SK280411B6 - Substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinó - Google Patents
Substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinó Download PDFInfo
- Publication number
- SK280411B6 SK280411B6 SK557-90A SK55790A SK280411B6 SK 280411 B6 SK280411 B6 SK 280411B6 SK 55790 A SK55790 A SK 55790A SK 280411 B6 SK280411 B6 SK 280411B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- dihydro
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BXAVCBNYNFSRAX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)anilino]methylidene]propanedinitrile Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=CC(NC=C(C#N)C#N)=CC=2)=N1 BXAVCBNYNFSRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 2
- WOYFJWKKVOQDAB-UHFFFAOYSA-N NC(=C(C#N)C#N)C(C#N)=NNC1=CC=C(C=C1)C=1CCC(NN1)=O Chemical compound NC(=C(C#N)C#N)C(C#N)=NNC1=CC=C(C=C1)C=1CCC(NN1)=O WOYFJWKKVOQDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- SSDAKJLEKSSAMH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydro-1h-pyridazin-3-one Chemical class O=C1CC=CNN1 SSDAKJLEKSSAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 38
- XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 17
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- WRZLFEZKVVYIHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazinan-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C=CC1NNC(=O)SC1 WRZLFEZKVVYIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- TVLQBBHUNDMTEC-UHFFFAOYSA-N adibendan Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2NC=1C1=CC=NC=C1 TVLQBBHUNDMTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004648 adibendan Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMDFKVYPOQFQHP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC=1C=NNC(=O)C=1 MMDFKVYPOQFQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNULHYMRJMUQNN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazinan-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=CC1NNC(=O)SC1 SNULHYMRJMUQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- LNWHCOPMPXKPNZ-UHFFFAOYSA-N o-methyl n-aminocarbamothioate Chemical compound COC(=S)NN LNWHCOPMPXKPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 2
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- PRXQMYGDDZPSBF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=CC(=O)CCl)C=C1 PRXQMYGDDZPSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULMALYPRWHMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-4h-1,3,4-oxadiazin-5-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CO1 GULMALYPRWHMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=NC=C1 BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMOVPDXDPIXKK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 KHMOVPDXDPIXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOAZSGLSVJVOLX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 GOAZSGLSVJVOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTAWAXPFBGGDAO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2,5-dihydro-1h-1,2,4-triazin-6-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CN1 HTAWAXPFBGGDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTDPPXBFNJALR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 WDTDPPXBFNJALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQPJNBNOXRCKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 SJQPJNBNOXRCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTXGKOHFZJUEX-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethylidene)pentane-2,4-dione Chemical compound CCOC=C(C(C)=O)C(C)=O ITTXGKOHFZJUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHSTHIOMSVDJT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 MKHSTHIOMSVDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMWLVGDSWQOAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 HLMWLVGDSWQOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTDBOZQYSFHTA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1CCC1=CC=C(N)C=C1 SKTDBOZQYSFHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWMNAWLNRRPOL-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 CVWMNAWLNRRPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVBXYYRRHGGSA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)C2=CC=CC=C12 FDVBXYYRRHGGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTNBKSBVWCOHY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3,4-thiadiazinan-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1NNC(=O)SC1 CTTNBKSBVWCOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHANACSECQZMNO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-6-methyl-1,3,4-thiadiazinan-2-one Chemical compound CC1SC(=O)NNC1C1=CC=C(N)C=C1 VHANACSECQZMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRCFPAIYHKMITR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1 KRCFPAIYHKMITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIKVHSAMRFXOM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 RFIKVHSAMRFXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylcyanoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC#N RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NYQCKFLLTCINSJ-UHFFFAOYSA-N hydron;3-[4-(pyridin-4-ylamino)phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCC(C=2C=CC(NC=3C=CN=CC=3)=CC=2)=N1 NYQCKFLLTCINSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- VJRQHDWUJNFGEN-WAYWQWQTSA-N methyl (z)-3-amino-2,4-dicyanobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\C#N)=C(/N)CC#N VJRQHDWUJNFGEN-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(C)=O NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVRMMUOLOBAKP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chloro-3-oxobut-1-enyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=CC(=O)CCl)C=C1 LVVRMMUOLOBAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFLBECWUQKWOD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-oxo-1,3,4-thiadiazinan-5-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C=CC1NNC(=O)SC1 HUFLBECWUQKWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných pyridazinónov alebo dihydropyridazinónov, spôsobu a medziproduktov na ich prípravu a farmaceutických prípravkov na ich báze.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako kardiotonické činidlá, antihypertenzívne činidlá a vazodilatátory na liečenie nedostatočného srdcového prekrvenia.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti sa nachádza v štádiu klinických pokusov séria zlúčenín určených na liečenie pravostrannej srdcovej dekompenzácie, ktorých mechanizmus pôsobenia je založený na inhibícii izozýmu III fosfodiesterázy (PDE III). Tieto zlúčeniny zahrnujú mibrinone (opísané v US 4 303 951), pimobendan (opísaný v US 4 361 563), adibendan(opísaný v EP 145 019) a MC1-154 (opísaný v EP 161 632). Tieto zlúčeniny zvyšujú kontraktilitu srdcového svalu a vyvolávajú vazodilatáciu. Dlhodobá aplikácia týchto zlúčenín však môže viesť k preťaženiu srdcového svalu vápnikom, ktoré by mohlo spustiť arytmie. Oproti tomu zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú kontraktilitu srdcového svalu zvýšením vápnikovej senzitivity kontraktilných proteínov v rozsahu, ktorý je závislý od koncentrácie vápnika, a preto neindukujú preťaženie srdcového svalu vápnikom.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinóny všeobecného vzorca (I)
A - Het (I), kde Het znamená jednu z nasledujúcich skupín
kde každý zo symbolov R11, R13 a R14 nezávisle predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, Z predstavuje síru, kyslík alebo iminoskupinu;
A predstavuje väzbu alebo skupinu vzorca -CH=CH- alebo -CH2-CH2-; každý zo symbolov R1 a R2 nezávisle predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogén, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickú alebo bicyklickú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, monocyklickú alebo bicyklickú arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu až s 19 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu až s 19 atómami uhlíka, alkenylkarbonylskupinu až s 19 atómami uhlíka alebo niektorú zo skupín všeobecného vzorca
NCx alebo ^C=C^ alebo -COCH2COOR8 , dohromady predstavujú päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy a ktorý je prípadne substituovaný substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s až 18 atómami uhlíka, monocyklickú a bicyklickú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylskupinu až s 18 atómami v alkylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v monocyklickom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, monocyklickú alebo bicyklickú halogénarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylcykloalkylskupinu až s 18 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu až s 18 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu až s 18 atómami uhlíka, arylkarbonylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v monocyklickom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu a alkyltiolovú skupinu až s 18 atómami uhlíka; každý zo symbolov R3, R4 a R5 nezávisle predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; Y predstavuje dusík alebo skupinu CH a ich farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny vzorca (1) sa môžu pripraviť podľa nasledujúceho reakčného sledu.
Medziprodukt vzorca (II)
R3
R*1 kde R3, R4, A a Het majú uvedený význam sa môžu pripraviť podľa metód známych z literatúry, napríklad z európskej patentovej prihlášky č. 52442, z US patentu č. 4,656,170 a z J. Med. Chem., 17, 273 - 281 (1974). Nové mcdziprodukty vzorca (Ilb)
R1 R,S R«
B* kde R3, R4, R11 a R13 majú definovaný význam, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (líc) ( J. Org. Chem., 28, 2446-2447, 1963, Hudson, R et al.).
kde R3, R4, R11 a R13 majú definovaný význam, W je nitroskupina alebo acetamidoskupina a X je halogén, so zlúčeninou vzorca (11b) (J. Liebigs Ann. Chem., 791-799, 1977, Egc, G et al.)
(Hd) v inertnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote za vzniku zlúčeniny vzorca (íle) kde R6 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R8 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R7 predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR10, v ktorej R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R1 a R2 kde R3, R4, R1', R13 a W majú uvedený význam, potom sa nitroskupina redukuje alebo acetamidoskupina sa hydroly-
žuje za vytvorenia zlúčeniny (Ilb), kde R3, R4, R11 a R13 majú uvedený význam.
Zlúčeniny vzorca (Ilb) sa môžu použiť pri príprave zlúčenín vzorca (I) majúcich štruktúru (Ib)
(Ib), kde R1, R2, R3, R4, R5, R11, R13 a Y majú uvedený význam. Zlúčenina vzorca (II) sa necháva reagovať s kyselinou dusitou za vytvorenia diazóniovej zlúčeniny vzorca (III) ♦
(IV), kde R3, R4, A a Het majú uvedený význam. Diazóniová zlúčenina III sa nechá potom reagovať so zlúčeninou majúcou aktivovanú metylénovú skupinu vzorca (IV) x /CH2
R2 kde R1 a R2 majú uvedený význam, za kyslých podmienok pri nižšej teplote a získajú sa zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu.
Alebo sa môžu zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny vzorca (V)
Het (v), (VI), (VII), kde R3, R4, R5, A a Het majú uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (VI) R\ -C=o
R2 kde R1 a R2 majú uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle pri normálnej alebo zvýšenej teplote a získajú sa zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu.
Zlúčenina vzorca (V) sa môže pripraviť zo zlúčeniny vzorca (III) podľa metód známych v literatúre (FI patentová prihláška 863564 alebo európska patentová prihláška č. 223937).
Alebo sa môžu zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu, kde I je CH, pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (VII) Rk /^c=cch2or15
R2 kde R1 a R2majú uvedený význam a R15 je nižšia alkylová skupina, v inertnom rozpúšťadle pri normálnej alebo zvýšenej teplote a získajú sa zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (IV) a (VI) sú buď obchodne dostupné produkty, alebo sa môžu pripraviť podľa metód známych v literatúre.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu, kde R5 je nižšia alkylová skupina, sa môžu tiež pripraviť alkyláciou zlúčenín vzorca (I), kde R5 je vodík, alkylhalogenidom v inert nom rozpúšťadle a v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy.
Termín alkyl použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa priame alebo rozvetvené reťazcové zvyšky až do 18 atómov uhlíka, výhodne 1 až 8 atómov uhlíka, najvýhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka.
Termín nižší alkyl použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa priame alebo rozvetvené zvyšky obsahujúce 1 až 7, výhodne 1 až 4, najvýhodnejšie 1 alebo 2 atómy uhlíka. Špecifickým príkladom alkylu a nižšieho alkylu je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc, butyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl a dodecyl, vrátane ich rôznych rozvetvených izomérov.
Termín acyl použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa alkylkarbonylovú alebo alkenylkarbonylovú skupinu, pričom alkylová a alkenylová skupina má uvedený význam.
Termín aryl použitý samotný alebo ako časť inej skupiny sa týka monocyklickej alebo bicyklickej skupiny obsahujúcej 6 až 10 atómov uhlíka v kruhu. Špecifickým príkladom arylovej skupiny je fenyl, naftyl a pod. Aroyl znamená arylkarbonylovú skupinu.
Termín alkoxy použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa definovanú alkylovú skupinu pripojenú na atóm kyslíka.
Termín substituovaný použitý v spojitosti s rôznymi zvyškami sa týka halogénových substituentov, ako fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo trifluórmetylovej skupiny, ďalej zahŕňa amínové, alkylové, alkoxy, arylové, alkylarylové, halogénarylové, cykloalkylové, alkyleykloalkylové, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylaminonitrokyano, tiolové alebo alkyltio substituenty.
Substituované skupiny môžu obsahovať 1 až 3, výhodne 1 alebo 2, najvýhodnejšie jeden z uvedených substituentov.
Aplikovateľné soli zlúčenín sa môžu pripraviť známymi metódami. Fyziologicky vhodné soli sú použiteľné ako účinné lieky, no výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa formulujú do dávkových foriem pri použití známej techniky. Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú pacientom samé osebe alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými prísadami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov, pričom je obsah účinnej zlúčeniny v prípravku 1 až 100 % hmotnostných. Výber vhodných zložiek prípravku je rutinná záležitosť odborníka. Je jasné, že sa môžu tiež použiť vhodné nosiče, rozpúšťadlá, prísady tvoriace gél, prísady tvoriace disperzie, antioxidant, farbivá, sladidlá, namáčadlá a ďalšie prísady normálne používané v tomto odvetví technológie.
Prípravky sa podávajú enterálne alebo parenterálne, orálny spôsob je jednoduchší a výhodnejší.
Zmesi sa formulujú v závislosti od účelu liečby, normálne sú úplne dostačujúce nepotiahnuté tablety. Niekedy je účelné použiť potiahnuté tablety, tzn. tzv. enterotablety, aby sa zaistilo, že liek dosiahne požadovanú časť gastrointestinálneho traktu. Tiež sa môžu použiť dražé a kapsuly.
Bežným spôsobom je možné formulovať prípravky, ktoré uvoľňujú účinnú zložku pomaly počas predĺženého časového úseku.
Je tiež možné podať žiadanú dávku lieku pomocou čapíku. Čapíky sa tiež podávajú, keď sa požaduje žiadaný systemický účinok pri pacientoch majúcich nevoľnosť a podobné symptómy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s inými liekmi.
Nedostatočné prekrvovanie srdca je charakterizované znížením srdcovej činnosti a zvýšením pravého a ľavého ventrikulámeho tlaku. Tieto hemodynamické podmienky môžu produkovať symptómy dušnosti, únavy a edému.
Liečba nedostatočnosti srdcového pretavovania obyčajne spočíva v troch základných faktoroch stanovujúcich srdcovú činnosť: predbežnom zaťažení, impedancii a kontraktilite. Vazodilatácia môže zlepšiť srdcovú činnosť znížením predbežného zaťaženia a/alebo impedancie. Srdcový výkon sa môže zvýšiť priamo zvýšením kontraktility.
Závažnosť nedostatočného srdcového pretavovania je obyčajne klasifikovaná podľa kategórií New York Heart Association: Trieda I, II, III alebo IV. Terapeutický prínos zníženia predbežného zaťaženia a impedancie alebo zvýšenie kontraktility sa môže meniť medzi triedami a jednotlivými pacientmi. Preto môže byť výhodné mať zlúčeniny, ktoré produkujú rôzne stupne vazodilatácie a zvýšenie kontraktility.
Séria zlúčenín, ktorých mechanizmus je založený na inhibícii fosfodiesterázového izozymu III (PDEm), sú v klinickom skúšaní liečenia nedostatočnosti srdcového pretavovania. Tieto zlúčeniny zvyšujú kontraktilitu srdcového svalu a vyvolávajú vozodilatáciu. Je však možné, že dlhodobá aplikácia týchto zlúčenín vedie k preťaženiu vápnikom v srdcovom svale, čo by mohlo byť príčinou arytmie. Vazodilatácia založená na inhibícii PDEU[ je výhodná a preto je žiaduce, aby prítomné zlúčeniny boli PDEm inhibítory. Napriek tomu je hlavný mechanizmus na zvýšenie srdcovej kontraktility mechanizmom, ktorý neprodukuje preťaženie vápnikom. Zlepšenie presunu intracelulámeho vápnika uvoľneného zo sarkoplazmického retikula a zvýšenie citlivosti vápnika kontraktilných proteínov sú mechanizmy, ktoré nevyvolávajú preťaženie vápnikom.
Kontrakcia srdcového svalu a vaskulámeho hladkého svalu je umožnená viazaním vápnika na troponín a calmodulin. Na zvýšenie kontrakcie srdcového svalu a na odstránenie vazokontrakcie bol nájdený troponín ako ohnisko prítomných zlúčenín. Hlavnou triediacou metódou bolo preto meranie retenčného času zlúčeniny v troponíne pri použití vysokotlakovej kvapalinovej chromatografickej kolóny (HPLAC) pri použití pohyblivej fázy bez vápnika (EDTA roztok v tab. 1) alebo s 30 mM vápnika (Ca2+ roztok v tab. 1), aby sa zaistila závislosť väzby vápnika na troponín. Obchodne dostupný troponín sa kopuloval na matricu HPLAC kolóny (veľkosť 10 cm x 5 mm) SelectiSpher - 10 ™ Activated Tresyl silica. Zlúčeniny pretekajú kolónou rýchlosťou 1 ml/min. a detekujú sa ultrafialovou spektrofotometriou.
PDEm inhibícia bola študovaná pri použití enzýmového prípravku izolovaného zo srdca psa a morčaťa podľa Alajoutsijärvi a Nissinen (Anál. Biochem., 165, 128 - 132, 1987). Výsledky sú uvedené v tab. 2.
Kardiotonický účinok zlúčeniny bol študovaný na izolovanom, elektricky poháňanom pravom papilámom svale morčaťa. Na porovnanie kardiotonického účinku založeného na inhibícii PDEln k účinku založenom na inom mechanizme boli uskutočnené pokusy v normálnom Tyrodovom roztoku (Otani et al., Japan J. Pharmacol., 45, 425, 1987) a tiež v roztoku s carbocholom na elimináciu kardiotonického účinku následkom inhibície PDEm (Alousi & Johnson, Circulation, 73 [suppl. III], 10-23, 1986). V niektorých pokusoch bol odstránený extracelulámy vápnik na demonštrovanie, že prítomné zlúčeniny nefungujú zmenou vstupu vápniku do bunky a miesto účinku zlúčenín je skutočne umiestnené vnútri bunky a nie na membráne bunky (tab. 3). To rovnaké bolo overené pri použití vorapamilu ako látky blokujúcej vstup vápnika v roztoku.
Výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú významnú väzbu na tropine závislú od vápnika v porovnaní s porovnávacími zlúčeninami (tab. 1). Existencia mechanizmu, ktoiýje nezávislý od extracelulámeho vápnika, bola potvrdená skúmaním schopnosti zlúčenín vyvolávať napäté kontrakcie na papilámom svale morčaťa v neprítomnosti extracelulámeho vápnika. Na potvrdenie, že tento intracelulámy mechanizmus sa nevzťahuje na inhibíciu PDEm, bol skúšaný carbachol na posun krivky zlúčenín s odozvou na dávku. Prítomné zlúčeniny majú aspoň jeden kardiotonický mechanizmus účinku, ktorý sa nevzťahuje na inhibíciu PDEm enzýmu, pretože krivky s odozvou na dávku niektorých zlúčenín neboli posunuté doprava v prítomnosti carbacholu (tab. 3). Schopnosť prítomných zlúčenín vyvolať napätú kontrakciu v neprítomnosti extracelulámeho vápnika (tab. 3) ukazuje, že mechanizmus nezávislý od PDE je zlepšením presunu vápnika uvoľneného zo sarkoplazmického retikula a/alebo zvýšením citlivosti vápnika kontraktilných pacientov. Okrem toho sú prítomné zlúčeniny tiež účinnejšie inhibítory PDEln v srdcovom svale psa a morčaťa ako porovnávacie zlúčeniny (tab. 2).
Tabuľka 1
Čas zdržania zlúčenín v troponín - HPLAC kolóne
| Zlúčenina | Ca2* + roztok | EDTA | roztok | Pomer | |
| ca2+ + /EDTA | |||||
| Príklad 6 | 4,8 | nin. | 2,7 | nin. | 1,78 |
| Príklad 1 | 3,5 | nin. | 2,2 | nin. | 1,59 |
| Príklad 7 | 5,4 | nin | 4,2 | nin. | 1,29 |
| Príklad 33 | 6,6 | nin | 3,9 | nin. | 1,69 |
| Príklad 41 | 10,5 | nin | 4,9 | nin. | 2,19 |
| Príklad 43 | 2,4 | nin | 1,2 | nin | 2,00 |
| Príklad 4S | 2,1 | nin. | 0,9 | nin. | 2,33 |
| Príklad 49 | 18,4 | nin | 8,0 | nin. | 2,30 |
| nilrinone | 1,2 | nin. | 1,2 | nin. | 1,00 |
| adibendan | 14,8 | nin. | 15,0 | nin. | 0,99 |
| pinobendan | 70,4 | nin. | 79,6 | nin. | O,8B |
| MCI-154 | 4,4 | nin. | 12,4 | nin. | 0,52 |
Tabuľka 2
Inhibícia srdcovej fosfodiesterázy III
| Zlúčenina | lc50 * pes | hodnota (μΜ) norča |
| príklad 6 | 0,062 | |
| príklad 7 | 0,23 | |
| príklad 1 | 0,27 | |
| príklad 33 | 0,D06 | |
| príklad 41 | 0,024 | |
| príklad 43 | 0,017 | |
| príklad 49 | 0,024 | |
| príklad 44 | 0,051 | |
| MC-154 | 0,42 | |
| nilrinone | 0,58 | 0,44 |
| adibendan | 1,00 | |
| pimobendan | 1,75 |
Tabuľka 3
Kardiotonické účinky zlúčenín na papilámom svale morčaťa
| Zlúčenina | A | B | Poner | C |
| Ε050,μΜ | EC50,(LM | B/A | ||
| príklad 6 | 0,17 | 0,16 | 0,94 | dno |
| príklad 7 | 0,74 | 2,7 | 3,6 | + |
| príklad 1 | 1,8 | 3,6 | 2,0 | áno |
| príklad 33 | 0,30 | áno | ||
| príklad 41 | 0,12 | áno | ||
| príklad 44 | 1,1 | áno | ||
| príklad 49 | 1'1 | áno | ||
| ílrínone | O,J6 | 5,5 | 15,3 | nie |
| pinobendan | 3.3 | nie |
A = pokusy vykonávané bez carbacholu
B = pokusy vykonávané v prítomnosti 10 pm carbacholu C = schopnosť vyvolať napätú kontrakciu v neprítomnosti extracelulámeho vápnika; koncentrácia lieku 100 pM + = zrážanie nastáva pri koncentrácii 100 pM.
Vynález bude objasnený bez obmedzenia v nasledujúcich príkladoch rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-[4-( 1,1 -Dikyanomety lidenhydrazino)fenyl] -4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
K roztoku obsahujúcemu 0,95 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu a 2,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 7,5 ml vody sa pridá za miešania a chladenia (0 až 5 °C) 0,35 g dusitanu sodného v 2,5 ml vody. Po 10 minútach sa pridá 0,33 g malónnitrilu v 2,5 ml vody. Roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pH upraví roztokom acetátu sodného na 6,0. Produkt sa filtruje, premyje vodou a etanolom. Výťažok 1,25 g, 1.1. 283 °C.
Príklad 2
6-[4-( 1,1 -Dikyanomety lidenhydrazinojfenyl] pyridazín-3(2H)on
0,36 g 6-(4-aminofenyl)pyridazín-3-(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,45 g, t.t. > 300 °C.
Príklad 3
6-[4-( 1 -Kyano-1 -etoxy karbonyl metyl idenhydrazinojfenyl]4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,37 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etylkyanoacetátom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,5 g, 1.1. 235 až 239 °C.
Príklad 4
6-(4-(1, l-Dikyanometylidenhydrazino)-2-hydroxyfenylj4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,4 g 6-(4-amino-2-hydroxyfenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,2 g, t.t. 168 až 171 °C.
Príklad 5
6-(4-( 1 -Kyano-1 -(N,N-dietylaminokarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a N,N-dietylkyanoacetamidom. Výťažok 0,29 g, 1.1. 200 až 205 °C.
Príklad 6
6-(4-(1, l-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-4,5-metylpyridazín-3(2H)on
0,2 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,25 g, t.t. 258 až 263 °C.
Príklad 7
6-(4-(1, l-Diacetylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,45 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 2,4-pentán diónom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,7 g, t.t. 218 až 223 °C.
Príklad 8
6-(4-(1 -Etoxykarbonyl-1 -nitrometylidenhydrazino)fenyl]4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etylnitroacetátom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,90 g, t.t. 237 až 241 °C.
Príklad 9 6-[4-(l-Acetyl-l-(N,N-dietylaminokarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a N,N-dietylacetoacetamidom. Výťažok 0,26 g, t.t. 257 až 262 °C.
Príklad 10 6-[4-(l-Etoxykarbonyl-l-(4-pyridyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etyl-4-pyridylacetátom. Výťažok 0,67 g, t.t. 225 až 230 °C.
Príklad 11
6-(4-(1,1-Bis)etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2II)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a dietylmalonátom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,4 g, t.t. 175 až 178 °C.
Príklad 12 6-[4-(l-Acetyl-l-etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]4,5-dihydropyridazin-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etylacetoacetátom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,34 g, t.t. 110 ažll5°C.
Príklad 13
6-(4-(2,6-Dioxo-1 -cyklohexylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 1,3-cyklohexándiónom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 253 až 256 °C.
Príklad 14
6-(4-(3,5-Dimetyl)4-pyrazolidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 3,5-dimetylpyrazolom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,4 g, t.t. 315 až 318 °C.
Príklad 15
6-(4-(1,1-Bis)etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,60 g hydrochloridu 6-(4-hydrazinofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu a 0,45 g diéty lketomalonátu v 10 ml 50% etanolu sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa voda, produkt sa filtruje a premyje vodou. Výťažok 0,35 g, t.t. 176 až 178 °C.
SK 280411Β6
Príklad 16
6-(4-(1 -Acetylfeny lmetylidenhydrazino)fcnyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 3-fenyl-2-butanónom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,12 g, t.t. 113ažll8°C.
Príklad 17 6-[4-(l-Chlór-l-etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)feny l]4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 2-chlóracetátom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,45 g, tt. 225 °C.
Príklad 18 6-[4-(l-Karboxamido-l-kyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a kyanoacetamidom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,79 g, t.t. > >350 °C.
Príklad 19
6-(4-( 1 -Acetyl-1 -bezoylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 4-fenyl-2,4-butándiónom. Výťažok 0,29 g, t.t. 195 až 198 °C.
Príklad 20 6-[4-(l-Kyano-l-(2-pyridyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 4-pyridylacetonitrilom. Výťažok 0,83 g, t.t. 279 až 283 °C.
Príklad 21
6-(4-(1,1 -Diacetylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,4 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 2,4-pentándiónom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 194 až 196 °C.
Príklad 22
6-(4-(1 -Amino-1 -karboxamidometylidenhydrazinojfenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
Zlúčenina pripravená v príklade 17 sa rozpustí v koncentrovanom amoniaku a mieša sa 5 hodín pri teplote miestnosti. Produkt sa filtruje, premyje vodou a suší sa. T.t. 260 až 266 °C.
Príklad 23
6-(4-(2,2-Bis)etoxykarbonyl)vinylaminofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)-onu a 0,45 g dietyletoxymetylénmalonátu v 5 ml suchého etanolu sa zahrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa produkt prefiltruje a premyje vodou. Výťažok 0,3 g, t.t. 164 °C.
Príklad 24
6-(4-(2,2-Dikyanovinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)-onu a 0,3 g etoxymetylénmalónitrilu v 5 ml etanolu sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Výťažok 0,25 g, t.t. 290 až 295 °C.
Príklad 25
6-(4-(2,2-Diacetylvinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)-onu a 0,4 g 3-etoxymetylén-2,4-pentándiónu v 5 ml etanolu sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Výťažok 0,3 g, t.t. 218 až 222 °C.
Príklad 26
6-(4-( 1 -Etoxykarbonyl-1 -etoxykarbonyl)acetyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,37 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 0,4 g dietyl-3-ketoglutarátu, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,75 g, tt. 174 až 181 °C.
Príklad 27
6-(4-(1, l-Dikyanometyliden-N-metyl)hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on
Roztok obsahujúci 0,28 g zlúčeniny opísanej v príklade 1, 0,16 ml metyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného sa zahrieva 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa etanol a potom voda. T.t. 247 až 250 °C.
Príklad 28
6- [4-(2-Amino-1,1,3-triky anopropyliden)hydrazinofenylj-4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on
0,37 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 0,28 g 2-amino-l-propenyl-l,l,3-trikarbonitrilu, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 85 %, t.t. > 300 °C.
Príklad 29
6-(4-(1,1 -Dikyanometyliden-N-mety l)hydrazino)fenylj-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,28 g zlúčeniny opísanej v príklade 6, 0,16 ml metyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného sa zahrieva 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí, pridajú sa 2 ml etanolu a potom 5 ml vody. Produkt sa filtruje a suší. Výťažok 0,2 g, t.t. 161 až 165 °C.
Príklad 30
6-[4-(2-Amino- í ,3-dikyano-3-metoxykarbonylpropyliden)hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,37 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 0,35 g metyl-3-amino-2,4-dikyanokrotonátu, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,5 g, t.t. > 300 °C.
Príklad 31
6-(4-(1,1 -Dikyanomety lidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-4-metylpyridazín-3(2H)on
0,44 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-4-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,3 g, t.t. 240 až 245 °C.
Príklad 32
2-(4-( 1,1 -Dikyanomety lidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-1-3,4-oxadiazín-5(4H)on
0,76 g 2-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l,3,4-oxadiazín-5(4H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a ma lónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,65 g, t.t. 350 °C (rozkl.).
Príklad 33 (E)-6-[2-(4-(l,l-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-etenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,23 g 6-[2-(4-aminofenyl)etenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,3 g, 1.1. 195 až 200 °C.
Príklad 34 (E)-6-[2-(4-(l, 1 -Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-etenyl]-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,47 g 6-[2-(4-aminofenyl)etenyl]-5-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 325 °C (rozkl.).
Príklad 35
6-[2-4-( 1,1 -Dikyanomety lidenhydrazino)fenyl)etyl] -4,5-di hydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,45 g 6-[2-(4-aminofenyl)etyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,59 g, t.t. 153 až 157 °C.
Príklad 36
6-[2,5-Dimetyl-4-( 1,1 -dikyanomctylidenhydrazinojfenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,46 g 6-[4-amino-2,5-dimetylfenyl)-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 197 až 199 °C.
Príklad 37 6-[4-(l,l-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,2 g 6-[4-aminofenyl)-5-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,2 g, t.t. 265 až 273 °C.
Príklad 38 6-[4-(l,l-Dikyanometyliden-N-metylhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,28 g 6-[4-(l,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-4,5-metylpyridazín-3(2H)onu (príklad 6), 0,16 ml metyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného v 10 ml acetónu sa zahrieva 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a na zvyšok sa pôsobí 50 % zmesou etanol - voda. Produkt sa filtruje, výťažok 0,2 g t.t. 161 až 165 °C.
Príklad 39 6-[4-(l-Kyano-l-karbamidometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,48 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a kyanoacetamidom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,66 g, t.t. 261 až 265 °C.
Príklad 40
- [4-( 1,1 -Dikyanomety lidenhydrazino)fenyl]-ftalazín-l(2H)on
0,23 g 4-(4-aminofenyl)-ftalazín-l(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,25 g, t.t. 350 °C (rozkl.).
Príklad 41
5- [4-(l,l-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-6-metyl-1,3,4-tiadiazin-2(3H)on
0,25 g 5-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-6-metyl-l,3,4-tiadiazín-2(3H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,29 g, 1.1. 225 až 229 °C.
Príklad 42 2-[4-(l,l-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-triazín-5(4H)on
0,19 g 2-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l,3,4-triazín-5(4H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0.24 g, t.t. >350 °C.
Príklad 43
6- [4-( 1,1 -Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metyl-1,2,4-triazín-3(2H)on
1,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-l,2,4-triazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,9 g, t.t. > 350 °C (rozkl.).
Príklad 44
5- (4-(1, l-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)on
0,28 g 5-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,21 g, t.t. 210 až 215 °C.
Príklad 45
6- (4-(1, l-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-3 (2H)on
0,3 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0.41 g, t.t. 350 °C (rozkl.).
Príklad 46 5-[2-(4-Nitrofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)on
Roztok obsahujúci 11,2 g l-chlór-4-(4-nitrofenyl)-2-οχο-3-buténu (J. Org. Chem., 28, 2446, 1963) a 6,8 g O-metylesteru hydrazínkarbotiovej kyseliny v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Kryštály sa filtrujú a premyjú acetonitrilom a éterom. Výťažok 7,7 g (59 %), t.t. 231 až 240 °C.
Príklad 47
5-(2-(4-Aminofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)on
K roztoku obsahujúcemu 7,5 g 5-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2(3H)onu (príklad 46) v 100 ml pyridínu sa postupne pridá 18,0 g ditioničitanu sodného v 150 ml vody. Zmes sa zahrieva 5 hodín pod spätným chladičom. Organická fáza sa oddelí a odparí sa vo vákuu do sucha. K zvyšku sa pridá voda a produkt sa filtruje. Výťažok 4,0 g (60 %), t.t. 188 až 196 °C.
Príklad 48 5-[2-(4-Acetamidofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)on
Zmes obsahujúca 4,0 g l-chlór-4-(4-acetamidofenyl)-2-οχο-3-buténu (J. Org. Chem., 28, 2446, 1963) a 2,3 g O-metylesteru hydrazínkarbotiovej kyseliny v 150 ml tolu énu sa zahrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Kryštály sa filtrujú a premyjú toluénom. Výťažok 3,0 g (65 %), t.t, 235 až 240 °C.
Príklad 49
5-(2-(4-( 1,1-Dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etenyl]-5,6-dihy dro-1,3,4-tiadiazín-2(3 H)on
0,4 g 5-[2-(4-aminofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)onu (príklad 47) sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom, ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,34 g, t.t. > 350 °C.
Claims (16)
1. Substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinóny všeobecného vzorca (I)
R’ kde Het znamenájednu z nasledujúcich skupín kde každý zo symbolov R11, R13 a R14 nezávisle predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, Z predstavuje síru, kyslík alebo iminoskupinu;
A predstavuje väzbu alebo skupinu vzorca -CH=CH- alebo -CH2-CH2-; každý zo symbolov R1 a R2 nezávisle predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogén, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickú alebo bicyklickú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, monocyklickú alebo bicyklickú arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu až s 19 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu až s 19 atómami uhlíka, alkenylkarbonylskupinu až s 19 atómami uhlíka alebo niektorú zo skupín všeobecného vzorca
NC NH, \ r * alebo alebo -COCH2COORB,
R7 kde R6 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R8 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R7 predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR10, v ktorej R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R1 a R2 dohromady predstavujú päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy a ktorý je prípadne substituovaný substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu až s 18 atómami uhlíka, alkoxyskupinu až s 18 atómami uhlíka, monocyklickú a bicyklickú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylskupinu až s 18 atómami v alkylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v monocyklickom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, monocyklickú alebo bicyklickú halogénarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylcykloalkylskupinu až s 18 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu až s 18 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu až s 18 atómami uhlíka, arylkarbonylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v monocyklickom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupi nu a alkyltiolovú skupinu až s 18 atómami uhlíka; každý zo symbolov R3, R4 a R5 nezávisle predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; Y predstavuje dusík alebo skupinu CH a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (E)-6-[2(4-(l, 1 -dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-(4(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-6-metyl-l,3,4-tiadiazín-2-(3H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-[4-
-(1,1 dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-tiadiazín-2(3H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-(2(4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou jc 6-[4(l,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metyl-l,2,4-triazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 6-(4( 1,1 -dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
8. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo súboru zahŕňajúceho
6- [4-(2-amino-1, l,3-trikyanopropenyliden)hydrazinofenyl]-4,5 -dihy dropyridazín-3 (2H)on,
6-[4-(2-amino-l,3-dikyano-3-metoxykarbonylpropenyliden)hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on, 6 - [4-( 1,1 -dikyanometylidenhydrazino)fenyl] -4,5-dihydro-4-metylpyridazín-3 -(2H)on,
2-(4-(1,l-dikyanometylidénhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazín-5(4H)on, (E)-6-[2-(4-(l,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etenyl]-5-metylpyridazín-3(2H),
6-(2-(4-(1, l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etyl]4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on,
6-[2,5-dimetyl-4-( 1,1 -dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1,1-diky anometylidenhydrazino)fenyl]-5-mety lpyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1,1-diky anometyliden-N-metylhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1 -kyano-1 -karbamidometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on,
2-(4-(1,1-diky anometylidenhydrazino))fenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-triazín-5-(4H)on,
6-(4-(1,1 -dikyanometylidenhydrazino)feny 1] -4,5 -dihydro-5 -metyl-1,2,4-triazín-3 (2H)on,
6-(4-( 1,1 -dikyanometylidenhydrazino)fenyl] -4,5-dihydro-l,2,4-triazín-3(2H)on a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami.
9. Substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ)
B*' \
(ľ), kde každý zo symbolov R1' a R2 nezávisle predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickú alebo bicyklickú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlí8
SK 280411 Β6 ka, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka alebo niektorú zo skupín všeobecného vzorca
R6' NC HH, / \
COW , C*C alebo COCH,COORB <,
R«<
kde R6 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; R7 predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR10, kde R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; a R8 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; alebo R1 a R2 dohromady, predstavujú päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý· prípadne obsahuje 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy; každý zo symbolov R3, R4 a R5 nezávisle predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; R11 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; a Y predstavuje dusík alebo skupinu CH a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorou je 6-(4-(1,1-dikynometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
11. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorou je 6-[4-(1,1 -dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
12. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorou je 6-(4-(1,1-diacetylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ i s kyselinou.
13. Zlúčenina podľa nároku 9 zvolená zo súboru zahŕňajúceho
6-(4-(1,1 -dikyanometylidenhydrazino)fenyl]pyridazín-3(2H)on,
6-[4-(l-kyano-l-etoxykarbonylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1, l-dikyanometylidenhydrazino)-2-hydroxyfenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on, 6-[4-(l-kyano-l-(N,N-dietylaminokarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1 -etoxykarbonyl-1 -nitromety lidenhy drazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1 -acetyl-1 -(N,N-dietylaminokarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on, 6-[4-(l-etoxykarbonyl-l-(4-pyridyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1, l-bis(etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on, 6-[4-(l-acetyl-l-etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(2,6-dioxo-1 -cyklohexylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on,
6-(4-(3,5-dimetyl(4-pyrazolidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-[4-(l-acetyl-l-fenylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-( 1 -chlór-1 -etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-[4-(l-aminokarbonyl-l-kyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-[4-(l-acetyl-l-benzoylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-( 1-ky ano-l-(2-pyridyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-( 1,1-diace tylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-[4-(l-amino-l-aminokarbonylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(2,2-bisetoxykarbonylvinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(2,2-dikyanovinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(2,2-diacetylvinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-[4-(l-etoxykarbonyl-l-etoxykarbonyl(acetyl)metyIidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1,1-dikyanometyliden-N -metyl(hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1,1-dikyanometyliden-N -metyl(hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
6-(4-(1,1 -bis(etoxykarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on,
6-(4-(1,1-dikyanometyliden-N -metyl(hydrazino))fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on a
6-(4-( 1 -kyano-1 -(1 -amino-2-kyano-2-metoxykarbonyl)etyliden)hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on, a ich farmaceutický vhodné adiční soli s kyselinami.
14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III)
R3 kde R3, R4, A a Het majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou majúcou aktivovanú metylénovú skupinu všeobecného vzorca (IV) ,CH2 (IV)
R2 kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1, za kyslých podmienok pri 0 až 20, prednostne 0 až 5 °C, za vzniku zlúčeniny vzorca (I) alebo sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (V)
R* kde R3, R4, R5, A a Het majú význam definovaný v nároku
1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
CH=O (vi), kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1, v inertnom rozpúšťadle pri 15 až 150, prednostne 80 až 100 °C, za vzniku zlúčenín vzorca (I), alebo sa nechá reagovať zlú čenina všeobecného vzorca (II) (n), kde R3, R4, A a Het majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) R\ ch=ch2or15
R2 kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1 a R15 je alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, za vzniku zlúče(VII), nín vzorca (I), kde Y je CH alebo sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je vodík a A, Het, R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, s alkylhalogenidom s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylskupine v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy za vzniku zlúčenín vzorca (I), kde R5 je alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka.
15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (Ilľ)
17. Farmaceutický prípravok na liečbu srdcového zlyhania, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ, v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom a/alebo aspoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
18. Farmaceutický prípravok na liečbu srdcového zlyhania, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ) podľa nárokov 9 až 13 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom a/alebo aspoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
kde R3, R4 a R11 majú význam, definovaný v nároku 9, so zlúčeninou majúcou aktivovanú metylénovú skupinu všeobecného vzorca (IV)
R1
R2
I /CH2 (IV ), kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 9, za kyslých podmienok pri 0 až 20, prednostne 0 až 5°C, za vzniku zlúčeniny vzorca (ľ), alebo sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (V)
Koniec dokumentu (v·), kde R3, R4 a R5, A a Het majú význam, definovaný v nároku 9, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vľ) .c-0 (Vľ),
R2' kde R1 a R2' majú význam definovaný v nároku 9, v inertnom rozpúšťadle pri 15 až 150, prednostne 80 až 100 °C, za vzniku zlúčenín vzorca (ľ), alebo sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II') kde R3, R4 a R11 majú význam, definovaný v nároku 9, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII')
CH=CH2OR12’ (VII’),
R2 ' kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 9 a R12 je alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (ľ).
16. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb) r’
R*4 R*1 r' (Ilb) , kde R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R11 a R13 nezávisle predstavuje vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ako medziprodukty na prípravu substituovaných pyridazinónov alebo dihydropyridazinónov všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898903130A GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-02-11 | Substituted pyridazinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280411B6 true SK280411B6 (sk) | 2000-02-14 |
| SK55790A3 SK55790A3 (en) | 2000-02-14 |
Family
ID=10651554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK557-90A SK55790A3 (en) | 1989-02-11 | 1990-02-06 | Substituted pyridazinones or dihydropyridazinones, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions on their base |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5019575A (sk) |
| EP (1) | EP0383449B1 (sk) |
| JP (1) | JP3011955B2 (sk) |
| CN (1) | CN1036265C (sk) |
| AT (1) | ATE127456T1 (sk) |
| AU (1) | AU619648B2 (sk) |
| CA (1) | CA2009678C (sk) |
| CZ (1) | CZ286036B6 (sk) |
| DD (1) | DD293112A5 (sk) |
| DE (1) | DE69022078T2 (sk) |
| DK (1) | DK0383449T3 (sk) |
| ES (1) | ES2078939T3 (sk) |
| FI (1) | FI96511C (sk) |
| GB (2) | GB8903130D0 (sk) |
| GR (1) | GR3017510T3 (sk) |
| HU (2) | HU206692B (sk) |
| LT (1) | LT3769B (sk) |
| LU (1) | LU90921I2 (sk) |
| NO (2) | NO178067C (sk) |
| NZ (1) | NZ232257A (sk) |
| PT (1) | PT93111B (sk) |
| RU (3) | RU2048467C1 (sk) |
| SK (1) | SK55790A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA90681B (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| DE4239540A1 (de) * | 1992-11-25 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung |
| TW309520B (sk) * | 1994-04-26 | 1997-07-01 | Mitsubishi Chem Corp | |
| DE19514568A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
| FI973804A7 (fi) | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI980902A7 (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20000577A0 (fi) * | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| FI20002525A7 (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| WO2002072099A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Therapeutic and/or preventive agent for diabetic ischemic heart disease |
| JPWO2004087641A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 第一製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| CA2568393A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Abbott Laboratories | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| EP1951227B1 (en) | 2005-11-14 | 2017-04-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of pimobendan for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| MY148634A (en) | 2006-07-25 | 2013-05-15 | Cephalon Inc | Pyridazinone derivatives |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| FR2917975B1 (fr) | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| CA2645772A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-05 | Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc | Collapsible support apparatus and methods |
| DK2370070T3 (da) | 2008-11-25 | 2013-12-02 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Pimobendan til anvendelse i behandling af hypertrofisk cardiomyopati hos katte |
| EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| CN105073741B (zh) * | 2013-01-18 | 2017-08-08 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock抑制剂的酞嗪酮及异喹啉酮 |
| SI3865120T1 (sl) | 2013-07-19 | 2025-12-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konzervirani eterificirani derivati ciklodekstrina, ki vsebujejo tekoč vodni farmacevtski sestavek |
| BR112016011111B1 (pt) | 2013-12-04 | 2022-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| KR102128509B1 (ko) * | 2018-12-19 | 2020-07-01 | 한국과학기술연구원 | 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| KR102356644B1 (ko) * | 2020-06-19 | 2022-01-28 | 한국과학기술연구원 | 신규한 옥소피리다지닐-페닐-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3432507A (en) * | 1963-12-04 | 1969-03-11 | Upjohn Co | Certain diazatricyclododecadienones and their preparation |
| EP0052442B1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-09-11 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| US4581356A (en) * | 1983-03-22 | 1986-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB8310435D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Triazine derivatives |
| JPS59196874A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トリアジン誘導体 |
| US4599332A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-08 | Warner-Lambert Company | 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds |
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| US4656170A (en) * | 1985-05-28 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds |
| AU581324B2 (en) * | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| DE3531658A1 (de) | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8603780D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US4898862A (en) * | 1986-03-20 | 1990-02-06 | Sankyo Company Limited | 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use |
| IT1208003B (it) * | 1987-01-08 | 1989-06-01 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici. |
| DE3706427A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3728491A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2717687B2 (ja) * | 1988-02-13 | 1998-02-18 | 日本曹達株式会社 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
-
1989
- 1989-02-11 GB GB898903130A patent/GB8903130D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-24 NO NO900336A patent/NO178067C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-26 GB GB9001853A patent/GB2228004B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232257A patent/NZ232257A/en unknown
- 1990-01-29 AT AT90300875T patent/ATE127456T1/de active
- 1990-01-29 DE DE69022078T patent/DE69022078T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 ES ES90300875T patent/ES2078939T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 EP EP90300875A patent/EP0383449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 DK DK90300875.3T patent/DK0383449T3/da active
- 1990-01-30 ZA ZA90681A patent/ZA90681B/xx unknown
- 1990-02-06 CZ CS90557A patent/CZ286036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 SK SK557-90A patent/SK55790A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 AU AU49296/90A patent/AU619648B2/en not_active Expired
- 1990-02-08 FI FI900613A patent/FI96511C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-02-09 HU HU913501D patent/HU206692B/hu unknown
- 1990-02-09 PT PT93111A patent/PT93111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 DD DD90337728A patent/DD293112A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 CA CA002009678A patent/CA2009678C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 RU SU904743235A patent/RU2048467C1/ru active
- 1990-02-09 US US07/477,530 patent/US5019575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 JP JP2031339A patent/JP3011955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 HU HU90747A patent/HU204797B/hu unknown
- 1990-02-10 CN CN90100645A patent/CN1036265C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-15 US US07/670,338 patent/US5122524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-05 RU SU914895242A patent/RU1836362C/ru active
-
1992
- 1992-06-29 RU SU925011896A patent/RU2068844C1/ru active
-
1993
- 1993-09-28 LT LTIP1233A patent/LT3769B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-22 GR GR950402628T patent/GR3017510T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-19 NO NO2001020C patent/NO2001020I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90921C patent/LU90921I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280411B6 (sk) | Substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinó | |
| EP1471065B1 (en) | Novel 1,2,4-triazole compound | |
| KR101324426B1 (ko) | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 | |
| JP5599788B2 (ja) | トリアジンおよびウラシルの誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用 | |
| WO2004014384A2 (en) | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CZ411097A3 (cs) | Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| EP0132375B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| EP0077983B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CZ284757B6 (cs) | Nové deriváty triazolpyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické směsi je obsahující | |
| SK81299A3 (en) | Imidazopyridazine compounds, pharmaceutical composition containing the same and their use | |
| US5185332A (en) | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use | |
| KR20050092761A (ko) | 티에노피리다지논 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도 | |
| JPS61167683A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤 | |
| JPH0321552B2 (sk) | ||
| HK1067132B (en) | 1,2,4-triazole compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20100206 |