachinóny, kyselina betulínová, semiantrachinóny, xantóny, naftochinóny, arylaminoalkoholy, chinín, chinidín, meflochín, halofantrín, chlorochín, amodiachín, akridín, benzonaftyridín, mepacrín, pyronaridín, dapson, sulfónamidy, sulfadoxín, sulfalén, trimetoprím, proguanil, chlórproguanil, diaminopyrimidíny, pyrimetamín, primachín, aminochinolíny, WR 238,605, tetracyklín, doxycyklín, klindamycín, norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, artemizinín, dihydroartemizinín, 10b arteméter, arteéter, atrtesunát, atovaquon, suramín, melarzoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidín, amfotericín B, metronidazol, kliochinol, mebendazol, niklozamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamazín, ivermektín, bitionol, oxamnichín, metrifonát, piperazín, embonát.
  13. 13. Použitie fosfororganických zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiv pre človeka a zviera na ošetrovanie infekčných procesov, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, hubami alebo parazitmi a ako fungicídum, baktericídum alebo herbicídum u rastlín.
    ·· ·· ·· · ···· ··· · ···· ···· · • · ··· · · · ···· · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ···
  14. 14. Použitie fosfororganických zlúčenín podľa nároku 13 na výrobu liečiv na ošetrovanie infekcií spôsobených baktériami, vírusmi, hubami alebo jednobunkovými či viacbunkovými parazitmi.
  15. 15. Použitie fosfororganických zlúčenín podľa nároku 13 na výrobu liečiv na ošetrovanie infekcií, ktoré sú vyvolávané baktériami, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z baktérií čeľade Propionibacteriaceae, najmä rodu Propionibacterium, zvlášť druhu Propionibacterium acnes, baktérií čeľade Actinomycetaceae, najmä rodu Actinomyces, baktérií rodu Corynebacterium najmä druhov Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, baktérií čeľade Mycobacteriaceae, rodu Mycobacterium, najmä druhov Mycobacterium leprae, Mycobacterium /wberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, baktérií čeľade Chlamydiaceae, najmä druhy Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, baktérií rodu Listeria najmä druhu Listeria monocytogenes, baktérií druhu Erysipeltrix rhusiopatiae, baktérií rodu Clostridium, baktérií rodu Yersinia, druhy Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, baktérií čeľade Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureoplasma, najmä druhu Mycoplasma pneumoniae, baktérií rodu Brucella, baktérií rodu Bordetella, baktérií čeľade Neisseriaceae, najmä rodov Neisseria a Moraxela, zvlášť druhov Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxela bovis, baktérií čeľade Vibrionaceae, najmä rodov Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobakterium, zvlášť druhov Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktérií druhu Campylobacter, zvlášť druhov Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, baktérií rodu Helicobacter, najmä druhu Helicobacter pylori, baktérií čeľade Spirochaetaceae a Leptospiraceae, najmä rodov Treponema, Borrelia a Leptospira, najmä Borrelia burgdorferi, baktérií rodu Ac47 ·· ·· ·· · ·· ···· ······ « · · · ···· ·· • · ··· · · · ···· ·· · ·· · · · · ·· ·· ·· ·· · ·· · tinobacillus, baktérii čeľade Legionellaceae, rodu Legionella, baktérií čeľade Rickettsiaceae a čeľade Bartonellaceae, baktérií rodov Nocardia a Rhodococcus, baktérií rodu Dermatophilus, baktérií čeľade Pseudomonadaceae, najmä rodov Pseudomonas a Xantomonas, baktérií čeľade Enterobacíeriaceae, najmä rodov Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktérií čeľade Pasteurellaceae, najmä rodu Haemophilus, baktériám čeľade Mikrococcaceae, najmä rodov Micrococcus a Staphylococcus, baktérií čeľade Streptococcaceae, zvlášť rodov Streptococcus a Enterococcus a baktérií čeľade Bacillaceae, najmä rodov Bacillus a Clostridium a pri eradikačnej terapii vredov žalúdočného traktu.
  16. 16. Použitie podľa nároku 13 na výrobu liečiv na ošetrovanie infekcií, ktoré sú vyvolávané vírusmi, ktoré sú vybrané zo skupiny, tvorenej vírusmi rodu Parvoviridae, najmä parvovírusmi, dependovírusmi, densovírusmi, vírusmi rodu Adenoviridae, najmä adenovírusmi, mastadenovírusmi, aviadenovírusmi, vírusmi rodu Papovaviridae, najmä papovavírusmi, zvlášť papilomavírusmi (takzvané bradavicové vírusy), polyomavírusmi, najmä JCvírusom, BK-vírusom a miopapovavírusmi, vírusmi rodu Herpesviridae, najmä Herpes-simplex-vírusmi, varicela/zoster-vírusmi, ľudským cytomegalovírusom, Epsteinovými-Barrovými vírusmi, ľudským herpesvírusom 6, ľudským herpesvírusom 7, ľudským herpesvírusom 8, vírusmi rodu Poxviridae, najmä kiahňovými vírusmi, ortopox-, parapox-, molluscumcontagiosum-vírusom, avivírusmi, caprivírusmi, leporipoxvírusmi, primárnymi hepatotropnými vírusmi, najmä hepatitisvírusmi ako hepatitis-Avírusmi, hepatitis-B-vírusmi, hepatitis-C-vírusmi, hepatitis-D-vírusmi, hepatitis-E-vírusmi, hepatitis-F-vírusmi, hepatitis-G-vírusmi, hepadnavírusmi, najmä všetkými hepatitisvírusmi, Hepatitis-B-vírusom, Hepatitis-Dvírusmi, vírusmi rodu Picornaviridae, najmä pikornavírusmi, všetkými enterovírusmi, všetkými poliovírusmi, všetkými coxsackievírusmi, všetkými echovírusmi, všetkými rinovírusmi, Hepatitis-A-vírusom, aftovírusmi, ·· ·· ·· · ···· · · · · ···· · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · ·· ·· ·· · ·· · vírusmi rodu Calciviridae, najmä hepatitis-E-vírusmi, vírusmi rodu Reoviridae, najmä reovírusmi, orbivírusmi, rotavírusmi, vírusmi rodu Togaviridae, najmä togavírusmi, alfavírusmi, rubivírusmi, pestivírusmi, Rubellavírus, vírusmi rodu Flaviridae, najmä flavivírusmi, FSME-vírusom, Hepatitis-C-vírusom, vírusmi rodu Ortomyxoviridae, najmä chrípkovými vírusmi, * vírusmi rodu Paramyxoviridae, najmä paramyxovírusmi, Morbillivírusom, Pneumovírusom, Masernvírusom, Mumpsvírusom, vírusmi rodu Rhabdovi-
    J ridae, najmä rabdovírusmi, rabiesvírusom, lyssavírusom, viskulárnym stomatitisvírusom, vírusmi rodu Coronaviridae, najmä koronavírusmi, vírusmi rodu Bunyaviridae, najmä bunyavírusmi, nairovírusom, flebovírusom, uukuvírusom, hantavírusom, hantaanvírusom, vírusmi rodu Arenaviridae, najmä arenavírusmi, lymfocytárnym choriomeningitis-vírusom, vírusmi rodu Retroviridae, najmä retrovírusmi, všetkými HTL-vírusmi, ľudským Tcell leukémia-vírusom, oncornavírusmi, spumavírusmi, lentivírusmi, všetkými HI-vírusmi, vírusmi rodu Filoviridae, najmä Marburg- a Ebolavírusom, pomalými vírusmi, priónami, onkovírusmi a leukémia-vírusmi.
  17. 17. Použitie podľa nároku 13 na výrobu liečiv na profylaxiu a liečenie infekcií spôsobených jednobunkovými parazitmi totiž pôvodcami malárie, spavej choroby, Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leišhmaniózy, trichomoniázy, pneumocystózy, balantidyózy, kryptosporidyózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidyózy, giardyózy a * lambliózy.
SK66-2001A 1998-07-15 1999-07-09 Phosphorous organic compounds and their use SK662001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19831639A DE19831639C1 (de) 1998-07-15 1998-07-15 Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
DE19843360A DE19843360A1 (de) 1998-09-22 1998-09-22 Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
PCT/EP1999/004827 WO2000004031A1 (de) 1998-07-15 1999-07-09 Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK662001A3 true SK662001A3 (en) 2001-10-08

Family

ID=26047426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK66-2001A SK662001A3 (en) 1998-07-15 1999-07-09 Phosphorous organic compounds and their use

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6812224B2 (sk)
EP (1) EP1095050A1 (sk)
JP (1) JP2002520419A (sk)
KR (1) KR20010070962A (sk)
CN (1) CN1309659A (sk)
AP (1) AP2001002051A0 (sk)
AU (1) AU754165B2 (sk)
BR (1) BR9912062A (sk)
CA (1) CA2336143A1 (sk)
EA (1) EA200100143A1 (sk)
EE (1) EE200100027A (sk)
HR (1) HRP20010035A2 (sk)
HU (1) HUP0103481A3 (sk)
ID (1) ID27347A (sk)
IL (1) IL140433A0 (sk)
IS (1) IS5784A (sk)
NO (1) NO20010200L (sk)
PL (1) PL345864A1 (sk)
SK (1) SK662001A3 (sk)
TR (1) TR200100068T2 (sk)
WO (1) WO2000004031A1 (sk)
YU (1) YU2201A (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9912062A (pt) * 1998-07-15 2001-04-03 Hassan Jomaa Compostos orgânicos fosforosos e seu uso
CA2399947A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Jomaa Pharmaka Gmbh Phosphororganic compounds and the use thereof
DE10014127A1 (de) * 2000-03-22 2001-10-18 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur Behandlung von Infektionen
AU2001279648A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Jomaa Pharmaka Gmbh Organophosphorous hydroxamic acid derivatives used as herbicides
DE10127922A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen
WO2002078714A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Jomaa Pharmaka Gmbh Magensaftresistente formulierungen zur applikation von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, sowie ihren salzen und estern
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
MXPA03006549A (es) * 2003-07-22 2004-03-18 Univ Autonoma Metropolitana Uso de la dapsona como neuroprotector en el infarto cerebral.
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
EP2018864A1 (en) 2007-07-23 2009-01-28 Biomet Deutschland GmbH Pharmaceutical composition, substrate comprising a pharmaceutical composition, and use of a pharmaceutical composition
US8524691B2 (en) * 2008-08-13 2013-09-03 The Medicines Company Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
EP2725029A1 (en) * 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
CN105319355A (zh) * 2014-07-25 2016-02-10 江苏维赛科技生物发展有限公司 敌百虫胶体金试纸条的制备及使用方法
WO2016038035A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Antibiotx Aps Antibacterial use of halogenated salicylanilides
US9974800B2 (en) 2014-10-24 2018-05-22 Redhill Biopharma Ltd. Therapy for inhibition of single-stranded RNA virus replication
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH433290A (de) * 1963-05-13 1967-04-15 Monsanto Co Verfahren zur Herstellung von Diorganohalogenphosphinen
US4038311A (en) * 1969-01-14 1977-07-26 Basf Aktiengesellschaft Production of n-(1-alkenyl)-carbamyl chlorides
DE2032712C3 (de) * 1970-07-02 1978-10-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten
GB1580899A (en) * 1976-07-27 1980-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and production and use thereof
US4087522A (en) 1976-09-08 1978-05-02 Abbott Laboratories Amides of phosphonoacetic acid for treating herpes simplex virus type 1 and 2 infections
US4268503A (en) * 1978-09-14 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial composition
DE3026326A1 (de) 1980-07-11 1982-02-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-phosphonylcarbonyl-carbamate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende schaedlingsbekaempfungsmittel und ihre verwendung zur schaedlingsbekaempfung
US4579691A (en) * 1983-04-21 1986-04-01 Ciba-Geigy Corporation Haloacylaminoalkylphosphonates
US4693742A (en) * 1983-12-20 1987-09-15 Rohm And Hass Company Herbicidal hydroxyamino phosphonic acids and derivatives
US4646298A (en) * 1984-05-01 1987-02-24 Texas Instruments Incorporated Self testing data processing system with system test master arbitration
JPS61106504A (ja) * 1984-10-30 1986-05-24 Teijin Ltd 除草剤
US4679691A (en) * 1985-08-12 1987-07-14 Halloran Kevin J Three-sided tip tray
GB8911017D0 (en) 1989-05-13 1989-06-28 Ciba Geigy Ag Substituted aminoalkylphosphinic acids
GB8912814D0 (en) 1989-06-03 1989-07-19 Ciba Geigy Ag P-substituted propane-phospinic acid compounds
AP249A (en) 1990-04-24 1993-03-17 Biota Scient Management Pty Ltd Anti-viral compounds.
DE4028046A1 (de) 1990-09-05 1992-03-12 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend substituierte 2-cyclohexen-1-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur bekaempfung von krankheiten
EA199900036A1 (ru) 1996-07-18 1999-06-24 Пфайзер Инк Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения
BR9912062A (pt) * 1998-07-15 2001-04-03 Hassan Jomaa Compostos orgânicos fosforosos e seu uso
US6753324B2 (en) * 1998-07-15 2004-06-22 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002051A0 (en) 2001-03-31
EP1095050A1 (de) 2001-05-02
CN1309659A (zh) 2001-08-22
HUP0103481A2 (en) 2002-06-29
AU754165B2 (en) 2002-11-07
US20050075511A1 (en) 2005-04-07
PL345864A1 (en) 2002-01-14
TR200100068T2 (tr) 2001-06-21
EE200100027A (et) 2002-06-17
IS5784A (is) 2000-12-21
HRP20010035A2 (en) 2001-12-31
NO20010200D0 (no) 2001-01-12
IL140433A0 (en) 2002-02-10
EA200100143A1 (ru) 2001-06-25
KR20010070962A (ko) 2001-07-28
YU2201A (sh) 2003-01-31
CA2336143A1 (en) 2000-01-27
AU5158099A (en) 2000-02-07
BR9912062A (pt) 2001-04-03
HUP0103481A3 (en) 2003-01-28
JP2002520419A (ja) 2002-07-09
NO20010200L (no) 2001-03-14
ID27347A (id) 2001-04-05
US20030045746A1 (en) 2003-03-06
US6812224B2 (en) 2004-11-02
WO2000004031A1 (de) 2000-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3657516B2 (ja) 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用
SK662001A3 (en) Phosphorous organic compounds and their use
US6753324B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
AU771339B2 (en) Use of compounds with a nitrogen-oxygen heterocycle
US6534489B1 (en) Organophosphorus compounds and the use thereof
DE19843383A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
SK8892001A3 (en) Organo-phosphorus compounds and their utilization
SK3932001A3 (en) USE OF ORGANOPHOSPHOROUS COMPOUNDS FOR PRODUCING MEDICAMENTS FORì (54) THE THERAPEUTIC AND PROPHYLACTIC TREATMENT OF INFECTIONS OR ASì (54) A FUNGICIDE, BACTERICIDE OR HERBICIDE FOR PLANTS
US20030144249A1 (en) Use of organophosphorous compounds for producing a medicament for treating infections
SK10552001A3 (sk) Použitie fosfororganických zlúčenín na profylaktické a terapeutické ošetrovania infekcií
WO2000017212A1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
DE19843360A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
CZ2001151A3 (cs) Fosfororganické sloučeniny a jejich použití
MXPA01000488A (en) Phosphorous organic compounds and their use
CZ2001989A3 (cs) Použití fosfororganických sloučenin pro výrobu léčiv pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí nebo jako fungicid, baktericid či herbicid u rostlin
CZ20003499A3 (cs) Použití organofosforových sloučenin k léčbě a profylaxi infekcí
AU2003261554A1 (en) Organophosphorus containing preparations and applications therefor
MXPA01002979A (en) Use of organophosphorous compounds for producing medicaments for the therapeutic and prophylactic treatment of infections or as a fungicide, bactericide or herbicide for plants