BG62474B1 - Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори - Google Patents
Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори Download PDFInfo
- Publication number
- BG62474B1 BG62474B1 BG99499A BG9949995A BG62474B1 BG 62474 B1 BG62474 B1 BG 62474B1 BG 99499 A BG99499 A BG 99499A BG 9949995 A BG9949995 A BG 9949995A BG 62474 B1 BG62474 B1 BG 62474B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- day
- cineol
- mentan
- therapy
- use according
- Prior art date
Links
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title description 15
- -1 terpene compounds Chemical class 0.000 title description 6
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 title description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims abstract 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims description 36
- 229930007050 cineol Natural products 0.000 claims description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 13
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 12
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 10
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 16
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 12
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 5
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 4
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 4
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N trans-p-Menthane-1,8-diol Chemical compound CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 244000166124 Eucalyptus globulus Species 0.000 description 1
- 235000004692 Eucalyptus globulus Nutrition 0.000 description 1
- PSMFFFUWSMZAPB-UHFFFAOYSA-N Eukalyptol Natural products C1CC2CCC1(C)COCC2(C)C PSMFFFUWSMZAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до приложение на терпенови съединения за забавяне освобождаването на арахидонова киселина и на възпалителни медиатори.
Остри и/или хронично-възпалителни или остри алергични и/или хронично-алергични възпалителни заболявания се характеризират с възпалителна инфилтрация в различни органични системи чрез моноцити/макрофаги, еозонофили, базофили и неутрофили, гранулоцити, мастни клетки и тромбоцити. Степента на възпалителната активност корелира с въздействието на тези възпалителни клетки в една органична тъкан, в резултат на което се предизвиква увреждане на съответния орган. Тези процеси са познати при първични възпалителни заболявания на дихателните пътища, на червата и на хрущялно-ставните връзки при ревматоидни артрити. Тъй като първичната причина при повечето хронично-възпалителни заболявания не е позната, тези заболявания могат да се повлияят единствено чрез неспецифично въздействие върху възпалителния дразнител. Преди появяването на симптомите на болестта е възможно при определено генетично предразположение или в присъствие на външни фактори да се потисне профилактично реакцията на организма спрямо външни въздействия чрез неспецифично въздействие.
На клетъчно ниво е възможно намаляването на по-нататъшната миграция на възпалителните клетки в една възпалена тъкан чрез потискане на хемотактичните фактори, което има като резултат намаляване на възпалителната активност с отзвучаване на морфологичните и функционални смущения на атакуваната органна система. Това въздействие се интервенира типично с имунодействащи агенти, като например кортикостероиди. Тази субстантна група е известна с действие, което намалява възпалението чрез силна противовъзпалителна способност, но поради проявяване на трудноопределими странични действия като остеопороза, стомашна язва и язва на червата, кортизонови обриви или лимфопения трудно се понасят /1 / .
Предшестващо състояние на техниката
Кортикостероидите са познати като средства, потискащи фосфолипазната активност и цитокинезата в различни възпалителни клетки. Чрез инхибиране на фосфолипазната активност се потиска освобождаването на арахидоновата/ейкозанова/ киселина от фосфолипидното съдържание в клетъчните мембрани, които са познати като важен субстрат за образуване на различни медиатори.
Действителното противовъзпалително действие се интервенира чрез потискане на продуктите от цитокинезата и чрез едно намалено количество от арахидонова киселина, източник за образуване на жизнеспособни хемотактични активни метаболити на 5-липоксигеназисната обмяна /лейкотрини/ и на обмяната на циклооксигеназисните вещества/простагландини, тромбоксан и за констрикция на гладките мускулни клетки. Чрез регулирано въздействие, особено на медиаторите на 5-липоксигеназисната обмяна, се намалява нуждата от системно активни кортикостероиди и се въздейства за намаляване на инфилтрацията във възпалителните клетки при намалена активност на възпалителния процес.
От тази гледна точка е възможно чрез едно неспецифично задържане на възпалението на болестния процес да се повлияе на различни остри, хронични или алергични възпаления и то благоприятно.
Техническа същност на изобретението
Същността на изобретението се състои в приложение на наситени моно- или бициклични терпени, особено на такива които имат основна ментанова, терпеналкохолна, тиолна, кетонна, каранна или пинанна и борна структура или едно от съответните оксосъединения на бициклични терпенови структури, особено за предпочитане са 1,8-оксидоментан и ментол за потискане на отделянето на арахидонова киселина, на възпалителните медиатори и на цитокинезата.
Към приложимите съгласно изобретението наситени, моно-, и бициклични терпенови структури се причисляват още и моноциклич ни терпени от типа на ментола //-/ментан-3ол/, и осем стероизомери, като 1,8-терпин, ментон /р-ментан-3-он/ като примери за терпеналкохоли и -кетони, а така също и терпентиоли, както и за бициклични терпени. Тук се причисляват 1,8-цинеол, каран, пинан, борнан и техните оксопроизводни карон, кампер, борнеол и съответните стереоизомери, които се препоръчват за третиране на алергични възпалителни или възпалителни, задължително стероидни и/или инфектно-екзацербиращи бронхо-пулмонални заболявания, алергични и хронични ринити, и синузити, интер ститилни гръдни заболявания с активна макрофагна функция, като например саркоидоза, фиброза, външни алергични алвеолити, феумокониози, заболявания на злъчните пътища, по-специално холецистити и холангицити, заболявания на пикочните пътища, по-специално хломерулонприти, пиелонефрити, цистити, уретрити, и възпалителни и алергични кожни болести, особено екземи и псориазис, и възпалителни артериални и венозни съдови заболявания, включително артериити, артериосклероза и флебити.
Установено е, че от групата на съединенията с терпенова структура 1,8-цинеолът е подходящ за третиране на възпалителни алергични и/или възпалителни задължително стероидни и инфектно-екзацербиращи бронхо-пулмонални заболявания, които намаляват количеството на арахидонова киселина и потискат метаболизма на арахидоновата киселина в 5липоксигеназната обмяна. Освен това е установено потискане на интерлевкин 1 β/ΐΐ^-β/, който предизвиква отделянето на арахидонова киселина в човешките клетки и самият е познат като силен проинфламационен медиатор.
Въздействията са при всички възможни начини върху неговите липофилни качества, това означава дифузията и натрупването в мастните тъкани да бъде обратимо. По този начин се установява една нова индикация за тази субстантна група, към която принадлежи също и 1,8-цинеолът, особено за терапия на възпалителни или възпалително-алергични стероидно-зависими и инфектно-екзацербирани заболявания като например бронхо-пулмонални заболявания. Например чрез въздействието на
1,8-цинеол с обичайните кортикостероиди. Поради това се препоръчва една продължителна терапия. Поради наличие на синергитичнен ефект се препоръчва една комбинира на терапия от 1,8-цинеол с обичайните кортикостероиди, преднизон, преднизолон, флуоркортолон, беклометазон будезонид или флунизолид.
Цинеолът е около 80% от основната съставна част на евкалиптовото масло от типа евкалиптус глобулус от различни видове. 1,8оксидо-ментанът е бицикличен етер, който съдържа една ненапрегната пръстенна система и е назован от IUPAC 2-окса-бицикло/2,2,2/ октан. По-специално това е безцветна, камфороподобна течност, която се намира също в градинския чай, миртеновото масло и в други етерични масла.
Дозировката варира при наситените моно- и бициклени терпенови структури, но задължително е по-малка от дозите, при които се проявяват странични действия и дори отравяне. Така една дозировка може да бъде пресметната от 200 до 900 mg дневно, за предпочитане 600 mg на ден във вид на капсули с дозировка от 100 mg за капсула. 1,8-цинеолът и ментолът са препоръчителни като добавки при интервенозна продължителна инфузия и за интрамускулно приемане.
Дозировката при ментола е между 100 и 450 mg/дневно. 1,8-цинеол може да бъде пресметнат например съгласно изобретението в дозировка от 200 до 900 mg/ден, за предпочитане 600 mg/ден. Общото количество от субстанциите се разпределя целесъобразно в трикратно приемане на ден.
Медицинските заготовки могат да бъдат твърди или течни. Освен това съществува възможност активната субстанция да бъде обогатена с обичайните в галеничната промишленост фармакологични безвредни и поносими с
1,8-цинеол носители, разредители и добавки. Добавките могат да бъдат пълнители, вещества, свързватели, омрежващи вещества, стабилизатори, омекотители, емулгатори, подсладители, подобрители на вкуса и други. Към тези добавки се причисляват например мелантинови разтвори, пектинови разтвори, млечна захар, готварска сол, талк, нишесте, борна киселина, парафиново масло, парафин, стеаринова киселина и техните деривати, какаово масло, гуми арабика, сиропи, захарни екстракти, екстракт от мая, мед, глицерин, кизелгур, каолин, магнезиев окис, пчелен восък и растителни масла.
За течните заготовки могат да се използват вода, глицерин, захарни разтвори или алкохолни разтвори или смесите им с носители и спомагателни средства. Методите да се получат оптимални рецептурни заготовки са познати на специалистите /Химия в наше време 23, 114 и 161 /1989//.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Чрез изследване in-vitro е установено, че въздействието на цинеола върху или за потискане на отделянето на арахидонова киселина от фосфолипидните натрупвания в почти всички човешки клетки се основава на това, че арахидоновата киселина като субстрат за обмяната на 5-липоксигеназата и циклооксигеназата се намира в намалени количества за образуване на медиатори. С тези изследвания може да бъде доказано въздействието на монозитната продукция LTB4 ex vivo чрез подобряване на функцията на белите дробове след четиридневна терапия на пациенти с алергична и неалергична бронхиална астма /п=7/ /таблица 1, фиг. от 1 до 4/. От пациенти с алергична и неалергична бронхиална астма са взети по 50 ml венозна кръв преди терапията, след 4-дневна терапия и след спирането на цинеол /8 ден/. От тях с помощта на плътно градиентно центрофугиране се изолират монозити и пречистени с помощта на последващо центрофугиране. Почти всички 50000 клетки се стимулират в един милилитър култивираща среда в пластмасови тръбички за повече от 30 min с калциев йонофор А23187 във водна баня при 37°С. След инкубацията тръбичките с клетките се центрофугират за 5 min при 4°С и получената култивираща среда се оставя при температура -80°С за следващ анализ. Най-накрая култивиращата среда се стопява и LTB4 се определя с помощта на специфичен ензимноимунен анализ.
От същите седем пациенти след 4-дневна терапия с 3 х 200 mg цинеол на капсули се взема кръв и се подлага на същия анализ за LTB4 повторно. След това третирането с цинеол се преустановява и се извършва същото изследване след изтичане на следващите 4 дни /8-ми ден/. Получените резултати са посочени на фиг. 3 и 4. Както показват двете фигури, цинеолът предизвиква във всички случай намаляване на получаването наЬТВ4, което след спирането на цинеола възстановява изходните си стойности /8-ми ден/. В таблица 1 са показани клиничните данни във връзка с фиг. 1 и 2, като FeVl означава форсиран 1-секунден капацитет и RAW означава възстановяване пътя на дишането. За сравнение се изследват седем здрави пациенти /25 ± 2 години/ за LTB4 - получаване в моноцити, преди и след същото третиране с цинеол /фиг. 5/. В сравнение с пациенти с астма количеството на LTB4 се намалява и при здрави пациенти, така че може да се говори за генерално действие. На фигура 6 се показва, че цинеолът самостоятелно стимулира калциевия йонофор А23187, инхибира получаването на LTB4 в монозитите и се препоръчва в резултат на това за самостоятелно третиране на възпалителни инфектно-екзацербирани бронхо-пулмонални заболявания.
В десните колони на фиг. 5 е показано неочаквано синергитично действие на 1,8-цинеола при третиране съгласно изобретението при пациенти с бронхиална астма, тъй като самостоятелното третиране с кортизон не може да намали количеството на LTB4 до нормални стойности, докато едновременното третиране с цинеол довежда до нормални стойности количеството на LTB, и така се спестява в същото количество кортизон.
Същото се доказва при продължителна терапия /43 ± 7 дни/ върху пациенти със стероиднозависима бронхиална астма /п=5/, които с цинеол /3 х 200 mg/ден/ постигат сигнификантно намаляване на необходимостта от стероиди и подобряване на функцията на дробовете /табл. II/.
След продължителна терапия с цинеол А23187 стимулираното получаване на LTB4 от моноцити in vivo не се увеличава дори и след намаляване на системната кортикостероидна терапия. Кортикоидната нужда от цинеол възлиза на 8,9 ± 3,3 mg/дневно /обхват 0-24 mg/ и може да бъде намалена след 43,5 7,3 дни на 4,0 ± 1,3 mg/дневно /обхват 0-8 mg/дневно/. Намаляването на стероидната терапия няма отрицателно въздействие върху функцията на дробовете, a FeV[ от цинеола /1,83 ± 0,26 1/ се повишава след продължителна терапия /за п=6 пациенти/ на 2,7 ± 0,55 1 /р=0,0431/. Устойчивостта преди третирането с цинеол /5,49 ± 1,02 cm вода/1 х секунди/ намалява след продължителна терапия с цинеол до 3,98 ± 1,2 cm за 1 х секунди /р=0,0273/.
Получаването на LTB4 за цинеол се намалява също така след продължителна тера пия. Резултатите, получени след продължителна терапия, показват най-напред, че при терапия с цинеол дневната стероидна нужда ясно се намалява, без при това да настъпи влошаване на функцията на дробовете. Средното количество на LTB4 при цинеол и продължителна терапия е съвсем ясно намалено, потиснато. Намаляването на системните кортикостероиди води при продължителна терапия с цинеол до показване на LTB, - количеството на пациенти, които при висока стероидна доза показват потиснато LTB4 - получаване in vitro.
Изследването на стимулираното образуване на липополизахарид /LP3/ от IL^-β от моноцити при здрави пациенти /п=4/ се прави преди приемане на цинеол след четиридневна терапия с 3 х 2 капсули /=3 х 200 mg цинеол/ ден/ и 4 дни след спиране на цинеола /8 ден 8. При всички изследвани случаи се потиска
IL-β-получаването на четвъртия и осмия ден 20 средно 60%. Тъй като получаването на IL-β е все още потиснато, четири дни след спиране на цинеола/=ден 8/, се излиза от силно антифеогистично действие, което се препоръчва поради продължителното си действие и при 5 профилактика, например при пациенти с бронхиална астма и при деца.
Пример 2. Здрави пациенти се третират в продължение на 4 дни с ментол 3 х 150 mg/ ден [дозировка = 150 mg/капсула] per os. След 10 четиридневна терапия се потиска калций-йонофор А23187 стимулираното ЬТВ^-получаване в отделни моноцити до 75%.
При пациенти с бронхиална астма е възможно при терапия с цинеол в продължение 15 на четири дни в горната дозировка да се постигне подобряване функцията на белите дробове. След дванадесетседмична продължителна терапия бронхиалната астма така се стабилизира, че системната нужда от кортикостероиди се намалява до около 50%. Терапията се понася добре без странични действия.
Таблица 1
Клинични данни преди терапия с цинеол, 4 дни терапия с цинеол 3x2 капс./ден и 4 дни след спиране на цинеола /ден 8-ми/
| Пациент | Пол/ Въз- раст | Кортикостероиди в mg | Преди цинеол | 4 дни цинеол FEV1 RAW | 4 дни след цинеол | |||
| FEV1 | RAW | FEV1 | RAW | |||||
| /1/ | /cm Н20/ l.s/ | /1/ | /cm Н20/ l.s/ | /1/ | /cm Н20/ l.s/ | |||
| 1 | М/42 | - | 2,64 | 3,54 | 3,72 | 2,08 | 4,52 | 1,51 |
| 2 | Ж/56 | преднизолон 4 | 2,2 | 5,67 | 2,6 | 4,22 | 2,04 | 6,17 |
| 3 | Ж/51 | преднизон 15 | 1,52 | 2,83 | 2,16 | 2,5 | 2,84 | 0,94 |
| 4 | Ж/65 | флуокортолон 7,5 | 0,76 | 4,94 | 1,48 | 3,92 | 1,4 | 4,19 |
| 5 | Ж/71 | преднизолон 4 | 2,04 | 5,74 | 2,04 | 3,79 | 1,8 | 3,19 |
| 6 | М/73 | преднизолон 24 | 2,04 | 6,03 | 2,36 | 5,42 | 2,36 | 4,67 |
| 7 | М/51 | преднизолон 36 | 1,28 | 6,4 | 2,0 | 4,85 | 1,96 | 7,8 |
MX±SEM 58±4 13 ± 5 1,78 ±0,24 5,02±0,51 *2,34+0,26 **3,8±0,45 +2,4±0,39 $4,06±0,92
FEV! = форсиран експираторен обем за s/ФЕОу *р=0,0273, **р=0,018, fp=O,O63, ¢=0,1282
RAW = съпротивление на дихателните пътища /RAW/
Таблица II
Ефект от продължителна терапия с цинеол 3.2 капе./ден при бронхиална астма
| Пациент | Преди цинеол | Цинеол /3,200 mg/ | |||||||
| Кортикостероиди /mg/ден/ | FEV1 /1/ | RAW /cm H20/l.s/ | ltb4 (pg/5.104) | Време /дни/ | Кортикостероиди /mg/ден/ | FEV1 /1/ | RAW /cm H20/l.s/ | LTB4 (pg/5.104) | |
| 1 | 2,64 | 3,54 | 160,27 | 35 | 5,24 | 1,23 | N.A. | ||
| 2 | 4 | 2,2 | 5,67 | 191,5 | 50 | 2 | 2,2 | 4,78 | 169,8 |
| 3 | 15 | 1,52 | 2,83 | 659,75 | 24 | 5 | 2,36 | 1,94 | 378,52 |
| 4 | 12 | 1,96 | 9,91 | 497,12 | 59 | 8 | 2,04 | 9,3 | N.A. |
| 5 | 7,5 | 0,76 | 4,94 | 156,99 | 26 | 5 | 1,48 | 4,18 | 134,2 |
| 6 | 24 | 2,04 | 6,03 | 125,56 | 67 | 6 | 3,32 | 2,43 | 171 |
| МЖ ± 8,9 | 1,83 5,49 | 298,53 | 43,5 | 4,0* | 2,7** | 3,98$ | 213,38 |
| SEM 3,3 | 0,26 1,02 | 91,38 | 7,3 | 1,3 | 0,55 | 1,2 | 55,7 |
| *p=0,0431, | **p=0,043l,+p=0,0273 | ||||||
| NA = неизследвано |
Патентни претенции 25
Claims (9)
- Патентни претенции 251. Приложение на 1,8-оксидо-р-ментан или ментан-3-ол за получаване на лекарства под формата на капсули, устойчиви на стомашния сок, разтвори на инфузия или разтво- 30 ри за мускулни инжекции за лечение на бронхиална астма.
- 2. Приложение съгласно претенция 1, за намаляване прилаганото количество на системно-активни кортикостероиди. 35
- 3. Приложение съгласно претенция 1 или 2 за монотерапия при мека или лека бронхиална астма и за лечение на деца с астма.
- 4. Приложение за профилактика съгласно една от претенциите от 1 до 3.
- 5. Приложение съгласно претенции 1, 2 или 4 в комбинация със системно активни лекарства, по-специално имунопотискащи или кортикостероиди.
- 6. Приложение съгласно една от претенциите от 1 до 5, при което общото дневно количество, което се приема от 1,8-оксидо-рментан или ментан-3-ол, е в границите от 100 до 900 mg.
- 7. Приложение на 1,8-оксидо-р-ментан съгласно претенция 1, като общите приемани количества за ден са между 200 и 900 mg да предпочитане 600 mg.
- 8. Приложение на ментан-3-ол съгласно претенция 1, като общите приемани количества за ден са между 100 и 450 mg.
- 9. Приложение съгласно една от претенциите от 1 до 8, при което единичната доза за орален прием е от 100 mg под формата на капсула, устойчива към стомашния сок.Приложение: 6 фигуриЛитература1. Grimm antiobstr. wirksamkeit von Cinol bei Atemwegs erkrankungen, Terapie woche, 37, 45 (1987 r.).Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-БЕксперт: А.Антонова Редактор: В.АлтавановаПор. № 39855 Тираж: 40 ЗСФиг.Ефект от цинеол /3x200 mg/ден / върху ρθνιФиг. 2Ефект от цинеол /Зх 200 mg/ден / върху възстановяване на дихателните пътища
8- 1~_ 6Ξ У) о 4— ►-L-I ;й 3— о 2~ 1-^
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4319554A DE4319554C2 (de) | 1993-06-13 | 1993-06-13 | Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale |
| DE19934319556 DE4319556C2 (de) | 1993-06-13 | 1993-06-13 | Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale |
| PCT/EP1994/001900 WO1994028895A2 (de) | 1993-06-13 | 1994-06-11 | Verwendung von terpenverbindungen zur verminderten freisetzung von arachidonsäure und entzündungsmediatoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99499A BG99499A (bg) | 1995-12-29 |
| BG62474B1 true BG62474B1 (bg) | 1999-12-30 |
Family
ID=25926728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99499A BG62474B1 (bg) | 1993-06-13 | 1995-03-13 | Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5889049A (bg) |
| EP (1) | EP0654994B1 (bg) |
| JP (1) | JPH08500612A (bg) |
| AT (1) | ATE173622T1 (bg) |
| AU (1) | AU680663B2 (bg) |
| BG (1) | BG62474B1 (bg) |
| BR (1) | BR9405404A (bg) |
| CA (1) | CA2140660A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ285025B6 (bg) |
| DE (1) | DE59407336D1 (bg) |
| DK (1) | DK0654994T3 (bg) |
| ES (1) | ES2126123T3 (bg) |
| HU (1) | HUT69684A (bg) |
| NO (1) | NO313814B1 (bg) |
| PL (1) | PL308539A1 (bg) |
| RO (1) | RO111989B1 (bg) |
| RU (1) | RU2161482C2 (bg) |
| SK (1) | SK282308B6 (bg) |
| WO (1) | WO1994028895A2 (bg) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2693654B1 (fr) * | 1992-07-20 | 1994-08-26 | Oreal | Médicament, notamment immunomodulateur, contenant des enveloppes ou fractions d'enveloppes de bactéries filamenteuses non photosynthétiques et non fructifiantes, et sa préparation. |
| SE9604751D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | New therapy |
| GB2329583A (en) * | 1997-09-25 | 1999-03-31 | Marilyn Rydstrom | Use of tea-tree oil for prophylaxis against cystitis |
| CN1125651C (zh) | 1998-04-16 | 2003-10-29 | 欧维塔有限公司 | 新颖的、含有存在于大高良姜中的芳族化合物与萜类化合物的协同组合物 |
| US6420435B1 (en) | 1999-11-01 | 2002-07-16 | Joe S. Wilkins, Jr. | Method for treating gastrointestinal disorders |
| US6733794B1 (en) * | 1999-12-17 | 2004-05-11 | Edward L. Ingram | Topical composition for antiseptic and analgesic purposes |
| US7041706B2 (en) * | 2002-04-19 | 2006-05-09 | Wilkins Jr Joe S | Method for treating crohn's disease |
| RU2210357C1 (ru) * | 2002-04-26 | 2003-08-20 | Леонова Наталия Сергеевна | Ароматический лечебно-профилактический состав доктора леоновой н.с. |
| US7790762B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-09-07 | National Jewish Health | Compounds and methods for thiol-containing compound efflux and cancer treatment |
| US20080221029A1 (en) * | 2002-10-31 | 2008-09-11 | Regents Of The University Of Colorado | Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions |
| US20040087527A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-06 | Day Brian J. | Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions |
| US20110257138A1 (en) | 2008-09-04 | 2011-10-20 | Harold Greve | Monoterpenes for treating respiratory tract diseases, in particular bronchopulmonary diseases |
| DE202010007074U1 (de) | 2010-05-12 | 2011-08-12 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Neue Darreichungsformen für Cineol |
| DE102010022174A1 (de) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Neue Darreichungsformen für Cineol |
| DK2627673T3 (da) * | 2010-10-15 | 2017-11-06 | Medimmune Ltd | Terapier til forbedring af lungefunktionen |
| PL2672981T3 (pl) * | 2011-02-11 | 2018-09-28 | Zx Pharma, Llc | Wielocząstkowe preparaty l-mentolu i powiązane sposoby |
| DE102012001731A1 (de) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Systemische Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung und verbesserter Stabilität |
| JP2012131823A (ja) * | 2012-03-12 | 2012-07-12 | Lotte Co Ltd | 線毛運動活性化剤及びそれを含む飲食品 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4103019A (en) * | 1975-10-07 | 1978-07-25 | Laboratorios Landerlan, S. A. | Triterpene derivatives |
| ES537162A0 (es) * | 1983-10-31 | 1985-12-01 | Merck Frosst Canada Inc | Una composicion farmaceutica |
| JP2524709B2 (ja) * | 1985-09-26 | 1996-08-14 | 塩野義製薬株式会社 | 鎮痛消炎作用増強剤 |
| US5120538A (en) * | 1990-02-05 | 1992-06-09 | Pt Darya-Varia Laboratoria | Combinations of compounds isolated from curcuma spp as anti-inflammatory agents |
| US5616458A (en) * | 1990-03-14 | 1997-04-01 | Board Of Regents, University Of Tx System | Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof |
| WO1991013627A1 (en) * | 1990-03-14 | 1991-09-19 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Tripterygium wilfordii hook f extracts and components thereof for immunosuppression |
| US5580562A (en) * | 1990-03-14 | 1996-12-03 | Board Of Regents The University Of Texas System | Preparations and uses thereof for immunosuppression |
| JPH0426619A (ja) * | 1990-05-18 | 1992-01-29 | Lotte Co Ltd | 抗アレルギー剤および抗アレルギー剤を含有する食品添加物 |
| AU1783092A (en) * | 1991-04-08 | 1992-11-02 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Inhibitors of protein kinase c function |
| US5322689A (en) * | 1992-03-10 | 1994-06-21 | The Procter & Gamble Company | Topical aromatic releasing compositions |
| DE4211745A1 (de) * | 1992-04-03 | 1993-10-07 | Boerner Gmbh | Verwendung von Propolis und/oder seinen Fraktionen |
| US5338758A (en) * | 1992-04-03 | 1994-08-16 | Schering Corporation | Bicyclic diterpene PAF antagonist compounds |
| US5527890A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-18 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof |
| US5464754A (en) * | 1993-08-17 | 1995-11-07 | The Regents Of The University Of California | Assay and substrate for arachidonoyl-specific phospholipase A2 |
| US5665386A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
-
1993
- 1993-06-11 CA CA002140660A patent/CA2140660A1/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-06-11 AT AT94918864T patent/ATE173622T1/de active
- 1994-06-11 CZ CZ95370A patent/CZ285025B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-11 AU AU70003/94A patent/AU680663B2/en not_active Ceased
- 1994-06-11 RU RU95109447/14A patent/RU2161482C2/ru active
- 1994-06-11 HU HU9500714A patent/HUT69684A/hu unknown
- 1994-06-11 PL PL94308539A patent/PL308539A1/xx unknown
- 1994-06-11 DE DE59407336T patent/DE59407336D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-11 EP EP94918864A patent/EP0654994B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-11 JP JP7501336A patent/JPH08500612A/ja active Pending
- 1994-06-11 RO RO95-00226A patent/RO111989B1/ro unknown
- 1994-06-11 DK DK94918864T patent/DK0654994T3/da active
- 1994-06-11 SK SK303-95A patent/SK282308B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-11 BR BR9405404A patent/BR9405404A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-11 ES ES94918864T patent/ES2126123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-11 WO PCT/EP1994/001900 patent/WO1994028895A2/de not_active Ceased
- 1994-06-11 US US08/373,294 patent/US5889049A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-10 NO NO19950518A patent/NO313814B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-13 BG BG99499A patent/BG62474B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO950518D0 (no) | 1995-02-10 |
| WO1994028895A2 (de) | 1994-12-22 |
| DE59407336D1 (de) | 1999-01-07 |
| US5889049A (en) | 1999-03-30 |
| RO111989B1 (ro) | 1997-04-30 |
| NO313814B1 (no) | 2002-12-09 |
| BG99499A (bg) | 1995-12-29 |
| EP0654994A1 (de) | 1995-05-31 |
| BR9405404A (pt) | 1999-05-25 |
| WO1994028895A3 (de) | 1995-04-06 |
| SK282308B6 (sk) | 2002-01-07 |
| NO950518L (no) | 1995-02-10 |
| CZ285025B6 (cs) | 1999-05-12 |
| RU2161482C2 (ru) | 2001-01-10 |
| ATE173622T1 (de) | 1998-12-15 |
| SK30395A3 (en) | 1995-11-08 |
| DK0654994T3 (da) | 1999-08-09 |
| ES2126123T3 (es) | 1999-03-16 |
| AU7000394A (en) | 1995-01-03 |
| HU9500714D0 (en) | 1995-04-28 |
| HUT69684A (en) | 1995-09-28 |
| EP0654994B1 (de) | 1998-11-25 |
| CA2140660A1 (en) | 1994-12-22 |
| JPH08500612A (ja) | 1996-01-23 |
| PL308539A1 (en) | 1995-08-21 |
| CZ37095A3 (en) | 1995-11-15 |
| AU680663B2 (en) | 1997-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62474B1 (bg) | Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори | |
| EP1024146B1 (en) | Use of a steroid saponin for the treatment of dementia | |
| Juergens et al. | Inhibition of cytokine production and arachidonic acid metabolism by eucalyptol (1.8-cineole) in human blood monocytes in vitro | |
| Kirsch et al. | Effect of eicosapentaenoic acid in asthma | |
| EP1696932B1 (en) | Use of treprostinil to improve kidney functions | |
| Thorn et al. | Some effects of adrenal cortical steroids on intermediary metabolism | |
| US5260335A (en) | Pharmaceutical preparations for the treatment of inflammatory diseases | |
| JP2011516478A (ja) | 免疫療法のための組成物および方法 | |
| EP2723344B1 (de) | Monoterpenhaltiges kombinationstherapeutikum | |
| Jackson et al. | 6-Keto-prostaglandin E1 is more potent than prostaglandin I2 as a renal vasodilator and renin secretagogue. | |
| Freesemann et al. | Treatment of porphyria cutanea tarda by the effect of chloroquine on the liver | |
| US10124012B2 (en) | Method for treatment of hyperglycemia and hyperlipidemia | |
| Krishnaswamy et al. | Mental changes and platelet serotonin in pellagrins | |
| CN101070338A (zh) | 丹参酮ⅱa磺酸钾用于制备预防和治疗心肌缺血缺氧、脑缺血缺氧的药物 | |
| US8114906B2 (en) | Essential fatty acids in the treatment and/or inhibition of depression in patients with coronary heart or artery disease | |
| US6498145B1 (en) | Use of purified SDG as a hypotensive (vasodilator) agent | |
| Garrod | The pharmacology of cortisone, cortisol (hydrocortisone) and their new analogues | |
| Streeten et al. | The hepatic metabolism of adrenocortical steroids and some clinical implications thereof | |
| Mantero | 4 Exogenous mineralocorticoid-like disorders | |
| Akkuş et al. | Cushing syndrome induced by long term use of corticosteroids in the management of atopic dermatitis | |
| CN119656178A (zh) | 积雪草酸在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用 | |
| Ferri et al. | Plasma exchange in the treatment of progressive systemic sclerosis | |
| KR100245670B1 (ko) | 종양괴사인자 매개성 피부질환 치료제 조성물 | |
| Jaimovich et al. | Management of reactive airway disease | |
| CN120938984A (zh) | 萝卜硫素在制备治疗血管内皮受损药物中的应用 |