SK282900B6 - Benzamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie - Google Patents
Benzamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK282900B6 SK282900B6 SK1325-97A SK132597A SK282900B6 SK 282900 B6 SK282900 B6 SK 282900B6 SK 132597 A SK132597 A SK 132597A SK 282900 B6 SK282900 B6 SK 282900B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- butyl
- compound
- nitrobenzamide
- tert
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title abstract description 24
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title abstract description 16
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 44
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 benzamide compound Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 23
- WFKPHYKFAOXUTI-UHFFFAOYSA-N NP-101A Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(N)=O WFKPHYKFAOXUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- JVVSKZLOGOWAJJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 JVVSKZLOGOWAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YYZVCCUTFIGANK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylbutan-2-yl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YYZVCCUTFIGANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YPJMRFZTVQPTQW-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 YPJMRFZTVQPTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DHAJHGGHYYPVTM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 DHAJHGGHYYPVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IBSCJDKXUQIEPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(tert-butyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IBSCJDKXUQIEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- YKWAXXNNKZSHDA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylbutyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CCC(C)CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YKWAXXNNKZSHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMADOZDALQJUFQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BMADOZDALQJUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PPWLBLWBZMXSFS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-n-methyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C1CC1 PPWLBLWBZMXSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGOBSEMYQBQCAL-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 AGOBSEMYQBQCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YQLNAYKZWIVHIN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQLNAYKZWIVHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDRVSZJDSUDYGP-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MDRVSZJDSUDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZPYLRHGQFFDNOH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZPYLRHGQFFDNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CWRIIGJCKWITQT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWRIIGJCKWITQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAXJZLSNYFSJE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KEAXJZLSNYFSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUICAFJEUYXMPZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-cyclopropyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C1CC1 QUICAFJEUYXMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGUJPHDQRKNKNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-cyclopropyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1C1CC1 UGUJPHDQRKNKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEPRYLWKWWVVQA-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEPRYLWKWWVVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KCZDERJVEZZOKP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 KCZDERJVEZZOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- ORDRMHFEKQUQAA-UHFFFAOYSA-N CNC(C1=C(C(=CC=C1)CC(C)C)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound CNC(C1=C(C(=CC=C1)CC(C)C)[N+](=O)[O-])=O ORDRMHFEKQUQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- FGIFCTOQWKVMBH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FGIFCTOQWKVMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLKPLRMLCSBJKV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PLKPLRMLCSBJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 3
- AQFTYXNERRQPBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-cyclopropyl-3-methylbenzamide Chemical compound CC=1C(=C(C(=O)N)C=CC1N)C1CC1 AQFTYXNERRQPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- NQWMXRNYYFMIIL-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-yl-4-nitrobenzamide Chemical compound CCC(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NQWMXRNYYFMIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRNIXNMRAQAEON-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YRNIXNMRAQAEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 21
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 18
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 18
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 17
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 11
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IFMZOEWFGDUILJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1NC(C)=O IFMZOEWFGDUILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEAPVQYLBDOMQM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diacetamido-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1NC(C)=O VEAPVQYLBDOMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYWQWDDFABRYDZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(NC(C)=O)C(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 NYWQWDDFABRYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HATNBOYXOICWAV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1C(=O)NC(C)(C)C HATNBOYXOICWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHVKCTDPZNSLCY-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O YHVKCTDPZNSLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKKUUZGVQNUQE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C)(C)C RBKKUUZGVQNUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPDKRSLCEHIGOP-UHFFFAOYSA-N 3,4-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1NC(C)=O QPDKRSLCEHIGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYKYLCDMQJVJF-UHFFFAOYSA-N 3,5-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NC(C)=O)=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 DHYKYLCDMQJVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVFOBRRLYURPJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-butylbenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DNVFOBRRLYURPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMTHURUXFAZBJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ZMTHURUXFAZBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHIIBPKBXASGB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 HUHIIBPKBXASGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPSUFQMXTCIJCF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MPSUFQMXTCIJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- DPXAUDVSHNKGLR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DPXAUDVSHNKGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLKNAGHERYTJV-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FHLKNAGHERYTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- DPKWUNLQJXWAKJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N DPKWUNLQJXWAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGHVKMBMPDAJD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O VPGHVKMBMPDAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYZCZGYMRIJKR-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1N LCYZCZGYMRIJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETVWNJEAWTHHK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 HETVWNJEAWTHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESJQMKKKCAICH-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(N)=CC=C1N OESJQMKKKCAICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFYAZMEUHDEFV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(Cl)=O)=C1 NKFYAZMEUHDEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVWSJSVLYTFKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=C(N)C=CC=C1N HUVWSJSVLYTFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKOJFJDMZGGHK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(Cl)=O ROKOJFJDMZGGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREKETPBJSEWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1N YREKETPBJSEWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZNNDPXQZZTRY-UHFFFAOYSA-N 3,4-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 JOZNNDPXQZZTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMNPBSGWVIXTF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZEMNPBSGWVIXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVUDISRDJACMHR-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(N)=CC(N)=C1 DVUDISRDJACMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical group NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMBFIOXRCKPXLG-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C(C(C)(C)C)=C1 UMBFIOXRCKPXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHLKXOPGKOBICJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-methylbutyl)benzamide Chemical compound CCC(C)CNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 SHLKXOPGKOBICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZOHCFZAZHHAQ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ZPZOHCFZAZHHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICAMJWHIUMFDI-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidotoluene Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 YICAMJWHIUMFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSBQKCDEPIXJJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OPSBQKCDEPIXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIHHACBSVFSFLI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylbutyl)benzamide Chemical compound CCC(C)CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OIHHACBSVFSFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBYYILLICOJFI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 JQBYYILLICOJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXMHAHQLCYFOI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-butylbenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FLXMHAHQLCYFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGYRURAYYNRPY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XZGYRURAYYNRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTHIDMOBRXVOQ-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1N(CCCl)CCCl SDTHIDMOBRXVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MTUSRFLCMQMJEA-UHFFFAOYSA-N N-methyl-4-nitro-2-propylbenzamide Chemical compound CNC(C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CCC)=O MTUSRFLCMQMJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039087 Peptidyl-alpha-hydroxyglycine alpha-amidating lyase Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FKCXQPAIDSQDNG-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite hydrazine Chemical compound ClOCl.NN FKCXQPAIDSQDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940105902 mint extract Drugs 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- CTLFTKOWHKRTOV-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylbutan-2-yl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CTLFTKOWHKRTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKRTEWFEYWIHD-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 UFKRTEWFEYWIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRMIYJJPTYEDJ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,3-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O BMRMIYJJPTYEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKMVVRIKJVZAK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,5-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]([O-])=O FCKMVVRIKJVZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJOUUHJZKASLK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,6-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O BOJOUUHJZKASLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQWZXOPTLFAOY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,4-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 UMQWZXOPTLFAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010007262 peptidylglycine monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v opise. Opísaná je i farmaceutická kompozícia, ktorá ako účinnú látku obsahuje uvedenú zlúčeninu. Benzamidy sa používajú pri výrobe liečiv na liečenie ochorení, pri ktorých dochádza k progresívnej strate funkcie centrálnej nervovej sústavy, ako je Parkinsonova choroba alebo Alzheimerova choroba.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka benzamidovej zlúčeniny, spôsobu jej prípravy, farmaceutickej kompozície s jej obsahom a jej použitia.
Doterajší stav techniky
Neurodegeneratívne ochorenia je širší termín, do ktorého patrí súbor vážnych ochorení nervovej sústavy vrátane Parkinsonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS, „Lou Gehrig's Disease“), roztrúsená skleróza, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, diabetická retinopatia, demencia, makuláma degenerácia a podobne. Pre tieto ochorenia je charakteristické postupné, ale nevratné zhoršovanie pacientovho stavu v závislosti od času. Mechanizmy a príčiny týchto chorôb sa stávajú v súčasnom období lepšie zrozumiteľnými a boli navrhnuté početné spôsoby ich liečenia. Jedna z takýchto neurodegeneratívnych chorôb, Parkinsonova choroba, je spojená s abnormálnym úbytkom dopamínu v určitých oblastiach mozgu.
Sumarizáciu súčasného stavu techniky, pokiaľ sa týka pochopenia mechanizmu Parkinsonovej choroby, uskutočnili Marsden, C. D. v „Review Article-Parkinson's Disease“, Lancet (12. apríl 1990) str. 948 až 952 a Calne, D. B. v „Treatmcnt of Parkinson's Disease“, NEJM (30. september 1993), 329: str. 1021 až 1027. Ako sa uvádza v tomto odkaze, nedostatok dopamínu bol identifikovaný ako kľúčová vlastnosť Parkinsonovej choroby a deštrukcia dopaminenergickej nigrostriatálnej cesty okrem úbytku dopamínu u pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou.
Rýchly vývoj parkinsonovských príznakov u malej populácie narkomanov San Jose v Kalifornii bol spôsobený stopovými množstvami nečistôt v doma vyrábaných drogách. Následný výskum na zvieracích modeloch vrátane opíc ukázal, že príčinou parkinsonovských príznakov u týchto narkomanov bol l-metyl-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridín (MPTP), čo je uvedené v publikácii J. W. Langston a kol., „Chronic Parkinsonism in Human Due to a Product of Meperidine-Analog Synthesis“, Science (25. február 1983) 219: 979 až 980. Tieto prvé zistenia a početné ďalšie štúdie ukázali, že táto látka stimuluje tvorbu látok, ktoré vyvolávajú Parkinsonovu chorobu, čo je ďalej uvedené podrobne v Heikkila, R. E. a kol., „Dopaminergic Neurotoxicity of l-metyl-4-phenyl-l,2,5,6-Tetrahydropyridine in Mice“, Science (29. jún 1984) 224: 1451 až 1453, Bums, R. S. a kol., v „A Primáte Model of Parkin-sonism...“, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1983, 80: 4546 až 4550, Singer, T. P. a kol., „Biochemical Events in the Development of Parkinsonism...“, J. Neurochem. (1987), 1 - 8, a Gerlach, M. a kol., „MPTP Mechanism of Neurotoxicity and the Implications for Parkinson's Disease“, European Joumal of Pharmacology (1991), 208: 273 až 286. Tieto odkazy a ďalšie opísané štúdie pomáhajú vysvetliť mechanizmus, ako podávanie MPTP zvieratám vytvára príčinu ťažkostí charakteristických pre Parkinsonovu chorobu. Tieto testy jasne ukazujú, že MPTP bol príčinou príznakov Parkinsonovej choroby, ktoré sa vyvinuli u ľudí, ktorí užívali nezákonne drogy a ďalej ukazujú, že podobné chemické príčiny boli nájdené pri iných primátoch i pri ďalších testovaných zvieratách, ktorým sa priamo podával MPTP. Autori ďalej uvádzajú, že podávanie MPTP vyvoláva u testovaných jedincov výrazne zníženie koncentrácie dopamínu.
Tieto zistenia viedli k vývoju testu pre účinné látky pri liečení neurodegeneratívnych ochorení spojených s dopaminom, ako je napríklad Parkinsonova choroba, v tomto teste sa podáva pokusným zvieratám v určitom množstve MPTP, aby došlo k určitému pomernému poklesu ich koncentrácie dopamínu. Testované zlúčeniny sa pri tomto teste rozlišujú podľa toho, či sú pri podaní ošetreným zvieratám schopné zabrániť poklesu koncentrácie dopamínu u testovaných zvierat. Rozsah koncentrácií dopamínu, na ktorom sa pritom hodnota udržuje, je meradlom na posúdenie zlúčeniny z hľadiska účinnosti na spomalenie alebo zabránenie priebehu neurodegeneratívnych chorôb, napríklad Parkinsonovej choroby.
Ďalším testom na účinnosť látky pri liečení neurodegeneratívnych chorôb spojených s dopamínom je skúška, pri ktorej sa do corpus striatum testovaných zvierat injekčné podá neurotoxín 6-hydroxydopamín. Táto látka znižuje hladinu dopamínu a je mimoriadne vhodná na vytvorenie modelu pre tieto testy. Testované látky sa pri ňom podávajú pokusným zvieratám takým spôsobom, aby sa zistilo, či sú schopné zastaviť alebo znížiť pokles hladiny dopamínu. Opäť sa účinnosť látky posudzuje podľa schopnosti udržať určité hladiny dopamínu.
Funkcia mitochondrií je ďalším znakom, ktorý je spojený s mnohými neurodegeneratívnymi chorobami, ako je ALS, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, cerebelárna degenerácia a starnutie samotné (Beal, M. D. v „Mitochondrial Dysfunction and Oxydativc Damage in Neurodegenerative Diseases“, R. G. Landes Publications Austin. TX. 1995 at, napríklad str. 53 až 61 a str. 73 až 99). Mitochondriálne poškodenie je mechanizmus, ktorým MPTP znižuje koncentráciu dopamínu v striate (Mizuno, Y., Mori, H., Kondo, T. v „Potential of Neuro-protective Therapy in Parkinson's Disease“, CNS Drugs (1994), 1: 46 až 46).
Z toho, čo bolo uvedené, vyplýva, že činidlo, ktoré chráni pred mitochpondriálnou dysfunkciou spôsobenou MPTP, by mohlo byť užitočné pri liečení ochorení centrálneho nervového systému, pri ktorých je príčinou mitochondriálna dysfunkcia.
Na stanovenie účinnosti látok pri liečení ďalších neurodegenerativnych ochorení sú tiež dostupné modelové experimenty. Tak napríklad účinnosť zlúčenín proti Alzheimerovej chorobe sa dá stanoviť testovaním bunkovej kultúry. Dva z týchto testov sú založené na tom, že sa pri zlúčeninách hodnotí schopnosť chrániť proti amyloidu β(25-35) alebo proti glutamátom indukovanej strate nervových buniek a uskutočňuje sa na bunkovej kultúre nervových astrocytov hippocampu embryí krýs. V inom teste sa zlúčeniny hodnotili podľa schopnosti vyvolať v amyloide β(1-40) vznik beta vrstvy. Zlúčeniny, ktoré majú tento účinok, sa dajú považovať za potencionálne vhodné na liečenie Alzheimerovej choroby.
Napriek tomu, že sú známe ďalšie benzamidové zlúčeniny, ich užitočnosť na uvedený účel spočívala doteraz vo všeobecnosti v tom, že boli medziproduktmi pri chemických syntézach alebo sa používali v oblastiach, ktoré nesúvisia s týmto vynálezom. Nepatrné zmeny v štruktúre majú za následok veľké zmeny v účinnosti a v toxicite. Väčšina benzamidových zlúčenín má pri náhodnom testovaní v uvedenom zmysle malú alebo nulovú aktivitu. Napriek tomu však boli opísané pri niektorých štruktúrne odlišných benzamidoch uvedené biologické aktivity. Ide o tieto publikácie:
El Tayar a kol., „Interaction of Neuroleptic Drugs with Rat Striatal D-l and D-2 Dopamine Receptors: a Quantitative Structure - Affinity Relationships Study“, Eur. J. Med. Chem. (1988), 23: 173 až 182, Monkovič a kol., „Potential Non-Dopaminergic Gastro-intestinal Prokinetic Agents in the Šerieš of Substituted Benzamides“ Eur. J. Med. Chem.
(1989), 24: 233 až 240, Banasik a kol., „Specific Inhibitors of Poly(ADP-ribosyl)-transferase and Mono(ADP-ribosyl)transferase“, J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569 až 1575, Bishop a kol., „Synthesis and in vitro Evaluation of 2,3-dimetoxy-5-(fluoroalkyl)-substituted Benzamides: High-Affinity Ligands for CNS Dopamine D2 Receptors“, J. Med. Chem. (1991), 34:1612 až 1624, Hogberg a kol., „Potential Antipsychotic Agents. 9. Synthesis and Stereoselective Dopamine D-2 Receptor Blockade of a Potent Class of Substituted (R)-N-/benzyl-2-pyrrolidinyl)metyl/benzamides. Relations to Toher Side Chain Congeners“, J. Med. Chem. (1991), 34: 948 až 955, Katopodis a kol., „Novel Substrates and Inhibitors of Peptidylglycine α-Amidating Monooxygenase“, Biochemistry (1990), 299: 4541 až 4548, a Rainnie a kol., „Adenosine Inhibition of Mesopontine Cholinergic Neurons: Implications for EEG Arousaľ“, Science (1994), 263: 689 až 690.
Iné benzamid obsahujúce farmaceutické kompozície a ich použitie na liečenie alebo prevenciu neurodegeneratívnych chorôb sú opísané v US 5 472 983.
Podstata vynálezu
Boli objavené farmaceutické kompozície založené na benzamide, ktoré majú účinnosť proti neurodegeneratívnym chorobám. Tieto kompozície obsahujú ako účinnú zložku vo farmaceutický prijateľnom nosiči jednu alebo viac látok zo skupiny zahrnujúcej acetamidobenzamidovú, aminobenzamidovú alebo nitrobenzamidovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
(R), conhr' (I), v ktorom
R' je nasýtený alkyl s troma až piatimi atómami uhlíka, každé R je nezávislé a znamená -NH-CO-CH3, -NO2 alebo -NH2 a n je 1 alebo 2 s nasledujúcimi podmienkami:
1. ak n jc 1 a R je -NO2 v polohe 4, R' nesmie byť lerc.butyl, butyl alebo propyl,
2. ak n je 1 a R je -NO2 v polohe 2, R' nesmie byť butyl alebo propyl a
3. ak n je 2 a R' je /erc.butyl a obidva substituenty R sú -NO2, nesmú byť tieto R skupiny v polohe 3 a 5.
Nosičom je výhodne orálny nosič, ale môže sa tiež použiť injekčný nosič. Tieto farmaceutické kompozície môžu byť v práškovej forme, ale skôr sa predpokladá jednotková dávkovacia forma.
Vo výhodnom uskutočnení farmaceutické kompozície obsahujú jednu alebo viac acetamidobenzamidových zlúčenín všeobecného vzorca (II). Tieto kompozície majú účinnosť proti Parkinsonovej chorobe, čo bolo potvrdené ich schopnosťou zabrániť zníženiu hladín dopamínu vyvolanému MPTP a 6-hydroxydopamínom.
(Π)
Vo všeobecnom vzorci (II):
R' znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2.
Niektoré z benzamidových zlúčenín, používané v tu uvedených kompozíciách, sú známymi zlúčeninami, zatiaľ čo iné sú nové. Tieto nové zlúčeniny ako niektoré ďalšie nové nitrobenzamidy a amidobenzamidy, ktoré sú využiteľné ako chemické medziprodukty pri príprave účinných látok, predstavujú tiež súčasť tohto vynálezu.
Tieto acetamidobenzamidy všeobecného vzorca (II), v ktorých
R' znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2, ale s podmienkou, že ak n je 1 a R' je n-butyl alebo n-propyl, acetamidoskupina nesmie byť v polohe 2 a ďalej s podmienkou, že ak n je 1, acetamidoskupina nesmie byť v polohe 3, a ďalej s podmienkou, že ak n je 2, acetamidoskupina nesmie byť v polohách 3 a 5, predstavujú samy osebe súčasť vynálezu.
Nasledujúce nitro- a aminobenzamidy sú ako zlúčeniny tiež súčasťou tohto vynálezu: N-terc-amyl-4-nitrobenzamid (CPI1O33), N-l,2-dimetylpropylnitrobenzamid (CPI1085), N-n-butyl-3-nitrobenzamid (CPI1135), N-n-pentyl-4-nitrobenzamid (CP11040), N-2-metylbutyl-4-nitrobenzamid (CPI1146), N-n-butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1147), N-metylcyklopropyl-4-nitrobenzamid (CPI1164), N-n-butyl-2-nitrobenzamid (CPIU73), N-n-pentyl-2-nitrobenzamid (CPI1174) a N-metylcyklopropyl-4-aminobenzamid ((CPI1240). („CPI...“ čísla, ktoré sú uvedené za názvom každej zlúčeniny a ktoré sa v celom tomto opise používajú, predstavujú vlastné identifikačné čísla prihlasovateľa. Používajú sa tu preto, aby sa zjednodušila prezentácia údajov v príkladoch.)
Ďalej sa vynález týka použitia benzamidovej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie pacienta, ktorý trpí neurodegeneratívnym ochorením, a to predovšetkým takým, ktoré je spojené s účinkami dopamínu. Pacientovi sa podáva účinné množstvo jedného alebo viacerých farmaceutických prostriedkov so zložením podľa tu opísaných kompozícií.
Ďalším aspektom vynálezu je použitie benzamidovej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie pacienta trpiaceho ťažkosťami, pre ktoré je charakteristická progresívna strata funkcie centrálnej nervovej sústavy. Pacientovi sa podáva účinné množstvo jedného alebo viacerých farmaceutických kompozícií práve opísaných.
Podľa najvýznamnejšieho aspektu vynález rieši použitie benzamidovej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie pacienta, ktorý- trpí progresívnou stratou funkcie centrálnej nervovej sústavy, spojenej s Parkinsonovou chorobou formou podávania (výhodne orálne) účinného množstva jednej alebo viacerých farmaceutických kompozícií tu opísaných, pacientovi s progresívnou stratou funkcie nervovej sústavy.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa rieši použitie benzamidovej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie pacienta, ktorý trpí ťažkosťami charakterizovanými progresívnou stratou funkcie ner vovej sústavy v dôsledku mitochondriálnej dysfunkcie tak, že sa pacientovi so stratou funkcie centrálnej nervovej sústavy podáva jedno alebo viac farmaceutických kompozícií, ktoré sú tu opísané.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa rieši spôsob prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II). Tieto spôsoby vo všeobecnosti spočívajú v kondenzácii alkylamínu s 3 až 5 atómami uhlíka s mono- alebo dinitrobenzoylhalogenidom, ktorý má konfiguráciu nitroskupiny zodpovedajúcej nitro-, amino- alebo acetamidosubstituentov, ktorá sa požaduje pri konečných zlúčeninách, prípadne následnej redukcii nitroskupín a prípadne následnej konverzii aminobenzamidov na acetamidobenzamidy reakciou s acetylhalogenidom.
Podrobný opis vynálezu
Benzamidy
V tomto vynáleze sa využívajú určité acetamidobenzamidy, aminobenzamidy a nitrobenzamidy ako farmaceutické činidlá. Acetamidobenzamidy sú špecifikované všeobecným vzorcom (I), kde R je acetamidoskupina a všeobecným vzorcom (II). V týchto vzorcoch znamená R' nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2.
Acetamidoskupina (alebo skupiny) môže byť umiestnená na kruhu ľubovoľne. Výhodné uskutočnenie je také, keď n je 1 a acetamidoskupina je v polohe 2, 3 alebo 4 a ak n je 2 a acetamidoskupiny sú v polohách 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 2 a 6, 3 a 4 alebo 3 a 5.
Pokiaľ ide o alkylsubstituenty, R' pri výhodných uskutočneniach je alkyl, ktorý nemá vodík na alfa uhlíku, teda uhlík s väzbami k dusíku, ktorý je súčasťou kruhu. Príklady takýchto výhodných R' skupín sú terc.butyl a terc.amyl.
Acetamidobenzamidy všeobecného vzorca (I), ktoré sú predovšetkým zaujímavé, sú: N-terc.butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189), N-izo-propyl-4-acetamidobenzamid (CPI1232), N-terc.amyl-4-acetamidobenzamid (CPI1233), N-terc.butyl-3-acetamidobenzamid (CPI1234) a N-metylcyklopropyl-4-acetamidobenzamid (CPI 1241).
N-terc.Butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189) je najvýhodnejším acetamidobenzamidom.
Medzi týmito zlúčeninami acetamidobenzamidového typu je mnoho nových zlúčenín. Konkrétne ide o acetamidobenzamidy všeobecného vzorca (I) (ak R je acctamido) a všeobecného vzorca (II), kde n je 1 alebo 2 a R' je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka pod podmienkou, že ak n je 1 a R' je n-butyl alebo n-propyl, acetamidoskupina nesmie byť v polohe 2, a ďalej pod podmienkou, že ak n je 1, acetamidoskupina nesmie byť v polohe 3, a ďalej pod podmienkou, že ak n je 2, acetamidoskupina nesmie byť v polohách 3 a 5. Opäť je potrebné považovať päť citovaných acetamidov za výhodné, pričom CPI1198 je najvýhodnejší.
Aminobenzamidy a nitrobenzamidy, ktoré sa používajú podľa vynálezu ako účinné látky, sú špecifikované všeobecným vzorcom (I), kde R je aminoskupina alebo nitroskupina. V týchto vzorcoch R' je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2, pričom platia tie isté údaje o výhodnosti substituentov a ich polôh, na ktoré sa odkazovalo pri acetamidobenzamidoch a ďalej pod podmienkami, že:
1. ak n je 1 a R je -NO2 v polohe 4, R' nesmie byť terc.butyl, butyl alebo propyl,
2. ak n je 1 a R je -NO2 v polohe 2, R' nesmie byť butyl alebo propyl a
3. ak n je 2 a R' je terc.butyl a obidva substituenty R sú -NO2, nesmú byť tieto R skupiny v polohe 3 a 5.
Amidobenzamidy a nitrobenzamidy všeobecného vzorca (1), ktoré sú predovšetkým zaujímavé z hľadiska účinnosti, sú tieto: N-izo-propyl-4-nitrobenzamid (CPI 1026), N-terc.butyl-3-nitrobenzamid (CPI1034), N-terc.butyl-2-nitrobenzamid (CPI 1035), N-n-butyl-4-nitrobenzamid (CPI 1045), N-n-propyl-4-nitrobenzamid (CPI 1047), N-terc.butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1049), N-l-metylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI 1084), N-terc.butyl-4-aminobenzamid (CPI 1160), N-terc.butyl-3-aminobenzamid (CPI1248).
Medzi týmito aminobenzamidmi a nitrobenzamidmi sú nové zlúčeniny a v rozsahu vynálezu existujú ešte ďalšie nové zlúčeniny, ktoré slúžia ako medziprodukty na prípravu týchto látok a opísaných acetamidobenzamidov. Konkrétne ide o tieto nové aminobenzamidy a nitrobenzamidy: N-terc.amyl-4-nitrobenzamid (CPI 1033), N-1,2-dimetylpropyl-4-nitrobenzainid (CPI 1085), N-n-butyl-3-nitrobenzamid (CPI1135), N-n-pentyl-4-nitrobenzamid (CPI 1140), N-2-metyl-butyl-4-nitrobenzamid (CPI1146), N-n-butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1147), N-metyl-cyklopropyl-4-nitrobenzamid (CPI1164), N-n-butyl-2-nitrobenzamid (CPI 1173), N-n-pentyl-2-nitrobenzamid (CPI 1174) a N-metylcyklopropyl-4-aminobenzamid (CPI 1240).
Ak benzamidové zlúčeniny obsahujú aminoskupinu, ako je to napríklad v prípade CPI1240, môže byť aminoskupina prítomná samotná alebo v podobe adičnej soli. V podobe soli je aminoskupina protónovaná na formu katiónu v kombinácii s farmaceutický prijateľným aniónom, ako chloridovým, bromidovým, jodidovým, hydroxylovým, nitrátovým, sulfonátovým, metylsulfonátovým, acetátovým, tartrátovým, oxalátovým, sukcinátovým alebo palmoátovým. Pokiaľ sa tu uvádzajú aminobenzamidy, rozumie sa pochopiteľne tento výraz tak, že môže ísť tiež o ich soli.
US patent číslo 5 472 983, citovaný skôr, uvádza niekoľko benzamidov použiteľných pri liečení neurodegeneratívnych ochorení založených na ich ochrannom pôsobení v MPTP myšacom modeli Parkinsonovej choroby. N-terc Butyl-4-acetamidobenzamid (CPI 1189) podľa tohto vynálezu je in vivo biotransformačným produktom jedného z týchto benzamidov (N-terc.butyl-4-nitrobenzamidu (CPI 1020)), ktorý bol nájdený v krvi krýs a myší, ktorým sa (CPI1020) podával orálne. Táto zlúčenina sa tvorí v organizme redukciou nitroderivátu (CPI1020) na aminoderivát (CPI1160) s následnou acetyláciou aminoskupiny.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorých príkladom je CPI1189, sú oveľa účinnejšie ako CPI1020 (približne lOx účinnejšie) pri ochrane myší proti úbytku dopamínu v corpus striatum, indukovanú s. c. ošetrením MPTP. Vzhľadom na štrukturálnu podobnosť molekúl, ako je acetaminofén, ktorý obsahuje acetaminoskupinu, by mali byť i bezpečnejšie ako CPI 1020, pretože by sa nemali v tele metabolizovať na hydroxylamíny (ako by boli Ames pozitívne) ani by nemali mať za následok vznik metabolitov, pri ktorých by hrozilo kardiovaskulárne a/alebo anorektické pôsobenie.
Zloženie farmaceutických prostriedkov
Benzamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a (II), ktoré boli uvedené, sa formulujú do farmaceutických kompozícií, vhodných na orálne alebo iné vhodné aplikácie, na príklad parenterálne podávanie injekciami alebo intravenózne.
Vo farmaceutických kompozíciách je výhodné používať ako účinné zlúčeniny N-terc.butyl-4-acetamidobenzamid (CPL1189), N-terc.butyl-3-acctamidobenzamid (CPI1234), N-terc.amyl-4-acetamidobenzamid (CPI1233), N-terc.butyl-4-aminobenzamid (CPI1160), N-terc.butyl-3-nitrobenzamid(CPI1034) a N-terc.butyl-3-aminobenzamid (CPI1248), pričom CPI1189 je v tomto okamihu najvýhodnejší.
Kompozícia na orálne podávanie môže mať formu kvapalných roztokov alebo suspenzií, alebo hrubých práškov. Je pochopiteľne obvyklej šie používať kompozície vo forme jednotkovej dávky, aby sa dosiahlo presné dávkovanie. Typickou jednotkovou dávkovou formou je ampula naplnená presne odmeraným obsahom alebo injekčná striekačka s kvapalným roztokom alebo pilulky, tablety, kapsuly a podobne, v prípade pevných prostriedkov. V takýchto kompozíciách je zvyčajne benzamidová zlúčenina minoritnou zložkou (0,1 až asi 50 % hmotnostných alebo výhodne 1 až asi 40 % hmotnostných), pričom môže byť prítomné premenlivé množstvo rôznych nosičov a výrobných prísad na uľahčenie spracovania do požadovanej dávkovacej formy. Kvapalná látka môže obsahovať vhodné vodné alebo nevodné nosiče a pufre, suspendované v roztoku a ďalej dispergačné činidlá, farbivá, príchuti a podobne.
Pevná forma môže obsahovať napríklad akúkoľvek z nasledujúcich ingredicncií alebo zlúčenín podobného charakteru: spájadlo, ako je mikrokryštalická celulóza, guma, tragant alebo želatína, excipient, ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlo, ako je kyselina alginová, primogel alebo obilný škrob, mazivo, ako je stearát horečnatý, klznú prísadu, ako je koloidný oxid kremičitý, sladidlo, ako sacharózu alebo sacharín, alebo ochucovadlo, ako je výťažok z mäty, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť.
V prípade injekčných kompozícií ide vo všeobecnosti o roztoky založené na fyziologickom roztoku na injekcie alebo fosfátom pufrovanom slanom roztoku, alebo o ďalšie injekčné nosiče, ktoré sú v odbore dobre známe. Opäť je tu zvyčajne účinný benzamid minoritnou zložkou, väčšinou v koncentrácii asi 0,05 až 10 % hmotnostných, pričom zvyšok tvorí injektovateľný nosný roztok a podobne. Kvapalnými materiálmi môžu byť pravé roztoky alebo suspenzie.
Tieto zložky kompozícií na orálne alebo injekčné podávanie sú iba reprezentatívne. Práve tak sa môžu použiť metódy a postupy, ktoré sú uvedené v časti 8 v „Remington's Pharmaceutical Sciences“, 17th Edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, ktoré sa týmto pridávajú k opisu formou odkazu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež podávať vo forme, ktorá pomaly vydáva účinnú látku. Opis reprezentatívnych materiálov tohto typu sa dá nájsť v publikácii „Remington’s Pharmaceutical Sciences“ citovanej skôr.
Liečené choroby a liečebný režim
Choroby, ktoré sa dajú liečiť farmaceutickými prostriedkami s obsahom benzamidu, sa vo všeobecnosti dajú označiť ako neurodegeneratívne choroby. Patria medzi ne také, ktoré charakterizuje protrahované mierne poškodzovanie centrálnej nervovej sústavy a gradujúca progresívna strata funkcií centrálnej nervovej sústavy. Medzi tieto ochorenia patrí Parkinsonova choroba, amyotropná laterálna skleróza, (ALS, „Lou Gehrig's Disease“), roztrúsená skleróza, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, diabetická retinopatia, demencia, makulárna degenerácia a podobne. Každá z týchto chorôb je charakterizovaná progre sívnou stratou funkcie centrálnej nervovej sústavy. Benzamidová zlúčenina, obsahujúca farmaceutické kompozície podľa vynálezu, ak sa podáva orálne alebo injekčné, ako napríklad intravenózne, môže spomaliť alebo oddialiť a dokonca v určitom rozsahu vrátiť pokles funkcií centrálnej nervovej sústavy.
Veľkosť injekčných dávok pri liečení týchto chorôb sa pohybuje v rozmedzí asi 0,1 mg/kg/hod. až aspoň 10 mg/kg/hod. počas od asi 1 do asi 120 hodín a predovšetkým 24 až 96 hodín. Na dosiahnutie vhodných úrovní sa môže tiež podať prvá dávka od asi 0,1 mg na kilogram do asi 10 mg na kilogram alebo i väčšia. Celková maximálna denná dávka sa neočakáva väčšia ako asi 2 g/deň pre 40 až 80 kg ťažkého pacienta (človeka).
Pretože sa pri liečení týchto chorôb podávanie dávok zvyčajne predĺži na čas presahujúci mnoho mesiacov alebo i rokov, je výhodnejšie pre pacientovo pohodlie a znášanlivosť, aby išlo o podávanie orálne. Pri orálnom podávaní je zvyčajné podávať jednu až päť, predovšetkým dve až štyri a najčastejšie tri orálne dávky denne. Použitím tohto dávkovacieho predpisu sa dosiahne možnosť použiť jednu dávku asi 1 až 20 mg/kg benzamidu, s výhodným dávkovaním od 1 do asi 10 mg/kg a predovšetkým asi 1 až 5 mg/kg.
Pochopiteľne, benzénová zlúčenina sa môže podávať ako samostatná účinná látka a môže sa podávať v kombinácii s inými činidlami vrátane iných účinných benzamidových zlúčenín.
Spôsoby prípravy zlúčenín
Benzamidové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť z bežne dostupných východiskových látok a ľahko uskutočniteľnými reakciami.
Jedným zo všeobecných spôsobov prípravy týchto zlúčenín, ktorý je ďalej ilustrovaný s terc.butylamínom, ale môže sa použiť pre akýkoľvek alkylamín. Táto metóda spočíva v nasledujúcich reakciách:
(X)
COX + NH,C(CS,), (HOl).
COHHC ( CH,),
III kde X je halogén, ako napríklad I, Br, F alebo Cl. (B) (11¾).
IV
CONHCtCHjJj (C)
III
H,
IV
COC1CH,
C(C3,h
V
V stupni (A) sa tvoria N-terc.butyl nitrobenzénamidy (III). Táto reakcia by sa mala uskutočňovať pri teplotách pod 10 °C.
Tento stupeň (A) predstavuje výrobu benzamidov všeobecného vzorca (III), ktoré patria do rozsahu zlúčenín podľa vynálezu, kde R je -NO2.
V stupni (B) sa podrobujú benzamidy všeobecného vzorca (III) redukcii nitroskupiny alebo oboch nitroskupin.
To sa vo všeobecnosti uskutočňuje redukčným činidlom, ako je hydrazín a vhodný katalyzátor, ako je heterogénna platina, oxohydrid železitý, paládiový alebo niklový katalyzátor, zvyčajne na nosiči alebo plyn s obsahom vodíka a katalyzátor.
Tento stupeň (B) končí vznikom benzamidov IV, čo sú zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R je -NH2-.
V stupni (C) sa konvertujú aminobenzamidy IV na acetamidobenzamidy V reakciou s acetylhalogenidom, ako napríklad s acetylchloridom. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti slabej zásady pri nízkej teplote, ako je -20 °C až +20 °C. Vznikajú zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R je acetamidoskupina.
Modifikáciou schémy syntézy sa môže prísť k ďalším spôsobom prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Príklady týchto alternatívnych ciest sú uvedené pri použití CPI1189 ako reprezentatívnej zlúčeniny. Pomocou tejto alternatívnej metódy sa dajú pripraviť i iné zlúčeniny, ak sa vychádza z vhodných východiskových látok, ako je 2- alebo 3-aminoalebo nitrobenzonitril, alebo 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, alebo 3,5-di-amino-, alebo dinitrobenzonitrilov a vhodných alkoholov (alternatívna cesta 1), alebo podobne substituovaných toluénových zlúčenín a vhodných alkylamínov (alternatívna cesta 3).
Alternatívna cesta 1
Táto cesta sa začína acetyláciou, napríklad 4-aminobenzonitrilu (A) na zlúčeninu (B) pomocou štandardných postupov. Kyslá hydrolýza terc.butanolu v prítomnosti 4-acetamidobenzonitrilu (B), je príkladom syntézy CPI1189 touto cestou:
/C 1^ CH,
HjO* HjC
I
H
Alternatívna cesta 2
Acetyláciou, s použitím štandardných spôsobov, sa dá lacno z východiskových lacných materiálov PABA (C) vyrobiť kyselina 4-acetamidobenzoová (D). Konverziou (D) na chlorid kyseliny (E) pomocou bežných metód (napríklad SOC12) a následnou amidáciou pomocou zvyčajných spôsobov, ako sú tie, ktoré boli doteraz opísané v predchádzajúcom texte, sa vyrobí CPI1189 z lacných surovín.
C o E
Alternatívna cesta 3
Ďalším spôsobom prípravy zlúčenín podľa vynálezu je postup, ktorý začína acetyláciou, ktorá sa uskutočňuje zvyčajnými metódami, napríklad paratoluidínov (F) na 4-acetamidotoluén (G). Syntetický medziprodukt (G) sa dá previesť na 4-acetamidobenzoovú kyselinu (D) pomocou bežných oxidačných činidiel (KMnO4) a potom previesť na CPI1189, ako je naznačené v alternatívnej ceste 2.
F G D
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález, bude ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov. Účelom týchto príkladov je iba ilustrovať niekoľko výhodných uskutočnení podľa vynálezu, ale nie sú mienené ako obmedzujúce rozsah vynálezu, ktorý je definovaný iba v pripojených patentových nárokoch. Príklady 1 až 19 demonštrujú prípravu acetamidobenzamidov, a zároveň nitro- a amidobenzamid, čo je príklad benzamidových zlúčenín, ktoré sa používajú v zmesiach a spôsoboch podľa tohto vynálezu. Príklady 20 až 24 demonštrujú prípravu farmaceutických prostriedkov založených na týchto zlúčeninách. Potom sa uvádzajú výsledky biologických testov, ktoré ilustrujú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu.
Príklad 1
Príprava N-terc.butyl-4-aminobenzamidu (CPI1160)
Terc.butylamín (14,6 g, 0,200 mol) sa zmiešal v etylacetáte (150 ml, čistený premývaním 5 % roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, sušený nad bezvodým síranom horečnatým, a filtrovaný cez jemný filtračný papier) a ochladený na teplotu 5 °C na ľadovom kúpeli. 4-Nitro-benzoylchlorid (18,6 g, 0,100 mol) v čistenom etylacetáte (75 ml) sa potom po kvapkách pridal k tomuto roztoku, pričom teplota sa udržiavala pod 10 °C. Po pridaní celého množstva roztoku benzoylchloridu sa ľadový kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa ešte miešala počas 4 hodín. Potom sa prefiltrovala na Biichnerovom lieviku, filtrát sa ešte trikrát premyl 5 % HC1, jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval cez jemný filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstripovalo, pričom sa ako zvyšok získal biely kryštalický produkt. Produkt sa sušil vo vákuovej peci pri tlaku 24 mm a teplote 45 °C počas 14 hodín. Výsledkom postupu bolo 17,13 g kryštálov N-terc.butyl-4-nitrobenzamidu (CPI1020) (77 % výťažok), teplota topenia 162 až 163 °C. Protónová nukleárna magnetická rezonancia (89,55 MHz v CDC13) ukazuje absorbanciu pri 8,257 ppm (d, 8,8 Hz, 2H, 3,5-aryl H), 7,878 ppm (d, 8,8 Hz, 2H, 2,6-aryl H), 6,097 ppm (bs, 1H, N-H), 1,500 ppm (s, 9H, terc.butyl H).
Potom sa pridalo k CPI1020 (5 g, 22,5 mmol) v 95 % etanolu pri teplote 55 °C paládium (75 mg, 5 %) na uhlíkovom nosiči. Po kvapkách sa ďalej pridal roztok hydrazínu (1,2 ml) v 95 % etanolu (10 ml) a pridal sa ďalší podiel Pd/C (75 mg). Reakčná zmes sa refluxovala počas 3 hodín, pridal sa ďalší hydrazín (0,5 g) v 95 % etanole (5 ml) a reakčná zmes sa refluxovala počas ďalšej jednej hodiny. Potom sa prefiltrovala na Biichnerovom lieviku a podiel rozpúšťadla sa znížil vákuovým odparením a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok predstavoval 3,9 g N-terc.butyl-4-aminobenzamidu (CPI1160) (90 % výťažok), teplota topenia 125 až 127 °C, 90 MHz protónová nukleárna magnetická rezonancia (v CDC13) ukazuje absorbanciu pri 7,290 ppm (2H, d, 8,8 Hz, 2,6 aryl H), 6,368 ppm (2H, d, 8,8 Hz, 3,5 aryl H), 5,54 ppm (1H, bs, NHC=O), 3,727 ppm (2H, bs, aryl-NH2), 1,186 ppm (9H, s, terc.butyl H).
Príklad 2
Príprava N-terc.butyl-4-acetamidobenzamidu (CPI1189)
K zmesi CPI 1160 (1,0 g, 5,2 mmol), trietylamínu (0,58 g, 5,7 mmol) a etylacetátu sa po kvapkách pridal pri teplote 3 °C pridal acetylchlorid (0,45 g, 5,7 mmol v etylacetáte (25 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod 10 °C. Reakčná zmes sa potom nechala zahriať na laboratórnu teplotu, miešala sa počas jednej hodiny a premyla sa 5 % HC1. Rekryštalizácia z acetónu poskytla 1,08 g N-terc.butyl-4-acetamidobenzamidu (CPI 1189) (89 % výťažok, teplota topenia 119 až 121 °C). Protónová nukleárna magnetická rezonancia pri 90 MHz (v DMSO-d6) ukazuje absorbanciu pri 9,726 ppm (1H, bs, N-H), 7,715 ppm (4H, dd, 4,4 Hz, aryl H), 7,295 ppm (1H, bs, NH), 2,844 ppm (3H, s, CH3CO), 1,448 ppm (9H, s, terc.butyl H).
Príklad 3
Príprava NPP-terc.butyl-3-nitrobenzamidu (CPI1034), N-terc.butyl-3-aminobenzamidu (CPI1248) a N-terc.butyl-3-acetamidobenzamidu (CPI1234)
Amidačný postup podľa príkladu 1 sa zopakoval s použitím 3-nitrobenzoylchloridu namiesto pôvodného 4-nitrobenzoylchloridu. Tým sa získal N-terc.butyl-3-nitrobenzamid (CPI1034) v 90 % výťažku, teplota topenia 123 až 125 °C. Protónová nukleárna magnetická rezonancia pri (v CDC13) ukázala absorbancie pri 8,517 ppm (2-aryl H, s, 1H), 8,337 ppm (4-aryl H, d, 8,8 Hz, 1H), 8,121 ppm (6-aryl H, d, 6,4 Hz, 1H), 7,618 ppm (5-aryl H, m, 1H), 6,032 ppm (N-H, bs, 1H), 1,484 ppm (terc.butyl H, s, 9H).
Oxochloridom železitým katalyzovanú redukciu hydrazinom sa získa N-terc.butyl-3-aminobenzamid (CPI1248) v 53 % výťažku. Teplota topenia 118 až 120 °C. Protónová nukleárna magnetická rezonancia (v CDC13) ukazuje absorbancie pri 7,088 ppm (4-6 aryl H, m, 3H), 6,794 ppm (2-aryl H, s, 1H), 5,902 ppm (N-H, bs, 1H), 3,145 ppm (aryl N-H, bs, 2H), 1,458 ppm (terc.butyl H, s, 9H).
Acetyláciou CPI1248, ako je opísaná v príklade 2, sa získa N-terc.butyl-3-acetamidobenzamid (CPI1234) v 70 % výťažku, teplota topenia 194 až 195 °C. Protónová nukleárna magnetická rezonancia pri (v CDC13) ukazuje absorbancie pri 7,778 ppm (4-6 aryl H, m, 3H), 7,392 ppm (2-aryl H, s, 1H), 6,08 ppm (N-H, bsm, 1H), 2,174 ppm (acetyl CH3, s, 9H), 1,500 ppm (terc.butyl H, s, 9H).
Príklad 4
Príprava N-terc.butyl-2-nitrobenzamidu (CPI1O35) a N-terc.butyl-2-acetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 2-nitrobenzoylchloridu v amidačnotn stupni. Tým sa získa N-terc.butyl-2-nitrobenzamid (CPI 1035).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazinom sa získa N-terc. butyi-2-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.butyl-2-acetamidobenzamid.
Príklad 5
Príprava N-izo-propyl-4-nitrobenzamidu (CPI 1026) a N-propyl-4-acetatnidobenzamidu (CPI1232)
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a izopropylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-izo-propyl-4-nitrobenzamid (CPI 1026).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazinom sa získa N-propyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-izopropyl-4-acetamidobenzamid (CPI 1232).
Príklad 6
Príprava N-terc.amyl-4-nitrobenzamidu (CPI1033) a N-terc.amyl-4-acetamidobenzamidu (CPI 1233)
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-terc.amyl-4-nitrobenzamid (CPI 1033).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazinom sa získa N-terc.amyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.amyl-4-acetamidobenzamid (CPI1233).
Príklad 7
Príprava N-izobutyl-4-nitrobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a izobutylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-izobutyl-4-nitrobenzamid (CPI 1044).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazinom sa získa N-izobutyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-izobutyl-4-acetamidobenzamid.
Príklad 8
Príprava N-n-butyl-4-nitrobenzamidu (CPI1045) a N-n-butyl-4-acetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a n-butylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-n-butyl-4-nitrobenzamid (CPI 1045).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazinom sa získa N-n-butyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-n-butyl-4-acetamidobenzamid.
Príklad 9
Príprava N-n-propyl-4-nitrobenzamidu (CPI 1047) a N-n-propyl-4-acetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoyichloridu a n-propylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-n-propyl-4-nitrobenzamid (CPI1047).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazinom sa získa N-n-propyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-n-propyl-4-acetamidobenzamid.
Príklad 10
Príprava N-l,2-dimetylpropyl-4-nitrobenzamidu (CPI1085) a N-1,2-dimetylpropyl-4-acetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a 1,2-dimetylpropylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-l,2-diraetylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1O85).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-1,2-dimetylpropyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-l,2-dimetylpropyl-4-acetamidobenzamid.
Príklad 11
Príprava N-n-pentyl-4-nitrobenzamidu (CPI 1040) a N-n-pentyl-4-acetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a n-pentylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-n-pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1040).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-n-pentyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-n-pentyl-4-acetamidobenzamid.
Príklad 12
Príprava N-2-metylbutyl-4-nitrobenzamidu (CPI1146) a N-2-metyl-butyl-4-acetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a 2-metylbutylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-2-metylbutyl-4-nitrobenzamid (CPI1146).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-2-metylbutyl-4-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa Ν-2-metylbutyl-4-acetamidobenzamid.
Príklad 13
Príprava N-n-pentyl-2-nitrobenzamidu (CPI1174) a N-n-pentyl -2-acetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 2-nitrobenzoylchloridu a n-pentylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-n-pentyl-2-nitrobenzamid (CPI 1174).
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-n-pentyl-2-aminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-n-pentyl-2-acetamidobenzamid.
Príklad 14
Príprava N-terc.butyl-2,3-diacetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa opakuje s použitím 2,3-dinitrobenzoylchloridu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-terc.butyl-2,3-dinitrobenzamid.
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-terc.butyl-2,3-diaminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.butyl-2,3-diacetamidobenzamid.
Príklad 15
Príprava N-terc.amyl-2,4-diacetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa zopakoval s použitím 2,4-dinitrobenzoylchloridu a terc.amylamínu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-terc.amyl-2,4-dinitrobenzamid.
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-terc.amyl-2,4-diaminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.amyl-2,4-diacetamidobenzamid.
Príklad 16
Príprava N-terc.butyl-2,5-diacetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa zopakoval s použitím 2,5-dinitrobenzoylchloridu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-terc.-butyl-2,5-dinitrobenzamid.
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-terc.butyl-2,5-diaminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.butyI-2,5-diacetamidobenzamid.
Príklad 17
Príprava N-terc.butj'l-2,6-diacetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa zopakoval s použitím 2,6-dinitrobenzoylchloridu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-terc.butyl-2,6-dinitrobenzamid.
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa Nterc.butyl-2,6-diaminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.butyl-2,6-diacetamidobenzamid.
Príklad 18
Príprava N-terc.butyl-3,4-diacetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa zopakoval s použitím 3,4-dinitrobenzoylchloridu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-terc.butyl-3,4-dinitrobenzamid.
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-terc.butyl-3,4-diaminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.butyl-3,4-diacetamidobenzamid.
Príklad 19
Príprava N-terc.butyl-3,5-diacetamidobenzamidu
Spôsob podľa príkladu 3 sa zopakoval s použitím 3,5-dinitrobenzoylchloridu v amidačnom stupni. Tým sa získa N-terc.butyl-3,5-dinitrobenzamid.
Redukciou nitrobenzamidu hydrazínom sa získa N-terc.butyl-3,5-diaminobenzamid.
Acetyláciou aminobenzamidu sa získa N-terc.butyl-3,5-diacetamidobenzamid.
Príprava farmaceutických prostriedkov
Príklad 20
Zlúčenina podľa príkladu 1 sa zmieša vo forme suchého prášku so suchým želatínovým spojivom v približne hmotnostnom pomere 1 : 2. K tejto zmesi sa pridá malé množstvo stearátu horečnatého ako mazadla. Zmes sa vytvaruje v tabletovacom lise do 240 až 270 miligramových tabliet (v každej tablete je obsiahnutých 80 až 90 miligramov účinného benzamidu). Ak sa tieto tablety podávajú pacientovi trpiacemu neurodegeneratívnou poruchou spojenou s dopamínom denne, 2-krát denne alebo 3-krát denne, môže prísť k spomaleniu rozvoja pacientovho ochorenia.
Príklad 21
Zlúčenina podľa príkladu 2 sa vo forme suchého prášku zmieša so škrobovým spojivom v približnom pomere 1 : 1 hmotnostné. Zmes sa plní do 250 miligramových kapsúl (1 kapsula obsahuje 125 mg účinného benzamidu). Ak sa tieto kapsuly podávajú pacientovi trpiacemu neurodegeneratívnou poruchou spojenou s dopamínom denne, 2-krát denne alebo 3-krát denne, môže prísť k spomaleniu rozvoja pacientovho ochorenia.
Príklad 22
Zlúčenina podľa príkladu 3 sa rozmieša v osladenom ochutenom vodnom roztoku na koncentráciu približne 50 mg/ml. Ak sa 5 ml dávky podávajú pacientovi trpiacemu neurodegeneratívnou chorobou spojenou s dopamínom denne, 2-krát denne alebo 3-krát denne, môže prísť k zlepšeniu pacientovho stavu.
Príklad 23
Zlúčenina podľa príkladu 14 sa vo forme suchého prášku zmieša so suchým želatínovým nosičom v približne hmotnostnom pomere 1 : 2. Ako mazadlo sa pridá malé množstvo stearátu horečnatého. Zmes sa tvaruje do 450 až 900 miligramových tabliet (v jednej tablete je obsiahnutých 150 až 300 mg účinného benzamidu) v tabletovacom lise. Ak sa tieto tablety podávajú pacientovi trpiacemu neurodegeneratívnou chorobou spojenou s dopamínom denne, 2-krát denne alebo 3-krát denne, môže prísť k zlepšeniu pacientovho stavu.
Príklad 24
Zlúčenina podľa príkladu 14 sa rozpustí v pufrovanej sterilnej soľanke s koncentráciou vhodnou na injekčné roztoky, pričom koncentrácia zlúčeniny podľa príkladu 14 je asi 5 mg/ml. Ak sa tieto tablety podávajú pacientovi trpiacemu neurodegeneratívnym ochorením, ako je Parkinsonova choroba, denne, 2-krát denne alebo 3-krát denne, môže prísť k zlepšeniu pacientovho stavu.
Ak sa to požaduje, môže sa v týchto formuláciách použiť ktorákoľvek zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ktorákoľvek z týchto formulácií sa môže podávať akýmkoľvek z týchto spôsobov tak, aby sa liečili neurodegeneratívne ochorenia uvedené v tomto opise.
Metódy modelovania Parkinsonovej choroby Testy úbytku dopamínu (MPTP Model)
Myš C57BL/6J sa predbežne ošetrila buď vehikulom (1 % mctylcelulóza) alebo účinnou látkou (p. o.) 30 minút pred MPTP. MPTP sa rozpustilo vo fyziologickom roztoku (0,9 %) a podalo subkutánne ako jedna dávka 15 mg voľnej zásady/kilogram telesnej hmotnosti, aby sa znížila koncentrácia dopamínu v corpus striatum na asi 0,5 nanomólov/mg proteínu. Skupinám myší (n = 8 až 10 v skupine) sa podalo jednak vehikulum + fyziologický roztok, a ďalej vehikulum + MPTP alebo liečivo + MPTP. Po 72 hodinách po podaní MPTP sa myši usmrtili a ich corpus striatum sa podrobilo homogenizácii v 0,4 N kyseliny peroxochlorovodikovej, homogenizát sa odstredil a koncentrácia dopamínu v supematante sa stanovila vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s elektrochemickou detekciou (HPLC/ED). Supematanty sa pred analýzou skladovali pri teplote -90 °C,
Podávané účinné látky sa kombinovali s metylcelulózou a homogenizovali sa vo vode na účely dávkovania. Dávkovací pomer sa pohyboval od 10 do 50 mg/kg pre CPI1160, CP11896 a CPI1234 a od 50 do 100 mg/kg pre CP11020.
Výsledky reprezentatívnych experimentov sú uvedené v tabuľkách 1 a 2. Výsledky v tabuľke 1 ukazujú, že kompozície podľa vynálezu, reprezentované látkami CPIU60, CPI1189 a CP01234, boli účinné pri prevencii zníženia dopamínu spôsobeného podaním MPTP.
Tabuľka 1
Účinnosť CPI1189, CPI1160 a CPI1234 pri dávkach 30 mg/kg pri 15 mg/kg MPTP modeli
| Zlúčenina | Dopamín/ng proteínu ŕ S.E.M. | % kontroly bez MPTP |
| netylcelulóza | 0,72 t 0,05 | 54,1 |
| CPI1160 | 1,25 t 0,05 | 93,9 |
| CPI1234 | 1,02 i 0,05 | 76,7 |
| netylcelulóza | 0,56 i 0,07 | 36,4 |
| CPII189 | 1,37 ± 0,14 | 89,7 |
Na účely porovnania boli uskutočnené rovnaké testy s kompozíciami na báze CPI1020, veľmi podobné benzamidovej zlúčenine. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2. Pri 50 mg/kg CPI1189 poskytuje úplnú ochranu pred neurotoxickým vplyvom MPTP (105 % kontroly), zatiaľ čo CPI1020 nebola účinná (56 % kontroly).
Tabuľka 2
Porovnanie účinnosti CPI1189 a CPI1020 pri 50 mg/kg pri mg/kg MPTP modeli
| Zlúčenina | Dopanín (ns/mg) Test. zlúč. | i S.B.M. étandard* | % ochrany |
| CFI1020 | 0,58 i 0,14 | 1,035 ± 0,099 | 56 |
| CPI11S9 | 1,57 ± 0,21 | 1,536 ± 0,178 | 105 |
* porovnávací pokus so saaotnou netylcslulózou
Tento testovací postup sa zopakoval s ďalšími látkami podľa vynálezu. Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke 3, pričom schopnosť ochrany majú i iné benzamidy podľa vynálezu.
Tabuľka 3
Ochranná účinnosť benzamidov pri MPTP modelovom teste zníženia úrovne dopamínu
| Testovaná slúčenina | t ochrany |
| 1160 | 94 |
| 1232 | 70 |
| 1233 | 40 |
| 1234 | 77 |
| 1241 | 40 |
Testy dlhodobej ochrannej účinnosti
Na stanovenie dlhodobého účinku zlúčenín podľa vynálezu na znižovanie dopamínu boli uskutočnené ďalšie testy. Postupom podľa všeobecného testu opísaného skôr bola ošetrená myš C57BL/6J jednak samotným vehikulom a ďalej testovanou zlúčeninou MPTP, pričom následne sa analyzovala po 3 alebo 14 dňoch od dávkovania. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Účinnosť CP11189 pri MPTP modeli - vplyv času uplynutého od ošetrenia na koncentráciu dopamínu v corpus striatum rozomletej CPI1189 (veľkosť častíc > 106 μ) sa ráno v deň uskutočňovania pokusu pripravila 1 % metylcelulózová suspenzia. Pri teste CPI1189 sa podávala orálne v dávkach s objemom 0,0005 ml/g pomocou ihly s veľkosťou 3,0 x 18. Zvieratá sa uspali a chirurgicky sa im intrastriatálnou injekciou (iba z pravej strany) podal 6-hydroxydopamín alebo fyziologický roztok. Zvieratá sa po jednom týždni po podaní 6-hydroxydopamínu usmrtili.
Ihneď po usmrtení sa zvieratám odobralo tkanivo z corpus striatum a podrobilo analýze HPLC/EC na obsah proteínu pomocou bicinchoninického testu, ktorého výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Výsledky testu ako % kontroly pre samotné pravé corpus striatum, do ktorého sa podala injekciou dávka 6-hydroxydopamínu
| ošetrenie | % kontroly |
| Metylcelulóza/6-hydroxydopamin 100 ag/k? CPH189/6-hydroxydopamín 50 ag/kg CPI1189/6-hydroxydopaLjnín | 69,67 ± 7,65 77,61 ± 13,5 72,82 ± 8,32 |
| Ošetrenia | 1 v porovnaní s netylcelulózovou alebo soíankovou kontrolou |
| Metylcelulóza/MPTP (3 dni) | 67,5 |
| CPI1189/MPTP (3 dni) | 100 |
| Metylcalulúzft/MPTP (14 dní) | 75,8 |
| CPI1189/MPTP (14 dni) | 96,7 |
Tieto výsledky uvedených experimentov ukazujú, že CPI1189 je schopná ochrániť proti MPTP indukovanému úbytku dopamínu pri zvieratách tak počas 3 dní od podania MPTP, ako i počas 14 dní po podaní MPTP. To ukazuje, že CPI1189 má ochranný účinok lepší ako transientný účinok na dopamínový metabolizmus.
Testy úbytku dopamínu (6-hydroxydopamínový model)
Bola testovaná zlúčenina CPI1189 s cieľom zistiť jej schopnosti chrániť proti 6-hydroxydopamínom indukovanému poškodeniu. Tento široko uznávaný model Parkinsonovej choroby, pri ktorom sa predpokladá, že 6-hydroxydopamin má toxické účinky, ktoré spočívajú vo vyvolaní oxidačného stresu. 6-Hydroxydopamín sa v rozsiahlej miere používal už od šesťdesiatych rokov ako neurotoxín. Pretože 6-hydroxydopamín primárne pôsobí na katecholamincrgické neuróny, bol prednostne používaný pri experimentálnych štúdiách Parkinsonovej choroby. Táto látka sa už v rozsiahlej miere používala ako liečivo unilaterálnych lézii v nigrostriatálnom systéme. Pokusné zvieratá, ktorým sa tento toxín podával, prejavujú biochemické alterácia a alterácie v spôsobe správania, ktoré sa dajú merať a testovať tým farmakologicky závažnosť lézii a tým stanoviť účinok prípadného liečebného postupu.
Stanovovala sa reakcia na ochrannú dávku CPI1189, ktorá sa podávala pokusnému zvieraťu s indukovaným poškodením 6-hydroxydopamínom nigrostriatálneho systému.
Použili sa aklimatizované samce krýs plemena Spraque Dawley vo veku 55 až 122 dní. Pre ranný experiment sa pripravil 6-hydroxydopamín (Research Biochemicals Incorporated) v 0,9 roztoku NaCl obsahujúcom prísadu 0,1 mg/ml kyseliny askorbovej.
Výsledky týchto experimentov ukazujú, že CPI1189 je schopná chrániť pred 6-hydroxydopamínom indukovaným úbytkom dopamínu.
Testy účinnosti proti Alzheimerovej chorobe - Testuje sa účinok bcnzamidov na tvorbu Αβ(1-40) β-pokrytých vrstiev:
Detekcia agregácie amyloidov v roztoku pomocou Thioflavin T fluorescenčného spektra
Na zistenie aktivity zlúčenín ako prostriedkov na liečenie Alzheimerovej choroby bolo vyvinutých niekoľko testov. Jeden z týchto testov je založený na pozorovaní, ktoré ukázalo, že u pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou sa prejavujú nezvyčajné úrovne agregácie amyloidov.
Thioflavin T (ThT) rýchle asociuje s β zvrásnenými vrstvami, predovšetkým v agregovaných vláknach syntetickej Αβ(1-40), pričom prejavuje nové excitačné maximum pri 440 nm a zvýšenú emisiu pri 490 nm. Podľa tohto princípu môžu mať terapeutický účinok tie látky, ktoré sú schopné oddialiť alebo zvrátiť toto zhlukovanie.
Pokusy sa uskutočňovali na 96 doštičkách s priehlbinami a fluorescenčné zmeny sa hodnotili pomocou vyhodnocovacieho zariadenia CytoFluor II. Do každej priehlbiny sa umiestnilo 95 μ ThT (3 μΐ) pripravenej v PBS (pH 6,0), 2 μΐ NRT (10 μΐ) pripravený v 0,05 % metylcelulózy v PVS (pH 6) a 23 μΐ Αβ(1-40) (3 pg) pripravenej z destilovanej vody. Meranie fluorescencie sa začalo po pridaní Αβ(1 -40) a pokračovalo počas 4 hodín, pri ktorých sa dosiahla agregácia vrstvy, percentuálny rozsah ochrany P pokrytej vrstvy sa vyhodnotil z relatívnej hodnoty fluorescencie v porovnaní s agregáciou v prítomnosti a pri absencii testovanej zlúčeniny. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 6.
Tabuľka 6
Benzamidová aktivita proti Alzheimerovej chorobe
| Zlúčenina | t ochrany |
| 1189 | 48,3 t 10,1 |
| 1033 | 31,7 ± 3,5 |
| 1026 | 14,4 t 14,4 |
Vplyv benzamidov na ochranu proti amyloidu β(25-35) alebo glutamátom indukovanú stratu meranú na bunkovej kultúre neurónov/astrocytov z hippocampu embryí krýs
Na stanovenie aktivity proti Alzheimerovej chorobe sa uskutočnili ďalšie testy. Embryám plemena krýs Spraque Dawley vo veku 18 dní sa odobrali tkanivá hippocampu a tieto tkanivá sa potom disociovali triturovaním na účely prípravy kultúry neurónových astrocytov. Bunky (3 x 105) sa umiestnili na 35 mm poly-D-lyzínom potiahnuté doštičky obsahujúce Eaglovu minimálnu živnú pôdu doplnenú 10 % fetálneho hovädzieho séra. Po 3 až 5 hodinách sa pôvodná pôda odstránila a nahradila jedným mililitrom čerstvej pôdy. Kultúry sa udržiavali pri teplote 37 °C na vzduchu s obsahom 5 % oxidu uhličitého a s vlhkosťou 95 %.
Podmienky pre Αβ(25-35) indukované neurónové testy toxicity 35 Pm Αβ(25-35) rozpustené v destilovanej vode sa pridalo k bunkám (7 DIV) v prítomnosti alebo bez prítomnosti 10 pm benzamidu pripraveného v 1 % metylcelulóze počas 96 hodín.
Podmienky pre glutamátora indukované testy neuronálnej toxicity: počas 48 hodín sa pridával glutamát k bunkám (9 DIV) v prítomnosti alebo bez prítomnosti benzamidu.
Prežitie nervových buniek je vyjadrené ako percento morfologicky živých neurónov po 48- alebo 96-hodinovom ošetrovaní v porovnaní s celkovým počtom neurónov pred ošetrovaním, v rovnakej vopred označenej oblasti bunkovej kultúry (tri oblasti na jednu kultúru (n = 6)). Výsledky sú uvedené v tabuľke 7, kde sú vyjadrené ako priemer ± S. E. M. a porovnané s kontrolou.
Tabuľka 7
Účinnosť benzamidov pri teste straty nervových buniek
Zlúčenina t ochrany λβ (25-35)
B ochrany glutan&t
123323
12349
124110
113516
11408
114650
117336
124023
1026
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) (R).CONHťR'je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, každé R je nezávislé a znamená -NHCOCH3, -NO2 alebo-NHZ anjel alebo 2 s nasledujúcimi podmienkami, že1. ak n je 1 a R je -NO2 v polohe 4, R' nesmie byť terc-butyl, izobutyl alebo propyl,
- 2. ak n je 1 a R je -NO2 v polohe 2, R' nesmie byť izobutyl alebo propyl a
- 3. ak n je 2 a R' je terc-butyl a obidva substituenty R sú -NO2, nesmú byť tieto R skupiny v polohách 3 a 5,
- 4. ak n je 1, R je -NHCOCH3 a R' je n-butyl alebo n-propyl, potom R nesmie byť v polohe 2,
- 5. ak n je 1 a R je -NHCOCH3, R nesmie byť v polohe 3,
- 6. ak n je 2 a R je -NHCOCH3, skupiny R nesmú byť v polohách 3 a 5.2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R znamená -NHCOCH3, R'je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2 s nasledujúcimi podmienkami, že1. aknjelaR'je n-butyl alebo n-propyl, potom R nesmie byť v polohe 2,2. ak n je 1, R nesmie byť v polohe 3,3. ak n je 2, skupiny R nesmú byť v polohách 3 a 5.3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-/erc-butyl-4-acetamidobenzamid.4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-izopropyl-4-acetamidobenzamid.5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-terc-amyl-4-acetamidobenzamid.6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-metylcyklopropyl-4-acetamidobenzamid.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je nitro- alebo amino-benzamidová zlúčenina vybraná zo skupiny zahrnujúcej N-/erc-amyl-4-nitrobenzamid, N-l,2-dimetylpropylnitrobenzamid, N-n-butyl-3-nitrobenzamid, N-n-pentyl-4-nitrobcnzamid, N-2-metylbutyl-4-nitrobenzamid, N-n-butyl-3,5-dinitrobenzamid, N-metylcyklopropyl-4-nitrobenzamid, N-n-butyl-2-nitro-benzamid, N-n-pentyl-2-nitrobenzamid a N-metylcyklopropyl-4-aminobenzamid.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-terc-amyl-4-nitrobenzamid.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-l,2-dimetylpropylnitrobenzamid.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-3-nitrobenzamid.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-pentyl-4-nitrobenzamid.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je Ν-2-metylbutyl-4-nitrobenzamid.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-3,5-dinitrobenzamid.
- 14. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-metylcyklopropyl-4-nitrobenzamid.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-butyl-2-nitrobenzamid.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-n-pentyl-2-nitrobenzamid.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-metylcyklopropyl-4-aminobenzamid.
- 18. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R znamená -NHCOCH3, R’ je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2, v y z n ä í u j ú c i sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:a) kondenzáciu nasýteného alkylamínu s 3 až 5 atómami uhlíka s nitrobenzoylhalogenidom všeobecného vzorca v ktorom (i), ®-COX’ v ktorom n je 1 alebo 2 a X je halogén, ako je I, Br, F alebo Cl, čím sa získab) redukciu NO2 skupín v (III) na NH2 skupiny ac) acetyláciu NH2 na NHCOCH3 skupiny.
- 19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R znamená -NO2, R' je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne: kondenzáciu nasýteného alkylamínu s 3 až 5 atómami uhlíka s nitrobenzoylhalogenidom všeobecného vzorca v ktorom n je 1 alebo 2 a X je halogén, ako je I, Br, F alebo Cl, čím sa získa
- 20. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R znamená -NH2, R' je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a n je 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:a) kondenzáciu nasýteného alkylamínu s 3 až 5 atómami uhlíka s nitrobenzoylhalogenidom všeobecného vzorca @-COX , v ktorom nje 1 alebo 2 a X je halogén, ako je 1, Br, F alebo Cl, čím sa získa onhr* (III),b) redukciu NO2 skupín v (III) na NH2 skupiny.
- 21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje benzamidovú zlúčeninu podľa nároku 1 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
- 22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je acetamidobenzamid všeobecného vzorca (NHCOCHj)CONHR* v ktoromR' znamená nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka a nje 1 alebo 2.
- 23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že n je 1.
- 24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že R'je ŕerc-butyl.
- 25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že R'je /erc-amyl.
- 26. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-ferc-butyl-4-acetamidobenzamid.
- 27. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-izopropyl-4-acetamidobenzamid.
- 28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-/erc-amyl-4-acetamidobenzamid.
- 29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-terc-butyl-3-acetamidobenzamid.
- 30. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-metylcyklopropyl-4-acetamidobenzamid.
- 31. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, v y značujúca sa tým, že R'je nasýtený alkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, každé R je nezávislé a znamená -NO2 alebo -NH2 a n je 1 alebo 2 s nasledujúcimi podmienkami, že1. ak n je 1 a R je -NO2 v polohe 4, R' nesmie byť íerc-butyl, izobutyl alebo propyl,2. ak n je 1 a R je -NO2 v polohe 2, R' nesmie byť izobutyl alebo propyl a3. ak n je 2 a R' je terc-butyl a obidva substituenty R sú -NO2, nesmú byť tieto R skupiny v polohách 3 a 5.
- 32. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že R znamená -NH2.
- 33. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že R znamená -NO2.
- 34. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-izopropyl-4-nitrobenzamid.
- 35. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-íerc-butyl-3-nitrobenzamid.
- 36. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-/erc-butyl-2-nitrobenzamid.
- 37. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamnidovou zlúčeninou je N-n-butyl-4-nitrobenzamid.
- 38. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-n-propyl-4-nitrobenzamid.
- 39. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-íerc-butyl-3,5-di-nitrobenzamid.
- 40. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-1 -metylpropyl-4-nitrobenzamid.
- 41. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou je N-Zerc-butyl-4-aminobenzamid.
- 42. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že benzamidovou zlúčeninou jc N-terc-butyl-3-aminobenzamid.
- 43. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, v y značujúca sa tým, že je v orálnej forme.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41567795A | 1995-04-03 | 1995-04-03 | |
| US08/415,847 US5643965A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| US08/415,694 US5658953A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| US08/415,248 US5659082A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| PCT/US1996/004538 WO1996031462A1 (en) | 1995-04-03 | 1996-04-03 | Benzamides for neurodegenerative disorder treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK132597A3 SK132597A3 (en) | 1998-09-09 |
| SK282900B6 true SK282900B6 (sk) | 2003-01-09 |
Family
ID=27503636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1325-97A SK282900B6 (sk) | 1995-04-03 | 1996-04-03 | Benzamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0819113B1 (sk) |
| JP (1) | JP3479658B2 (sk) |
| KR (1) | KR100429120B1 (sk) |
| CN (1) | CN1073552C (sk) |
| AR (1) | AR002978A1 (sk) |
| AT (1) | ATE202552T1 (sk) |
| AU (1) | AU721045B2 (sk) |
| BG (1) | BG63384B1 (sk) |
| CA (1) | CA2215166A1 (sk) |
| CO (1) | CO4700431A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295852B6 (sk) |
| DE (1) | DE69613567T2 (sk) |
| DK (1) | DK0819113T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2012A1 (sk) |
| EA (1) | EA002031B1 (sk) |
| EE (1) | EE03437B1 (sk) |
| ES (1) | ES2160240T3 (sk) |
| GR (1) | GR3036466T3 (sk) |
| HR (1) | HRP960156B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9801759A3 (sk) |
| IL (1) | IL117629A (sk) |
| IS (1) | IS1919B (sk) |
| MA (1) | MA23837A1 (sk) |
| MX (1) | MX9707596A (sk) |
| MY (1) | MY121206A (sk) |
| NO (1) | NO318441B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ306204A (sk) |
| PL (1) | PL184121B1 (sk) |
| PT (1) | PT819113E (sk) |
| RO (1) | RO116190B1 (sk) |
| SA (1) | SA96160739B1 (sk) |
| SI (1) | SI0819113T1 (sk) |
| SK (1) | SK282900B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN96051A1 (sk) |
| TR (1) | TR199701114T1 (sk) |
| TW (1) | TW381073B (sk) |
| WO (1) | WO1996031462A1 (sk) |
| YU (1) | YU21096A (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2252403A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-10-23 | William Garland | Benzamide treatment of dementia associated with aids virus (hiv-1) infection |
| KR20010031441A (ko) | 1997-10-27 | 2001-04-16 | 다께우찌 마사야쓰 | 아미드 유도체 |
| US6271265B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-08-07 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| AU4184499A (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Renovis, Inc. | Benzamide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2000064430A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Apoptosis inhibitors |
| CN101817761B (zh) * | 2010-01-29 | 2014-06-25 | 浙江大学 | 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用 |
| US9206125B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-12-08 | Public University Corporation Yokohama City University | Use of compound binding to mSin3B that specifically binds to neuron restrictive silencer factor (NRSF) |
| WO2014155184A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Rhenovia Pharma | Treatment for parkinson's disease |
| CN115594603A (zh) * | 2022-10-09 | 2023-01-13 | 湖北师范大学（Cn） | 微通道反应器制备n-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1069882B (it) * | 1975-12-22 | 1985-03-25 | Mallinckrodt Inc | 3 5 bis acilammino benzammidi particolarmente utili come agenti di contrasto per raffi x e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5721320A (en) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Blood sugar level depressing agent |
| JPS5867657A (ja) * | 1981-10-15 | 1983-04-22 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ペンズアミド誘導体 |
| US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
-
1996
- 1996-03-24 IL IL11762996A patent/IL117629A/xx active IP Right Grant
- 1996-03-27 DZ DZ960053A patent/DZ2012A1/fr active
- 1996-03-28 AR AR10196396A patent/AR002978A1/es unknown
- 1996-03-28 TW TW085103754A patent/TW381073B/zh active
- 1996-04-01 MA MA24193A patent/MA23837A1/fr unknown
- 1996-04-02 CO CO96016205A patent/CO4700431A1/es unknown
- 1996-04-02 YU YU21096A patent/YU21096A/sh unknown
- 1996-04-03 TR TR97/01114T patent/TR199701114T1/xx unknown
- 1996-04-03 PT PT96911550T patent/PT819113E/pt unknown
- 1996-04-03 EA EA199700287A patent/EA002031B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 JP JP53043896A patent/JP3479658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 SK SK1325-97A patent/SK282900B6/sk unknown
- 1996-04-03 RO RO97-01826A patent/RO116190B1/ro unknown
- 1996-04-03 HR HR960156A patent/HRP960156B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 PL PL96322625A patent/PL184121B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 EE EE9700235A patent/EE03437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CN CN96193000A patent/CN1073552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 AU AU54404/96A patent/AU721045B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 NZ NZ306204A patent/NZ306204A/xx unknown
- 1996-04-03 MY MYPI96001225A patent/MY121206A/en unknown
- 1996-04-03 ES ES96911550T patent/ES2160240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 WO PCT/US1996/004538 patent/WO1996031462A1/en not_active Ceased
- 1996-04-03 AT AT96911550T patent/ATE202552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 HU HU9801759A patent/HUP9801759A3/hu unknown
- 1996-04-03 CA CA002215166A patent/CA2215166A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-03 EP EP96911550A patent/EP0819113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 CZ CZ19973098A patent/CZ295852B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 DK DK96911550T patent/DK0819113T3/da active
- 1996-04-03 KR KR1019970706966A patent/KR100429120B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 TN TNTNSN96051A patent/TNSN96051A1/fr unknown
- 1996-04-03 DE DE69613567T patent/DE69613567T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 SI SI9630313T patent/SI0819113T1/xx unknown
- 1996-04-15 SA SA96160739A patent/SA96160739B1/ar unknown
-
1997
- 1997-09-25 IS IS4569A patent/IS1919B/is unknown
- 1997-09-29 BG BG101929A patent/BG63384B1/bg unknown
- 1997-10-02 NO NO19974569A patent/NO318441B1/no unknown
- 1997-10-02 MX MX9707596A patent/MX9707596A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-30 GR GR20010401321T patent/GR3036466T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5659082A (en) | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| US6509378B2 (en) | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| US5472983A (en) | Benzamide-containing pharmaceutical compositions | |
| SK282900B6 (sk) | Benzamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie | |
| US5658953A (en) | Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| US5955506A (en) | Benzamides for neurodegenerative disorder treatment | |
| US5914350A (en) | Pharmaceutical compositions of nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| MXPA98008661A (en) | Benzamide treatment of associated dementia the infection for the virus of the acquired immunodeficiency syndrome (human immunodeficiency virus) | |
| OA10901A (en) | Benzamide treatment of dementia associated with aids virus (hiv-1) infection |