SK280907B6 - Deriváty tetrahydrokarbazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom - Google Patents
Deriváty tetrahydrokarbazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK280907B6 SK280907B6 SK1685-98A SK168598A SK280907B6 SK 280907 B6 SK280907 B6 SK 280907B6 SK 168598 A SK168598 A SK 168598A SK 280907 B6 SK280907 B6 SK 280907B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tetrahydrocarbazole
- formula
- amino
- compound
- solution
- Prior art date
Links
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- -1 -CO 2 R 4 Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PMQBOSGFSARWCB-MRVPVSSYSA-N (6R)-6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-3-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CC[C@@H](N)C2 PMQBOSGFSARWCB-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- DDLAOJUFZYVVOR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N1C2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1CCC(N)C2 DDLAOJUFZYVVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- IWBWMPCHOBTEEO-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine Chemical compound N1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 IWBWMPCHOBTEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PWUJQPNLEZZILN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxocyclohexyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)CC1 PWUJQPNLEZZILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- JMPKSFCGLGWOPJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C2=C1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C2 JMPKSFCGLGWOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YVUJUJYBPUQLQU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 YVUJUJYBPUQLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLHCMDNAKVPTIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxycyclohexyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC(O)CCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YLHCMDNAKVPTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPQMBKKHHIFBQ-UHFFFAOYSA-N (6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C=3CC(N)CCC=3NC2=CC=C1C(=O)N1CCCC1 ACPQMBKKHHIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HSUUSKQGIMRHFS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(NC2=CC=C(C=C22)N)=C2C1 HSUUSKQGIMRHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUDTVCLELZPML-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)acetonitrile Chemical compound N1C2=CC=C(CC#N)C=C2C2=C1CCC(N)C2 JSUDTVCLELZPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTULPVNSGNNKAL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(NC2=CC=C(C=C22)[N+](=O)[O-])=C2C1 OTULPVNSGNNKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=NC=C(CC)C=C1CC SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAPPUXSAOJJCV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OAAPPUXSAOJJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGANYFYBANFDE-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CC(C2=CC(=CC=C2N2)C#N)=C2CC1 ZTGANYFYBANFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNXVDVPFUKRLE-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 UHNXVDVPFUKRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001111 Fine metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N L-gulonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- UMLGSQORQWPTRW-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+3].[Cr+3].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+3].[Cr+3].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 UMLGSQORQWPTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N amino-(4-nitrophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N[NH2+]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBLISOYKZSKFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxylate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1NC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C12 MDBLISOYKZSKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMSXOXISYFBRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxylate Chemical compound C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C12 XXMSXOXISYFBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GJMSWPBXIRUNNQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(NS(=O)(=O)C)C=C12 GJMSWPBXIRUNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHXZHQCSBYIOQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(N)CC2=C1NC1=CC=C(NS(=O)(=O)C)C=C12 UTHXZHQCSBYIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- HZTXOKYBDOFKIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-cyano-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)carbamate Chemical compound N1C2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C2 HZTXOKYBDOFKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQWIDZADFDWOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-(cyanomethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC=C(CC#N)C=C2C2=C1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C2 GUQWIDZADFDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Sú opísané deriváty tetrahydrokarbazolu všeobecného vzorca (IA) kde R1 znamená nitro, -CO2R4, -CN, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nSO2NR5R6, C1-6alkylsulfonylamino(CH2)n; R4 znamená C6-12arylC1-6alkyl; R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík alebo C1-6alkyl, alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria jadro; n znamená 0, 1 alebo 2; a ich fyziologicky prijateľné soli, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom, ktorý je vhodný na liečenie stavov, kde je indikovaný 5-HT1 ako agonista alebo čiastočný antagonista.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých derivátov tetrahydrokarbazolu použitých pri liečení zdravotných ťažkostí charakterizovaných nadmerným rozšírením ciev, vazodilatáciou, najmä pri liečení migrény.
Doterajší stav techniky
Migréna nie je smrteľná choroba, ktorou podľa správ trpí jeden z desiatich jednotlivcov. Hlavný príznak je bolesť hlavy; ďalšie príznaky zahŕňajú zvracanie a fotofóbiu. V súčasnosti najširšie používaná liečba migrény obsahuje podávanie ergotamínu, dihydroergotamínu alebo metylserdgidu, ktoré sú tiež používané preventívne. Tieto lieky sú okrem iného antagonistmi 5HT-1 receptorov, ale tiež majú aj iné účinky; liečenie nimi je spojené s množstvom vedľajších nepriaznivých účinkov. Okrem toho, niektorí pacienti spoznávajú, že „ústup bolesti“, po ktorom nasleduje zastavenie liečby s ergotovým produktom, akým je ergotamín, vyžaduje opakovanie liečby a vyúsťuje do určitej formy narkománie. Nedávnejšie boli navrhnuté rôzne deriváty triptamínu na potenciálne použitie pri liečení migrény.
Z toho hľadiska existuje jasná potreba zaistenia efektívnych a bezpečných liekov na liečbu migrény.
US patentové spisy 4 257 952, 4 172 834, 4 062 864 a 3 959 309 odhaľujú širokú skupinu tetrahydrokarbazolov nasledujúceho vzorca:
Q* | R v ktorom
N = B je medzi iným aj -NHR' alebo -NR'R“, kde R' a R“ sú nižší alkyl, aryl-nižší alkyl alebo spolu vytvárajú heterocyklické jadro;
R je medzi iným aj vodík;
Q1 je medzi iným aj vodík, halogén, nižšia alkoxyskupina, kyanoskupina, -CO2R' alebo -CONR2R3 (kde R1 môže byť vodík, nižší alkyl alebo -CH2Ar a R2 a R3 sú vodík, nižší alkyl alebo spolu tvoria heterocyklické jadro);
Q2 je medzi iným aj vodík, aryl-(nižší alkoxy), hydroxyskupina, trihalometyl, nitro alebo alkanoylamino a
Q3 a Q4 môžu byť každý vodík.
Uvádza sa, že tieto zlúčeniny majú anaígetické, psychotropné a antihistaminické účinky.
V súčasnosti sa prekvapujúco zistilo, že určité tetrahydrokarbazoly sú agonísty alebo čiastočné agonisty na 5HT-1 receptoroch a očakáva sa, že budú mať použitie pri liečbe za podmienok, v ktorých je 5-HT) indikovaný ako agonista alebo čiastočný agonista, za určitých podmienok spojený s cefalickou bolesťou, akou sú migréna, nahromadená bolesť hlavy a bolesť hlavy spojená s vaskulámymi ťažkosťami. V tejto špecifikácii bude ďalej výraz 5-HTr agonista používaný na zahrnutie čiastočných agonistov tohto receptora.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (IA)
W
H kde:
R1 znamená nitro, -CO2R4, -CN, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nSO2NR5R6 alebo Cr6alkylsulfonylamino(CH2)n;
R4 znamená C6.12aryl Q -6alkyl;
R5 a R6 každé nezávisle znamená vodík alebo Cj-6alkyl alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria jadro; n znamená 0, 1 alebo 2;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Bolo by vhodné, keby zlúčeniny vzorca (IA) mohli obsahovať jedno alebo viac asymetrických jadier, a takéto zlúčeniny budú existovať ako optické izoméry (enantioméry). Vynález preto obsahuje všetky také enantioméry a zmesi, vrátane ich racemických zmesí.
V zlúčeninách vzorca (IA) atóm halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Alkylová skupina alebo polovičný podiel môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Vhodné arylové skupiny obsahujú napríklad nenasýtené monocyklické alebo bicyklické jadrá a čiastočne nasýtené bicyklické jadrá až do 12 atómov uhlíka, ako sú fcnyl, naftyl a tetrahydronaftyl. Keď R5 a R6 vytvárajú spolu s atómom dusíka jadro, je to najskôr 5 až 7-čIánkované nasýtené heterocyklické jadro, ktoré môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm z kyslíka, síry alebo dusíka. Vhodné jadrá preto obsahujú pyrolidín, piperídín, piperazín a tnorfolín.
Najčastejšie R1 znamená skupinu -(CH2)nCONR5R6, v ktorej n znamená 0 a R5 a R6 každé nezávisle znamená vodík, metyl, etyl alebo propyl. Výhodne R5 a R6 nezávisle znamenajú vodík alebo metyl.
V prípade, že R1 znamená -CO2R4, potom R4 znamená najmä Cr6 alkyl.
Na použitie podľa vynálezu je zlúčenina vzorca (IA) výhodne čiastočný agonista.
Odborníkom bude zrejmé, že vhodné fyziologicky prijateľné soli obsahujú napríklad adičné soli s kyselinami, ako sú tie, ktoré sa vytvorili s anorganickými kyselinami, napríklad chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, a organickými kyselinami, napríklad kyselina jantárová, maleínová, octová (etánová) alebo kyselina fiimarová (trans-buténdíová). Ostatné fyziologicky neprijateľné soli, napríklad oxaláty (šťaveľany) môžu byť použité pri izolácii zlúčenín vzorca (IA) a sú obsiahnuté v rozsahu tohto vynálezu. Takisto solváty a hydráty zlúčenín vzorca (IA) sú zahrnuté do rámca tohto vynálezu.
Vynález ďalej poskytuje nasledujúce špecifické zlúčeniny:
-amino-6-ky ano-1,2,3,4-tetrahy drokarbazol, (+)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, (-)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(N-metylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(N-metylsulfónamidometyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-sulfónamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,
-amino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahy drokarbazol, 3-amino-6-(N,N-dimetylkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,
3-amino-6-(pyperidin-l -ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,
3-amino-6-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,
SK 280907 Β6
3-amino-6-(N,N-dietylkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,
3-amino-6-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3 -amino-6-karboxamidomety 1-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(2-karboxamidoetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol a ich soli, solváty alebo hydráty.
V ďalšom sa vynález vzťahuje na zlúčeniny vzorca (IA) alebo akúkoľvek z uvedených zlúčenín (vo forme voľnej alebo ako ich fyziologicky prijateľnej soli) na použitie ako terapeutický prostriedok, najmä ako 5-H’ľj agonista alebo čiastočný agonista, napríklad pri liečbe migrény.
Podstatu vynálezu tvorí tiež spôsob prípravy derivátov tetrahydrokarbazolu vzorca (LA).
Zlúčeniny vzorca (IA) môžu byť pripravené spôsobmi na prípravu tetrahydrokarbazolov, napríklad:
A) Reakciou zlúčeniny vzorca (II)
kde R1 má uvedený význam alebo jej adičnej soli s kyselinou so zlúčeninou vzorca (III)
(Hl) alebo s jej N-chráneným derivátom, alebo
B) Reakciou zlúčeniny vzorca (IV)
kde R1 má uvedený význam vo vzorci (IA) a Z je odštiepiteľná skupina, so zlúčeninou vzorca NH3;
C) Reakciou zlúčeniny vzorca (V) H2N(CH2)„
s acylačným alebo sulfonylačným činidlom;
D) Konverziou zlúčeniny vzorca (IA) na inú zlúčeninu vzorca (IA):
(i) hydrolýzou zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 znamená -(CH2)nCN, alebo jej N-chráneného derivátu sa pripraví zlúčenina vzorca (IA), kde R1 znamená -(CH2)nCONH2 alebo CO2R4, (ii) amináciou zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 znamená -CO2H, alebo jej N-chráneného derivátu sa pripraví zlúčenina vzorca (IA), kde R1 znamená -CONRSR , ak je to potrebné, nasleduje odstránenie ochrany akýchkoľvek chránených atómov dusíka, a ak je žiaduce, vytvorenie soli.
Spôsob (A), ktorý je formou Fischerovej syntézy indolu, môže sa uskutočniť použitím dobre známych metód v tejto technike. Takto môže byť reakcia vykonaná v rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako sú etanol alebo butanol; alebo v kyseline octovej a pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C.
Hydrazíny vzorca (II), ktoré sú obyčajne použité ako hydrochloridová soľ, sú známe zlúčeniny alebo môžu byť pripravené tradičnými metódami.
Cyklohexanón vzorca (III) môže byť pripravený oxidáciou príslušného cyklického alkoholu, použijúc oxidačné činidlo, ako sú pyridínchlórchromát, pyridíndichromát, dipyridín oxid chrómový, chlóman sodný, chlóman vápenatý alebo oxid manganičitý.
Odštiepiteľná skupina Z v zlúčeninách vzorca (IV) môže byť napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina. Spôsob (B) môže byť uskutočnený v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol alebo éter, napríklad tetrahydrofurán, a pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 DC. Zlúčeniny vzorca (IV) možno získať reakciou hydrazínu vzorca (II) s vhodne substituovanou zlúčeninou cyklohexanónu. V prípade, že Z je acyloxy alebo sulfonyloxyskupina, tieto môžu byť pripravené zo zlúčeniny (IV), kde Z je hydroxyskupina, použitím štandardných spôsobov.
Vhodné acylačné a sulfonylačné činidlá, ktoré môžu byť použité v spôsobe (C), zahrnujú chloridy karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny (napríklad acetyl chlorid alebo metánsulfonylchlorid) alkylestery, aktivované estery a symetrické a zmiešané anhydridy. Reakcia môže byť uskutočnená v organickom rozpúšťadle, akým sú halogénalkán (napríklad dichlorometán), amid (napríklad N,N-dimetylformamid); éter (napríklad tetrahydrofurán) alebo terciárny amín, ako je pyridín. Vo všeobecnosti sa tiež používa zásada, napríklad uhličitan alkalických kovov alebo bikarbonát. Reakcia môže prebiehať pri teplote v rozsahu od -10 do 100 °C.
Zlúčeniny vzorca (V) môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú analogické so spôsobmi (A) a (B), ktoré boli predtým opísané. Alternatívne zlúčenina vzorca (V) môže byť získaná podrobením zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 je dusík, redukcii, napríklad katalytickou hydrogenáciou.
Je dobre známe v danej oblasti techniky, že pôvodným výsledkom hydrolýzy nitrilu je amid, ktorý môže byť ďalej hydrolyzovaný na kyselinu. Preto by sa ocenilo, keby presný produkt postupu (Di) závisel od podmienok vybratých na hydrolýzu. Na to, aby sa získala zlúčenina, kde R1 znamená H2NCO-, hydrolýza je ovplyvnená najmä použitím peroxidu vodíka za prítomnosti alkalického hydroxidu, napríklad hydroxidu sodného, v rozpúšťadle akým je alkohol, napríklad metanol. Ďalšie vhodné prostriedky na hydrolýzu obsahujú kyselinu octovú a BF3 alebo kyselinu mravčiu a kyselinu bromovodíkovu alebo kyselinu chlorovodíkovú. Na to, aby sa pripravila zlúčenina, kde R* znamená -COOH kyselinu alebo zásadu, môže byť použitá katalyzovaná hydrolýza.
Postup (Dii) môže byť ovplyvnený reakciou zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 je -CO2H s amínom HNR5R6 za prítomnosti väzbového činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu. Alternatívne východiskový materiál, kyselina karboxylová, môže najprv reagovať tak, že sa vytvorí aktívny derivát karboxylovej skupiny, napríklad chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny alebo aktívny ester, ktorý potom reaguje priamo s amínom HNR5Rs. Kyselina karboxylová môže byť tiež aktivovaná in situ, napríklad pôsobením triamidu kyseliny hexametylfosforečnej.
Usudzuje sa, že v mnohých uvedených reakciách bude potrebné chrániť skupinu -NH2, Vhodné N-ochranné skupiny sú dobre známe v tejto oblasti a obsahujú napríklad acylové skupiny, ako sú acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, metoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl alebo ftaloyl; a aralkylové skupiny, ako sú benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl. Výhodne je atóm dusíka chránený ako ftalimid. Ochranné skupiny sa môžu ľahko odstrániť
SK 280907 Β6 na konci postupnosti reakcie. Odstránenie N-ochrany môže byť vykonané tradičnými spôsobmi, napríklad ftaloylová skupina môže byť odstránená reakciou s hydrazínom; acylová skupina, ako je benzoyl, môže sa odštiepiť hydrolýzou a aralkylová skupina, ako je benzyl, môže byť odštiepená hydrogenolýzou.
Keď zlúčenina vzorca (IA) sa získa ako zmes enantiomérov, môžu byť tieto oddelené tradičnými spôsobmi, napríklad reakciou zmesi s vhodnou opticky aktívnou kyselinou, ako sú kyselina D-vínna, kyselina L-jablčná, kyselina L-mandľová, kyselina L-gulonová alebo 2,3:4,6-di-O-izopropylidén-keto-L-gulonová kyselina a získajú sa dve diastereoizomerické soli, ktoré môžu byť oddelené napríklad pri kryštalizácii.
Alternatívne môžu byť zmesi enantiomérov oddelené chromatografiou, napríklad na chirálnom HPLC stĺpci.
Bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (IA) sú agonisty alebo čiastočné agonisty na 5-HTi receptory a očakáva sa, že budú mať použitie pri liečbe a/alebo prevencii migrény a ďalších stavov spojených s cefalickou bolesťou.
Na použitie v medicíne sú zlúčeniny podľa vynálezu obyčajne podávané ako štandardná farmaceutická zmes. Predkladaný vynález preto poskytuje ďalšiu stránku farmaceutických zmesí, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca (IA) alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ a fyziologicky prijateľný nosič.
Zlúčeniny vzorca (IA) môžu byť podávané akoukoľvek vhodnou metódou, napríklad orálne, parenterálne, sublinguálne, nazálne, rektálne alebo transdermálnou aplikáciou a tomuto podávaniu sú prispôsobené farmaceutické prostriedky.
Zlúčeniny podľa vzorca (IA) a ich fyziologicky prijateľné soli, ktoré sú aktívne, keď sa podávajú orálne, môžu byť upravované ako kvapaliny, napríklad sirupy, suspenzie alebo emulzie, tablety, kapsuly a pastilky.
Tekutá forma bude vo všeobecnosti pozostávať zo suspenzie, roztoku zlúčeniny alebo fyziologicky prijateľnej soli vo vhodnom tekutom nosiči (nosičoch), napríklad vodné rozpúšťadlo, ako sú voda, etanol alebo glycerín, alebo nevodné rozpúšťadlo, akým sú polyetylénglykol alebo olej. Zmes môže obsahovať tiež suspendujúci prostriedok, konzervačnú, aromatizujúcu alebo farbiacu látku.
Zmes vo forme tablety môže byť pripravená použitím akéhokoľvek vhodného ľarmaceutického nosiča (nosičov) bežne používaného pri príprave tuhých prípravkov. Príklady takýchto nosičov obsahujú stearan horečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu.
Zmes vo forme kapsuly môže byť pripravená použitím bežných zapuzdrovacích spôsobov. Napríklad pelety, obsahujúce aktívnu prísadu, môžu byť pripravené použitím obvyklých nosičov, a potom plnené do tvrdých želatínových kapsúl; alebo ináč, disperzia alebo suspenzia môžu byť pripravené použitím akéhokoľvek vhodného farmaceutického nosiča (nosičov), napríklad vodných živíc, celulóz, kremičitanov alebo olejov, a disperzia alebo suspenzia sa potom plní dojemných želatínových kapsúl.
Typické parenterálne prípravky obsahujú roztok, suspenziu zlúčeniny alebo fyziologicky prijateľnú soľ v sterilnom vodnom nosiči alebo parenterálne prijateľný olej, napríklad polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, lecitín, arašidový olej (podzemnicový olej) alebo sezamový olej. Alebo ináč, roztok môže byť lyofilizovaný, a potom rekonštituovaný s vhodným rozpúšťadlom tesne pred podávaním.
Zmesi na nazálne podávanie môžu byť tradične vytvárané ako aerosóly, kvapky, gély a prášky. Zloženia aerosólov zvyčajne obsahujú roztok alebo jemnú suspenziu aktívnej látky vo fyziologicky prijateľnom vodnom alebo ne vodnom rozpúšťadle a sú zvyčajne poskytované v jednoduchých alebo viacnásobných dávkach, pokiaľ ide o množstvo, v sterilnej forme v zatavených zásobníkoch, ktoré môžu mať formu jednorazovej náplne alebo znova plniteľnú formu náplne na použitie v rozprašovacích zariadeniach. Alebo zatavený zásobník môže byť jednotkové dispenzačné zariadenie, akým sú dávkovací nosný inhalátor alebo automatická aerosólová nádobka vybavená dávkovacím ventilom, ktorá je určená na likvidáciu po vyčerpaní obsahu nádobky. Tam, kde dávkovacia forma obsahuje automatickú nádobku s obsahom aerosólu, bude obsahovať pohonnú latku, ktorou môže byť stlačený plyn, ako sú stlačený vzduch alebo organická pohonná látka, akou je fluorochlorovaný uhľovodík. Formy aerosólového dávkovania môžu mať tiež formu pumpového rozprašovača.
Prípravky vhodné na ústne alebo sublinguálne podávanie zahrnujú tabletky, zdravotné bonbóny a pastilky, v ktorých je aktívna zložka vytvorená s nosičom, akým sú cukor a agát, kozinec alebo želatína alebo glycerín.
Prípravky na rektálne podávanie sú bežne vo forme čapíkov, obsahujúcich obvyklý základ čapíku, ako je kakaové maslo.
Prípravky vhodné na transdermálne podávanie obsahujú masti, gély a náplasti.
Výhodný je prípravok vo forme jednotkovej dávky, ako sú tabletka, kapsula alebo ampulka.
Každá dávkovacia jednotka na orálne podávanie obsahuje najčastejšie od 1 po 250 mg (a na parenterálne podávanie obsahuje najčastejšie od 0,1 až do 25 mg) zlúčeniny vzorca (IA) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli vypočítanej ako voľná zásada.
Fyziologicky prijateľné zlúčeniny podľa vynálezu budú normálne podávané v dennom dávkovacom režime (pre dospelého pacienta), napríklad ústna dávka je v rozmedzí 1 mg a 500 mg, najčastejšie v rozmedzí 10 mg a 400 mg, napríklad v rozmedzí 10 a 250 mg, alebo intravenózna, podkožná alebo vnútrosvalová dávka je v rozmedzí 0,1 mg a 100 mg, najčastejšie v rozmedzí 1 a 25 mg zlúčeniny vzorca (IA) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli vypočítanej ako voľná zásada, zlúčenina je podávaná 1 až 4 krát denne. Je vhodné, aby bola zlúčenina podávaná počas obdobia nepretržitej terapie, napríklad počas týždňa alebo viac.
Biologické údaje
5-HT] receptorové hodnotenie Žila saphenous pri psovi
Helikoidy psej žily saphenous boli dané pri teplote 37 °C do upraveného Krebsovho roztoku pri pokojovej hodnote 10 mN. Roztok tiež obsahoval 1 pmol/I každého z ketanserínu prazosínu, atropínu a mepyramínu, 6 pmol/I kokaínu a 200 pmol/l ascorbatu. Podrobné izomerické kontrakcie boli merané v hodnotách štvorpólov na polygrafe. Tkanivá boli vystavené dvakrát 5-hydroxytryptamínu (5-HT) 2 pmol/l, po ktorom sa umyli. Bola určená kumulatívna krivka účinku koncentrácie, po ktorej nasledovala krivka 5-HT za prítomnosti najvyššej použitej koncentrácie testovacej zlúčeniny. Kontrakcie spôsobené testujúcou zlúčeninou boli porovnané s tými, ktoré boli spôsobené 5-HT. Skutočné pôsobenie testujúcej zlúčeniny bolo vypočítané ako koeficient maximálneho účinku testujúcej indukovanej zlúčeniny nad účinok spôsobený 2 pmol/l 5-HT. Testujúca zlúčenina EC50 bola odhadnutá z príslušnej krivky účinku. Príslušné rovnovážne disociačné konštanty Kp boli určené metódou Marano & Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518 až 525).
SK 280907 Β6
V tomto materiáli zlúčeniny príkladov 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11,13, 17,18,21 a 24 mali ECSo v rozsahu 0,1 do 15 gmol.
Zajačia baziláma tepna
Metódy
Experimenty boli vykonané na vnútrolebečných artériách zo zajaca separovanej bazilámej tepny podobnou metódou, ako bola jedna z tých, Co boli opísané (Parsons and Whalley, Eur. J. Pharmacol 174,189 až 196.).
Stručne, zajace boli usmrtené predávkovaním anestetika (sodium pentabarbitone). Celý mozog bol rýchlo odstránený, ponorený do ľadovo chladného Krebsovho roztoku a baziláma artéria bola odstránená pomocou disekčného mikroskopu. Krebsov roztok mal nasledujúce zloženie (mM): Na+ (120); K+ (5); Ca2+ (2,25); Mg2+ (0,5); Cl- (98,5); SO42' (1); EDTA (0,04), vyvážené s 95 % O2/5 % CO2. Endotel bol odstránený jemným trením priesvitu cievy s jemným kovovým drôtom. Artérie boli potom rozrezané na prstencové segmenty (cca 4 až 5 mm široké) a pripravené na zaznamenávanie izomerického tlaku v 50 ml tkanivovom kúpeli v modifikovanom Krebsovom roztoku s dodatočným doplnením (mM), Na2+ (20), fiimarátu (10), pyruvátu (5), L-glutamanu (5) a glukózy (10). Artérie boli potom uložené pri pokojovej hodnote 3 až 4 mN udržiavané pri teplote 37 °C a roztok bublal s 95 % O2/5 % CO2.
Po testoch počiatočnej reaktivity s 90 mM KC1 depolarizujúcim roztokom a pre nedostatok indukovaného acetylcholínového uvoľnenia 5-HT (10 mM) predkontrakcie boli zostrojené kumulatívne krivky účinku koncentrácie (2 nM až 60 mM) na 5-HT boli zostrojené v prítomnosti ascorbatu 200 mM, kokaínu 6 mM, indometacínu 2,8 mM, ketanserínu 1 mM a prazosínu 1 mM.
Po čase umývania 45 až 60 minút, boli zostrojené kumulatívne krivky koncentračného účinku testujúcich zlúčenín alebo 5-HT (ako čas na porovnanie) za prítomnosti ascorbatu, indometacínu, kokaínu, ketanserinu a prazosínu.
V tomto materiáli zlúčeniny príkladov 2,3,4,9,11,17, mali EC50 v rozsahu 0,04 až do 15.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
-Amino-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
Roztok 4-aminocyklohexanol hydrochlorid (6,08 g, 0,04 mol) vo vode (60 ml) bol upravený na pH 8 s vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Bol pridaný N-karbetoxy-ftalimid (8,76 g, 0,04 mol), nasledoval tetrahydrofurán (až kým nebol získaný homogénny roztok). Číry roztok bol miešaný cez noc pri izbovej teplote. Počas tohto času sa zrážala biela tuhá látka. Tetrahydrofurán bol odstránený vákuovo a zostávajúci vodný roztok bol extrahovaný etylacetátom, až kým nebol roztok číry. Etylacetátové extrakty boli spojené, premyté vodou, vysušené (MgSO4) a koncentrované, čím sa vytvoril 4-ftalimido cyklohexanol ako biela tuhá latka (7,1 g).
Roztok 4-ftalimido cyklohexanolu (7,1 g, 0,029 mol) v dichlormetáne (250 ml) bol upravený s pyridinium chlórchromátom (8,6 g, 0,04 mol) a výsledná tmavá zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Bol pridaný dietyléter (50 ml) a zmes bola prefiltrovaná cez infúziorovú hlnku. Filtrát bol vákuovo koncentrovaný a zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (SiO2, CHC13 /EtOAc), čím sa získal 4-ftalimido cyklohexanón ako biela tuhá látka (6,4 g).
4-Kyanofenyl hydrazin hydrochlorid (4,41 g, 0,026 mol) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml) a bol pridaný octan sodný (2 g). Bol pridaný 4-ftalimido cyklohexanón (6,4 g, 0,026 mol) a zmes bola vyhrievaná za refluxu cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zostatok bol rozotrený s metanolom, čím sa získal 3-ftalimido-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako tuhá látka béžovej farby (5,3 g).
Suspenzia uvedeného produktu (1 g) v etanole (40 ml) bola upravená s hydrazínom vo vode (10 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote počas, kým sa reaktanty nerozpustili. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zvyšok bol rozdelený medzi vodný uhličitan draselný a etylacetát Etylacetátový roztok bol premytý vodou, vysušený a koncentrovaný vákuovo, aby sa získal 3-amino-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako béžová tuhá látka (500 mg). Tento produkt bol zmenený na hydrochloridovú soľ, aby sa získala zlúčenina, ktorá je uvedená v nadpise tohto príkladu, teplota topenia 289 °C za rozkladu.
'H NMR [250 MHz, CD3OD] δ 1,98-2,18 (1H, m), 2,25 - 2,40 (1H, m), 2,77 (1H, dd), 2,98 (2H, m), 3,22 (1H, dd), 3,68 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,82 (1H, s).
Príklad 2 3-Amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
Produkt z príkladu 1 (400 mg) bol rozpustený v tetrahydrofuráne a bol pridaný di-t-butyldikarbonát (500 ml). Zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zostatok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (SiO2, CHCl3/EtOAc), čím sa získal 3-t-butyloxykarbonylamino-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (40 mg).
Zmes uvedeného produktu, nitrilu (440 mg), vodného peroxidu vodíka (30 %, 0,5 ml) a hydroxidu sodného (vodného) (20 %, 0,5 ml) v metanole (25 ml) bola cez noc miešaná pri izbovej teplote. Bol pridaný metabisulfit sodný (100 mg) a rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a bola oddelená etylacetátová vrstva, vysušená a koncentrovaná vákuovo, aby sa získala gumovitá tuhá látka, ktorá bola vyčistená stĺpcovou chromatografiou (SiO2, CHC13 /EtOAc), aby sa získal 3-t-butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako biela tuhá látka (400 mg), teplota topenia 270 °C za rozkladu.
Uvedený produkt (400 mg, 0,0012 mol) bol rozpustený v dioxáne (100 ml) a plynný HC1 prebublával roztok 20 minút. Počas tohto času sa vyzrážala biela tuhá látka. Prebytok chlorovodíka bol z roztoku odstránený prebublávaním s N2 a tuhý produkt, 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid, bol zhromaždený filtráciou, premytý s dietyléterom a vysušený, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise tohto príkladu ako biela tuhá látka (300 mg). Teplota topenia 270 °C za rozkladu.
*H NMR [250 MHz, DMSO-d6] δ 1,96 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,85 (2H, m), 3,12 (1H, dd), 1 signál čiastočne pohltený H2O pri cca 3,6, 7,08 (1H, brd.s), 7,27 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,87 (1H, brd.s), 7,99 (1H, s), 8,39 (3H, brd.s).
Príklad 3
3- Amino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
4-Karboxamidofenylhydrazín hydrochlorid (2,87 g) a
4- ftalimidocyklohexanón (3,00 g) boli zmiešané v kyseline octovej a zmes bola zahrievaná za refluxu počas 2 hodín. Potom ochladená zmes bola neutralizovaná použitím vodného roztoku uhličitanu draselného a takto získaná žltá tuhá látka bola prefiltrovaná, premytá vodou a vysušená. Prečistením stĺpcovou chromatografiou (SiO2, CHC13/CH3OH)
SK 280907 Β6 sa získal 3-ftalimido-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (2,8 g).
Uvedený produkt (1,0 g) bol suspendovaný v etanole (10 ml) a bol pridaný hydrát hydrazínu (5 ml). Získal sa čistý roztok a zmes sa miešala cez noc, aby sa získala zrazenina. Celá zmes bola odparená do sucha, premytá s vodným roztokom K2CO3 a vodou, aby sa ponechala zlúčenina uvedená v nadpise 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,44 g) ako monohydrát, teplota topenia 146 až 148 °C.
'H NMR [250 MHz, DMSO-d6] 5 1,49 až 1,77 (1H, m), 1,83 až 2,03 (1H, m), 2,17-2,40 (1H, m), 2,62 až 2,80 (2H, m), 2,90 (1H, dd),l signál čiastočne pohltený H2O pri cca 3,1, 7,03 (1H, brd.s), 7,18 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,83 (1H, brd.s), 7,98 (1H, s).
Príklad 4 (+)- a (-)- 3-Amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
Spôsob 1 (+)-3-t-Buty loxykarbonylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol bol rozdelený na jeho enantioméry použitím chirálnej HPLC: (chiralcel OD 4,6 mm stĺpec, vylúhovanie s hexán/etanolom 85 : 15). (+)-enantiomér bol zobratý prvý a mal teplotu topenia rovnajúcu sa 150 až 152 °C a [aJD25 = +70,1 (v etanole 0,41 % hmotnosť/objem). Enantiomér (-) mal teplotu topenia rovnajúcu sa 150 až 152 °C a [a]D25 = -79,4 (v metanole, 0,40 % hmotnosť/objem). Enantiomér (+) bol zmenený na východiskový amín hydrochlorid upravením s plynným HC1 v dioxáne, čím sa získal (+)-enantiomér 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid, teplota topenia = 248 až 251 °C, [ct]D25 = 26,2 (v metanole, 0,50 % hmotnosť/objem). (-)-Enantiomér 3-t-butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu bol podobne zmenený na (-)-enantiomér 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid, teplota topenia = 248 až 251 °C, [a] D2S = -28,6 (v metanole, 0,50 % objemových).
Spôsob 2 (+)-6-Karboxamido-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol bol upravený s jedným ekvivalentom 2,3:4,6-di-0-isopropylidén-keto-L-gulonovej kyseliny v metanole, čím sa získala soľ (+)-enantioméru, v 38 % výťažku (vzhľadom na racemát) s 84 % enantiomemým prebytkom (ee). Tento materiál bol rekryštalizovaný dvakrát z metanolu, Čím sa získala soľ (+)-enantiomér v 25 % celkovom výťažku (vzhľadom na racemát) a viac ako 98 % ee. Tento produkt bol premenený na hydrochloridovú soľ najprv úpravou s vodnými alkáliami a zrazená voľná zásada upravená s 2M vodným HC1 v etanole, čím sa získal (+)-3-amino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
Príklad 5 3-Amino-6-(N-metylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hemioxalát
Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,20 g) s 4-(N-metylkarboxamidoj-fenylhydrazín hydrochloridom (1,00 g) a následujúcim odstránením ochrany produktu sa vytvorila zlúčenina voľnej zásady uvedená v nadpise tohto príkladu. Táto zlúčenina bola zmenená na hemiooxalátovú soľ (0,22 g), teplota topenia 272 °C za rozkladu.
Príklad 6 3-Amino-6-(N-metylsulfónamidometyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol oxalát
Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (0,42 g) s 4-(N-metylsulfónamidometyl)fenylhydrazín hydrochloridom (0,44 g) a nasledujúcim odstránením ochrany produktu sa vytvorila zlúčenina voľnej zásady uvedená v nadpise tohto príkladu. Táto bola upravená s kyselinou oxálovou, čím sa získala oxalátová soľ (0,15 g), teplota topenia 218 až 222 °C za rozkladu.
Príklad 7 3-Amino-6-sulfónamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazole oxalát
Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,00 g) so 4-sulfónamidofenyl hydrazín hydrochloridom (1,08 g) a nasledujúcim odstránením ochrany produktu sa vytvorila zlúčenina voľnej zásady uvedená v nadpise tohto príkladu. Táto bola zmenená na oxalátovú soľ (0,090 g), teplota topenia väčšia ako 200 °C za rozkladu.
Príklad 8
3-Amino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol oxalát
Reakciou 4-ftalimidocyklohexanónu (1,28 g) so 4-nitrofenylhydrazín hydrochloridom (1,00 g) a nasledujúcim odstránením ochrany produktu sa vytvorila zlúčenina voľnej zásady uvedená v nadpise tohto príkladu, ktorá bola zmenená na oxalátovú soľ (0,25 g), teplota topenia 275 až 277 °C.
Príklad 9 3-Amino-6.(N,N-dimetylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hemioxalát
3-Amino-6-etoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (260 mg, 1,0 mmol) bol suspendovaný v suchom THF (5 ml) a bol pridaný di-t-butyldikarbonát (320 ml, 1,5 mmol). Čistý roztok bol získaný po 10 minútach. Zmes sa dala miešať na 20 hodín, potom sa odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok bol rozpustený v etylacetátc, premytý s vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysušený (MgSO4). Po odstránení etylacetátu, bol zvyšok roztretý s éterom a hexánom, aby sa získal 3-t-butyloxy-karbonylamino-6-etoxykarbonyl-1,2,3,4- tetrahydrokarbazol (310 ml).
Uvedený produkt (556 mg, 1,55 mmol) bol suspendovaný v etanole (5 ml) a bol pridaný 2M NaOH (3 ml). Zmes bola vyhrievaná za refluxu v priebehu jednej hodiny a odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený vo vode a neutralizovaný s kyselinou octovou, čím sa vyzrážal 3t-butyloxykarbonylamino-6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako biela tuhá látka (425 ml). Roztok uvedeného produktu (400 ml, 1,2 mmol) v suchom DMF (8 ml) bol upravený s triamidom kyseliny hexametylfosforečnej (198 mg, 1,2 mmol) a ochladený na-10 °C. Plynný dimetylamín prebublával zmesou v priebehu 10 minút pri tejto teplote, potom bol pridaný po kvapkách tetrachlorid uhličitý (198 mg, 1,2 mmol) v atmosfére dusíka. Zmes sa nechala miešať pri izbovej teplote 1 hodinu, potom bolo DMF vákuovo odstránené. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu a organická vrstva bola premytá s nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, potom vysolená a vysušená (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené a zvyšný olej bol rozotrený s éterom a hexánom a tuhá látka bola rekryštalizovaná z toluénu, aby sa získal 3-t-butyloxykarbonylamino-6-(N,N-dimetylkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (198 mg).
Tento produkt (180 mg, 0,53 mmol) bol rozpustený v dioxáne (5 ml) a bol prebublávaný plynným HC1, aby sa vyzrážal olej. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a olej
SK 280907 Β6 bol rozpustený vo vode a upravený s roztokom K2CO3, čím sa získalo pH do 12. Voľná amínová zásada bola potom extrahovaná s etylacetátom, sušená (MgSO4 ) a odparená do sucha. Výsledný olej bol rozpustený v metanole a upravený s oxálovou kyselinou, čím vznikla zlúčenina uvedená v nadpise tohto príkladu ako bledoružová tuhá látka (140 mg), teplota topenia je 190 až 195 °C.
Príklad 10
-Amino-6-(piperidin-1-ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
Reakciou 3-t-butyloxykarbonylamino-6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (175 mg) s pyperidínom a nasledujúcim odstránením ochrany produktu spôsobom opísaným v príklade 9, sa vytvorila zlúčenina, ktorá je uvedená v nadpise tohto príkladu, teplota topenia je 246 až 249 °C (55 mg).
Príklad 11 3-Amino-6-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
Reakciou 3-t-butyloxykarbonylamino-6-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (145 mg) s pyrolidínom a nasledujúcim odstránením ochrany produktu spôsobom opísaným v príklade 9 sa vytvorila zlúčenina, ktorá je uvedená v nadpise tohto príkladu, teplota topenia je 201 až 212 °C (81 mg).
Príklad 12 3-Amino-6-(N,N-dietylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
Reakciou 3-t-butyloxykarbonylamino-6-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (105 mg) s dietylamínom a odstránením ochrany produktu spôsobom opísaným v príklade 9 sa vytvorila zlúčenina, ktorá je uvedená v nadpise tohto príkladu, teplota topenia je 200 až 205 °C (50 mg).
Príklad 13 3-Amino-6-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol oxalát
3-Ftalimido-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (4,00 g) bol rozpustený v horúcom etylacetáte (130 ml). Bol pridaný Raneyho nikel, aby sa ochladil a zmes bola hydrogenizovaná pri počiatočnom tlaku 0,273 MPa pri izbovej teplote počas 4 hodín. Po prefiltrovaní nerozpustných materiálov bol filtrát odparený do sucha a dvakrát extrahovaný v 20 % vodnom metanole a extrakty boli spojené a redukované v objeme tak, aby sa získal 3-ftalimido-6-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,31 g).
Uvedený produkt (0,50 g) bol rozpustený v čerstvo destilovanom pyridíne (30 ml) a boli pridané metánsulfonylchlorid (0,28 g) a 4-dimetylaminopyridín (46 mg). Zmes bola vyhrievaná za miešania pri 50 °C v priebehu 5 hodín, a potom odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený v chloroforme, prepraný vo vode, vysolený vo vodnom roztoku hydrouhličitanu sodného, potom vysušený (MgSO4) a odparený do sucha, aby sa získala bledožltá tuhá látka, ktorá bola rekryštalizovaná zvodného roztoku etanolu, čím sa získal 3-ftalimido-6-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (0,27 g).
Uvedená zlúčenina bola suspendovaná v etanole (15 ml) a bol pridaný hydrát hydrazínu (2,72 g). Po miešaní v priebehu 25 minút pri izbovej teplote bola zmes odparená do sucha, rozdelená medzi vodnú a etylacetátovú vrstvu a vodná vrstva bola reextrahovaná s etylacetátom. Organické extrakty boli spojené, premyté vodou, vysušené (MgSO4) a odparené, čím sa získala bledožltá tuhá látka. Táto bola rozpustená v metanole a upravená s kyselinou oxálovou (89 mg). Pridaním éteru vznikla vykryštalizovaním zlúče nina, ktorá je uvedená v nadpise tohto príkladu (50 mg), teplota topenia 230 až 233 °C.
Príklad 14 3-Amino-6-karboxamidometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid
3-Amino-6-kyanometyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (2,5 g) a di-t-butyldikarbonát (3,63 g) boli miešané v tetrahydrofúráne (56 ml) v priebehu 2 hodín. Tetrahydrofurán bol odparený a zvyšok bol rozdelený medzi vodný roztok hydrouhličitanu sodného a etylacetát. Vodná fáza bola reextrahovaná s etylacetátom a spojené organické extrakty boli premyté vodou, vysušené (MgSO4) a odparené do sucha, aby sa vytvorila tuhá látka, ktorá bola rozotrená s éter/hexánom (20 %), aby sa získal 3-t-butyloxykarbonylamino-6-kyanometyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ako špinavobiela tuhá látka (3,44 g).
Uvedený produkt (7,0 g) bol rozpustený v DMSO (70 ml) a bol pridaný peroxid vodíka (100 objem, 3,5 ml). Po miešaní počas 1 hodiny ďalej bol pridaný peroxid (8,5 ml) a zmes bola miešaná v priebehu 2 hodín pri izbovej teplote. Bol pridaný uhličitan draselný (0,84 g) a zmes bola miešaná cez noc a ďalších 20 hodín. Reakčná zmes bola naliata do vody (500 ml) a výsledná biela tuhá látka bola odfiltrovaná a rekryštalizovaná z metanolu, aby sa získal 3-t-buty loxykarbony lamino-6-karboxamidometyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoí (5,42 g).
Uvedený produkt (500 mg) bol rozpustený v suchom dioxáne (30 ml) a prebublávaný plynným HC1 v priebehu 20 minút. Výsledný roztok a usadená živica boli odparované do sucha a upravené s vodným roztokom uhličitanu draselného. Toto bolo extrahované s etylacetátom a extrakty boli spojené, vysušené (MgSO4) a odparené do sucha. Zvyšok bol rozpustený v metanole a upravený s prebytkom kyseliny oxálovej. Pridanie éteru viedlo ku kryštalizácii zlúčeniny uvedenej v tomto titule (250 mg), teplota topenia 257 až 260 °C.
Príklad 15 3-Amino-6-(2-karboxamidoetyl)-l,2,3,4-tetrahodrokarbazol oxalát
Zmes kyseliny 4-nitroškoricovej (22,5 g) a tionylchloridu (20,8 g) v benzéne (160 ml) bola vyhrievaná za refluxu počas 4 hodín. Výsledná oranžová zmes bola prefiltrovaná a odparená, aby sa získal kyslý chlorid (22,9 g). Tento bol rozpustený v dichlórometáne (1 1) a bol prebublávaný plynným amoniakom za chladenia pod 20 °C a za miešania. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zvyšok bol rozpustený v horúcom etylacetáte a roztok bol pretrepaný s IM roztokom hydroxidu sodného. Výsledná organická fáza bola sušená, filtrovaná a odparovaná, čím sa zanechal zvyšok, ktorý bol premytý s etylacetetátom, čím sa získal 4-nitrocinnamamid ako tuhá kryštalická látka (18,6 g). Tento produkt (18,6 g) bol suspendovaný v etanole a hydrogenovaný s použitím Pd-C katalyzátora (6,6 g) pri 345 kPa (50 psi) počas 1 hodiny. Výsledná zmes bola prefiltrovaná a odparená do sucha dávajúc 4-aminofenylpropiónamid (17,1 g).
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml) bola pomaly pridaná za chladenia a miešania ku 4-aminofenylpropiónamidu (0,8 g) a udržiavaná pri teplote pod 5 °C. Do tejto kaše bol pridaný po kvapkách roztok dusitanu sodného (0,37 g) vo vode (2 ml) počas 15 minút, nasledovalo miešanie ďalších 15 minút. Takto vytvorený zakalený roztok bol nakoniec po častiach pridaný k ochladenému miešanému roztoku chloridu cínatého (2,19 g). HC1 (4 ml) a výsledná zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Po
SK 280907 Β6 filtrácii bol znížený objem roztoku, až kým sa nevytvorila anorganická zrazenina. Táto bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený do sucha. Výsledná živica bola kryštalizovaná z kyseliny octovej, čím sa získal surový 4-hydrazinolfenylpropiónamid hydrochlorid (1,05 g).
Zmes uvedeného produktu (1,05 g) a 4-ftalimidocyklohexanónu (1,18 g) v kyseline octovej (40 ml) bola vyhrievaná za refluxu počas 40 minút. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a zvyšok bol rozdelený medzi vodný roztok uhličitanu draselného a etylacetát. Organická fáza bola sušená (MgSO4) a odparená do sucha a zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, CH2Cl2/MeOH), čim sa získal 3-ftalimido-6-karboxamidoetyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazól (0,70 g).
Tento produkt (0,70 g) bol rozpustený v metanole (50 ml) a upravený s hydrazín hydrátom (1,0 ml) a vyhrievaný za refluxu počas 30 minút. Zmes bola odparená do sucha, potom rozdelená medzi vrstvu etylacetátu a roztok uhličitanu draselného. Organická fáza bola sušená (MgSO4) a odparená do sucha a zvyšok bol rozpustený v etanole a upravený s kyselinou oxálovou (83 mg) v etanole. Vznikla tuhá látka, ktorá bola rekryštalizovaná z etanolu, čím vznikla zlúčenina uvedená v nadpise tohto príkladu (110 mg), teplota topenia 232 až 235 °C.
Farmaceutické prostriedky
Príklad A
Tableta na orálne podávanie je pripravená zmiešaním mg/tabieta zlúčenina vzorca (IA)100 laktóza153 škrob33 zosietený polyvinylpyrolidón12 mikrokryštalická celulóza30 stearát horečnatý 2 _________________________________330 mg v 9 mm tablete.
Príklad B
Injekcia na parenterálne podávanie je pripravená z nasledujúcich zložiek zlúčenina vzorca (IA) IM kyselina citrónová hydroxid sodný voda na injekcie
0,50 % hmotn.
% obj. do pH 3,2 do 100 ml
Zlúčenina vzorca (IA) je rozpustená v kyseline citrónovej a pH je pomaly upravené na pH 3,2 s roztokom hydroxidu sodného. Roztok je potom doplnený do 100 mi s vodou, sterilizovaný filtráciou a pevne uzavretý do vhodných ampuliek a nádobiek.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty tetrahydrokarbazolu všeobecného vzorca (IA) kde:R1 znamená nitro, -CO2R4, -CN, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nSO2NR5R6 alebo Cwalkylsulfonylamino(CH2)n,R4 znamená C s. 12arylC (-6alkyl;R5 a R6 každé nezávisle znamená vodík alebo Cr6alkyl, aleboR5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria jadro;n znamená 0,1 alebo 2;alebo jej soli, solváty alebo hydráty.
- 2. Deriváty tetrahydrokarbazolu všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 1, kde R1 znamená -(CH2)nCONR5R6, kde n je 0 a R5 a R6 každé nezávisle znamená vodík, metyl, etyl alebo propyl.
- 3. Deriváty tetrahydrokarbazolu všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 2, kde R5 a R6 každé nezávisle znamená vodík alebo metyl.
- 4. Deriváty tetrahydrokarbazolu všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 1 vybrané zo skupiny: 3-amino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, (+)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, (-)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(N-metylkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,3-amino-6-(N-metylsufónamidometyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,3-amino-6-sulfónamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(N,N-dimetylkarboxamid)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,3-amino-6-(piperidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,3-amino-6-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,3-amino-6-(N,N-dietylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,3-amino-metánsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-karboxamidometyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(2-karboxamidoetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol alebo ich soli, solváty alebo hydráty.
- 5. Deriváty tetrahydrokarbazolu všeobecného vzorca (IA) podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4 vo forme soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, jantárovou, maleínovou, octovou alebo filmárovou .
- 6. Spôsob prípravy derivátov tetrahydrokarbazolu všeobecného vzorca (IA) podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že saA) na zlúčeninu vzorca (II):kde R1 je definované v nároku 1, alebo na jej adičnú soľ s kyselinou pôsobí zlúčeninou vzorca (III) alebo jej N-chráneným derivátom, alebo sa (IV) , kde R1 je definované v nároku 1 a Z je odštiepiteľná skupina, pôsobí zlúčeninou vzorca NH3,C) na zlúčeninu vzorca (V)SK 280907 Β6 sa pôsobí acylačným alebo sulfonylačným činidlom,D) premení sa zlúčenina vzorca (IA) na inú zlúčeninu vzorca (IA):(i) hydrolýzou zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 znamená -(CH2)nCN, alebo jej N-chráneného derivátu sa pripraví zlúčenina vzorca (IA), kde R1 znamená -(CH2)nCONH2 alebo CO^, (ii) amináciou zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 znamená -CO2H, alebo jej N-chráneného derivátu sa pripraví zlúčenina vzorca (IA), kde R1 znamená -CONRSR6, ak je to potrebné, nasleduje odstránenie ochrany akýchkoľvek chránených atómov dusíka, a ak je žiaduce, vytvorenie soli.
- 7. Farmaceutický prípravok na liečenie stavu, kde je indikovaný 5-HT1 ako agonista alebo čiastočný antagonista, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje derivát tetrahydrokarbazolu vzorca (IA) alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, solvát alebo hydrát podľa nároku 1 až 4 a fyziologicky prijateľný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919113802A GB9113802D0 (en) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | Medicaments |
| PCT/GB1992/001082 WO1993000086A1 (en) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5ht1 receptor agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280907B6 true SK280907B6 (sk) | 2000-09-12 |
Family
ID=10697363
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1685-98A SK280907B6 (sk) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | Deriváty tetrahydrokarbazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom |
| SK1054-98A SK280906B6 (sk) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov |
| SK1319-93A SK280905B6 (sk) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | 3-metylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1054-98A SK280906B6 (sk) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | Použitie tetrahydrokarbazolových derivátov |
| SK1319-93A SK280905B6 (sk) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | 3-metylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5464864A (sk) |
| EP (1) | EP0591280B1 (sk) |
| JP (1) | JP3261502B2 (sk) |
| KR (1) | KR100251571B1 (sk) |
| CN (1) | CN1034072C (sk) |
| AP (1) | AP344A (sk) |
| AT (1) | ATE170746T1 (sk) |
| BR (2) | BR9206237A (sk) |
| CA (1) | CA2113726C (sk) |
| CZ (3) | CZ282327B6 (sk) |
| DE (2) | DE69226953T2 (sk) |
| DK (1) | DK0591280T3 (sk) |
| FI (1) | FI103967B (sk) |
| GB (1) | GB9113802D0 (sk) |
| HU (1) | HU218907B (sk) |
| IE (1) | IE922062A1 (sk) |
| IL (4) | IL117105A0 (sk) |
| LU (1) | LU90939I2 (sk) |
| MA (1) | MA22563A1 (sk) |
| MX (1) | MX9203444A (sk) |
| NL (1) | NL300103I2 (sk) |
| NO (2) | NO304774B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ243288A (sk) |
| PL (3) | PL169392B1 (sk) |
| PT (1) | PT100620B (sk) |
| RU (1) | RU2137474C1 (sk) |
| SA (1) | SA92130141B1 (sk) |
| SG (1) | SG47877A1 (sk) |
| SI (1) | SI9200125B (sk) |
| SK (3) | SK280907B6 (sk) |
| TW (1) | TW214544B (sk) |
| UA (1) | UA41254C2 (sk) |
| WO (1) | WO1993000086A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA924658B (sk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| GB9226530D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9226566D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US5616603A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| US5618948A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-08 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative |
| DE69610793T2 (de) * | 1995-06-23 | 2001-05-03 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 6-Subsitituierte-1,2,3,4-tetrahydro-9H-Carbazole und 7-substituierte-1OH-Cyclohepta(7,6-B)-Indole |
| US5917054A (en) * | 1995-07-18 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| US5708187A (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9723061D0 (en) * | 1997-10-31 | 1998-01-07 | Vanguard Medica Ltd | Medicaments |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| GB9808069D0 (en) * | 1998-04-16 | 1998-06-17 | Vanguard Medica Ltd | Novel processes |
| GB9817911D0 (en) * | 1998-08-17 | 1998-10-14 | Vanguard Medica Ltd | New use |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| WO2003029214A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pseudopolymorphic forms of carvedilol |
| AU2003249584B9 (en) | 2002-06-21 | 2008-05-15 | Suven Life Sciences Limited | Arylalkyl indoles having sertonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2490254C (en) | 2002-06-21 | 2011-11-01 | Suven Life Sciences Limited | Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK1581492T3 (da) | 2002-11-28 | 2008-11-10 | Suven Life Sciences Ltd | N-arylsulfonyl-3-substituerede indoler med serotoninreceptoraffinitet, fremgangsmåde til fremstilling heraf og en farmaceutisk sammensætning indeholdende disse |
| PT1567492E (pt) | 2002-11-28 | 2013-07-22 | Suven Life Sciences Ltd | N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis |
| NZ540841A (en) | 2002-12-18 | 2008-08-29 | Suven Life Sciences Ltd | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
| RU2430088C2 (ru) * | 2004-07-14 | 2011-09-27 | Центарис Гмбх | Производные тетрагидрокарбазола и фармацевтическая композиция на их основе |
| US7601856B2 (en) | 2006-07-27 | 2009-10-13 | Wyeth | Benzofurans as potassium ion channel modulators |
| NZ574705A (en) * | 2006-08-07 | 2011-12-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives |
| EP2813144A1 (en) | 2006-10-09 | 2014-12-17 | Charleston Laboratories, Inc. | Analgesic compositions comprising an antihistamine |
| PT2425820E (pt) | 2007-02-11 | 2015-08-04 | Map Pharmaceuticals Inc | Método de administração terapêutica de dhe para permitir o rápido alívio das enxaquecas ao mesmo tempo que minimiza o perfil de efeitos secundários |
| US20090069399A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched frovatriptan |
| JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
| WO2010073253A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Natco Pharma Limited | Method for preparing an optically active frovatriptan |
| EP2451274B1 (en) | 2009-07-08 | 2017-10-04 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US9204906B2 (en) | 2009-10-22 | 2015-12-08 | Nuvasive, Inc. | Posterior cervical fusion system and techniques |
| US10098674B2 (en) | 2009-10-22 | 2018-10-16 | Nuvasive, Inc. | System and method for posterior cervical fusion |
| WO2013016223A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | The University Of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
| CA2895816C (en) | 2012-12-21 | 2021-02-23 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
| EP2816030A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Duke Chem, S. A. | Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer |
| GB201312768D0 (en) * | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Ge Healthcare Ltd | Work-up procedure |
| US10179109B2 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-15 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| WO2025038666A2 (en) * | 2023-08-13 | 2025-02-20 | GATC Health Corp | Compounds and methods for treating addiction |
| CN119499195A (zh) * | 2024-11-26 | 2025-02-25 | 青岛国信制药有限公司 | 一种快速吸收琥珀酸呋罗曲坦片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642816A (en) * | 1967-08-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 3-acetamido-1 2 3 4-tetrahydrocarbazole |
| US3959309A (en) * | 1968-01-24 | 1976-05-25 | Sterling Drug Inc. | 3-Amido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| US4062864A (en) * | 1968-01-24 | 1977-12-13 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydroxy carbazole derivatives |
| US3592824A (en) * | 1970-03-12 | 1971-07-13 | Miles Lab | 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| US4172834A (en) | 1971-08-16 | 1979-10-30 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-tetrahydrocarbazoles |
| BE787537A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-02-14 | Sterling Drug Inc | Tetrahydrocarbazoles |
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4257952A (en) * | 1977-06-06 | 1981-03-24 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-tetrahydrocarbazoles |
| US4254134A (en) * | 1978-03-17 | 1981-03-03 | Endo Laboratories, Inc. | Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles |
| EP0115607A1 (de) * | 1983-01-04 | 1984-08-15 | MERCK PATENT GmbH | Tetrahydrocarbazolderivate |
-
1991
- 1991-06-26 GB GB919113802A patent/GB9113802D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-17 CZ CZ961506A patent/CZ282327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 DE DE69226953T patent/DE69226953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 CZ CS932861A patent/CZ282083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 SK SK1685-98A patent/SK280907B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 RU RU93058534A patent/RU2137474C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-17 JP JP51108692A patent/JP3261502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 BR BR9206237A patent/BR9206237A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-17 EP EP92912379A patent/EP0591280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 DE DE2002199042 patent/DE10299042I2/de active Active
- 1992-06-17 HU HU9303731A patent/HU218907B/hu active IP Right Revival
- 1992-06-17 PL PL92301883A patent/PL169392B1/pl unknown
- 1992-06-17 SK SK1054-98A patent/SK280906B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 AT AT92912379T patent/ATE170746T1/de active
- 1992-06-17 PL PL92307118A patent/PL169410B1/pl unknown
- 1992-06-17 SK SK1319-93A patent/SK280905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 UA UA93002251A patent/UA41254C2/uk unknown
- 1992-06-17 SG SG1996004938A patent/SG47877A1/en unknown
- 1992-06-17 US US08/167,846 patent/US5464864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 CA CA002113726A patent/CA2113726C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 DK DK92912379T patent/DK0591280T3/da active
- 1992-06-17 WO PCT/GB1992/001082 patent/WO1993000086A1/en not_active Ceased
- 1992-06-17 KR KR1019930704055A patent/KR100251571B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 CZ CZ961505A patent/CZ150596A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 PL PL92311304A patent/PL171034B1/pl unknown
- 1992-06-24 PT PT100620A patent/PT100620B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 ZA ZA924658A patent/ZA924658B/xx unknown
- 1992-06-24 MA MA22853A patent/MA22563A1/fr unknown
- 1992-06-24 NZ NZ243288A patent/NZ243288A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL11710596A patent/IL117105A0/xx unknown
- 1992-06-25 IL IL102322A patent/IL102322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 CN CN92108831A patent/CN1034072C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 AP APAP/P/1992/000403A patent/AP344A/en active
- 1992-06-25 IL IL117105A patent/IL117105A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 TW TW081104991A patent/TW214544B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL117104A patent/IL117104A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 MX MX9203444A patent/MX9203444A/es unknown
- 1992-06-26 SI SI9200125A patent/SI9200125B/sl unknown
- 1992-07-01 IE IE206292A patent/IE922062A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-04 SA SA92130141A patent/SA92130141B1/ar unknown
-
1993
- 1993-12-23 NO NO934759A patent/NO304774B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 FI FI935842A patent/FI103967B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-15 US US08/442,719 patent/US5637611A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-06 BR BR1100460-6A patent/BR1100460A/pt active IP Right Grant
-
2002
- 2002-07-24 LU LU90939C patent/LU90939I2/fr unknown
- 2002-10-14 NL NL300103C patent/NL300103I2/nl unknown
-
2005
- 2005-05-03 NO NO2005011C patent/NO2005011I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280907B6 (sk) | Deriváty tetrahydrokarbazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom | |
| AU688748B2 (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| US5827871A (en) | Medicaments 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and 5-HT1 agonist use thereof | |
| US5612331A (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| EP0603432B1 (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease where a 5-HT1-like agonist is indicated | |
| AU652842C (en) | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5HT1 receptor agonists | |
| HK1014669B (en) | Use of tetrahydrocarbazole derivatives as 5ht1-receptor agonists | |
| NZ299232A (en) | (+)-6-carboxamido-3-n-ethylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazoles; medicaments thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20120617 |