PT819113E - Benzamidas para tratamento de doencas neurodegenerativas - Google Patents
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Description
ρ U, ^^ DESCRIÇÃO "BENZAMIDAS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS" Área da Invenção
Esta invenção relaciona-se com compostos benzamidas, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, e com a sua preparação e utilização para tratar ou proteger de doenças neurodegenerativas.
Estado da Técnica
As doenças neurodegenerativas abrangem uma gama de patologias gravemente debilitantes incluindo a doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS, "doença de Lou Gehrig"), esclerose múltipla, doença de Huntington, doença de Alzheimer, retinopatia diabética, demência multi-enfarte, degeneração macular e outras semelhantes. Estas patologias são caracterizadas por um agravamento gradual mas implacável do estado do doente ao longo do tempo. Os mecanismos e causas destas doenças estão a ser melhor compreendidos e foi sugerida uma variedade de tratamentos. Uma destas doenças neurodegenerativas, a doença de Parkinson, está associada a um empobrecimento anormal de dopamina em regiões seleccionadas do cérebro.
Sumários recentes sobre o estado do conhecimento acerca da doença de Parkinson são proporcionados por Marsden, C. D., em "Review Article - Parkinson's Disease", Lancet (21 de Abril, 1990), 948-952 e Calne, D. B., em "Treatment of Parkinson"s Disease" NJEM (30 de Set., 1993), 329:1021-1027. Como indicam estes artigos de revisão, a deficência de dopamina foi 1 ρ ^ identificada como uma caracteristica chave da doença de Parkinson, e a destruição da via estriária negra dopaminérgica corresponde ao empobrecimento de dopamina em doentes de Parkinson. 0 desenvolvimento rápido de sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson numa pequena população de utilizadores de drogas ilícitas na área de San Jose, Califórnia foi associada a quantidades vestigiais de uma impureza tóxica das drogas sintetizadas domesticamente. Estudos subsequentes em modelos animais, incluindo macacos, demonstrou que a l-metil-4-fenil- 1.2.5.6- tetrahidropiridina (MPTP) foi a causa dos sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson que se desenvolveram nos utilizadores de drogas ilícitas, tal como descrito por J. W. Langston et al., em "Chronic Parkinsonism in Humans Due to a Product of Meperidine-Analog Synthesis" Science (5 de Fevereiro, 1983), 219, 979-980. Estas descobertas iniciais e muitos estudos que estimularam conduziram ao desenvolvimento de modelos fiáveis da doença de Parkinson, tal como descrito por Heikkila, R. E., et al., em "Dopaminergic Neurotoxicity of l-Methyl-4-Phenyl- 1.2.5.6- Tetrahydropyridine in Mice" Science (20 de Junho, 1984) 2 2 4:1451-1453; Burns, R. S., et al., em "A Primate Model of Parkinsonism..." Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1983) 80:4546-4550; Singer, T. P., et al., "Biochemical Events in the Development of Parkinsonism..." J. Neurochem. (1987) 1-8; e Gerlach, M. et al., "MPTP Mechanisms of Neurotoxicity and the Implications for Parkinson's Disease" European Journal of Pharmacology (1991) 208:273-286. Estas referências e outros estudos descritos ajudam a explicar o mecanismo de como a administração de MPTP a animais dá origem a deficiências motoras características da doença de Parkinson. Indicam claramente que a MPTP era a causa dos sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson que se desenvolveram nos seres humanos que utilizaram drogas ilícitas contaminadas e que foram encontrados défices motores semelhantes noutros primatas e noutros animais de teste a quem foi directamente administrada MPTP. Além disso indicam que a 2
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administração de MPTP induz uma redução acentuada da concentração de dopamina nos indivíduos de teste.
Estas constatações levaram ao desenvolvimento de um ensaio de agentes eficazes para tratamento de doenças neuro-degenerativas associadas a dopamina, tais como a doença de Parkinson. Neste ensaio, administra-se aos animais de teste uma quantidade de MPTP adequada para deprimir fortemente os seus níveis de dopamina. Os compostos de teste são administrados para determinar se são capazes de impedir a perda de dopamina nos animais de teste. Na medida em que são mantidos os niveis de dopamina, um composto pode ser considerado como um agente eficaz para abrandar ou atrasar a evolução de uma doença neurodegenerativa, e.g., a doença de Parkison.
Foi desenvolvido outro ensaio para agentes eficazes no tratamento de doenças neurodegenerativas associadas a dopamina. Neste ensaio, o corpo estriado de animais de teste é injectado com o neurotóxico, 6-hidroxidopamina. A 6-hidroxidopamina tem uma acção de empobrecimento de dopamina e é largamente aceite como um modelo para estas patologias. Os compostos de teste são administrados para determinar se são capazes de impedir ou reduzir a perda de dopamina nos animais de teste. Novamente, na medida em que são retidos os niveis de dopamina, um composto pode ser considerado como um agente eficaz. A função mitocôndrica está associada a muitas doenças neurodegenerativas tais como ALS, doença de Huntington, doença de Alzheimer, degeneração cerebelar, e ao próprio envelhecimento (Beal, M. F. em Mitochondrial Dysfunction and Oxldative Damage in Neurodegenerative Diseases, R. G. Landes Publications, Austin, TX, 1995, por exemplo, nas páginas 53-61 e 73-99). A lesão mitocôndrica é o mecanismo pelo qual a MPTP esgota as concentrações de dopamina no corpo estriado (Mizuno, Y., Mori, H., Kondo, T. em "Potential of Neuroprotective Therapy in Parkinson's Disease" CNS Drugs (1994) 1:45-46). Assim, um agente 3 Γ que protege de disfunção mitocôndrica provocada por MPTP podia ser útil no tratamento de doenças do sistema nervoso central em que a causa subjacente é uma disfunção mitocôndrica.
Também estão disponíveis modelos para determinação da eficácia de materiais no tratamento de outras patologias neurodegenerativas. Por exemplo, a eficácia de compostos contra a doença de Alzheimer pode ser determinada em ensaios em culturas de células. Em dois desses ensaios, os compostos são avaliados quanto à sua aptidão para proteger da perda celular neuronal induzida por amilóide β(25-35) ou por glutamato em culturas de neurónios/astrocitos do hipocampo de embriões de ratos. Noutro ensaio, os compostos são avaliados quanto à sua aptidão para intervir na formação da folha pregueada beta do amilóide β(1—40). Os compostos que têm este efeito podem ser considerados como candidatos para o tratamento da doença de Alzheimer.
Embora sejam conhecidos outros compostos benzamidas, até aqui a sua utilidade tem sido geralmente como intermediários em síntese química ou em áreas não relacionadas com a presente invenção. Ligeiras alterações estruturais dão origem a grandes diferenças de eficácia e de toxicidade. A grande maioria dos compostos benzamidas têm pouco ou nenhuma actividades naqueles ensaios. Contudo, existem descrições de actividade biológica de outras benzamidas, estruturalmente diferentes. Essas descrições incluem: EI Tayar et ai., "Interaction of neuroleptic drugs with rats striatal D-l and D-2 dopamine receptors: a quantitative structure-affinity relationship study" Eur. J. Med. Chem. (1988) 23:173-182;
Monkovic et ai ., "Potential non-dopaminergic gastrointestinal prokinetic agents in the series of substituted benzamides" Eur. J. Med. Chem. (1989) 24:233-240; 4
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t
Banasik et al., "Specific inhibitors of poly(ADP-Ribose) synthetase and mono(ADP-ribosyl)transferase" J. Biol. Chem. (1992) 267:1569-1575;
Bishop et al., "Synthesis and in vitro evaluation of 2,3-dimethoxy-5-(fluoroalkyl)-substituted benzamides: high-affinity ligands for CNS dopamine D2 receptors" J. Med. Chem. (1991) 34:1612-1624; Hõgberg et al., "Potential antipsychotic agents. 9. Synthesis and stereoselective dopamine D-2 receptor blockade of a potent class of substituted (R)-N-[benzyl-2-pirrolidinyl)-methyl]benzamides. Relations to other side Chain congeners" J. Med. Chem. (1991) 34:948-955;
Katopodis et al., "Novel substrates and inhibitors of peptidylglycine α-amidating monooxygenase" Biochemistry (1990) 29:4541-4548; e
Rainnie et al., "Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications for EEG arousal" Science (1994) 263:689-690.
Outras composições farmacêuticas contendo benzamidas e a sua utilização para tratar ou proteger de doenças neurodegenerativas foram descritas no WO-A-95/28153 (publicado em 26 de Outubro de 1995), propriedade dos mesmos requerentes.
Sumário da Invenção inventou-se agora composições farmacêuticas à base de benzamidas possuindo actividades contra doenças neurodegenerativas. Estas composições incluem um ou mais compostos acetamidobenzamida, aminobenzamida ou nitrobenzamidade de Fórmula I como principio activo num veiculo farmaceuticamente aceitável: 5
(R)n
CONHR'
I
Na Fórmula IR' é um alquilo saturado com desde 3 até 5 átomos de carbono, cada R é independentemente -NH-CO-CH3, -NO2 ou -NH2, e n é 1 ou 2, como as seguintes condições: 1) quando n é 1 e R é -NO2 na posição 4 do anel, R' não é terc-butilo, iso-butilo, ou propilo; 2) quando n é 1 e R é -NO2 na posição 2 do anel, R' não é iso-butilo ou propilo; e 3) quando n é 2 e R' é terc-butilo e ambos os Rs são -NO2, os grupos R não estão nas posições 3 e 5 do anel. 0 veiculo é preferencialmente um veiculo oral mas também pode ser um veiculo injectável. Estas composições farmacêuticas podem ser em massa mas mais tipicamente são apresentadas na forma de dosagem unitária.
Numa forma de realização preferida as composições farmacêuticas incluem um ou mais compostos acetamidobenzamida de de Fórmula II como princípio activo. Estas composições apresentam actividade contra a doença de Parkinson tal como determinado pela sua aptidão para impedir a redução de níveis de dopamina induzida por MPTP e induzida por 6-hidroxidopamina. (NHCOCH3)n
3 2
II
Na Fórmula II, R' é um alquilo saturado linear, ramificado ou cíclico com desde 3 até 5 átomos de carbono e n é 1 ou 2.
Alguns dos compostos benzamida utilizados nestas composições são compostos conhecidos e outros são novos. Estes compostos novos bem como algumas nitrobenzamidas e aminobenzamidas novas adicionais que são úteis como 6 ( V Γ u intermediários químicos na preparaçao dos materiais activos constituem aspectos adicionais desta invenção.
As acetamidobenzamidas de Fórmula II em que R' é um alquilo saturado linear, ramificado ou cíclico com desde 3 até 5 átomos de carbono e n é 1 ou 2 mas sujeitas à condição de que, quando n é 1 e R' é n-butilo ou n-propilo, o grupo acetamido não está na posição 2 do anel, quando n é 1 o grupo acetamido não está na posição 3 do anel e, quando n é 2, os grupos acetamido não estão nas posições 3 e 5 do anel, como compostos, constituem um aspecto da invenção.
As seguintes nitro- e aminobenzamidas, como compostos, são outro aspecto desta invenção: N-terc-amil-4-nitrobenzamida (CPI1033), N-l,2-dimetilpropil-4-nitrobenzamida (CPI1085), N-n-butil-3-nitrobenzamida (CPI1135), N-n-pentil-4-nitrobenzamida (CPI1140), N-2-metilbutil-4-nitrobenzamida (CPI1146), N-n-butil-3,5-dinitrobenzamida (CPI1147), N-metilciclopropil-4-nitrobenzamida (CPI1164), N-n-butil-2-nitrobenzamida (CPI1173), N-n-pentil-2-nitrobenzamida (CPI1174), e N-metilciclopropil-4-nitrobenzamida (CPI1240). (Os números "CPI..." a seguir a cada um dos nomes destes compostos e utilizados ao longo desta especificação são números de identificação internos. São aqui utilizados para simplificar a apresentação dos dados nos exemplos.)
Os compostos e as composições desta invenção podem ser utilizados para o tratamento de um doente que sofre de uma doença neurodegenerativa e em particular de uma doença neurodegenerativa associada a dopamina. Este método envolve a administração ao doente de uma quantidade eficaz no tratamento de uma doença neurodegenerativa de uma ou mais das composições farmacêuticas descritas acima.
Noutro aspecto os compostos e as composições desta invenção podem ser utilizados para o tratamento de um doente que 7
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u
sofre de uma patologia caracterizada por perda progressiva da função do sistema nervoso central. Este método envolve a administração ao doente com perda da função do sistema nervoso central de uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições farmacêuticas descritas acima. 0 que é ainda mais importante, os compostos e as composições desta invenção podem ser utilizados para o tratamento de um doente que sofre de perda progressiva da função do sistema nervoso central associada à doença de Parkinson. Este método envolve a administração (preferencialmente por via oral) ao doente com perda progressiva da função do sistema nervoso central de uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições farmacêuticas descritas acima.
Noutro aspecto os compostos e as composições desta invenção podem ser utilizados para o tratamento de um doente que sofre de uma patologia caracterizada por perda progressiva da função do sistema nervoso central devida a disfunção mitocôndrica. Este tratamento envolve a administração ao doente com perda da função do sistema nervoso central de uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições farmacêuticas descritas acima.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona métodos para a preparação dos compostos de Fórmulas I e II. Estes métodos geralmente envolvem a condensação de uma alquil amina com desde 3 até 5 átomos de carbono com um halogeneto de mono ou dinitro benzoilo tendo a configuração nitro correspondente à substituição por nitro, amina ou acetamida desejada no composto final, opcionalmente, redução dos grupos nitro, e, opcionalmente, conversão das aminobenzamidas em acetamido-benzamidas por reacção com um halogeneto de acetilo. 8
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Descrição Pormenorizada da Invenção Benzamidas
Esta invenção utiliza certas acetamidobenzamidas, aminobenzamidas e nitrobenzamidas como princípios farmacêuticos activos. As acetamidobenzamidas são descritas pela Fórmula I em que R é um grupo acetamido e pela Fórmula II. Nestas fórmulas, R' é um alquilo saturado com desde 3 até 5 átomos de carbono e é 1 ou 2. 0 grupo (ou grupos) acetamido pode(m) estar em qualquer local do anel. Formas de realização preferidas incluem aquelas em que n é 1 e o grupo acetamido está na posição 2, 3 ou 4 do anel e em que n é 2 e os grupos acetamido estão nas posições 2 e 3, 2e4, 2e5, 2e6, 3e4, ou 3 e 5 do anel.
Relativamente aos substituintes alquilo, R', são preferidos os compostos em que R' é um alquilo que não tem um hidrogénio no carbono alfa, isto é, o carbono que se liga ao azoto do anel. Exemplos destes grupos R' preferidos são terc-butilo e terc-amilo.
Acetamidobenzamidas de Fórmula I com interesse particular são: N-terc-butil-4-acetamidobenzamida (CPI1189), N-iso-propil-4-acetamidobenzamida (CPI1232), N-terc-amil-4-acetamidobenzamida (CPI1233), N-terc-butil-3-acetamidobenzamida (CPI1234), e N-metilciclopropil-4-acetamidobenzamida (CPI1241). A N-terc-butil-4-acetamidobenzamida (CPI1189) é a acetamidobenzamida mais preferida.
Existem numerosos compostos novos entre esta família de acetamidobenzamidas. Mais particularmente, estes são as 9 Γ
U t acetamidobenzamidas de Fórmula I (em que R é acetamido) e Fórmula II em que nélou2eR' éum alquilo saturado com desde 3 até 5 átomos de carbono com a condição de que, quando n é 1 e R' é n-butilo ou n-propilo, o grupo acetamido não está na posição e do anel, quando n é 1 o grupo acetamido não está na posição 3 do anel e, quando n é 2, os grupos acetamido não estão nas posições 3 e 5 do anel. Mais uma vez, as cinco acetamidobenzamidas especificamente listadas como princípios activos preferidos são compostos novos preferidos, sendo o CPI1189 o mais preferido.
As aminobenzamidas e nitrobenzamidas utilizadas como princípios activos são descritas pela Fórmula I em que R é um grupo amino ou nitro. Nestas fórmulas, R' é um alquilo saturado com desde 3 até 5 átomos de carbono e n é 1 ou 2 sujeitos às mesmas preferências quanto aos substituintes e às suas posições indicadas em relação às acetamidobenzamidas e ainda às condições de que 1) quando n é 1 e R é -NO2 na posição 4 do anel, R' não é terc-butilo, iso-butilo, ou propilo; 2) quando n é 1 e R é -NO2 na posição 2 do anel, R' não é iso-butilo ou propilo; e 3) quando n é 2 e R' é terc-butilo e ambos os Rs são -N02, os grupos R não estão nas posições 3 e 5 do anel.
Aminobenzamidades e nitrobenzamidas de Fórmula I com interesse particular como princípios activos são: N-iso-propil-4-nitrobenzamida (CPI1026), N-terc-butil-3-nitrobenzamida (CPI1034), N-terc-butil-2-nitrobenzamida (CPI1035), N-n-butil-4-nitrobenzamida (CPI1045), N-n-propil-4-nitrobenzamida (CPI1047), N-terc-butil-3,5-dinitrobenzamida (CPI1049), N-l-metilpropil-4-nitrobenzamida (CPI1084), N-terc-butil-4-aminobenzamida (CPI1160), e N-terc-butil-3-aminobenzamida (CPI1045), 10 p Lz ^
Existem compostos novos entre esta familia de amino-benzamidas e nitrobenzamidas e existem mais compostos novos que servem como intermediários para estes materiais e as acetamidobenzamidas descritas acima. Mais particularmente, estas novas aminobenzamidas e nitrobenzamidas são: N-terc-amil-4-nitrobenzamida (CPI1033), N-l,2-dimetilpropil-4-nitrobenzamida (CPI1085), N-n-butil-3-nitrobenzamida (CPI1135), N-n-pentil-4-nitrobenzamida (CPU140), N-2-metilbutil-4-nitrobenzamida (CPU 146), N-n-butil-3,5-dinitrobenzamida (CPU 147), N-metilciclopropil-4-nitrobenzamida (CPI1164), N-n-butil-2-nitrobenzamida (CPU 173), N-n-pentil-2-nitrobenzamida (CPI1174), e N-metilciclopropil-4-aminobenzamida (CPI1240).
Quando o composto benzamida contém um grupo amino, tal como no caso de CPI 1240, a funcionalidade amina pode estar presente como tal ou como um sal. Na forma de sal o amino é protonado à forma catiónica em combinação com um anião farmaceuticamente aceitável, tal como cloreto, brometo, iodeto, hidroxilo, nitrato, sulfonato, metano sulfonato, acetato, tartarato, oxalato, succinato, ou pamoato. Quando se refere a estas aminobenzamidas entender-se-á que estes sais também estão incluídos. A Patente dos Estados Unidos Número 5.472.983, propriedade dos mesmos requerentes, referida acima, descreve várias benzamidas úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas com base na sua acção protectora no modelo da doença de Parkinson induzida por MPTP no murganho. 0 composto N-terc-butil-4-acetamidobenzamida (CPI1189) da presente invenção é um produto da biotransformação in vivo de uma destas benzamidas (N-terc-butil-4-nitrobenzamida (CPI1020)) que foi encontrada no sangue de ratos e de murganhos aos quais se administrou oralmente CPI1020. Este composto é provavelmente formado no organismo por 11
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U t redução do nitro do anel de CPU020 a uma unidade amino (CPI1160) seguida por acetilação da função amino.
Os compostos da presente invenção, tal como exemplificado por CPU 189, são muito mais potentes do que o CPI1020 {aproximadamente 10 vezes mais potentes) na protecção em murganhos da redução de dopamina no corpo estriado induzida por tratamento s.c. com MPTP. Com base em moléculas estruturalmente semelhantes tais como o acetaminofen que contêm uma funcionalidade acetamido, também devem ser mais seguros do que o CPI1020 porque não seriam metabolizados no organismo para dar metabolitos contendo hidroxilaminas (com probabilidade de serem positivos no ensaio de Ames) nem teriam probabilidade de dar origem a metabolitos aminados que têm efeitos cardiovasculares e/ou anoréxicos.
Composições farmacêuticas
Os compostos benzamidas de Fórmulas I e II referidos acima são formulados em composições farmacêuticas adequadas para vias de administração oral ou outras apropriadas tais como administração parentérica por injecção ou administração intravenosa. São preferidas as composições farmacêuticas utilizando os compostos N-terc-butil-acetamidobenzamida (CPI1189), N-terc-butil-3-acetamidobenzamida (CPI1234 ), N-terc-amil-4-acetamido-benzamida (CPI1233), N-terc-butil-4-aminobenzamida (CPU 160), N-terc-butil-3-nitrobenzamida (CPI1034), e N-terc-butil-3-amino-benzamida (CPI1248), sendo actualmente mais preferidas as composições baseadas no CPI189.
As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas em volume, ou de pós em massa. Mais vulgarmente, contudo, as composição são apresentadas numa forma de dosagem unitária para facilitar um doseamento 12 Γ u
exacto. As formas de dosagem unitária incluem ampolas ou seringas pré-carregadas, pré-medidas, com composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outras semelhantes no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto benzamida é normalmente um componente minoritário (0,1 até por exemplo 50% em peso ou preferencialmente desde cerca de 1 até cerca de 40% em peso) sendo o restante vários veículos e suportes e auxiliares de formulação para formação da forma de dosagem desejada. Uma forma líquida pode incluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e de dispersão, corantes, aromas e outros semelhantes.
Uma forma sólida pode incluir, por exemplo, qualquer dos seguintes componentes, ou composto de natureza semelhante: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja.
No caso de composições injectáveis, vulgarmente baseiam-se em soro fisiológico ou soro fisiológico tamponado com fosfato estéril injectável ou outros veículos injectáveis conhecidos na arte. Novamente a benzamida activa é tipicamente um componente minoritário, frequentemente constituindo desde cerca de 0,05 até 10% em peso sendo o restante o veículo injectável e outros semelhantes. Os materiais líquidos podem ser soluções ou suspensões.
Estes componentes para composições administráveis oralmente ou injectáveis são meramente representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e outros semelhantes estão apresentados na Parte 8 de Remington's 13 u, Γ
Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que aqui é dado como incorporado por citação.
Também se pode administrar os compostos da invenção em formas de libertação controlada ou a partir de sistemas de administração de fármacos de libertação controlada. Pode encontrar-se uma descrição de materiais de libertação controlada representativos em Remington's Pharmaceutical Sciences aqui citado.
Patologias Tratadas e Regimes de Tratamento
As patologias tratadas com as composições farmacêuticas contendo benzamidas podem ser genericamente calssificadas como doenças neurodegenerativas. Estas incluem patologias caracterizadas por nível baixo de tensão prolongada sobre o sistema nervoso central e perda progressiva gradual da função do sistema nervoso central. Estas patologias incluem a doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS, "doença de Lou Gehrig), esclerose múltipla, doença de Huntington, doença de Alzheimer, retinopatia diabética, demência multi-enfarte, degeneração macular e outras semelhantes. Cada uma destas patologias é caracterizada por uma perda progressiva da função. As composições farmacêuticas contendo benzamidas desta invenção, quando administradas oralmente ou por injecção tal como intravenosamente, podem abrandar ou atrasar e possivelmente até mesmo em certa medida inverter a perda da função.
Os níveis de dosagem de injecção para o tratamento destas patologias variam na gama de desde cerca de 0,1 mg/kg/hora até pelo menos 10 mg/kg/hora, todos para desde cerca de 1 até cerca de 120 horas e especialmente 24 até 96 horas. Também pode ser administrado um bolus de pré-carga desde cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg ou mais para atingir níveis adequados no 14
estado estacionário. Prevê-se que a dose máxima total não exceda cerca de 2 g/dia para um doente humano com 40 a 80 kg.
Para estas doenças neurodegenerativas, o regime de tratamento geralmente prolonga-se ao longo de muitos meses ou anos pelo que é preferida a administração oral para conveniência e tolerância pelo doente. Na administração oral, uma até cinco e especialmente duas a quatro e tipicamente três doses orais por dia são regimes representativos, utilizando estes esquemas de dosagem, cada dose proporciona desde cerca de 1 até cerca de 20 mg/kg de benzamida, proporcionando as doses preferidas desde cerca de 1 até cerca de 10 mg/kg e especialmente cerca de 1 até cerca de 5 mg/kg. É claro, pode administrar-se o composto benzamida como o principio activo único ou pode administrar-se em combinação com outros agentes, incluindo outros compostos benzamidas activos. Métodos de Preparação dos Compostos
Os compostos benzamidas desta invenção podem ser preparados utilizando materiais de partida correntemente disponíveis e reacções prontamente realizáveis.
Uma via de preparação representativa, que está ilustrada para a terc-butil amina, mas que pode ser utilizada com qualquer alquil amina, envolve as seguintes reacções: (A) (N02)n
(N02)n
CONHC(CH3)3 15
III Γ
em que X é halogéneo tal como I, Br, F ou Cl. (B) (C)
III
CONHC(CH3)3 IV (NHCOCH3)n COC1CH3 IV - CONHC(CH3)3
V
No passo (A) formam-se as N-terc-butil nitrobenzamidas (III). Esta reacção deve ser realizada a uma temperatura abaixo de 10°C.
Este passo (A) produz as benzamidas III, os compostos da invenção em que R é -NO2.
No passo (B) os grupos nitro na mono- ou di-nitro benzamida III são submetidos a redução. Esta é normalmente realizada com um agente redutor tal como hidrazina e um catalisador apropriado tal como platina heterogénea, óxido hidróxido de ferro, catalisador de paládio ou de niquel, tipicamente num suporte, ou com hidrogénio gasoso e um catalisador.
Este passo (B) produz as benzamidas IV, os compostos da invenção em que R é NH2. 16
V
u
No passo (C) as amino-benzamidas IV são convertidas em acetamidobenzamidas V por reacção com um halogeneto de acetilo tal como cloreto de acetilo. Esta reacção é realizada na presença de uma base suave e a temperaturas baixas até à ambiente tais como -20°C até +20°C. Isto produz os compostos da invenção em que R é acetamido.
Também podem ser utilizados esquemas sintéticos alternativos para preparar os compostos da presente invenção. Exemplos dessas vias alternativas estão apresentados adiante utilizando CPU189 como o composto representativo. Podem ser preparados outros compostos utilizando estes métodos alternativos partindo de materiais de partida apropriados, tais como 2- ou 3-amino- ou nitro-benzonitrilo ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diamino- ou dinitro-benzonitrilo e o álcool apropriado (Via Alternativa 1) ou compostos de tolueno analogamente substituídos e a alquil amina apropriada (Via Alternativa 3).
Via Alternativa 1
Esta via inicia-se com a acetilação de, por exemplo, 4-aminobenzonitrilo (A) a um composto (B) utilizando métodos correntes. A hidrólise ácida de terc-butanol na presença de 4-acetamidobenzonitrilo (B), proporciona uma via sintética exquivel para o CPI1189.
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via Alternativa 2 A acetilação, utilizando métodos correntes, do material de partida barato PABA (C) constitui um método económico para produzir ácido 4-acetamidobenzóico (D). A conversão de (D) no cloreto de ácido (E) utilizando métodos correntes (e.g., SOCI2) e amidação subsequente utilizando métodos correntes, tais como os descritos anteriormente, produz CPU189 a partir de materiais de partida baratos.
Via Alternativa 3
Outro método para a preparação dos compostos da presente invenção inicia-se com a acetilação, utilizando métodos correntes, de, por exemplo, para-toluidina (F) a 4-acetamidotolueno (G). O intermediário sintético (G) pode ser convertido em ácido 4-acetamidobenzóico (D) com agentes oxidantes comuns (e.g., KMO4) e transformado subsequentemente no CPI1189 tal como indicado na Via Alternativa 2.
18 \
L-Cj
Exemplos A invenção será descrita adicionalmente pelos Exemplos seguintes. Estes são proporcionados para ilustrar várias formas de realização preferidas da invenção mas não podem ser considerados como limitativos do seu âmbito que, pelo contrário, é definido pelas reivindicações anexas. Os Exemplos 1 a 19 demonstram a preparação de acetamidobenzamidas, bem como de nitro- e aminobenzamidas, que são representativas dos compostos benzamidas utilizados nas composições e métodos desta invenção. Os Exemplos 20 a 24 demonstram a preparação de composições farmacêuticas baseadas nestes compostos. Em seguida são apresentados os resultados de ensaios biológicos que ilustram a actividade das composições da invenção.
Exemplo 1
Preparação de N-terc-butil-4-aminobenzamida (CPI1160)
Agitou-se terc-butil amina (14,6 g, 0,200 mol) em acetato de etilo (150 mL, purificado por lavagem com solução de carbonato de sódio a 5%, solução saturada de cloreto de sódio, secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e filtração através de um filtro de pregas) e arrefeceu-se a 5°C com um banho de gelo. Adicionou-se cloreto de 4-nitrobenzoílo (18,6 g, 0,100 mol) em acetato de etilo purificado (75 mL) gota a gota a uma velocidade tal que a temperatura se mantivesse abaixo de 10°C. O banho de gelo foi retirado após a adição completa da solução de cloreto de benzoilo e a reacção foi agitada durante 4 horas. A mistura reaccional foi então filtrada num funil de Biichner, o filtrado foi lavado três vezes com HC1 a 5%, uma vez com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado através de um funil de pregas, e o solvente removido deixando um produto cristalino branco. O produto foi seco uma estufa de vácuo a 24 mm e 45°C durante 14 horas. Este procedimento produziu 17,13 g de cristais de N-terc-butil-4-nitrobenzamida (CPI1020) (77% de rendimento), p.f. 162-163eC. A ressonância 19 Γ u magnética nuclear de protão (89,55 MHz em CDCI3) mostrou absorções a 8,257 ppm (d, 8,8 Hz, 2H; Hs de 3,5-arilo); 7,878 ppm (d, 8,8 Hz; Hs de 2,6-arilo); 6,097 ppm (s largo, 1H; N-H); 1,500 ppm (s, 9H; Hs de terc-butilo).
Adicionou-se paládio sobre carvão (5%, 75 mg) a CPI-1020 (5 g, 22,5 mmol) em etanol a 95% a 55°C. Adicionou-se uma solução de hidrazina (1,2 mL) em etanol a 95% (10 mL) gota a gota ao longo de 30 min e adicionou-se mais Pd/C (75 mg). A reacção foi aquecida a refluxo durante 3 horas, adicionou-se hidrazina (0,5 g) em etanol a 95% (5 mL) e a reacção foi aquecida a refluxo durante outra hora. A reacção foi filtrada num funil de Biichner, o volume de solvente reduzido sob vácuo, e extraido com diclorometano. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e o solvente removido por destilação, deixando 3,90 g de N-terc-butil-4-aminobenzamida (CPI1160) (90% de rendimento), ponto de fusão 125-127°C. A RMN de protão a 90 MHz (em CDCI3) mostrou absorvâncias a 7,290 ppm (2H, d, 8,8 Hz; Hs de 2,6-arilo); 6,368 ppm (2H, d, 8,8 Hz; Hs de 3,5-arilo); 5,45 ppm ppm (1H, s largo; NHC=0); 3,727 ppm (2H, s largo; aril-NH2); 1/186 ppm (9H, s ; Hs de t-butilo).
Exemplo 2
Preparação de N-terc-butil-4-acetamidobenzamida (CPI1189)
Adicionou-se cloreto de acetilo (0,45 g, 5,7 mmol) em acetato de etilo (25 mL) gota a gota a CPI-1160 (1,0 g, 5,2 mmol) e trietilamina (0,58 g, 5,7 mmol) em acetato de etilo a 3°C a uma velocidade tal que a temperatura se mantivesse abaixo de 10°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora, e lavada com HC1 a 5%. A recristalização de acetona deu 1,08 g de N-terc-butil-4-acetamidobenzamida (CPI1189) (89% de rendimento), ponto de fusão 119-121°C. A RMN de protão a 90 MHz (em DMSO-d6) mostrou absorvâncias a 9,726 (1H, s largo, N-H); 7,715 ppm (4H, dd; Hs 20
s; Γ de arilo); 7,295 ppm (1H, s largo; NH), CH3CO); 1,448 ppm (9H, s ; Hs de t-butilo).
Exemplo 3
Preparação de N-terc-butil-3-nitrobenzamida (CPI1034) N-terc-butil-3-aminobenzamida (CPI1248) e N-terc-butil-3-acetamidobenzamida (CPI1234)
Seguiu-se os procedimentos de amidação do Exemplo 1 utilizando cloreto de 3-nitrobenzoílo em vez de cloreto de 4-nitrobenzoilo. Isto deu N-terc-butil-3-nitrobenzamida (CPI1034) com 92% de rendimento, ponto de fusão 123-125°C. A RMN de protão (em CDCI3) mostrou absorções a 8,517 (H de 2-arilo, s, 1H); 8,337 pp (H de 4-arilo, d, 8,8 Hz, 1H); 8,121 ppm (H de 6-arilo, d, 6,4 Hz, 1H); 7,816 ppm (H de 5-arilo, m, 1H); 6,032 ppm (N-H, s largo, 1H); 1,484 ppm (Hs de t-butilo, s, 9H). A redução com hidrazina catalisada por óxido hidróxido de ferro(III) produziu N-terc-butil-3-aminobenzamida (CPI1248) com 53% de rendimento, ponto de fusão 118-120°C. A RMN de protão (em CDCI3) mostrou absorvâncias a 7,088 (Hs de 4-6 -arilo, m, 3H); 6,794 ppm (H de 2-arilo, s, 1H); 5,902 ppm (N-H, s largo, 1H); 3,145 ppm (aril N-H, s largo, 1H); 1,458 ppm (Hs de t-butilo, s, 9H). A acetilação de CPI1248 tal como descrito no Exemplo 2 deu N-terc-butil-3-acetamidobenzamida (CPI12 34 ) com 7 5% de rendimento, ponto de fusão 194-195°C. A RMN de protão (em CDCI3) mostrou absorções a 7,778 (Hs de 4-6 -arilo, m, 3H); 7,392 ppm (H de 2-arilo, s, 1H); 6,08 ppm (N-H, s largo, 1H); 2,174 ppm (CH3 de acetilo, s, 9H); 1,500 ppm (Hs de t-butilo, s, 9H).
Exemplo 4
Preparação de N-terc-butil-2-nitrobenzamida (CPI1035) e N-terc-butil-2-acetamidobenzamida 21
V L-Cj }==*»—^
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 2-nitrobenzoílo no passo de amidação. Este dá N-terc-butil-2-nitrobenzamida (CPI1035). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-butil-2-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-terc-butil-2-acetamidobenzamida.
Exemplo 5
Preparação de N-iso-propil-4-nitrobenzamida (CPI1026) e N-iso-propil-4-acetamidobenzamida (CPI1232)
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoílo e iso-propil amina no passo de amidação. Este dá N-iso-propil-4-nitrobenzamida (CPI1026). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-iso-propil-4-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-iso-propil-4-acetamidobenzamida (CPI1232).
Exemplo 6
Preparação de N-terc-amil-4-nitrobenzamida (CPI1033) e N-terc-amil-4-acetamidobenzamida (CPI1233)
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoilo e terc-amil amina no passo de amidação. Este dá N-iso-propil-4-nitrobenzamida (CPI1033). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-amil-4-aminobenzamida. 22
V
u ^ A acetilação da aminobenzamida produz N-terc-amil-4-acetamidobenzamida (CPI1233).
Exemplo 7
Preparação de N-iso-butil-4-acetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoílo e iso-butil amina no passo de amidação. Este dá N-iso-butil-4-nitrobenzamida (CPI1044). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-iso-butil-4-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-iso-butil-4-acetamidobenzamida.
Exemplo 8
Preparação de N-n-butil-4-nitrobenzamida (CPI1045) e N-n-butil-4-acetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoilo e n-butil amina no passo de amidação. Este dá N-n-butil-4-nitrobenzamida (CPI1045). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-n-but il-4-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-n-butil-4-acetamidobenzamida.
Exemplo 9
Preparação de N-n-propil-4-nitrobenzamida (CPI1047) e N-n-propil-4-acetamidobenzamida 23 V f u
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoílo e n-propil amina no passo de amidação. Este dá N-n-propil-4-nitrobenzamida (CPI1047). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-n-propil-4-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-n-propil-4-acetamidobenzamida.
Exemplo 10
Preparação de N-l.2-dimetilpropil-4-nitrobenzamida (CPI1Q851 e N-l,2-dimetilpropil-4-acetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoilo e 1,2-dimetilpropil amina no passo de amidação. Este dá N-l,2-dimetilpropil-4-nitrobenzamida (CPI1085). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-l,2-dimetilpropil-4-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-l,2-dimetilpropil-4-acetamidobenzamida.
Exemplo 11
Preparação de N-n-pentil-4-nitrobenzamida (CPI1140) e N-n-pentil-4-acetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoilo e n-pentil amina no passo de amidação. Este dá N-n-pentil-4-nitrobenzamida (CPU 140). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-n-pentil-4 -aminobenzamida . 24
V
L—-Ό A acetilação da aminobenzamida produz N-n-pentil-4 acetamidobenzamida.
Exemplo 12
Preparação de N-2-metilbutil-4-nitrobenzamida (CPI1146) e N-2-metilbutil-4-acetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 4-nitrobenzoilo e 2-metilbutil amina no passo de amidação. Este dá N-2-metilbutil-4-nitrobenzamida (CPU146). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-2-metilbutil-4-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-2-metilbutil-4-acetamidobenzamida.
Exemplo 13
Preparação de N-n-pentil-2-nitrobenzamida (CPI1147) e N-n-pentil-2-acetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 2-nitrobenzoílo e n-pentil amina no passo de amidação. Este dá N-n-pentil-2-nitrobenzamida (CPI1147). A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-n-pentil-2-aminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-n-pentil-2-acetamidobenzamida.
Exemplo 14
Preparação de N-terc-butil-2,3-diacetamidobenzamida 25
V (P u
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 2,3-dinitrobenzoílo no passo de amidação. Este dá N-terc-butil-2,3-dinitrobenzamida. A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-butil-2,3-diaminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-terc-butil-2,3-diacetamidobenzamida.
Exemplo 15
Preparação de N-terc-amil-2.4-diacetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 2,4-dinitrobenzoilo e terc-amil amida no passo de amidação. Este dá N-terc-butil-2,4-dinitrobenzamida. A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-amil-2 ,4-diaminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-terc-amil-2,4-diacetamidobenzamida.
Exemplo 16
Preparação de N-terc-butil-2,5-diacetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 2,5-dinitrobenzoílo no passo de amidação. Este dá N-terc-butil-2,5-dinitrobenzamida. A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-butil-2 ,5-diaminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-terc-butil-2,5-diacetamidobenzamida. 26 \
U, t
Exemplo 17
Preparação de N-terc-butil-2,6-diacetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 2,6-dinitrobenzoilo no passo de amidação. Este dá N-terc-butil-2,6-dinitrobenzamida. A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-butil-2 ,6-diaminobenzamida. A acetilação da aminobenzamida produz N-terc-butil-2,6-diacetamidobenzamida.
Exemplo 18
Preparação de N-terc-butil-3,4-diacetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 3,4-dinitrobenzoilo no passo de amidação. Este dá N-terc-butil-3,4-dinitrobenzamida. A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-butil-3,4-diaminobenzamida. A acet ilação da aminobenzamida produz N-terc-butil-3,4-diacetamidobenzamida.
Exemplo 19
Preparação de N-terc-butil-3,5-diacetamidobenzamida
Repete-se o método do Exemplo 3 utilizando cloreto de 3,5-dinitrobenzoilo no passo de amidação. Este dá N-terc-butil-3,5-dinitrobenzamida. A redução da nitrobenzamida com hidrazina produz N-terc-butil-3 ,5-diaminobenzamida. 27 Γ A acetilação da aminobenzamida produz N-terc-butil-3,5-diacetamidobenzamida.
Preparação de Composições Farmacêuticas
Exemplo 20
Mistura-se o composto do Exemplo 1 como um pó seco com um ligante de gelatina seca numa proporção em peso de aproximadamente 1:2. Adiciona-se uma quantidade minoritária de estearato de magnésio como lubrificante. Forma-se a mistura em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de benzamida activa) numa prensa para comprimidos. Se estes comprimidos fossem administrados a um doente que sofre de uma patologia neurodegenerativa associada a dopamina num regime de uma toma diária, duas tomas diárias ou três tomas diárias, abrandariam a evolução da doença do doente.
Exemplo 21
Mistura-se o composto do Exemplo 2 como um pó seco com um diluente de amido numa proporção em peso de aproximadamente 1:1. Faz-se o enchimento da mistura em cápsulas de 250 mg (125 mg de benzamida activa) numa prensa para comprimidos. Se estas cápsulas fossem administradas a um doente que sofre de uma patologia neurodegenerativa associada a dopamina num regime de uma toma diária, duas tomas diárias ou três tomas diárias, abrandariam a evolução da doença do doente.
Exemplo 22
Suspende-se o composto do Exemplo 3 num meio aquoso aromatizado e adoçado numa concentração de aproximadamente 50 mg/mL. Se 5 mL deste material liquido fossem administrados a um doente que sofre de uma patologia neurodegenerativa associada a 28 U, ^ dopamina num regime de uma toma diária, duas tomas diárias ou três tomas diárias, abrandariam a evolução da doença do doente.
Exemplo 23
Mistura-se o composto do Exemplo 4 como um pó seco com um ligante de gelatina seca numa proporção em peso de aproximadamente 1:2. Adiciona-se uma quantidade minoritária de estearato de magnésio como lubrificante. Forma-se a mistura em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de benzamida activa) numa prensa para comprimidos. Se estes comprimidos fossem administrados a um doente que sofre de uma patologia neurodegenerativa associada a dopamina num regime de uma toma diária, duas tomas diárias ou três tomas diárias, abrandariam a evolução da doença do doente.
Exemplo 24
Suspende-se o composto do Exemplo 14 num meio aquoso injectável de soro fisiológico tamponado numa concentração de aproximadamente 5 mg/mL. Se 50 mL deste material liquido fossem administrados a um doente que sofre de uma patologia neurodegenerativa associada a dopamina tal como a doença de Parkinson num regime de uma toma diária, duas tomas diárias ou três tomas diárias, abrandariam a evolução da doença do doente.
Entender-se-á que qualquer dos compostos de Fórmula I pode ser utilizado em qualquer destas formulações representativas, e que qualquer destas formulações poderia ser administrada de qualquer destas formas para tratar qualquer das patologias neurodegenerativas descritas nesta especificação. 29 Γ ^ 1 Métodos para Pesquisa de Agentes Contra a Doença de Parkinson Estudos de Empobrecimento de Dopamina (Modelo de MPTP)
Pré-tratou-se murganhos C57BL/6J com veiculo (metil celulose a 1%) ou com um fármaco (p.o.) 30 min antes da administração de MPTP. A MPTP foi dissolvida em soro fisiológico isotónico (0,9%) e administrado subcutaneamente numa dose única de 15 mg de base livre/kg de peso corporal para produzir uma redução na dopamina estriatária até cerca de 0,5 nanomoles/mg de proteina. Grupos de murganhos (n=8-10 por grupo) receberam veículo mais soro fisiológico, veículo mais MPTP, ou fármaco mais MPTP. Setenta e duas horas após a administração de MPTP, os murganhos foram sacrificados utilizando deslocamento cervical e retirou-se os corpos estriados. O tecido foi homogeneizado em ácido perclórico 0,4 N, centrifugado, e o sobrenadante analisado por cromatografia líquida de alta pressão/detecção electroquímica (HPLC/ECD) quanto aos níveis de dopamina. Os sobrenadantes foram armazenados num congelador a -90°C entre a altura da colheita e a análise.
Os fármacos foram combinados com metil celulose e foram homogeneizados em água para administração. A quantidade de dosagem variou desde 10 mg até 50 mg/kg para CPI1160, CPU189 e CPI1234, e desde 50 até 100 mg/kg para CPI1020.
Os resultados de experiências representativas estão apresentados nas Tabelas 1 e 2. Os resultados da Tabela 1 demonstram que as composições desta invenção, tal como exemplificado por CPI1160, CPI1189, e CPI1234, eram eficazes para impedir o esgotamento de dopamina após o desafio com MPTP. 30
V
U
Tabela 1: Eficácia de CPI1189, 1160, e 1234 a 30 mg/kg no Modelo de MPTP a 15 mg/kg
COMPOSTO DOPAMINA/mg DE % DE CONTROLO SEM
PROTEÍNA ± E.M.P. MPTP metil celulose 0,72 + 0,05 54,1 CPI1160 1,25 + 0,05 93,9 CPI1234 1,02 + 0,05 76,7 metil celulose 0,56 + 0,07 36,4 CPI1189 1,37 + 0,14 89,7 Para efeitos de comparaçao os mesmos ensaios realizados com composições baseadas em CPI1020, um composto benzamida relacionado de perto. Os resultados estão apresentados na Tabela 2. A 50 mg/kg, o CPI1189 proporcionou protecção completa contra a acção neurotóxica da MPTP (105% do controlo) enquanto que o CPI1020 não foi tão eficaz (56% do controlo).
Tabela 2: Comparação das Eficácias de CPI1189 e CPI1020 a 50 mg/kg no Modelo de mptp a 15 mg/kg COMPOSTO _DOPAMINA, nM/mq í E.M.P._ PROTECÇÃO, % _Composto de Teste_Padrão*_ CPI1020 0,58 ± 0,14 1,035 ± 0,099 56 CPI1189 1,57 ± 0,11 1,536 ± 0,178 105 * controlo de metil celulose
Este procedimento de ensaio foi repetido com diversos outros materiais desta invenção. Os resultados estão apresentados na Tabela 3 e mostram que outras benzamidas da invenção apresentam propriedades protectoras: 31
Tabela 3: Efeitos Protectores de Benzamidas no Ensaio de Empobrecimento de Dopamina por MPTP
Composto de Teste
Grau de Protecção, % 94 70 40 77 40 1160 1232 1233 1234 1241
Ensaio do Efeito Protector de Longo Prazo
Realizou-se estudos adicionais para determinar o efeito de longo prazo dos compostos da invenção sobre o empobrecimento de dopamina. Utilizando o método de ensaio geral descrito acima, pré-tratou-se murganhos C57BL/6J com veículo ou com composto de teste e MPTP e depois sacrificou-se 3 ou 14 dias após a administração. Os resultados estão apresentados na Tabela 4.
Tabela 4: Eficácia de CPI-1189 no Modelo de MPTP
Efeito dO Tempo de Circulação Após Dosagem sobre as Concentrações Estriatárias de Dopamina
Tratamento
Percentagem Relativa ao Controlo Metil Celulose/Soro _Fisiológico_ 67,5 100 75,8 96,7
Metil Celulose/MPTP (Circulação de 3 Dias) CPI-1189/MPTP (Circulação de 3 Dias)
Metil Celulose/MPTP (Circulação de 14 Dias) CPI-1189/MPTP (Circulação de 14 Dias)
Os resultados desta experiência mostram que o CPI-1189 é capaz de proteger contra o esgotamento de dopamina induzido por MPTP em animais sacrificados tanto aos três dias após a administração de MPTP como aos quatorze dias após a 32
I Γ administração de MPTP. Isto sugere que o efeito protector do CPI-1189 é devido a neuroprotecção e não a um efeito transitório sobre o metabolismo da dopamina.
Estudos de Empobrecimento de Dopamina (Modelo da 6-Hidroxi-dopamina)
Realizou-se ensaios para avaliar a capacidade de CPI-1189 para proteger contra a lesão induzida por 6-hidroxidopamina. Este é um modelo largamente aceite para a doença de Parkinson em que se crê que a 6-hidroxidopamina produz os seus efeitos tóxicos por indução de tensão oxidativa. A 6-hidroxidopamina tem sido extensamente utilizada desde os anos 1960 como um neurotóxico. Uma vez que a 6-hidroxidopamina afecta principalmente os neurónios catecolaminérgicos, tem sido utilizada sobretudo para o estudo experimental da doença de Parkinson. 0 composto tem tido uso generalizado como um meio para a administração de lesões unilaterais no sistema estriatário negro. Os animais tratados com esta toxina apresentam alterações bioquímicas e comportamentais que podem ser medidas e investigadas farmacologicamente para avaliar tanto a gravidade da lesão como para determinar o efeito de intervenções terapêuticas potenciais.
Determinou-se a dose de resposta protectora do CPI-1189 à lesão induzida por 6-hidroxidopamina no sistema estriatário negro. A lesão no sistema estriatário negro foi medida em termos de níveis de dopamina estriatária.
Utilizou-se ratos machos Sprague Dawley, aclimatados, com 55 a 120 dias de idade.
Na manhã da experiência preparou-se 6-hidroxidopamina (Research Biochemicals Incorporated) numa solução de NaCl a 0,9% contendo 0,1 mg/mL de ácido ascórbico. 33 0 CPI-1189 moído (tamanho de partículas < 106 μ) foi formulado numa suspensão de metil celulose a 1% na manhã do tratamento. O CPI-1189 foi administrado oralmente a um volume de dosagem de 0,0005 mL/g utilizando uma agulha de entubação de calibre 3,0" x 18. Os animais foram anestesiados e receberam cirurgicamente uma injecção intra-estriatária (só do lado direito) com 6-hidroxidopamina ou com soro fisiológico.
Imediatamente após serem sacrificados, recolheu-se o tecido estriatário dissectado e analisou-se por HPLC/ECD quanto ao teor de proteína utilizando um ensaio com ácido bicinchonínico com os resultados apresentados na Tabela 5.
Tabela 5: Lado de teste como percentagem do lado de controlo, em que só o corpo estriado direito foi injectado com 6-Hidroxidopamina.
Tratamento Percentagem em Relação _ao Lado de Controlo
Metil Celulose/6-hidroxidopamina 69,67 ± 7,65 100 mg/kg de CPI-1189/6-hidroxidopamina 77,61 ± 13,5 50 mg/kg de CPI-1189/6-hidroxidopamina 72,82 ± 8,32
Os resultados destas experiências mostram que o CPI-1189 é capaz de proteger contra o esgotamento de dopamina induzido por 6-hidroxidopamina.
Ensaio de Actividade Contra a Doença de Alzheimer
Efeito de Benzamidas sobre a Formação de Folhas Pregueadas β Αβ(1-40); Detecção da Agregação de Amilóides em Solução por Espectros de Fluorescência de Tioflavina T
Foram desenvolvidos vários ensaios para avaliar a actividade de compostos como agentes para o tratamento da doença de Alzheimer. 34
A tiofavona T (ThT) associa-se rapidamente às folhas pregueadas β particularmente aos fibrilos agregados de Αβ(1-40) sintética, dando origem a um novo máximo de excitação a 440 nm e emissão acrescida a 490 nm. De acordo com este principio, os agentes que podem atrasar ou inverter a formação dessa associação podem ter vantagens terapêuticas.
As experiências foram realizadas em placas com 96 poços e as alterações de fluorescência foram avaliadas utilizando um leitor de placas de florescência CytoFluor II. Resumidamente, em cada poço colou-se uma aliquota de 95 pL de ThT (3 μΜ) preparada em PBS (pH 6,0), 2 pL de NRT (10 μΜ) preparada em 0,05% de metilcelulose em PBS (pH 6,0), e 3 pL de Αβ(1-40) (3 pg) preparada com dH20. As medições de fluorescência foram iniciadas quando se adicionou Αβ(1-40) e continuadas durante 4 horas às quais a agregação atingiu um patamar. A % de protecção da formação de folhas pregueadas β foi calculada a partir da diferença de unidades de fluorescência relativa entre a agregação na presença e na ausência dos compostos de teste. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.
Tabela 6: Actividade de Benzamidas no Ensaio de Pesquisa de Agentes Contra a Doneça de Alzheimer
Composto 1189 1033 1026 % de Protecção 48.3 ± 10,1 31,7 ± 3,5 14.4 ± 14,4
Efeito de Benzamidas na Protecção contra a Perda Celular Neuronal Induzida por Amilóide β(25-35) ou por Glutamato em Culturas de Neurónios/Astrocitos de Hipocampo em Embriões de Rato
Realizou-se outro ensaio de actividade contra a doença de Alzheimer. O hipocampo de embriões de ratos Srague Dawley com 18 35 r
dias de gestação foi retirado e depois dissociado por trituração para preparar culturas de neurónios primários/ astrocitos. As células (3xl05) foram aplicadas em placas de 35 mm revestidas com poli-D-lisina contendo meio essencial mínimo de Eagle suplementado com 10% de soro fetal de bovino. Após 3-5 horas, o meio original foi removido e substituído por 1 mL de meio fresco. As culturas foram mantidas a 37°C num incubador com 5% de C02/95% de ar humidificado.
Para as experiências de toxicidade neuronal induzida por Αβ(25-35): adicionou-se 30 μΜ de Αβ(25-35) dissolvido em dH20 às células (7 DIV) na presença ou na ausência de 100 μΜ de benzamida preparada em metilcelulose a 1% durante 96 horas.
Para a experiência de toxicidade neuronal induzida por glutamato: adicionou-se 30 μΜ de glutamato às células (9 DIV) na presença ou na ausência de benzamida durante 48 horas. A viabilidade neuronal é expressa como a percentagem de neurónios morfologicamente viáveis após 48 horas ou 96 horas de tratamento em relação ao número de neurónios antes do tratamento, nas mesmas regiões de cultura pré-marcadas (três regiões/cultura, n=6). Os resultados estão apresentados na Tabela 7 com os valores expressos como média ± EPM e comparados com controlos. 36
Tabela 7. Actividade de Benzamidas no Ensaio de Pesquisa Agentes Contra a Perda de Células Neuronais
Composto % de Protecçao % de Protecçao contra Αβ(25-35) contra Glutamato 1233 23 1234 9 1241 10 1135 16 1140 8 17 1146 50 1173 36 1240 23 1026 8
Lisboa, 24 de Julho de 2001
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL y - v* 37
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- Γ uREIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo um composto benzamida de fórmulaCONHR em que R' é um alquilo saturado com desde 3 até 5 átomos de carbono, cada R é independentemente -N02 ou -NH2, ou NHCOCH3, e n é 1 ou 2, como as seguintes condições: 1) quando n é 1 e R é -NO2 na posição 4 do anel, R' não é terc-butilo, iso-butilo, ou propilo; 2) quando n é 1 e R é -NO2 na posição 2 do anel, R' não é iso-butilo ou propilo; e 3) quando n é 2 e R' é terc-butilo e ambos os Rs são -NO2, os grupos R não estão nas posições 3 e 5 do anel, num veiculo farmaceuticamente aceitável. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que o composto benzamida é uma acetamidobenzamida de fórmulaem que R' é um alquilo saturado linear com desde 3 até 5 átomos de carbono e n é 1 ou 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 em que n é 1 e R' é terc-butilo ou terc-amilo. 1 Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 em que o composto benzamida é N-terc-butil-4-acetamido-benzamida. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 em que o composto benzamida é seleccionado de N-iso-propil-4-acetamidobenzamida, N-terc-amil-4-acetamidobenzamida, N-terc-butil-3-acetamidobenzamida e N-metilciclopropil-4-acetamidobenzamida. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que cada R é independentemente -N02 ou -NH2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 em que o composto benzamida é N-terc-butil-4-aminobenzamida. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 em que o composto benzamida é seleccionado de N-iso-propil-4-nitrobenzamida, N-terc-butil-3-nitrobenzamida, N-terc-butil-2-nitrobenzamida, N-n-butil-4-nitrobenzamida, N-n-propil-4-nitrobenzamida, N-terc-butil-3,5-dinitrobenzamida, N-l-metilpropil-4-nitrobenzamida, e N-terc-butil-3-amino-benzamida. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que o veiculo é um veiculo oral, ou um veiculo injectável. Composto acetamidobenzamida de fórmulaem que R' é um alquilo saturado com desde 3 até 5 átomos de carbono e n é 1 ou 2, com a condição de que, quando n é I» 4 » (~ Lc ^^ 1 e R' é n-butilo ou n-propilo, o grupo acetamido não está na posição 2 do anel, quando n é 1 o grupo acetamido não está na posição 3 do anel e, quando n é 2, os grupos acetamido não estão nas posições 3 e 5 do anel. 11. N-terc-butil-4-acetamidobenzamida.
- 12. Composto acetamidobenzamida seleccionado de N-iso-propil-4-acetamidobenzamida, N-terc-amil-4-acetamidobenzamida, e N-metilciclopropil-4-acetamidobenzamida.
- 13. Composto nitro- ou aminobenzamida seleccionado do grupo que consiste em N-terc-amil-4-nitrobenzamida, N-l,2-di-metilpropil-4-nitrobenzamida, N-n-butil-3-nitrobenzamida, N-n-pent il-4-nitrobenzamida, N-2-metilbutil-4-nitro-benzamida, N-n-butil-3,5-dinitrobenzamida, N-metilciclo-propil-4-nitrobenzamida, N-n-butil-2-nitrobenzamida, N-n-pentil-2-nitrobenzamida, e N-metilcicloupropil-4-amino-benzamida.
- 14. Utilização de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 ou de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 13 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um doente que sofre de uma patologia neurodegenerativa.
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que a patologia neurodegenerativa está associada a uma perda progressiva da função do sistema nervoso central.
- 16. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que a patologia neurodegenerativa é uma patologia neurodegenerativa associada a dopamina.
- 17. Utilização de acordo com a reivindicação 14 ou 16 em que a patologia neurodegenerativa é a doença de Parkinson. 3
- 18. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que a patologia neurodegenerativa é a doença de Alzheimer.
- 19. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que a patologia neurodegenerativa está asssociada a uma perda progressiva da função do sistema nervoso central devida a disfunção mitocôndrica. 20. utilização de acordo com qualquer das reivindicações 14 a 19 em que o medicamento é administrado oralmente, parentericamente ou por infusão intravenosa. Lisboa, 24 de Julho de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL4
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