SK30395A3

SK30395A3 - Use of terpene compounds for reduced release of arachidonic acid and of inflammation mediators

Info

Publication number: SK30395A3
Application number: SK303-95A
Authority: SK
Inventors: Uwe R Juergens
Original assignee: Uwe R Juergens
Priority date: 1993-06-13
Filing date: 1994-06-11
Publication date: 1995-11-08
Also published as: CZ285025B6; SK282308B6; WO1994028895A2; NO313814B1; HUT69684A; NO950518D0; RO111989B1; BG99499A; ATE173622T1; BG62474B1; EP0654994A1; AU680663B2; CZ37095A3; ES2126123T3; CA2140660A1; BR9405404A; DE59407336D1; NO950518L; US5889049A; HU9500714D0

Description

Použitie terpénových zlúčenín na zníženie uvoľňovania kyseliny arachidonovej a mediátorov zápalu

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia nasýtených mono- alebo bicyklických terpénových zlúčenín na supresiu uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidovej zásoby ľudských buniek a na supresiu uvoľňovania a tvorby zápalových mediátorov a cytokínov z ľudských buniek.

Doterajší stav techniky

Akútne a/alebo chronické zápalové alebo akútne alergické a/alebo chronické alergické zápalové ochorenia sú charakterizované zápalovou infiltráciou rôznych orgánových systémov monocytmi/markrofágmi, eozinofilmi, bazofilmi a neutrofilmi, granulocytmi, mastocytmi a trombocytmi. Stupeň zápalovej aktivity koreluje s ovplyvnením zápalových buniek v tkanive, v dôsledku čoho dochádza k poškodeniu postihnutého orgánu. Tieto procesy sú známe pri primárne zápalovo podmienených ochoreniach dýchacích ciest, čreva a kĺbovej chrupavky pri reumatoidnej artritíde. Pretože primárna vyvolávajúca príčina pri väčšine týchto ochorení nie je známa, môže byť priebeh týchto ochorení zmiernený len nešpecifickým potlačením zápalového podnetu. Pred zjavením sa symptómov ochorenia pri zodpovedajúcej genetickej predispozicii alebo v prítomnosti noxy z prostredia je možné profylaktický inhibovať reakciu organizmu na túto exogénnu noxu nešpecifickou supresiou zápalového stimul u.

Na bunkovej úrovni môže byť migrácia zápalových buniek do oblasti zápalu znížená inhibíciou chemotaktických Faktorov, ktorá má za následok zmiernenie zápalovej aktivity s ústupom morfologických a funkčných zmien postihnutého organizmu. Tento účinok je typicky sprostredkovaný imunosupresívne pôsobiacimi látkami ako sú napr. kortikosteroidy. Táto skupina látok je síce známa silným antiflogistickým účinkom, má však ale výrazné nežiadúce účinky ako sú osteoporóza, žalúdočné a dvanástnikové vredy, steroidná purpura alebo lymfopénia.

Kortikosteroidy sú známe ako inhibítory fosfolipázovej aktivity ako aj cytokínov v rôznych zápalových bunkách. Inhibíciou fosfolipázovej aktivity sa potláča uvoľňovanie kyseliny arachidonovej z fosfolipidovej zásoby bunkovej membrány. Kyselina arachidonová je známa ako dôležitý substrát na tvorbu rôznych mediátorov.

Vlastný protizápalový účinok je sprostredkovaný inhĺbíciou tvorby cytokínov a znížením tvorby kyseliny arachidonove j, prekurzoru na tvorbu potentného chemotaktického a na bunky hladkého svalstva kontrakčne pôsobiaceho metabolitu 5-lipoxygenázovej metabolickej cesty (leukotriény) a cyklooxygenázovej metabolickej cesty (prostaglandíny, tromboxan). Pretrvávajúcou supresiou najmä mediátorov 5-lipoxygenázovej metabolickej cesty sa preto zníži potreba systémovo účinných kortikosteroidov a pri ustupujúcej infiltrácii zápalovými bunkami sa zároveň potlačí aktivita zápalového procesu.

Z tohto dôvodu možno nešpecifickou inhibíciou zápalu priaznivo ovplyvniť priebeh rôznych akútnych, chronických a alergických zápalových ochorení.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je použitie nasýtených mono- alebo bicyklických terpénov, najmä tých s mentánovou, terpénalkoholovou, tiolovou, ketónovou alebo karanovou, pina3 novou, bornanovou základnou štruktúrou alebo analogických oxozlúčenín bicyklických terpénových štruktúr, (prednostne 1,8-oxydomentanu a mentolu) na potlačenie uvoľňovania kyseliny arachidonovej, zápalových mediátorov a cytokínov.

K nasýteným mono- a bicyklickým terpénovým štruktúram využiteľným v súlade s vynálezom patria okrem iného monocyklické terpény typu mentolu ((-)mentán-3-ol) a jeho osem stereoizomérov ako aj 1,8-terpín, mentón (p-mentán-3-on) ako príklady pre terpénové alkoholy ako aj ketóny a terpentioly a bicyklické terpény. Do toho sú zahrnuté 1,8-cineol, karan, pinan, bornan a ich oxoderiváty karon, gáfor, borneol a ich zodpovedajúce stereoizoméry. Sú vhodné na liečbu alergicko zápalových alebo zápalových, steroidodependentných a/alebo infekčne exacerbovaných bronchopulmonálnych ochorení, alergickej a chronickej rinitídy a sinusitídy, intersticiálnych pľúcnych ochorení s aktiváciou alveolárnych makrofágov, ako sú napr. sarkoidóza, fibróza, exogénna alergická alveolitída, pneumokoniózy, potom ochorenia odvodných močových ciest, najmä glomerulonefritíd, pyelonefritíd, cystitíd, uretritíd a zápalových a alergických kožných ochorení, najmä ekzémov a psoriázy, ako aj zápalových cievnych ochorení vrátane arteritídy, artériosklerózy a flebitídy.

Zistilo sa, že zo skupiny terpénových štruktúr v súlade s vynálezom je 1,8-cineol vhodný na liečbu zápalovo-aletgických a/alebo zápalových steroidodependentných ochorení a infekciou exacerbovaných bronchopulmonálnych ochorení. Táto skupina znižuje tvorbu kyseliny arachidonovej a týmto spôsobom inhibuje metabolizmus kyseliny arachidonovej v 5-lipoxygenázovej metabolickej ceste. Na dôvažok bola dokázaná inhibícia interleukínu 1-beta (IL -beta). Interleukín 1-beta kondicionuje ľudské bunky k uvoľňovaniu kyseliny arachidonovej a je sám známy ako silný protizápalový mediátor. Tieto účinky možno pripísať jeho lipofilným vlastnostiam, t.j. difúzii a uloženiu do tukového tkaniva. Z toho vyplýva aj nová indikačná oblasť skupiny, do ktorej patrí aj 1,8-cineol, najmä v terapii zápalových alebo alergicko-zápalových steroidodependentných a infekciou exacerbovaných ochoreniach ako sú napr. broncho-pulmonálne ochorenia. Napríklad, spôsob účinkovania 1,8-cineolu umožňuje v podstatnej miere zredukovať potrebu kortikosteroidov. Preto sa odporúča dlhodobá terapia.

Vzhľadom na synergický efekt sa odporúča kombinovaná terapia zahŕňajúca 1,8-cineol a konvenčné kortikosteroidy prednizon, prednízolon, fluocortolon, beclometazon, budesonid alebo flunisolid.

Cineol predstavuje hlavnú zložku (približne 80 %) eukalyptových olejov z rôznych druhov Eucalyptus Globulus. 1,8-oxidomentán je bicyklický éter s kruhovým systémom bez napätia, ktorý má podľa IUPAC označenie 2-oxa-bicyklo(2,2,2)-oktán. Je to bezfarebná kvapalina s aromatickou vôňou pripomínajúcou gáfor, ktorá sa nachádza aj v šalviovom, myrtovom, eukalyptovom a iných éterických olejoch.

Dávkovanie pri nasýtených monocyklických a bicyklických terpénových štruktúrach kolíše, ale je nižšie ako dávky, pri ktorých sa prejavujú nežiadúce účinky alebo dokonca otravy. Možno preto podávať dennú dávku 200 až 900 mg (najlepšie 600 mg) v podobe kapsulí odolných proti žalúdočnej kyseline s obsahom 100 mg/kapsula. 1,8-cineol a mentol sú vhodné ako prísady do dlhotrvajúcich intravenóznych infúzii ako aj na intramuskulárnu aplikáciu. Cineol a mentol môžu byť kombinované s inými látkami.

Dávkovanie mentolu sa pohybuje medzi 100 až 450 mg/deň. Napríklad, 1,8-cineol sa v použití podľa vynálezu podáva v dávke 200 až 900 mg/deň, najlepšie 600 mg/deň. Celková denná dávka uvedených substancií sa podľa potreby podá v troch jednotlivých dávkach.

Galenické liekové formy môžu byť tuhé alebo tekuté. Okrem toho je možné podávať s farmakologicky neškodnými, v biofarmaceutike bežnými a s 1,8-cineolom kompatibilným vehikulami, riedidlami a prísadami. Medzi prísady zahŕňame okrem iného plnivá, dispergačné činidlá, spojivá, zvlhčovadlá, stabilizátory, lubrikanty, emulgátory, sladidlá, príchute a podobne. Tieto prísady obsahujú napr. melantínové roztoky, pektínové roztoky, laktózu, chlorid sodný, mastenec, škrob, kyselinu boritú, parafínový olej, parafín, stearín a jeho deriváty, kakaové maslo, kaučuk, sirupy, extrakt zo sladkého drievka, kvasnicový extrakt, med, glycerín, diatomit, kaolín, oxid horečnatý, včelí vosk a rastlinné oleje.

Pri tekutých liekových formách možno ako vehikulum a adjuvans použiť vodu, glycerín, cukrové alebo alkoholové roztoky, respektíve ich zmesi. Metódy optimalizácie receptúr sú odborníkom známe (Chemie in unserer Zeit 23, 114 a 161 /1989/).

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 sú graficky znázornené účinky cineolu (3 x 200 mg/deň) na hodnoty FEV1

Na obr. 2 sú graficky znázornené účinky cineolu (3 x 200 mg/deň) na odpor dýchacích ciest

Na obr. 3 je graficky znázornený účinok 1,8-cineolu na tvorbu LTB^ u pacientov s astmou ex vivo

Na obr. 4 je graficky znázornený účinok 1,8-cineolu na tvorbu LTB₄ u pacientov s astmou ex vivo

Na obr. 5 je graficky znázornená inhibícia tvorby LTB^ monocytmi u zdravých probandov a pacientov s astmou

Na obr. 6 je graficky znázornená inhibícia metabolizmu kyseliny arachidonovej 1,8-cineolom v normálych monocytoch

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

In vitro výskumom sa zistilo, že účinok cineolu sa zakladá na inhibícii uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidových zásob takmer všetkých ľudských buniek, čo má za následok zníženie množstva kyseliny arachidonovej (vstupujúcej ako substrát do 5-lipooxygenázovej a cyklooxygenázovej metabolickej cesty) dostupnej pre tvorbu mediátorov.

V týchto pokusoch sa po štvordňovej liečbe pacientov s alergickou a nealergickou bronchiálnou astmou (n=7) dokázala signifikantná supresia monocytárnej tvorby LTB^ ex vivo za súčasného zlepšenia funkcie pľúc. (viď tab. 1, obr. 1-4). Pacientom s alergickou a nealergickou bronchiálnou astmou bolo pred liečbou, po štvordňovej liečbe a štyri dni po vysadení cineolu (8. deň) odobrané po 50 ml venóznej krvi. Zo vzorky boli pomocou vysokogradientovej centrifugácie izolované monocyty, ktoré sa ďalšou centrifugáciou purifikovali. Po 50.000 buniek bolo stimulovaných v jednom mililitri supernatantu kultúry v plastikových trubičkách po dobu 30 minút s calcium ionofórom A23187 vo vodnom kúpeli pri 37 °C. Po inkubácii sa trubičky s bunkami 5 minút centrifugovali pri 4 °C a získané supernatanty kultúr sa až do ďalšej analýzy uskladnili pri teplote -80 °C. Neskôr sa supernatanty rozmrazili a špecifickou skúškou Enzým-Immuno-Assay sa stanovilo LTB^.

Po štvordňovej liečbe cineolom v kapsulách v dávke 3 x 200 mg denne bola tým istým pacientom odobraná krv a zopakované rovnaké vyšetrenie na LTB^. Potom bola liečba cineolom vysadená a po dalších štyroch dňoch sa zopakovalo rovnaké vyšetrenie. Výsledky sú uvedené na obrázkoch 3 a 4. Ako ukazujú obidva obrázky, cineol spôsobil vo všetkých prípadoch signifikantný pokles tvorby LTB , ktorá po vysadení liečby cineolom stúpla znova na východiskové hodnoty (8. deň). Klinické údaje sú uvedené v tabuľke 1 a obrázkoch 1 a 2, pričom FEV1 predsta7 vuje úsilný výdych za prvú sekundu a RAW odpor dýchacích ciest.

Pre porovnanie bola vyhodnotená aj tvorba LTB^ v monocytoch u siedmich zdravých probandov (25 +/- 2 roky) pred a po rovnakej liečbe cineolom (viď obr. 5). Ukázalo sa, že aj pri zdravých probandoch došlo k poklesu LTB^ , z čoho možno usudzovať na všeobecnú účinnosť testovanej účinnej látky. Z obr. 6 je zrejmé, že cineol je aj sám v monoterapii schopný inhibovať calcium ionofórom stimulovanú tvorbu LTB^ v monocytoch, z čoho vyplýva, že je aj sám v monoterapii vhodný na liečbu zápalového, infekciou exacerbovaného bronchopulmonálneho ochorenia.

ukazujú neočakávaný synergický pacientov s bronchiálnou astmou zatiaľ čo liečba kortizónom ne_λ na normálne hodnoty, súčasné dokáže normalizovať a tým adekPravé stĺpce na obr. 5 účinok 1,8-cineolu pri liečbe v súlade s vynálezom, pretože dokázala zredukovať tvorbu LTB podávanie cineolu tvorbu LTB^ vátne znížiť potrebu kortizonu.

To isté vyplýva aj z dlhodobej liečby (43 +/- 7 dní) pacientov so steroidodependentnou bronchiálnou astmou (n = 5), u ktorých počas terapie cineolom (3 x 200 mg/deň) došlo k signifikantnému poklesu potreby steroidov ako aj zlepšeniu funkcie pľúc (tabuľka 2). Počas dlhodobej terapie cineolom nestúpla A23187 indukovaná tvorba LTB^ v monocytoch ex vivo ani po znížení dávok systémovo podávaných glukokortikosteroidov.

Potrebu kortikosteroidov, ktorá bola pred nasadením cineolu priemerne 8.9 +/- 3.3 mg/deň (rozsah 0 - 24 mg), sa po 43.5 +/- 7.3 dňoch podarilo znížiť na 4.0 +/- 1.3 mg/deň (rozsah 0-8 mg/deň). Zníženie dávok steroidovej terapie nemalo na funkciu pľúc žiadny negatívny vplyv - hodnota FEV1 pred nasadením cineolu (1.83 +/- 0.26 1) po dlhodobej liečbe (pre n = = 6 pacientov) stúpla na 2.7 4-/- 0.56 1 (p -- 0.0431 ). Odpor dýchacích ciest (pred liečbou cineolom 5.49 +/- 1.02 cm H^O/ /liter x sekunda) po dlhodobej liečbe, cineolom klesol na 3.98 +/- 1.2 cm H O/liter x sekundu (p -- n.0273). Tvorba LTB^ po dlhodobej terapii cineolom takisto klesla. Výsledky dlhodobej terapie ukázali po prvý raz, že počas 1 iečhy cineolom denná potreba st.eroidov klesá bez toho, aby došlo k zhoršeniu funkcie pľúc.. Priemerná tvorba LTR^ pod cineolom po dlhodobej liečbe podstatne klesla. Zníženie dávok systémovo podávaných kortikosteroidov vedie počas dlhodobej terapie cineolom k nárastu tvorby T.TB len u pacientov, u ktorých bola už pred nasadením cineolu in vitro dokázaná supresia tvorby LTB^ navodená vysokými dávkami steroidov.

Tupopolysacharidom (LPS) stimulovaná tvorba TL -beta v monocytoch zdravých probandov (n = 4) bola stanovená pred podaním cineolu, po štvordňovej terapii cineolom 3x2 kapsule (t.j. 3 x 200 mg/deň) a 4 dni po vysadení cineolu (8. deň). U všetkých vyšetrených probandov bola tvorba TĽ -beta na 4. a 8. deň znížená asi o 60 %. Vzhľadom na to, že tvorba TĽ^-beta bola suprimovaná ešte aj štyri dni po vysadení cineolu (8. deň), možno predpokladať silný antiflogistický účinok, ktorý je vďaka dlhotrvajúcemu pôsobeniu veľmi vhodný aj na profylaxiu, napr. pri pacientoch s bronchiálnou astmou a deťoch.

PRÍKLAD 2

Zdravým probandom sa po dobu štyroch dní podával mentol 3 x 150 mg/deň (dávkovacia jednotka =150 mg/kapsula) per os. Po štvordňovej liečbe bola calcium ionofórom A23387 stimulovaná tvorba T_.TR izolovaných monocytov suprimovaná až n 75 %.

Pri pacientoch s bronchiálnou astmou sa podobne ako pri terapii cineolom po štvordňovej liečbe boreuvedenou dávkou mentolu podarilo dosiahnuť zlepšenie funkcie pľúc. Po dvanásťtýždúovei dlhodobej terapii sa bronchiálna astma stabilizovala natoľko, že bolo možné znížiť potrebu systémovo podávaných kortikosteroidov o 50 %. Pacienti 1 iečhu znášali dobre bez vedľajších účinkov.

h o

I

PH < J ”,

Charakteristika sledovaných pacientov s astmou pred nasadením Cineolu, po 4-dňovej liečbe oo pH •S a

'•š sP (0

S $

*3

JS

CM

M n

I a

•S (0

(0 ,—| [— ’P CTi σ Pm .-t σ .-i <-i vo co ,h vo o sp co sp (-

CM	sr	M¹			<0	K0
m	o	CO		00	co	σ>
•	«	•	•	•	•	•
	CM	CM	f—1	i-H	CM	r~d

s c

•H

O

CM

g c

H

U

ä •H <u p

(0 •H p

M

O

0) •H > <0 i—I C s,

00	CM	CM	σι	CM	in
o	CM	m	σ»	r*		oo
•	•	•	•	•	•	•
CM		CM	co	co	m	sp

CM	10	00		VO
r*	<0	i—í	^3*	o	co	O
•	•	•	«	•	*	•
m	CM	CM	iH	CM	CM	CM

sr	r*	co	’sr		n
m	10	oo	σι	r*	o	’ζΤ
•	•	•	•	•	•	•
co	m	CM		m	vo	<0

sp CM VO vo cm in r~ <M CM r-l O sp o

CM

O CM

CM p—l

		g*
H'	Qi	in	£	£	g
	E	r-		sp	vo
SP			Sp	CM	n
	m	C
C	iH	o	C	C	c
0		iH	0	0	O
H	C	0	•H	r-d	Ή
0	0	P	0	o	O
ω	03	M	03	03	03
H	H	0	H	H	H
-g		H	C	pg	£5
	13	U 3	φ	13	Φ
(-1	M	»-d	M	3m	Sm
Oj	CLi	Ui	Oj	Oj	Oj

CM	V0	i-d	in	i-d	m	^d
SP	m	m	<0	r-	r~	in
					\
S	>C<J	>N	>co	XSl		Σ

P c

(U

H o

<o

Oj r-t CM m sp m vo r~

CM σι o + 1 vo o

SP σ

n •

o + 1

CM m

sp •

o + 1 00 m

* *

vo

CM

o + 1 M¹en •

CM m

• o + 1 (M O

CM

O + 1 OO rin + i co

U

H Ui Ui p=0.0273, p=0.018, ^Tp=0.063, ^T =0.1282

O r-o

Tabulka 2

Účinok dlhodobej liečby Cineolcm 3x2 kapsule/deň u pacientov s astmou g· o

o

CN

X n

C •H

U §

c •H u

M m* o

-m* ·

Eq Zí b —

H

Ό >C •H <U 8^ s g* ω —

sp o

·

(0

CN t, —

I .§

H +J

U o

id —· Ό >C H <U 2^ S g cn

00	CM m	CM
		*.
cn	00	Z	rH
vo	c*	CO	C*
f—H	CO	r—1	ι—1

co oo CM Γ* »—I sp cn ro ι—i cn oo m ι—I N* N* CN

CM CM tn cm co n· m o

CN CN

CN n· n ι—I ΓΊ

I CM m oo m co in o co m sr o vo o* CM lD CM VO m r* co m »-d lD CM σ

CN in m

cn o

CO

U0 CO k, «.

co c*· sp

r*·		m	CM	cn	co	CO	oo
CN	in	r-	r-d	<n	m	in	co
O	r-H	cn	C-	vo	m	00	i-d
VO	σ	m	σ	m	CN	σ	σ
»-d	f-1	VO	Sp	r—J	rd	CM

sp	r*	co	rd	sp	m	cn	CM
m	vo	00	σι	cn	o	sr	O
*.	K	h»
co	m	CM	cn	sp	vo	m	rd

N·	CN	CO	CO	sp
co	CM	cn	σ	r-	o
K	·.	·»			%
CM	CM	Γ—\|	rd	o	CM

CN m co oo cn

K

1-1 o σ σ oo σ

-U c

G)

H u

J?

CL,

M

•rM cn kJ

CU +1 ^;p=0,0431, **p=0,0431, íp=0,0273 I = neanalyzované

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie nasýtených mono- alebo bicyklických terpénových alkoholov, éterov, ketónov alebo tiolov na supresiu uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidových zásob ľudských buniek.
2. Použitie nasýtených mono- alebo bicyklických terpénových alkoholov, éterov, ketónov alebo tiolov na supresiu uvoľňovania a tvorby zápalových mediátorov a cytokínov z ľudských buniek.
3. Použitie 1,8-oxido-p-mentánu na účely podľa nárokov 1 a 2.
4. Použitie mentán-3-ol na účely podľa nárokov 1 a 2.
5. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na liečbu zápalových, infekciou exacerbovaných alebo alergických ochorení.
6. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na liečbu zápalových, steroidodependentných, akútne alergických a a/alebo chronických bronchopulmonálnych ochorení.
7. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na vnútornú a vonkajšiu liečbu akútnych alergických a/alebo chronických zápalových ochorení horných a dolných dýchacích ciest, pľúc a intersticiálnych pľúcnych ochorení.
8. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na monoterapiu miernej alebo ľahkej bronchiálnej astmy, ako aj na liečbu detí s astmou.
9. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na liečbu autoimúnnych ochorení a na zníženie potreby imunosupresívne pôsobiacich látok.
10. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov l až 4 na liečbu ochorení odvodných žlčových ciest, najmä cholecystitídy a cholangitídy.
11. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na liečbu ochorení odvodných močových ciest, najmä glomerulonefritídy, pyelonefritídy, cystitídy a uretritídy.
12. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na liečbu zápalových arteriálnych a venóznych cievnych ochorení, najmä artériosklerózy, arteritídy, flebitídy.
13. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na liečbu zápalových ochorení čreva.
14. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4 na liečbu zápalových ochorení kĺbovej chrupavky pri reumatoidnej artritíde.
15. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 14 na profylaxiu.
16. Použitie nasýtených mono- alebo bicyklických terpénových štruktúr podľa nároku 1 v kombinácii s lokálne alebo systémovo účinnými liekmi, najmä imunosupresívami a kortikosteroidmi.
17. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že celková podaná denná dávka nasýtených mono- alebo bicyklických terpénových zlúčenín podľa nároku 1 sa pohybuje v rozsahu od 100 do 900 mg.
18. Použitie 1,8-oxido-p-mentán na účely podľa nároku 1 v celkovej dennej dávke medzi 200 až 900 mg, prednostne 600 mg.
19. Použitie mentán-3-olu na účely podľa nároku 1 v celkovej dennej dávke medzi 100 až 450 mg.
20. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 16 až 18, vyznačujúce sa tým, že dávková jednotka pre orálnu terapiu je 100 mg vo forme kapsulí odolných proti žalúdočnej kyseline.
21. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 16 až 18, vyznačujúce sa tým, že sa uvedené látky podávajú ako prísady do infúznych roztokov alebo ako roztoky na podanie intramuskulárnou injekciou.
22. Použitie nasýtených mono- alebo bicyklických terpénových alkoholov, éterov, ketónov alebo tiolov na výrobu liekov na účely podľa nárokov 1 až 20.