SK59695A3

SK59695A3 - 5,6-dihydro-4h-imidazo£2',1':2,3| imidazo-£4,5,1-ij| quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazole £1,2-a| pyrolo-£1,2,3-cd| benzimidazole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing them

Info

Publication number: SK59695A3
Application number: SK596-95A
Authority: SK
Inventors: Pascal George; Mireille Sevrin; Michel Peynot
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1995-12-06
Also published as: JPH0853450A; HUT72666A; KR950032193A; EP0682025A1; NO951811L; FR2719843A1; RU95107157A; FR2719843B1; IL113672A0; AU1793595A; CZ119495A3; NZ272089A; FI952249A0; CA2148951A1; FI952249L; FI952249A7; US5512590A; CN1115761A; NO951811D0; IL113672A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,l-ij/chinolinových a 4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazolových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu

v ktorom n znamená číslo 1 alebo 2,

X znamená atómy vodíka alebo jeden alebo dva substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy a hydroxy-skupinu a

R znamená buď atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca -CH -CO -R¹, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo skupinu všeobecného vzorca -CH₂-CO-NR²R³, v ktorom R² a R³ nezávisle jeden na druhom každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať vo forme zásad alebo solí.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená číslo 1,

X znamená atóm halogénu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu a

R znamená skupinu všeobecného vzorca -CH₂-CO-NH-CH₃ alebo

-CH -CO-N(CH ) .

Obzvlášť zaujímavou zlúčeninou je 8-(4-fluórfenyl)-Nmetyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/-benzimidazol9-acetamid.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu v rámci vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý ilustruje nasledujúca reakčná schéma

Reakčná schéma (Id)

(Ie)

Derivát všeobecného vzorca II, v ktorom n má vyššie uvedený význam, sa uvedie do reakcie s 2-halogén-l-fenyletanónom všeobecného vzorca III, v ktorom X má vyššie uvedený význam a Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, pri vzniku guanidíniovej soli všeobecného vzorca IV, ktorá sa cyklizuje zohriatím na teplotu 80 až 150 °C v rozpúšťadle, akým je napríklad kyselina polyfosforečná, pri vzniku derivátu všeobecného vzorca la, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I v prípade, že R znamená atóm vodíka.

Tento derivát všeobecného vzorca la sa môže potom prípadne uviesť do reakcie s Ν,Ν-dimetylglyoxamidom (získaným in situ hydrolýzou 2,2-dietoxy-N,N-dimetylacetamidu v prítomnosti silnej kyseliny, ako je to opísané v patentovej prihláške EP-251859) v protickom rozpúšťadle, akým je kyselina octová, pri teplote 20 až 80 °C pri vzniku alfa-hydroxyacetamidového derivátu všeobecného vzorca V, ktorý sa potom uvedie do reakcie s polyhalogenidom kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej, napríklad s tionylchloridom alebo oxychloridom fosforečným, alebo s iným ekvivalentným činidlom v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované alebo éterové rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote 20 až 80 ^eC pri vzniku zodpovedajúceho alfa-halogénoacetamidového derivátu a potom sa tento na záver uvedený produkt uvedie do reakcie s redukčným činidlom, akým je jednoduchý alebo komplexný hydrid alkalického kovu, napríklad bórohydrid sodný alebo draselný, v protickom rozpúšťadle, akým je napríklad alifatický alkohol, ako metanol alebo etanol, alebo v inertnom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, akým je napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, pri teplote -40 až 40 ^QC, alebo s redukčným činidlom, akým je sírnatan alebo ditioničitan alkalického kovu, napríklad sírnatan alebo ditioničitan sodný, alebo tiež s hydroxymetylsulfoxylátom sodným (Rongalíte) v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované rozpúšťadlo, ako dichlórmetán, prípadne v prítomnosti inertného korozpúšťadla miešateľného s vodou, akým je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, pri teplote 20 až 40 °C pri vzniku N-N-dimetylacetamidového derivátu všeobecného vzorca Ib, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I v prípade, že R znamená skupinu

-CH -CO-N(CH ) .

' 3'2

Zlúčenina všeobecného vzorca Ib sa môže prípadne previesť na kyselinu všeobecného vzorca Ic hydrolýzou s použitím silnej zásady, akou je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, v protickom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol alebo 2-metoxyetanol, a v prítomnosti vody.

Kyselina všeobecného vzorca Ic sa môže prípadne tiež uviesť do reakcie

- buď s tionylchloridom v rozpúšťadle typu alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 6 uhlíkových atómov pri teplote 20 až 120 °C pri vzniku esteru všeobecného vzorca Id, v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,

- alebo s N,N'-karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle akým je napríklad chlórované alebo éterové rozpúšťadlo, ako dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote 20 až 50 °C pri vzniku zodpovedajúceho imidazolidu, ktorý sa potom uvedie do reakcie s aminom všeobecného vzorca HNR R pri vzniku amidu všeobecného vzorca Ie, v ktorom R₌ a R^ majú vyššie uvedené významy, pri teplote 0 až 25 °C.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom n znamená 1 (tz. 4,5-dihydropyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-2amín), je novou zlúčeninou, ktorá ako taká tvorí tiež súčasť vynálezu. Pokusy pripraviť túto zlúčeninu, opísané v literatúre, napríklad v J.Org.Chem. (1965) 30 2589, neviedli k požadovanému výsledku a táto zlúčenina sa nikdy neizolovala.

V rámci vynálezu sa môže táto zlúčenina pripraviť reakciou brómkyanu s 2,3-dihydro lH-indol-7-amínom pri teplote 50 až 70 °C v protickom rozpúšťadle, akým je napríklad voda.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom n znamená 2 (tz. 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2amín) je známou zlúčeninou, ktorá je opísaná vo forme tautomérneho imlnu v J.Org.Chem. (1963)) 28 2581. Táto zlúčenina sa môže získať z 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-amínu.

1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-amín a 2,3-díhydro-lH-índol-7-ami sú známymi zlúčeninami, ktoré sú napríklad opísané v Bull.Soc.Chim.Jpn. (1989) 62 2968, Hetercycles (1992) 34(5) 907, J.Org.Chem. (1965) 30 2589, J.Pr.Soc.N.S.Wales (1938) 71 472-474.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú buď komerčne dostupné alebo sa opísali v literatúre a môžu sa pripraviť ľubovoľnými vhodnými známymi metódami zo zodpovedajúcich acetofenónov a adekvátnych halogenačných činidiel.

V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie opíše pomocou príkladov jeho konkrétnej realizácie, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov. V týchto príkladoch sa detailne opísala príprava niekoľkých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín potvrdili výsledky elementárnych analýz, infračervených spektier a nukleárnych magnetickorezonančných spektier, čísla zlúčenín uvedené v záhlaví jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam, pod ktorými sú príslušné zlúčeniny uvedené v prvom stĺpci ďalej zaradenej tabuľky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (zlúčenina č.l)

8-Fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol

1.1. l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-7-amín

K roztoku 37 g (0,13 molu) l-acetyl-5-bróm-7-nitro-2,3dihydro-lH-indolu sa pridá 15 g 10% paládia na uhlí a získaná suspenzia sa hydrogénuje v Parrovom aparáte pri tlaku 0,3 MPa a pri izbovej teplote počas 30 minút. Hydrogenačný katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml vody a potom sa pridá pre7 bytok uhličitanu sodného až po zásaditú reakciu. Nerozpustený podiel sa izoluje filtráciou, potom sa premyje vodou a vysuší. Získa sa 20,3 g produktu.

Teplota topenia: 159 °C.

1.2. 2,3-Dihydro-lH-indol-7-amín

Roztok 20 g (0,113 molu) l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol7-amínu v 80 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Roztok sa potom ochladí na izbovú teplotu a potom sa k nemu pridá prebytok amoniaku až po dosiahnutie hodnoty pH asi 8 a zmes sa trikrát spracuje 100 ml éteru. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú a potom sa z filtrátu odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Olejovítý zvyšok sa potom destiluje. Teplota varu: 150-160 °C pri tlaku 133 Pa. Získa sa 13 g olejovítého produktu.

1.3. 4,5-Dihydropyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-2-amín

K roztoku 10,5 g (0,078 molu) 2,3-dihydro-lH-indol-7amínu v 200 ml vody sa po malých dávkach pridá 10 g (0,094 molu) brómkyanu, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava na 60 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa až do nasýtenia pridá uhličitan sodný. Nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou, načo sa vysuší a čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití metanolu ako elučného činidla. Prečistená frakcia sa rekryštalizuje z toluénu. Získa sa 3,35 g produktu.

Teplota topenia: 225-226 °C.

1.4. N-/1-(2-Οχο-2-fenyletyl)-4,5-dihydropyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-2(1H)-ylidén/metánamíniumbromid

Roztok 3,2 g (0,02 molu) 4,5-dihydropyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-2-amínu a 4 g (0,02 molu) 2-bróm-l-fenyletanonu v 350 ml absolútneho etanolu sa mieša počas 4 hodín pri teplote 80 °C a potom ešte počas 12 hodín pri izbovej teplote. Nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší. Získa sa 6,5 g soli, ktorá sa použije ako taká v nasledujúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: vyššia ako 270 °C.

1.5. 8-Fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol

Zmes 4,4 g (0,0123 molu) N-/l-(2-oxo-2-fenyletyl)-4,5dihydropyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-2(1H)-ylidén/metánamíniumbromidu a 50 g 84% kyseliny fosforečnej sa pri miešaní zohrieva na teplotu 120 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom spracuje pri izbovej teplote zmesou vody a ľadu (500 ml a 500 g) a získaná zmes sa neutralizuje použitím 30% hydroxidu sodného. Nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší pri teplote 60 °C. Získajú sa 3 g bieleho produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 97:3. Prečistená frakcia sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje z toluénu, premyje pentánom a vysuší. Získa sa 2,3 g bieleho produktu. Teplota topenia: 192-193 °C.

Príklad 2 (zlúčenina č.2)

N,N-Dimetyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

2.1. alfa-Hydroxy-N,N-dimetyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l, 1a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

Zmes 5,26 g (0,03 molu) 2,2-dietoxy-N,N-dimetylacetamidu a 0,7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 50 ml kyseliny octovej sa zohrieva na teplotu 50 °C v atmosfére dusíka počas 1 hodiny a 30 minút. K zmesi sa potom pridá 2,5 g (0,03 molu) octanu sodného a zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C ešte počas 30 minút. K tejto zmesi sa pridá 2,7 g (0,0104 molu) 8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazolu a zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 2 hodín a potom sa ponechá v pokoji počas 18 hodín. Zmes sa odparí do sucha pri teplote nižšej ako 50 °C, následne sa k zvyšku pridá 200 ml vody, 200 ml dichlórmetánu a prebytok uhličitanu sodného až po neutrálnu reakciu dvojfázovej zmesi. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 95:5. Získa sa olejovítý produkt, ktorý po pridaní diétyléteru vykryštalizuje. Po vysušení sa izoluje 2,7 g bieleho produktu. Teplota topenia: 187-189 °C.

2.2. N,N-Dimetyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

2.2.1. alfa-Chlór-N,N-dimetyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

K 2,6 g (0,0072 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-8-fenyl4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamidu rozpusteného v 50 ml bezvodného dichlórmetánu sa pri miešaní pridá 15 g (0,126 molu) tionylchloridu. Zmes sa mieša počas 4 hodín pod atmosférou dusíka a potom sa ponechá cez noc v pokoji. Zmes sa potom odparí do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie toluénom a zmes sa opäť odparí. Zvyšok sa potom rozotrie v dietylétere, rýchlo vysuší a použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

2.2.2. N,N-Dimetyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid alfa-Chlór-N,N-dimetyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid získaný v predchádzajúcom reakčnom stupni sa rozpustí v zmesi 50 ml bezvodného dichlórmetánu a 20 ml N,N-dimetylformamidu. K tomuto roztoku sa pridá 3,08 g (0,002 molu) Rongalitu a zmes sa mieša počas 15 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa zbaví rozpúšťadla odparením do sucha pri teplote asi 50 °C a zvyšok sa vyberie nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. K vodnej fáze sa pridá díchlórmetán, organická fáza sa oddelí, vysuší nad síra10 nom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 95:5. Prečistená frakcia sa rekryštalizuje z etanolu a následne sa vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 100 °C. Získa sa 0,85 g pevného produktu.

Teplota topenia: 224-225 °C.

Príklad 3 (zlúčenina č.3)

Kyselina 8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazolová

Zmes 0,45 g (0,0013 molu) N,N-dimetyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l ,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamidu a 0,28 g hydroxidu sodného (0,007 molu) vo forme roztoku v zmesi 10 ml 2-metoxyetanolu a 2 ml vody sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie 50 ml vody. Nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou a filtrát sa okyslí kyselinou octovou. Nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou, premyje vodou až po dosiahnutie pH 5 a vysuší pri teplote 80 °C pri zníženom tlaku v priebehu 8 hodín. Získa sa 0,4 g bledobéžového pevného produktu .

Teplota topenia: 270-275 °C (pri rozklade).

Príklad 4 (zlúčenina č.4)

Metyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2,3-cd/benzimidazol-9acetát

K suspenzii 0,02 g kyseliny 8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-octovej v 10 ml metanolu ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá 0,2 ml tionylchloridu, načo sa získaná zmes mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie prebytkom vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodné11 ho až po dosiahnutie pH vyššieho ako 7 a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie diizopropyléterom a ponechá vykryštalizovať v chlade, pričom sa získa 0,015 g produktu.

Teplota topenia: 164-165 °C.

Príklad 5 (zlúčenina č.5)

N-Metyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

0,37 g (0,00116 molu) kyseliny 8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l , 2-a/pyrolo/l , 2 , 3-cd/benzimidazol-9-octove j a 0,23 g (0,0014 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 15 ml bezvodného tetrahydrofuránu. Potom sa do reakčnej zmesi zavádza v chlade počas 30 minút prúd vysušeného plynného metylénamínu, následne sa zmes mieša počas 4 hodín pri izbovej teplote a potom sa ponechá cez noc v pokoji. Rozpúšťadlo a prebytok amínu sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie 30 ml vody a 100 ml dichlórmetánu a rezultujúca zmes sa mieša počas niekoľkých minút. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rekryštalízuje z absolútneho etanolu a získané kryštály sa premyjú éterom a vysušia. Získa sa 0,26 g pevného produktu.

Teplota topenia: 269-270 °C.

Príklad 6 (zlúčenina č.6)

9-Fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín a jeho hydrochlorid

6.1. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolín-8-amín

K roztoku 45 g (0,312 molu) chinolín-8-amínu v l litri etanolu (bezvodného), udržiavanému na teplote 50 až 60 °C, sa po malých častiach pridá 80 g (3,5 molu) sodíka. Po ukončení tohoto prídavku sa zmes zohrieva až do okamžiku, kedy dôjde k vymiznutiu sodíka a následne sa zmes ochladí v zmesi vody a ľadu. K reakčnej zmesi sa potom pridá 200 ml vody a všetok prchavý podiel sa odparí. Zvyšok sa trikrát extrahuje 300 ml dietyléteru, organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu s použitím gradientu elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a dietyléteru v objemovom pomere 90:10 až 85:15. Prečistená frakcia sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 30 g žltého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

6.2. 5,6-Dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2-amín

K roztoku 14,8 g (0,1 molu) 1,2,3,4-tetrahydrochinolín8-amínu v 100 ml metanolu, ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá roztok 11,1 g (0,105 molu) brómkyanu v 50 ml metanolu. Reakcia má exotermný priebeh. Po jednohodínovom miešaní pri izbovej teplote a odstavení v pokoji cez noc sa pridá zmes 100 ml dietyléteru a zmes sa mieša počas 30 minút. Filtráciou sa izoluje hydrobromid požadovaného produktu, následne sa tento produkt premyje dietyléterom a zhruba vysuší. Takto vysušený produkt sa rozpustí v 200 ml vody a k získanému roztoku sa pri intenzívnom miešaní pridá 25 ml 30% hydroxidu sodného. Po jednohodinovom miešaní sa získaná suspenzia prefiltruje, zrazenina sa premyje vodou a vysuší. Získa sa 13,6 g pevného produktu .

Teplota topenia: 200 °C (literatúra: 201-202 °C).

6.3. N-/1-(2-Oxo-2-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2-ylidén/metánamíniumbromid

13,5 g (0,0779 molu) 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2-amínu a 15,9 g (0,08 molu) 2-bróm-l-fenyletanónu v 1 litri absolútneho éteru sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 4 hodín. Po ponechaní v pokoji cez noc sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou a premyje etanolom a potom dietyléterom a vysuší. Získa sa 21,5 g požadovanej soli.

Teplota topenia: vyššia ako 270 “C.

6.4. 9-Fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',ľ:2,3/imidazo/4,5,1ij/chinolín a jeho hydrochlorid

Zmes 21 g (0,0564 molu) N-/1-(2-oxo-2-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2-ylidén/metánamíniumbromidu a 250 g 84% kyseliny polyfosforečnej sa pri miešaní zohrieva počas 3 hodín na teplotu 120 °C. Táto zmes sa ešte za tepla (80 až 100 °C) naleje do zmesi 500 ml vody a 500 g ľadu udržiavanej miešaním. Roztok sa v chlade neutralizuje použitím 30% roztoku hydroxidu sodného. Suspenzia sa prefiltruje a nerozpustený podiel sa trikrát premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 15 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 11,5 g pevného produktu. Teplota topenia: 103-104 °C.

Hydrochlorid sa môže prípadne pripraviť z 1 g (0,00366 molu) zásady rozpustenej v 25 ml absolútneho etanolu a 3 ml 1,5N roztoku plynného chlorovodíka v bezvodnom etanole. Hydrochlorid sa rekryštalizuje zo zmesi 2-metoxyetanolu a vody v objemovom pomere 90:10,následne sa získané kryštály premyjú etylalkoholom a dietyléterom a sušia počas 10 hodín pri teplote 100 °C a pri zníženom tlaku. Získa sa 0,8 g bieleho produktu .

Teplota topenia: 295-300 °C (pri rozklade).

Príklad 7 (zlúčenina č.7)

N,N-Dimetyl-9-feny1-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-acetamid

7.1. alfa-Hydroxy-N,N-dimetyl-9-fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2', ľ:2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-acetamid a jeho hydrochlorid

Zmes 17,5 g (0,1 molu) 2,2-dietoxy-N,N-dimetylacetamidu, 2 ml koncentrovanej (35%) kyseliny chlorovodíkovej a 170 ml ľadovej kyseliny octovej sa zohrieva pod atmosférou dusíka počas dvoch hodín na teplotu 50 °C. Potom sa pridá 8,2 g bezvodného octanu sodného a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 50 °C. Nakoniec sa k tejto zmesi ochladenej na teplotu 0 °C pridá 9 g (0,0329 molu) 9-fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/-4,5,l-ij/chinolínu a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a potom sa ponechá cez noc v pokoji. Kyselina octová sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie 100 ml vody a 200 ml dichlórmetánu. K tejto dvojfázovej zmesi sa pri intenzívnom miešaní pridá po malých častiach uhličitan sodný až po dosiahnutie alkalickej hodnoty pH. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 95:5. Prečistená frakcia sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa 9,2 g oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni. Hydrochlorid sa môže prípadne pripraviť z 0,1 g zásady a ekvivalentu plynného chlorovodíka rozpusteného v dietyléteri. Hydrochlorid sa rekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 0,075 g bieleho pevného produktu. Teplota topenia: 198-200 °C.

7.2. N,N-Dimetyl-9-fenyl-5,6-dihydro-4H-ímidazo/2',ľ:2,3/imidazo/4,5,l-ij/chinolín-10-acetamid

a) K roztoku 9 g (0,024 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-9fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,l-ij/chinolín-10-acetamidu v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 60 g, tj.

36,5 ml tionylchloridu. Po 4 hodinovom miešaní pri izbovej teplote a odstavení cez noc sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa vyberie toluénom a zmes sa opäť odparí. Získa sa hydrochlorid vo forme gumovitého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

h)

Gumovitý produkt získaný v predchádzajúcom reakčnom stupni sa rozpustí v zmesi 200 ml dichlórmetánu a 150 ml bezvodného N,N-dimetylformamidu,následne sa k získanému roztoku pridá 11,1 g (0,072 molu) Rongalitu a získaná zmes sa mieša počas 8 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku pri teplote nepresahujúcej 50 °C, zvyšok sa vyberie 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a k získanej zmesi sa pridá 200 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na štipci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3. Prečistená frakcia sa rekryštalizuje po odparení elučného činidla z etylacetátu. Získané kryštály sa premyjú dietyléterom, sušia počas 8 hodín pri teplote 100 °C pri zníženom tlaku, pričom sa získa 6,4 g pevného bieleho produktu. Teplota topenia: 216-217 °C.

Príklad 8 (zlúčenina č.8)

Kyselina 9-fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-octová

K roztoku 5,5 g (0,0153 molu) N,N-dimetyl-9-fenyl-5,6dihydro-4H-imidazo/2',ľ:2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-acetamidu v 150 ml 2-metoxyetanolu sa pridá roztok 6 g hydroxidu sodného v 25 ml vody a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu rozpúšťadla počas 8 hodín. Zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote 60 °C a zvyšok sa vyberie 200 ml vody a potom sa k získanej zmesi pridá 6N kyselina chlorovodíková až po dosiahnutie hodnoty pH 8,5 až 9. Vytvorený nerozpustný podiel sa odstráni filtráciou a pH filtrátu sa nastaví na hodnotu 3,8 až 4 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, následne sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší pri teplote 60 až 80 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 4,7 g pevného produktu.

Teplota topenia: 246-248 °C (pri rozklade).

Príklad 9 (zlúčenina č.9)

9-Fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-acetamid

Zmes 1,1 g (0,0033 molu) kyseliny 9-fenyl-5,6-dihydro4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-octovej a 0,58 g (0,0036 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 50 ml bezvodného tetrahydrofuránu sa pri miešaní zohrieva na teplotu 50 °C počas jednej hodiny. Zmes sa ochladí, následne sa do nej zavádza počas 30 minút prúd amoniaku a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa ponechá cez noc v pokoji. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte vodou, a nakoniec vysuší pri teplote 100 °C pri zníženom tlaku. Po rekryštalizácii z absolútneho alkoholu sa získa 0, 85 g pevného produktu.

Teplota topenia: 249-250 °C.

Príklad 10 (zlúčenina č.10)

N-Metyl-9-fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1 i j/chinolín-10-acetamid

Postupuje sa rovnako ako v príklade 5, pričom sa vychádza z 1,1 g (0,0033 molu) kyseliny 9-fenyl-5,6-dihydro-4Himidazo/2',ľ:2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-octovej a prebytku plynného metylamínu. Po kryštalizácii z absolútneho etanolu sa získa 0,73 g pevného produktu.

Teplota topenia: 247-248 °C.

Príklad 11 (zlúčenina č.11)

Metyl-9-fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1ij/chinolín-10-acetát

K suspenzii 0,5 g (0,0015 molu) kyseliny 9-fenyl-5,617 dihydro-4H-imidazo/2', 1':2,3/ímidazo/4,5,1-ij/chinolín-10-octovej v 20 ml metanolu, ochladenej na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá 0,5 ml tíonylchloridu a získaná zmes sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu 60 °C počas 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie prebytkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného až po dosiahnutie hodnoty pH vyššej ako 7 a zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa vyberie diizopropyléterom a ponechá vykryštalizovať v chlade, pričom sa získa 0,38 g pevného produktu.

Teplota topenia: 123-124 °C.

Príklad 12 (zlúčenina č.16)

8-(4-Fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol

12.1. 2-Bróm-l-(4-fluórfenyl)etanón

K roztoku 28 g (0,2 molu) l-(4-fluórfenyl)etanónu v 200 ml chloroformu sa po kvapkách pridá 33,6 g, tz. 10,8 ml (0,21 molu), brómu. Po 15 minútach pri izbovej teplote sa pridá 100 ml vody, organická fáza sa oddelí, premyje 50 ml vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku, potom sa zvyšok rozpustí v 200 ml pentánu pri teplote 40 °C, roztok sa pri miešaní ochladí na teplotu -5 °C a vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri zníženom tlaku. Získa sa 32,1 g produktu.

Teplota topenia: 47-48 °C.

12.2. N-/1-/2-(4-Fluórfenyl)-2-oxoetyl/-4,5-díhydropyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-2(1H)-ylidén/metánamíniumbromid

K roztoku 9,5 g (0,06 molu) 4,5-dihydropyrolo/l,2,3cd/benzimidazol-2-amínu v 450 ml etanolu sa pridá roztok 13 g (0,06 molu) 2-bróm-l-(4-fluórfenyl)etanónu v 50 ml etanolu a zmes sa mieša počas 6 hodín, pridá sa k nej 500 ml díetyléteru a zmes sa ponechá v pokoji cez noc. Pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje éterom a vysuší, pričom sa získa 20,7 g produktu.

Teplota topenia: 260-265 °C (pri rozklade).

12.3. 8-(4-Fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol

Zmes 20,5 g (0,0545 molu) N-/1-(2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl)-4,5-dihydropyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-2(1H)-ylidén/metánamíniumbromidu a 200 g 84% kyseliny polyfosforečnej. Reakčná zmes sa potom spracuje pri izbovej teplote zmesou vody a ľadu (500 ml a 500 g) a neutralizuje sa 30% roztokom hydroxidu sodného (pH vyššie ako 10). Nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší pri teplote 60 °C. Získa sa 14,4 g produktu.

Teplota topenia: 189-190 °C.

Príklad 13 (zlúčenina č.17)

N,N-Dimety1-8-(4-fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

13.1. 8-(4-Fluórfenyl)-alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

27,2 g (0,155 molu) 2,2-dietoxy-N,N-dimetylacetamidu a 3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 250 ml kyseliny octovej sa zohrieva počas dvoch hodín pod atmosférou dusíka na teplotu 40 °C. K zmesi sa potom pridá 12,7 g (0,155 molu) octanu sodného a zmes sa zohrieva ešte počas 15 minút na teplotu 40 °C. K zmesi sa pridá 14,3 g (0,0516 molu) 8-(4-fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzímídazolu a zmes sa zohrieva na teplotu 40 °C počas 4 hodín a potom sa cez noc ponechá v pokoji. Kyselina octová sa odparí pri zníženom tlaku a pri teplote nižšej ako 45 °C, zvyšok sa vyberie 250 ml dichlórmetánu a k zmesi sa po kvapkách pridá 10% vodný roztok uhličitanu sodného až po dosiahnutie alkalickej hodnoty pH. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením, kryštalický zvyšok sa rozotrie v zmesi pentánu a dietyléteru v objemovom pomere 50: 50. Získa sa 17,5 g produktu.

Teplota topenia: 197-198 °C.

13.2. N,N-Dimetyl-8-(4-fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

13.2.1. alfa-Chlór-N,N-dimety1-8-(4-fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

K roztoku 17,3 (0,0457 molu) 8-(4-fluórfenyl)-alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamidu v 500 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 50 ml (asi 0,7 molu) tionylchloridu a zmes sa mieša počas 8 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie toluénom a toluén sa odparí. Zvyšok sa rozotrie v dietylétere, odstredí, premyje v dietylétere a vysuší. Získa sa 19,2 g produktu.

Teplota topenia: 180-185 °C (pri rozklade).

13.2.2. N,N-Dimetyl-8-(4-fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

K roztoku 19 g (0,0438 molu) alfa-chlór-N,N-dimetyl-8(4-fluórfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid v 500 ml dichlórmetánu, miešanému v atmosfére dusíka, sa pridá 27 g Rongalitu a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 20 hodín. Pridá sa 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku odparením a získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Po rekryštalizácii z 2-metoxyetanolu, premytí etanolom, premytí dietyléterom a vysušení sa získa 10,6 g produktu.

Teplota topenia: 259-260 °C.

Príklad 14 (zlúčenina č.18)

Kyselina 8-(4-fluórfenyl)-4,5-dihydroimídazo/1,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-octová

Zmes 4 g (0,011 molu) N,N-dimetyl-8-(4-fluórfenyl)-4,5dihydroimidazo/1,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamidu, 2,2 g (asi 0,055 molu) hydroxidu sodného, 15 ml vody a 100 ml 2-metoxyetanolu sa pod atmosférou dusíka zohrieva počas 8 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa vyberie 250 ml vody, potom sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou a k filtrátu sa pridá kyselina octová až po dosiahnutie pH = 5. Pevný podiel sa izoluje filtráciou, trikrát premyje vodou a vysuší, získa sa 3,5 g produktu. Teplota topenia: 225-227 °C.

Príklad 15 (zlúčenina č.19)

8-(4-Fluórfenyl)-N-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid

Zmes 3,3 g (0,00984 molu) kyseliny 8-(4-fluórfenyl)4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-9-octovej, 1,95 g (0,012 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 200 ml bezvodného tetrahydrofuránu sa zohrieva pod atmosférou dusíka počas 4 hodín na teplotu 50 °C. Do zmesi sa potom v chlade zavádza prúd bezvodného plynného metylamínu počas 30 minút a zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa ponechá cez noc v pokoji. Zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie 100 ml vody, pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje vodou, vysuší a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a potom rekryštalizáciou zo zmesi etanolu a 2-metoxyetanolu v objemovom pomere 80:20. Nakoniec sa získa 1,6 g produktu.

Teplota topenia: 265-266 °C.

V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niekoľkých zlúčenín podľa vynálezu.

Tabuľka

Č	n	x	R	Sol	T.t.(’C)
1	1	H	H	-	192-193
2	1	H	-CH₂CON(CH₃)₂	-	224-225
3	1	H	-CHjCOOH	. -	270-275 (d)
4	1	H	-CH₂COOCH₃	-	164-165
5	1	H	-CHjCONHCHj	-	269-270
6	2	H	H	HCI	103-104 295-300 (d)
7	2	H	-CH₂CON(CH₃)₂	-	216-217
8	2	H	-ch₂cooh	' -	246-248 (d)
9	2	H	-CHjCONH_t		249-250
10	2	H	-CH₂CONHCH₃	-	247-248
11	2	H.	-CH₂COOCH₃	-	123—124
12	1	3-F	H	-	169-170
13	1	3-F	-CH₂CON(CH₃)₂	-	222-224
14	1	3-F	-CH₂COOH	-	274-277 (d)
15	1	3-F	-CH₂CONHCH₃ ·	-	296-297
16	ľ	4-F	H	-	189-190
17	1	4-F	-CH₂CON(CH₃)₂	-	259-260
13	1	4-F	-CHjCOOH	-	225-227
19	1.	4-F	-CH₂CONHCH₃	-	265-266
20	1	4-F	-ch₂conhch₂ch₃	-	267-268 (d)’
21	1	4-F	-CHjCONHCHjCHjCHj	-	256-257 (d)

Tabuľka (pokračovanie)

Č-	n	x	R	Soľ	T.t.(®c)
22	1	4-Cl	H	-	209-210
23	1	4—Cl	-CH₂CON(CH₃)₂	-	277-278
24	1	4-Cl	-CHjCOOH	-	253
25	1	4-Cl	-CH₂CONHCH₃	-	289-290
26	1	4-CH₃	H	. -	205-207
27	1	4-CHj	-CH₂CON(CH₃)₂	-	243-244
28	1	4-CHj	-CHjCOOH	-	280-285 (d)
29	1	4-CHj	-CH₂CONHCH₃	-	279-280
30	1	4-OCHj	H	-	209-210
31	1	4 -OCHj	-CH₂CON(CH₃)₂	-	216-217
32 ¹	1	4-OCH₃	-ch₂cooh	-	223-225 (d)
33	1	4-OCH₃	-CHjCONHCHj	-	266-267 (d)
34	1	4-OH	-CH₂C0N(CH₃)₂	-	259-260
35	1	4-OH	-CH₂CONHCHj	-	308-310
36	’l	3-F, 4-OCH₃	H	-	209-211
37	1	3-F, 4-OCH₃	-CH₂CON(CH₃)₂	-	235-237
38	1 .	3-F, 4-OCHj	-CH₂COOH	-	> 250 (d)
39	1	3-F, 4-OCH₃	-CHjCONHCHj	-	268-270 (d)

V stĺpci Soľ’' symbol znamená zlúčeninu vo forme zásady a symbol HC1 znamená hydrochlorid. V stĺpci T.t.(°C) symbol ”d” znamená, že pri topení látky dochádza k jej rozkladu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili farmakologickým testom, ktoré preukazujú ich použiteľnosť ako látok s terapeutickou účinnosťou.

A) Štúdium membránových väzieb voči receptorom omega^ (benzodiazepínové receptory typu 1) a omega₂ (benzodiazepínové receptory typu 2)

Afinita zlúčenín k receptorom omega_χ malého mozgu a ornega^ miechy sa stanovila variantom metódy opísanej S. Z. Langerom a S. Arbillom vo Funf. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988) s použitím ³H-flumazenilu namiesto ³H-diazepamu ako radiačné účinného ligandu. Tkanivo malého mozgu alebo miechy sa homogenizuje počas 60 sekúnd v 120 resp. 30 objemoch ľadovo chladného pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCI, 5 mM KC1) a získaná suspenzia sa po zriedení 1:3 inkubuje s ³H-flumazenilom (špecifická aktivita 78 Ci/mmol, produkt od firmy New England Nuclear) v koncentrácii 1 nM a so zlúčeninami podľa vynálezu v rôznych koncentráciách a vo finálnom objeme 525 μΐ. Po 30 minútach inkubácie pri teplote 0 °C sa vzorky prefiltrujú pri podtlaku na filtri Whatman GF/B, ktorý sa bezprostredne premyje uvedeným ľadovo chladným pufrom. Špecifická väzba ³H-flumazenilu sa stanoví v prítomnosti 1 μΜ neznačeného diazepamu. Získané hodnoty sa analyzujú obvyklými metódami a vypočíta sa koncentrácia CI , čo je koncentrácia, ktorá ínhibuje 50 % väzby ³H-flumazenilu.

Hodnoty CI_so zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 1000 nM.

B) Štúdium antikonvulznej účinnosti

Účinnosť voči klonickým kŕčom indukovaným u potkana injekciou pentetrazolu

Pri tomto teste sa použil protokol, ktorý je modifikáciou protokolu opísaného E. A. Swinyardom a J. H. Woodheadom v Antiepileptíc Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).

Testované produkty sa pokusným zvieratám podávajú intraperitoneálne 30 minút pred intravenóznou dávkou 20 mg/kg pentetrazolu. Bezprostredne po tejto injekcii sa zaznamenáva počas 5 minút počet pokusných zvierat majúcich klonické kŕče. Výsledky sa vyjadria hodnotou DA_so, čo je dávka, ktorá chráni 50 % zvierat a ktorá sa vypočítala metódou J. T. Lichtfielda a F. Wilcoxona (J.Pharm.Exp.Ther., 96, 99-113 (1949), pričom sa tento výpočet uskutočňuje na základe 3 alebo 4 dávok a každá z týchto dávok sa podala skupine 8 až 10 potkanom.

Hodnoty DA_so sa pri tomto teste pre zlúčeniny podľa vynálezu pohybujú medzi 0,5 až 10 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní.

C) Štúdium antikonvulznej účinnosti

Účinnosť voči konvulziám indukovaným u myší izoniazidom

Vlastná účinnosť zlúčenín sa stanoví na základe doby latencie uplynulej od podania činidla indukujúceho konvulzie až po objavenie sa týchto konvulzií, pričom konvulzie sa indukujú subkutánnym podaním izoniazidu (800 mg/kg) pri súčasnom intraperitoneálnom podaní testovanej zlúčeniny v rámci protokolu opísaného G. Perraultom, E. Morelom, D. Sangerom a B.

156, 189-196 (1988). Výsledky čo je dávka, ktorá produkuje

Zivkovicom v Eur.J.Pharmmacol., sú vyjadrené ako hodnoty DA_so50 % maximálneho účinku vo vzťahu ku kontrolným pokusným zvieratám, pričom táto hodnota sa stanovila na základe 3 alebo 4 dávok a každá z týchto dávok sa podala skupine 8 až 10 myší.

Hodnoty DA_so zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 100 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní, pričom v závislosti na danej zlúčenine sa môže dosiahnuť maximálneho účinku až 350 %.

D) Štúdium anxiolytickej účinnosti

Anxiolytická účinnosť je vyhodnotená u potkanov použitím testu konfliktného príjmu nápoja metódou opísanou J. R. Vogelom, B. Beerom a D. E. Clodym v Psychopharmacologia (Be25 rl.), 21, 1-7 (1971). Po bezvodnom režime trvajúcom 48 hodín sa potkan umiesti do komôrky, ktorá je odizolovaná od okolitého hluku a ktorá je vybavená pipetou s vodou spojenou s anxiometrom udeľujúcom potkanovi po každých dvadsiatich glgoch ľahký elektrický šok. Počet udelených elektrických šokov sa automaticky počíta počas 3 minút, pričom takto zistený počet umožňuje vyhodnotiť anxiolytickú účinnosť testovaných zlúčenín. Získané výsledky sú vyjadrené ako minimálna účinná dávka (DEM - Dose Efficace Minimale), čo je dávka, ktorá produkuje významné zvýšenie počtu prijatých elektrických šokov vzhľadom k počtu elektrických šokov prijatých kontrolnými zvieratami.

Hodnoty DEM zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 50 mg/kg pri intraperitoneálnom alebo perorálnom podaní.

E) Štúdium hypnotickej účinnosti

Sedatívna alebo hypnotická účinnosť zlúčenín sa stanovila pozorovaním ich účinku na elektrokortikogram potkana použitím metódy opísanej H. Depoortereom v Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) a H. Depoortereom a M.Decobertom v J.Pharmacol. (Paríž), 14, 2, 195-265 (1983).

Študované produkty sa podávajú intraperitoneálne v rastúcich dávkach. Tieto zlúčeniny indukujú náznaky spánku pri dávkach pohybujúcich sa od 1 do 30 mg/kg.

Výsledky testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny in vitro vytesňujú ³H-flumazenil z jeho špecifických väzobných miest v úrovni malého mozgu a miechy. Dôsledkom toho majú tieto zlúčeniny afinitu k miestam omega^ a omega__ (benzodiazepínové receptory typu 1 a typu 2) lokalizovaných v makromolekulárnom komplexe GABA^-modulačné miesta omega-chloridový kanál. In vivo sa tieto zlúčeniny chovajú ako úplné alebo čiastočné agonízujúce činidlá týchto receptorov.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú hypnotické, anxiolytické a antikonvulzné vlastnosti a môžu sa teda použiť na liečenie chorôb spojených s poruchami GABA-ergného prenosu, akými sú úzkosť, poruchy spánku, epilepsia, spasticita, svalové kontrakcie, poruchy poznania, poruchy sprevádzajúce odvykanie alkoholu atď.

Pre tento účel sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať spoločne s príslušnými pomocnými látkami do galenických foriem vhodných pre enterálne alebo parenterálne podanie, napríklad do formy tabliet, dražé, želatínových toboliek, kapsúl’, pitných alebo injikovateľných roztokov, čípkov, atď., ktoré obsahujú účinnú látku v takom množstve, že tieto formy umožňujú denné podanie 1 až 1000 mg účinnej dávky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina zodpovedajúca všeobecnému vzorcu I v ktorom n znamená číslo 1 alebo 2,

X znamená atóm vodíka alebo jeden alebo dva substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy a hydroxy-skupinu a

R znamená buď atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca -CH -CO -R¹, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo skupinu všeobecného vzorca -CH₂-CO-NR²R³, v ktorom R² a R³ nezávisle jeden na druhom každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, vo forme zásady alebo soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená číslo 1,

X znamená atóm halogénu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu a

R znamená skupinu všeobecného vzorca -CH₂-CO-NH-CH₃ alebo

-ch₂-co-n(CH₃)₂.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I tvorená

8-(4-fluórfenyl)-N-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrolo/1,2,3-cd/-benzimidazol-9-acetamidom.
4. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa derivát všeobecného vzorca II <S^H<n

Pr (II) v ktorom n má význam uvedený v nároku 1, uvedie do reakcie s 2-halogén-l-fenyletanónom všeobecného vzorca III v ktorom X má význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, pri vzniku guanidíniovej soli všeobecného vzorca IV (IV) ktorá sa cyklizuje pri vzniku derivátu všeobecného vzorca la

7^ βίτσ' (la) ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I v prípade, že R znamená atóm vodíka, následne sa tento derivát všeobecného vzorca la prípadne uvedie do reakcie s Ν,Ν-dimetylglyoxamidom pri vzniku alfa-hydroxyacetamidového derivátu všeobecného vzorca V (V) ktorý sa potom uvedie do reakcie s polyhalogenidom kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej pri vzniku zodpovedajúceho alfa-halogénoacetamídového derivátu, ktorý sa uvedie do reakcie s redukčným činidlom pri vzniku N-N-dimetylacetamidového derivátu všeobecného vzorca Ib (Ib) ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I v skupinu -CH_a-CO-N(CH₃)₂, následne sa vzorca Ib prípadne prevedie hydrolýzou na kyselinu všeobecného vzorca Ic prípade, že R znamená zlúčenina všeobecného (Ic) a kyselina všeobecného vzorca Ic sa nakoniec prípadne uvedie do reakcie buď s tionylchloridom v rozpúšťadle typu alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 6 uhlíkových atómov pri vzniku esteru všeobecného vzorca Id (Id) v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 uhlíkových atómov, alebo s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom pri vzniku zodpovedajúceho imidazolidu a tento produkt sa uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR²R³ pri vzniku amidu všeobecného vzorca Ie v ktorom R² a R³ majú významy uvedené v nároku 1.
5. Liečivo, vyznačené tým, že ho tvorí zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 v kombinácií s pomocnou látkou.