[go: up one dir, main page]

LT3769B - Heterocyclic compounds - Google Patents

Heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
LT3769B
LT3769B LTIP1233A LTIP1233A LT3769B LT 3769 B LT3769 B LT 3769B LT IP1233 A LTIP1233 A LT IP1233A LT IP1233 A LTIP1233 A LT IP1233A LT 3769 B LT3769 B LT 3769B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
phenyl
dihydropyridazin
dihydro
formula
compound
Prior art date
Application number
LTIP1233A
Other languages
English (en)
Inventor
Heimo Olavi Haikala
Pentti Tapio Nore
Erkki Juhani Honkanen
Jarmo Johan Pystynen
Kari Kalevi Loennberg
Anne Maria Luiro
Aino Kyllikki Pippuri
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of LTIP1233A publication Critical patent/LTIP1233A/xx
Publication of LT3769B publication Critical patent/LT3769B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas priklauso naujiems heterocikliniams junginiams bei jų druskoms, o taip pat naujiems tarpiniams produktams. Išradimas taip pat priklauso kompozicijoms, turinčioms tuos junginius, ir jų gavimo būdams.
Šie junginiai yra naudingi kaip agentai, stimuliuojantys širdies veiklą, antihipertoniniai agentai ir kaip kraujagysles plečiančios priemonės gydant stazinį širdies nepakankamumą.
Naujieji junginiai pagal šį išradimą yra heterocikliniai junginiai, atitinkantys I formulę
Ri
R.-?
' C=Y-N —Z (J A-Hci / ! \ /
I,
R2
Rs
R4 kurioje Het reiškia vieną iš šių grupių:
Rn ,Rl3 Z-A/ /= O arba
N-N' \ H
Rl3 Rll
Λ\ o
N - N \ H arba
Ri^Rn)^ Rw >= O
H
N-N kuriose Ru, R13 ir R14 reiškia nepriklausomai vandenilį arba žemesniąją alkilo grupę, Z reiškia S, O arba NH;
A žymi valentinį ryšį, -CH=CH- arba -CH2-CH2- grupę;
Ri ir R2 nepriklausomai reiškia nitro, ciano, halogeno, amino, karboksamido, arilo, aroilo, piridilo, alkoksikarbonilo, acilo grupes arba vieną iš šių grupių:
-CON arba
NC NH2
M _/
C=C arba -COCH2COOR8
R?
kuriose R6 reiškia vandenilį arba žemutinę alkilo grupę, R8 išreiškia žemesnįjį alkilą, R7 išreiškia ciano grupę arba COOR10, kurioje R10 išreiškia vandenilį arba žemesnįjį alkilą arba Rx ir R2 kartu sudaro pavaduotą arba nepavaduotą 5 arba 6 narių žiedą, kuris gali turėti 1 arba 2 heteroatomus N;
R3, R4 ir R5 reiškia nepriklausomai vandenilį, hidroksilo arba žemesniojo alkilo grupę;
Y išreiškia N arba CH.
Junginiai pagal I formulę gali būti paruošti sutinkamai su šia nuoseklia reakcijų'seka:
Tarpiniai produktai pagal II formulę
- A - Het kurioje R3, R4, A ir Het turi tas pačias reikšmes, kurios buvo aprašytos aukščiau, gali būti gaunami sutinkamai su būdais, žinomais iš literatūros, pvz., Europos patento paraiškoje Nr. 52442, JAV patente Nr. 4656170 ir J. Med. Chem. 17, 273-281 (1974).
Nauji tarpiniai produktai pagal llb formulę
N-N \ H
Rn llb, kurioje R3, R4, Rn ir R13 turi tas pačias reikšmes, kaip buvo aprašyta aukščiau, gali būti gaunami jungimosi reakcijos keliu pagal llc formulę (J. Org. Chem., 28, 2446-2447, 1963, Hudson, R. et ai.)
IIc, kurioje R3, R4, Rn, R13 turi aukščiau minėtas reikšmes, W išreiškia nitro arba acetamido grupę ir X išreiškia halogeną su lld formulės junginiu (J. Liebigs Ann. Chem., 791-799, 1977, Ege, C. et ai.)
H2N-NH-C-OCH3 Ild
II s
inertiniame tirpiklyje, esant padidintai temperatūrai, reikalingai susidaryti junginiams, atitinkantiems Ile formulę
Ile, kurioje R3, R4, Rn, R13 ir W turi reikšmes, jau nurodytas aukščiau, po to nitrogrupė redukuojama arba acetamido grupės hidrolizuojamos, kad sudarytų junginius pagal Ilb formulę, kurioje R3, R4, RX1 ir R13 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Ilb formulės junginiai gali būti panaudojami gauti junginiams, atitinkantiems formulės struktūrą
I formulę, turinčią Ib
Ri
R2
R3
I /A\
C=Y-N—< ( )CH = CH
Rl3 Rll s
,χ >
N- N
X
Ib,
R5 R4 kurioje Rlz R2, R3, R4, Rs, Rn, Ri3 ir Y turi aukščiau nurodytas reikšmes.
II formulės junginys apdorojamas azoto rūgštimi, duoda diazonio junginį, turintį III formulę
R3
III,
I
I f
R4 kurioje R3, R4, A ir Het turi aukščiau nurodytas reikšmes. Po to diazonio junginiui (III) sudaroma galimybė reaguoti su junginiu, turinčiu IV formulės aktyvuotą metileno grupę
Rl
R2 kurioje Rx ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, rūgštinėse sąlygose, esant pažemintai temperatūrai, ir gauti- junginius, atitinkančius I formulę pagal šį išradimą .
Junginiai (I) pagal šį išradimą alternatyviai gali būti gaunami kondensuojant junginį, turintį V formulę
A - Hct
V,
R4 kurioje R3, R4, R5, A ir Het turi aukščiau nurodytas reikšmes, su junginiu, turinčiu VI formulę
Ri c=o vi,
R2 kurioje Rx ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, inertiniame tirpiklyje, esant normaliai arba padidintai temperatūrai ir gaunant junginius, atitinkančius I formulę pagal ši išradimą.
Junginys V gali būti susintetintas iš junginio III žinomais literatūroje būdais (žiūr. FI patento paraišką Nr. 863564 arba Europos patento paraišką Nr. 223937).
Junginiai (I), priklausantys šiam išradimui, kur Y reiškia CH, alternatyviai gali būti gaunami sudarant galimybę junginiams II reaguoti su junginiu, turinčiu formulę VII
Ri
C=CH2 ORi5
VII,
R2 kurioje Rx ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes ir R15 išreiškia žemesniojo alkilo grupę, inertiniame tirpiklyje, esant normaliai arba padidintai temperatūrai ir taip gaunant atitinkančius I formulę junginius pagal šį išradimą.
Junginiai (IV) ir (VI) arba yra komerciškai prieinami produktai, arba gali būti susintetinti metodais, žinomais iš literatūros.
Junginiai, priklausantys šio išradimo I formulei, kurioje R5 reiškia žemesniojo alkilo grupę, taip pat gali būti gaunami alkilinant junginius (I), kur R5 reiškia vandenilį, alkilhalogenu inertiniame tirpiklyje, esant neorganinei arba organinei bazei.
Terminas alkilas čia panaudotas savo tiesiogine prasme arba pavadinti kitos grupės daliai, turinčiai radikalų kaip su tiesia, taip ir su išsišakojusia grandine, turinčia anglies atomų skaičių iki 18, tinkamiau 1-8 anglies atomus, geriausiai 1-4 anglies atomus. Terminas žemesnis alkilas čia panaudojamas savo tiesiogine prasme arba pavadinti kitos grupės daliai, turinčiai radikalų kaip su tiesia, taip ir su išsišakojusia grandine, kurioje anglies atomų skaičius - nuo 1 iki 7, tinkamiau nuo 1 iki 4, geriausiai 1-2. Specifiniai alkilo ir žemesniojo alkilo liekanų pavyzdžiai atitinkamai yra metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, tret-butilas, pentilas, heksilas, oktilas, decilas ir dodecilas, taip pat įvairūs jų izomerai su išsišakojusia grandine.
Terminas acilas, čia panaudojamas savo tiesiogine prasme arba kitos grupės daliai pavadinti, reiškia alkilkarbonilo arba alkenilkarbonilo grupę, be to, alkilo ir alkenilo grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes .
Terminas arilas, čia panaudojamas savo tiesiogine prasme arba kitos grupės daliai pavadinti,, reiškia monociklinę arba biciklinę grupę, turinčią nuo 6 iki 10 anglies atomų žiedo dalyje. Specifiniai arilo grupių pavyzdžiai yra fenilas, naftilas ir jiems analogiški junginiai. Aroilas atitinkamu būdu išreiškia arilkarbonilo grupę.
Terminas alkoksi, čia panaudojamas savo tiesiogine prasme arba kitos grupės daliai pavadinti, turi aukščiau nurodytą alkilo grupę, surištą su deguonies atomu.
Terminas pavaduotas, čia panaudojamas ryšium su įvairiom liekanom ir reiškia halogenintus pavadavimo ele10 mentus, tokius kaip fluoras, chloras, bromas, jodas arba trifluormetilo grupė, aminas, alkilas, alkoksiarilas, alkilarilas, halogenarilas, cikloalkilas, alkilcikloalkilas, hidroksilas, alkilaminas, alkanoilaminas, arilkarbonilaminas, nitrogrupe, cianas, tiolas arba alkiltio pavaduojančios grupės.
Pavaduotos grupės gali turėti 1-3, tinkamiau 1 arba 2, geriausiai 1 iš aukščiau minėtų pavaduojančių elementų arba grupių.
Naudojamos junginių druskos gali būti gaunamos žinomais būdais. Fiziologiškai priimtinos druskos naudingos kaip aktyvūs medikamentai, bet tinkamesnės yra druskos su šarminiais arba žemės šarminiais metalais.
Šiam išradimui priklausantys junginiai · formuojami į dozuotus vienetus, panaudojant principus, žinomus šios technikos srities specialistui. Priklausantys šiam išradimui junginiai pacientų vartojami tiesiogiai arba derinant su tinkamais farmaciniais užpildais tablečių, dražė, kapsulių, supozitorijų, emulsijų, suspensijų arba tirpalų pavidalu, be to aktyvaus junginio kiekis preparate sudaro maždaug nuo 1 iki 100 svorio procentų. Tinkamų ingredientu gatavoms preparatų formoms parin35 kimas yra įprastas šios technikos srities specialistui. Akivaizdu, kad gali būti panaudojami tinkami nešikliai, tirpikliai gelį sudarantys ingredientai, ingredientai, sudarantys dispersiją, antioksidantai, spalvinimo agentai, medžiagos, suteikiančios saldumą, drėkinantys junginiai ir kiti ingredientai, įprastinai naudojami šioje technikos srityje.
Kompozicijos pateikiamos enteraliai arba parenteraliai, be to lengviausias ir tinkamiausias yra peroralinis būdas.
Kompozicijos formuojamos priklausomai nuo medicinos keliamo tikslo, be to labiausiai patenkinama forma yra tabletės, neturinčios dangos. Kai kada tikslinga naudoti tabletes su dangomis, t. y. vadinamosios enterotabletės, garantuojančios tai, kad medikamentai pasiektų reikalingą virškinamojo trakto dalį. Gali būti taip pat panaudojamos kapsulės ir dražė.
Įprastiniu būdu galima gaminti gatavas preparatų formas, kurios lėtai išlaisvina aktyvų ingredientą prailginto laiko momentui.
Taip pat galima duoti pageidaujamą medikamento dozę panaudojant supozitorijus arba medicinines žvakeles. Supozitorijai taip pat duodami tais atvejais, kai pageidaujamas sisteminis poveikis pacientams, turintiems polinkį į šleikštulį ir analogiškus simptomus.
Šie junginiai gali būti duodami vieni arba derinant su kitais medikamentais. Stazinis širdies nepakankamumas charakterizuojamas minutinio širdies išmetimo tūrio sumažėjimu ir slėgio padidėjimu dešiniajame ir kairiajame skilveliuose. Šios hemodinaminės būsenos gali duoti dusulio, nuovargio ir pabrinkimo simptomus.
Stazinio širdies nepakankamumo gydymas paprastai koncentruojasi ties trimis pagrindiniais faktoriais, nusakančiais širdies aktyvumą: galinis diastolinis slėgis (preliminarinė apkrova), impendansas (apkrova, kurią įveikia susitraukdamas raumuo)ir susitraukiamumas.
Stazinis širdies nepakankamumo sunkumas paprastai klasifikuojamas sutinkamai su Niujorko širdies asociacijos kategorijomis: klasės I, II, III arba IV. Terapinė nauda nuo preliminarinės apkrovos ir apkrovos, kurią Įveikia susitraukdamas raumuo, sumažinimo arba susitraukiamumo padidėjimo gali varijuoti kaip tarp klasių, taip ir tarp individualių pacientų. Todėl gali būti naudinga turėti junginius, kurie duoda varijuotus kraujagyslių plėtimo ir susitraukiamumo padidinimo laipsnius .
Šiuo metu daug junginių, kurių veikimo mechanizmas grindžiamas fosfodiesterazės izosimo III (ΡΏΕΙΣΙ) inhibavimu, yra bandomi klinikose širdies nepakankamumui gydyti. Šie junginiai padidina širdies raumens susitraukimą ir sukelia kraujagyslių praplėtimą. Bet gali būti, kad ilgalaikis šių junginių naudojimas veda į širdies raumens perkrovimą kalciu, o tai gali pastūmėti į širdies aritmiją. Kraujagyslių praplėtimas PDEIIT preparato inhibavimu turi pranašumą ir tokiu būdu taip pat pageidautina, kad šitie junginiai būtų PDETII inhibitoriais. Bet visgi pagrindinis širdies susitraukiamumo padidinimo mechanizmas turi būti toks mechanizmas, kuris neduoda kalcio perkrovimo. Tokie mechanizmai, kurie nesukelia kalcio perkrovimo, yra kalcio, išlaisvinamo iš sarkoplazminio retikuliaraus audinio, apyvartos sustiprinimas ląstelės viduje ir sutraukiamųjų baltymų jautrumo kalciui padidinimas.
Postūmį širdies raumens ir kraujagyslių lygiojo raumens susitraukimui duoda atitinkamai kalcio ryšys su troponinu ir kalmodulinu. Tam, kad užtikrintų širdies raumens susitraukimo padidėjimą ir išvengtų kraujagyslių susiaurėjimo, šių junginių taikiniu buvo pasirinktas troponinas. Tokiu būdu pagrindinis atrinkimo metodas buvo junginio retencijos laiko išmatavimas aukštos skiriamosios gebos skystinės afininės chromatografijos kolonėlė (HPLAS) su troponinu, panaudojant etilendiamintetraacto rūgšties (1 lentelė) judriąją fazę be kalcio (EDTA tirpalą), arba su 30 mM kalcio (Ca2+ tirpalas 1 lentelėje) tam, kad išaiškinti jungimąsi su troponinu, priklausomai nuo kalcio. Pramonei arba komercijai prieinamas troponinas buvo derinamas su aktyvuotos trezilo-silicio dioksido HPLAS kolonėlės (matmenys lOcm x 5mm) Select Spher - 10™ matrica. Junginiai buvo praleidžiami per kolonėlę lml/min. srauto greičiu ir buvo aptinkami spektrofotometriniu būdu.
PDEIIT inhibavimas buvo tiriamas panaudojant fermentinį preparatą, išskirtą iš šuns ir jūrų kiaulytės širdžių pagal Alajoutsijarvi'o ir Nissinen'o metodą (Anai. Biochem. 165, 128-132, 1987). Tyrimų rezultatai pateikti 2 lentelėje.
Junginio kardiotoninis veikimas buvo tiriamas izoliuotame, elektros srove judinamame, jūrų kiaulytės širdies dešiniojo skilvelio papiliariniame raumenyje. Tam, kad palyginti kardiotoninį veikimą, sukeliamą PDEITI inhibavimu, su veikimu, sukeliamu kitais mechanizmais, eksperimentai buvo atliekami įprastiniame praplovimo tirpale Tyrode (Otani et ai. Japan. T. Pharmacol. 45, 425, 1987), o taip pat tirpale su karbacholiu, siekiant pašalinti kardiotoninį veikimą, sukeltą PDEII]: inhibavimo (Alousi & Johnson, Circulation, 73 (suppl. III), 10-23, 1986). Kai kuriuose iš eksperimentų buvo pašalinamas tarpląstelinis arba užląstelinis kalcis, kad pademonstruoti, jog šis junginys nefunkcionuoja keičiant kalcio įėjimą į ląsteles, kad junginių veikimo vieta ištikrųjų yra ląstelės viduje, o ne ant jos membranos (3 lentelė). Tas pat buvo patikrinta panaudojant kalcio kanalų blokatorių verapamilį praplovimo tirpale'.
Rezultatai rodo, kad junginiai pagal šį išradimą turi žymiai priklausomesnį nuo kalcio surišimą su troponinu, lyginant su 1 lentelėje nurodytais junginiais. Mechanizmo buvimas, kuris nepriklauso nuo tarpląstelinio kalcio patvirtino tyrimu junginių gebos sukelti toninius jūrų kiaulytės papiliarinio raumens traukulius nesant tarpląstelinio kalcio. Tam, kad patvirtinti, jog šis ląstelių vidinis mechanizmas nesusietas su ΡϋΕΙΙΣ inhibavimu, buvo bandomas karbacholio junginių atsalo komosios reakcijos priklausomumo nuo dozės kreivėms perstumti. Šie junginiai turi, kraštutiniu atveju, vieną kardiotoninį veikimo mechanizmą, kuris nesusietas su PDEhj fermento inhibavimu, todėl kad keleto junginių kreivės dozė-atsakomoji reakcija nepasislinkdavo į dešinę, esant karbacholiui (3 lentelė). Šių junginių geba sukelti toniškus traukulius nesant tarpląstelinio kalcio (3 lentelė) rodo, kad priklausomumo nuo ΡϋΕΙΙΣ mechanizmas yra išlaisvinto iš sarkoplazminio retikuliarinio audinio kalcio apyvartos stiprinimas arba sutraukiamųjų baltymų jautrumo kalciui didinimas. Papildomai tam, kas išdėstyta, šie junginiai yra taip pat stipresni PDEIIJ: inhibitoriai, negu nurodytieji 2 lentelėje, darant bandymus su šuns ir jūrų kiaulytės širdies raųmeniu.
lentelė
JUNGINIŲ UŽLAIKYMO LAIKAS HPLAS KOLONĖLĖJE SU TROPONINU
Junginio pavyzdžio Nr. Ca2+ tirpalas EDTA tirpalas Ca2+ ir EDTA santykis
6 4.8 min 2.7 min 1.78
1 3.5 min 2.2 min 1.59
7 5.4 min 4.2 min 1.29
33 6.6 min 3.9 min 1.69
41 10.5 min 4.8 min 2.19
lentelė (tęsinys)
Junginio pavyzdžio Nr. Ca2+ tirpalas EDTA tirpalas Ca2+ ir EDTA santykis
43 2.4 min 1.2 min 2.00
45 2.1 min 0.9 min 2.33
49 18.4 min 8.0 min 2.30
milrinonas 1.2 min 1.2 min 1.00
adibendanas 14.8 min 15.0 min 0.99
pimobendanas 70.4 min 79.6 min 0.88
MCI-54 6.4 min 12.4 min 0.52
lentelė
ŠIRDIES FOSFODIESTERAZĖS III INHIBAVIMAS
IC50 - dydis (pmol)
Junginio pavyzdžio Nr. Šunys Jūrų kiaulytės
6 0.062
7 0.23
1 0.27
33 0.006
41 0.024
43 0.017
49 0.024
44 0.051
MCI-154 0.42 -
lentelė (tęsinys)
Junginio pavyzdžio Nr. Šunys Jūrų kiaulytės
milrinonas 0.58 0.44
adibendanas 1.00
pimobendanas 1.75
lentelė
JUNGINIŲ KARDIOTONINIAI EFEKTAI JŪRŲ KIAULYTĖS PAPILIARINIAME RAUMENYJE
Junginio pavyzdžio Nr. A EC50, μιηοΐ B EC50, gmol Santykis B/A C
6 0.17 0.16 0.94 taip
7 0.74 2.7 3.6 *
1 1.8 3.6 2.0 taip
33 0.30 taip
41 0.12 taip
44 1.1 taip
49 1.1 taip
milrinonas 0.36 5.5 15.3 ne
pimobendanas 3.3 ne
A = eksperimentai buvo atliekami be karbacholio
B = eksperimentai buvo atliekami esant 10 μτηοΐ karbacholio
C = geba sukelti tonišką susitraukimą nesant tarpląstelinio kalcio; vaisto koncentracija 100 pmol * pasirodo nuosėdos esant 100 pmol koncentracijai
Išradimas iliustruojamas, bet neapribojamas, šiais pavyzdžiais :
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
Prie tirpalo, turinčio 0.95 g 6-(4-aminofenil)-4,5dihidropiridazin-3(2H)ono ir 2.5 ml koncentruotos druskos rūgšties 37.5 ml vandens, pridedama maišant ir šaldant (0-5°C) 0.38 g natrio nitrito, sumaišyto su
2.5 ml vandens. Po 10 minučių į tirpalą pridedama 0.33 g malononitrilo, sumaišyto su 2.5 g vandens. Tirpalas maišomas 1.5 valandos kambario temperatūroje, po to natrio acetato tirpalu nustatomas pH iki 6.0. Produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir etanoliu .
Išeiga 1.25 g
Lyd. temp. 283°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] piridazin3(2H)onas
0.36 g 6-(4-aminofenil) piridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdy j e.
Išeiga 0.45 g
Lyd. temp. >300°C pavyzdys
6-[ 4- (l-ciano-l-etoksikarbonilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3-(2H)onas
0.37 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir etilciano acetatu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.5 g
Lyd. temp. 235-239°C pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)-2-hidroksifenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.4 g 6-(4-amino-2-hidroksifenil)-4,5-dihidropiridazin3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.2 g
Lyd. temp. 168-171°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-ciano-l-(N, N-dietilaminokarbonil)metilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.5 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir N,N-dietilcianoacetamidu.
Išeiga 0.29 g
Lyd. temp. 200-205°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro5- metilpiridazin-3(2H)onas
0.2 g 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidropiridazin3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.25 g
Lyd. temp. 258-263°C.
pavyzdys
6- [ 4-(1,1-diacetilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.45 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 2,4-pentandionu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.7 g
Lyd. temp. 218-223°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-etoksikarbonil-l-nitrometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.57 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir etilnitro acetatu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.90 g
Lyd. temp. 237-241°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-acetil-l-(N,N-dietilaminokarbonil)metilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.5 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir N,N-dietilacetoacetamidu.
Išeiga 0.26 g
Lyd. temp. 257-262°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-etoksikarbonil-l-(4-piridil)metilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.57 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir etil 4-piridilacetatu.
Išeiga 0.67 g
Lyd. temp. 225-230°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-bis(etoksikarbonil)metilidenhidrazino)fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.38 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir dietilmalonatu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.4 g
Lyd. temp. 175-178°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-acetil-l-etoksikarbonil)metilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.5 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir etilacetoacetatu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.34 g
Lyd. temp. 110-115°C.
pavyzdys
6-[ 4-(2,6-diokso-l-cikloheksilidenhidrazino)fenil] -4,5dihidropiridazin-3(2H)onas
0.38 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 1,3-cikloheksandionu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.6 g
Lyd. temp 253-256°C.
pavyzdys
6-[ 4-(3, 5-dimetil- (4-pirazolidenhidrazino) fenil] -4,5dihidropiridazin-3(2H)onas
0.38 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 3,5-dimetilpirazolu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.4 g
Lyd. temp. 315-318°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-bis)etoksikarbonil)metilidenhidrazino)fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
Tirpalas, turintis 0.60 g chiorhidrato 6-(4-hidrazinofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono ir 0.45 dietilketomalonato, ištirpinto 10 ml 50-procentiniame etanolyje, maišoma 3 valandas kambario temperatūroje. Įpilama vandens, produktas nufiltruojamas ir praplaunamas vandeniu.
Išeiga 0.35 g
Lyd. temp. 176-178°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-acetil-l-fenilmetilidenhidrazino) fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.5 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 3-fenil-2-butanonu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.12 g
Lyd. temp. 113-118°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-chlor-l-etoksikarbonil)metilidenhidrazino)fenil]-4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.38 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir etil 2-chloracetatoacetatu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.45 g
Lyd. temp. 225°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-karboksamido-l-cianometilidenhidrazino)fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.57 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir cianoacetamidu, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.79 g
Lyd. temp. >350°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-acetil-l- benzoilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5dihidropiridazin-3(2H)onas
0.57 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 4-fenil-2,4-butandionu.
Išeiga 0.29 g
Lyd. temp. 195-198°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-ciano-l-(2-piridil)metilidenhidrazino)fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.57 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 4-piridilacetonitrilu.
Išeiga 0.83 g
Lyd. temp. 279-283°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-diacetilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)onas
0.4 g 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidropiridazin3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 2,4-pentandionu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.6 g
Lyd. temp. 194-196°C.
pavyzdys
6-[ 4-(l amino-l-karboksamidometilidenhidrazino)fenil]4, 5-dihidropiridazin-3(2H)onas
Junginys, gautas 17 pavyzdyje, ištirpinamas koncentruotame amoniake ir maišomas 5 valandas kambario temperatūroje. Produktas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir džiovinamas.
Lyd. temp. 260-266°C.
pavyzdys
6-[ 4- (2,2-bis (etoksikarbonil)vinil) aminofenil] -4,5dihidropiridazin-3(2H)onas
Tirpalas, turintis 0.38 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono ir 0.45 g dietiletoksimetilenmalonato 5 ml kiekyje sauso etanolio, virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1.5 valandos. Po ataušinimo produktas nufiltruojamas ir perplaunamas etanoliu.
Išeiga 0.3 g
Lyd. temp. 164°C.
pavyzdys
6-[ 4-(2,2-dicianovinil)aminofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
Tirpalas, turintis 0.38 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono ir 0.3 g etoksimetilenmalono nitrilo 5 ml etanolio virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą.
Išeiga 0.25 g
Lyd. temp. 290-295°C.
pavyzdys
6-[ 4-(2,2-diacetilvinil)aminofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
Tirpalas, turintis 0.38 g 6- (4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono ir 0.4 g 3-etoksimetilen-2,4-pentanLT 3769 B diono 5 ml etanolio, virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą.
Išeiga 0.3 g
Lyd. temp. 218-222°C.
pavyzdys
6-[ 4- (1-etoksikarbonil-l-etoksikarbonil(acetil)metilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.37 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 0,43 g dietil 3-ketoglutarato kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.75 g
Lyd. temp. 174-181°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometiliden-N-metil(hidrazino))fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H) onas
Tirpalas, turintis 0.28 g junginio, aprašyto 1 pavyzdyje, 0.16 ml metil jodido ir 0.2 g kalio karbonato, virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Tirpiklis išgarinamas ir paeiliui pridedama etanolio, o paskui vandens.
Lyd. temp. 247-250°C.
pavyzdys
6-[ 4-(2-amino-l, 1,3-tricianopropeniliden)hidrazinofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.37 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 0.28 g 2-amino-l-propenil1,1,3-trikarbonitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 85%
Lyd. temp. >300°C.
pavyzdys
6-[ 4- (1,1-dicianometiliden-N' ' -metil (hidrazino) ) fenil] 4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)onas
Tirpalas, turintis 0.28 g junginio, aprašyto 6 pavyzdyje, 0.16 ml metiljodido ir 0.2 g kalio karbonato, virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Tirpiklis išgarinamas, pridedama 2 ml etanolio, po to - 5 ml vandens. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas.
Išeiga 0.2- g
Lyd. temp. 161-165°C.
pavyzdys
6-[ 4-(2-amino-l,3-diciano-3-metoksikarbonilpropeniliden)hidrazinofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)onas
0.37 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir 0.35 g metil 3-amino-2,4diciano-krotonato kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.5 g
Lyd. temp. >300°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro4-metilpiridazin-3(2H)onas
0.44 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-4-metilpiridazin3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.3 g
Lyd. temp. 240-245°C.
pavyzdys
2-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5,6-dihidro1,3,4-oksadiazin-5(4H)onas
0.76 g 2-(4-aminofenil)-5, 6-dihidro-l,3,4-oksadiazin5(4H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.65 g
Lyd. temp. 350°C (skyla).
pavyzdys (E) -6-[ 2-(4-(1,1(-dicianometilidenhidrazino)fenil)etenil] -4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)onas
0.23 g 6-(2-(4-aminofenil(etenil)-4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.3 g
Lyd. temp. 195-200°C.
pavyzdys (E)-6-[ 2-(4-(1,1(-dicianometilidenhidrazino)fenil)etenil] -5-metilpiridazin-3(2H)onas
0.47 g 6-(2-(4-aminofenil(etenil)-5-metilpiridazin3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.6 g
Lyd. temp. 325°C (skyla).
pavyzdys
6-[ 2-(4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil)etil] -4,5dihidro-5-metil-piridazin-3(2H)onas
0.45 g 6-(2-(4-aminofenil(etil)-4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.59 g
Lyd. temp. 153-157°C.
pavyzdys
6-[ 2,5-dimetil-4- (1,1-dicianometilidenhidrazino) fenil] 4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)onas
0.46 g 6-(4-amino-2,5-dimetilfenil)-4,5-metilpiridazin3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.6 g
Lyd. temp. 197-199°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5-metilpiridazin-3(2H)onas
0.2 g 6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.2 g
Lyd. temp. 265-273°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometiliden-N-metilhidrazino)fenil] -4,5dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)onas
0.28 g 6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil]-4,5dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)ono (6 pavyzdys), 0.16 g metiljodido ir 0.2 g kalio karbonato tirpalas 10 ml acetono virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Tirpiklis išgarinamas vakuume, o likutis apdorojamas 50% etanolio-vandens mišiniu. Produktas nufiltruojamas.
Išeiga 0.2 g
Lyd. temp. 161-165°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1-ciano-l-karbamidometilidenhidrazino)fenil] -4, 5dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)onas
0.48 g 6- (4-aminofenil-4,5-dihidro-5-metilpiridazin3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir cianoacetamidu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
/
Išeiga 0.66 g
Lyd. temp. 261-265°C.
pavyzdys
4- [ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] ftalazin—1(2H)onas
0.23 g 4-(4-aminofenil)ftalazin-1(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.25 g
Lyd. temp. 350°C (skyla).
pavyzdys
5- [ 4-(1r1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5,6-dihidro6- metil-l,3,4-tiadiazin-2(3H)onas
0.25 g 5-(4-aminofenil)-5, 6-dihidro-6-metil-l,3,4-tiadiazin-2(3H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.29 g
Lyd. temp. 225-229°C.
pavyzdys
2-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5,6-dihidro1,3,4-triazin-5(4H)onas
0.19 g 2-(4-aminofenil)-5,6-dihidro-l,3,4-triazin-5(4H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.24 g
Lyd. temp. >350°C.
pavyzdys
6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro5-metil-l,2,4-triazin-3(2H) onas
1.5 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-l, 2,4-triazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.9 g
Lyd. temp. 350°C (skyla).
pavyzdys
5- [ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5,6-dihidro1,3,4-tiadiazin-2(3H)onas
0.28 g 5-(4-aminofenil)-5,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin2(3H)ono apdorojama natrio nitritu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.21 g
Lyd. temp. 210-215°C.
pavyzdys
6- [ 4-(1,1(-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3(2H)onas
0.3 g 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3(2H)ono apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.41 g
Lyd. temp. 350°C (skyla) 46 pavyzdys
5-[ 2-(4-nitrofenil) etenil] -5,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin2(3H)onas
Tirpalas, turintis 11.2 g l-chlor-4-(4-nitrofenil)-2okso-3-buteno (J. Org. Chem. 28, 2446, 1963) ir 6.8 g hidrazinkarbotio rūgšties 0-metilo esterio 200 ml acetonitrilo, viriname su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Kristalai nufiltruojami ir praplaunami acetonitrilu ir eteriu.
Išeiga 7.7 g (59%)
Lyd. temp. 231-240°C.
pavyzdys
5-[ 2-(4-aminofenil) etenil] -5,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin2(3H)onas
Tirpalas, turintis 7.5 g 5-(2-(4-nitrofenil(etenil)5, 6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2(3H)ono (46 pavyzdys) 300 ml piridino, palaipsniui pridedama 18.0 g natrio ditionito, atskiesto 150 ml vandens. Mišinys 5 vai. kaitinamas atbuliniu šaldytuvu. Organinė fazė atskiriama ir išdžiovinama vakuume. Likutis apdorojamas vandeniu ir produktas nufiltruojamas.
Išeiga 4.0 g (60%)
Lyd. temp. 188-196°C.
pavyzdys
5-[ 2-(4-acetamidofenil)etenil] -5,6-dihidro-l, 3,4-tiadiazin-2(3H)onas
Mišinys, turintis 4.0 g l-chlor-4(4-acetamidofenil)-2okso-3-buteno (J. Org. Chem., 28, 1446, 1963) ir 2.3 g hidrazinkarbotio rūgšties 0-metilo esterio 150 ml tolueno, 3 vai. virinama su grįžtamuoju šaldytuvu. Kristalai nufiltruojami ir praplaunami toluenu.
Išeiga 3.0 g (65%)
Lyd. temp. 235-240°C.
pavyzdys
5-[ 2-(4-(1,1-diciano metilidenhidrazino) fenil) etenil] 5,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2(3H)onas
0.4 g 5-(2-(4-aminofenil)etenil)-5, 6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2(3H)ono (47 pavyzdys) apdorojama natrio nitritu ir malononitrilu kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Išeiga 0.34 g
Lyd. temp. 350°C (skyla).

Claims (15)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Naujų heterociklinių junginių pagal I formulę gavimo būdas
    R3
    Ri
    R4 kurioje Het reiškia vieną iš šių grupių:
    Rn R,3
    Z-V '>= O / \
    W /
    N-N
    Rn Rll z
    arba ·-<( \= o arba
    N-N \H
    Ris (Rll)
    Rl4 — o /
    Λ\
    N- N \H kurioje Rn, R13 ir R14 reiškia nepriklausomai vandenilį arba žemesniojo alkilo grupę, Z reiškia S, 0 arba NH;
    A reiškia valentinį ryšį, -CH=CH, arba -CH2-CH2 grupę;
    Ri ir R2 nepriklausomai reiškia nitro, ciano, amino, karboksamido, halogeno, arilo, aroilo, piridilo, alkoksikarbonilo, acilo grupę arba vieną iš šių grupių:
    Re
    -CON \
    Re
    NC \
    arba C=C
    R?
    NH2 arba -COCH2COOR8, kuriose R6 reiškia vandenilį arba žemesniojo alkilo grupę, R8 : reiškia žemesnįjį alkilą, R7 - ciano grupę arba COOR10, čia R10 reiškia vandenilį arba žemesnįjį alkilą arba R3 ir R2 kartu sudaro pavaduotą arba nepavaduotą penkianarį arba šešianarį žiedą, kuris gali turėti 1 arba 2 heteroatomus N;
    R3, R4 ir R5 reiškia nepriklausomai vandenilį, hidroksigrupę arba žemesniojo alkilo grupę;
    Y reiškia N arba CH, besiskiriantis tuo, kad vykdo sąveiką tarp junginio, turinčio III formulę
    Rj +N2
    O)— A-Hci
    III,
    R4 kurioje R3, R4, A ir Het turi reikšmes, ir junginio, turinčio grupę IV formulės aukščiau aktyvuotą nurodytas metileno
    Ri
    CHz
    IV,
    R2 kurioje Rj ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, rūgštinėse sąlygose sumažintoje temperatūroje ir gauna junginius, atitinkančius I formulę, arba junginį, turintį V formulę h2n-n —
    A - Hcl kurioje R3, R4, R5, A ir Het turi aukščiau nurodytas reikšmes, kondensuoja su junginiu, turinčiu VI formulę
    C=O
    VI kurioje R3 ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, inertiniame tirpiklyje normalioje arba padidintoje temperatūroje, ir gauna junginius, atitinkančius I formulę;
    arba vykdo sąveiką tarp junginio, turinčio II formulę
    II kurioje Rlr R2, A ir Het turi aukščiau nurodytas reikšmes, ir junginio, turinčio VII formulę
    Ri \
    / C=CH2ORi5 vii,
    R2 kurioje Rx ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, ir R15 reiškia žemesniojo alkilo grupę, sudaro junginius, atitinkančius I formulę, kurioje Y išreiškia CH; arba vykdo sąveiką tarp I formulės junginių, kurioje R5 reiškia vandenilį, o A, Het, Rlz R2, R3 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, ir alkilhalogenido inertiniame tirpiklyje ir esant neorganinei arba organinei bazei, sudaro junginius, atitinkančius I formulę, kurioje R5 reiškia žemesniojo alkilo grupę.
  2. 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 6-[4-(l,l-dicianometilidenhidrazino)fenil]-4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvinės druskas.
  3. 3. Būdas pagal 1 'punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 6-[4-<l,l-dicianometilidenhidrazino)fenil]-4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvinės druskas.
  4. 4. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna (E)-6-[ 2-(4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil)etenil]-4,5-dihidro-5-metilpiridazin3(2H)oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvines druskas.
  5. 5. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 5-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidraziLT 3769 B no)fenil] -5,6-dihidro-6-metil-l,3,4-tiadiazin-2(3H)oną arba jo farmaciškai priimtiną rūgščių adityvinės druskas .
  6. 6. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 5-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil]-5,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2(3H)oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvinės druskas.
  7. 7. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 6-[4-(l,l-diacetilmetilidenhidrazino)fenil]-4,5-dihidropiridizin-3(2H)oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvinės druskas.
  8. 8. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 5-[ 2-4-(1,1-diciano metilidenhidrazino) fenil)etenil] -5,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2(3H)oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvinės druskas .
  9. 9. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro-5-metil-l,2,4-triazin-3 (2H)oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvinės druskas .
  10. 10. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino) fenil] -4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-3 (2H) oną arba jo farmaciškai priimtinas rūgščių adityvinės druskas.
  11. 11. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna:
    6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -piridazin3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-ciano-l-etoksikarbonilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)-2-hidroksifenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-ciano-l-(N,N-dietilaminokarbonil)metilidenhidrazino) -fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-etoksikarbonil-l-nitrometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-acetil-l-(N,N-dietilaminokarbonil)metilidenhidrazino) fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4- (1-etoksikarbonil-l- (4-piridil)metilidenhidrazino)-fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-bis (etoksikarbonil)metilidenhidrazino) fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-acetil-l-etoksikarbonil)metilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(2,6-diokso-l-cikloheksilidenhidrazino)fenil] -4,5dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(3, 5-dimetil (4-pirazolidenhidrazino) fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-acetil-l-fenilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-chlor-l-etoksikarbonil)metilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-aminokarbonil-l-cianometilidenhidrazino)fenil] 4, 5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-acetil-l-benzoilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5dihidropiridazin-3 (2H)oną,
    6-[ 4-(1-ciano-l-(2-piridil)metilidenhidrazino)fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-diacetilmetilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-amino-l-aminokarbonilmetilidenhidrazino)fenil] 4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(2,2-bisetoksikarbonilvinil)aminofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(2,2-dicianovinil)aminofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(2,2-diacetilvinil) aminofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-etoksikarbonil-l-etoksikarboriil(acetil)metilidenhidrazino)-fenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-dicianometiliden-N -metil (hidrazino)) fenil] 4.5- dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(2-amino-l,1,3-tricianopropeniliden)hidrazinofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-dicianometiliden-N-metil(hidrazino))fenil] 4.5- dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(2-amino-l,3-diciano-3-metoksikarbonilpropeniliden)-hidrazinofenil] -4,5-dihidropiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro4-metilpiridazin-3(2H)oną,
    2-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5,6-dihidro1.3.4- oksadiazin-5(4H)oną, (E)-6-[ 2-(4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil)-etinil]-5-metilpiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 2-4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil)etil] -4,5dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 2,5-dimetil-4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] 4,5-dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5-metil-piridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1,1-dicianometiliden-N-metilhidrazino)fenil] -4,5dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)oną,
    6-[ 4-(1-ciano-l-karbamidometilidenhidrazino)fenil] -4,5dihidro-5-metilpiridazin-3(2H)oną,
    4- [ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] ftalazin-1(2H)oną,
    2-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -5,6-dihidro1.3.4- triazin-5(4H)oną,
    6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro5- metil-l,2,4-triazin-3(2H)oną arba
    6-[ 4-(1,1-dicianometilidenhidrazino)fenil] -4,5-dihidro1,2,4-triazin-3(2H)oną arba jų farmaciškai priimtinas rūgščių adityvines druskas.
  12. 12. Būdas junginiams pagal Ilb formulę gauti
    Rl3 Rll -A- s
    CH = CI-I —ζ Ά o
    N- NZ \ H
    Ilb, kurioje R3, R4, Ru ir R13 turi tokias pat reikšmes, kurios nurodytos 1 punkte, besiskiriantis tuo, kad vykdo junginio pagal IIc formulę
    IIc, kurioje R3, R4, Rn ir R13 turi anksčiau nurodytas reikšmes, W reiškia nitro arba acetamido grupę ir X reiškia halogeną, sąveiką su Ild formulės junginiu h2n-nh-c-och3 lld
    II inertiniame tirpiklyje padidintoje temperatūroje susidarant junginiams, atitinkantiems lle formulę
    CH = CH
    N-N' ·= O lle kurioje R3, R4, Rn, R13 ir W turi aukščiau nurodytas reikšmes, o po to nitro grupę redukuoja arba acetamido grupę hidrolizuoja ir gauna junginius, atitinkančius llb formulę, kurioje R3, R4, Rn ir R13 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
  13. 13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad juo gauna 5-[ 2-(4-aminofenil) etenil]-5, 6-dihidro-1,3,4-tiadiažin-2(3H)oną.
  14. 14. Panaudojimas junginio, atitinkančio llb formulę
    CH = CH
    Rn Rn \\
    N-N llb kurioje R3 ir R4 reiškia nepriklausomai vandenilį, hidroksigrupę arba žemesniojo alkilo grupę ir RX1 bei R13 reiškia nepriklausomai vandenilį arba žemesniojo alkilo grupę, gaunant junginį, atitinkantį Ib formulę
    R.3
    Ri
    Ris Rll ' C=Y-N—<
    — CH = CH
    R2 / \
    N-N \ H
    Ib,
    R4 kurioje Rlf R2, R3, R4, R5, Rn, R13 ir Y turi 1 punkte nurodytas reikšmes.
  15. 15. Nauji heterocikliniai junginiai pagal Ilb formulę
    R3 Rn -4- S h2n — K 4 CH = CH- -į >=0 N- N \ H
    Ilb, kurioje R3 ir R4 reiškia nepriklausomai vandenilį, hidroksigrupę arba žemesniojo alkilo grupę, o R1X ir R13 reiškia nepriklausomai vandenilį arba žemesniojo alkilo grupę.
LTIP1233A 1989-02-11 1993-09-28 Heterocyclic compounds LT3769B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903130A GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-02-11 Substituted pyridazinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1233A LTIP1233A (en) 1995-04-25
LT3769B true LT3769B (en) 1996-03-25

Family

ID=10651554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1233A LT3769B (en) 1989-02-11 1993-09-28 Heterocyclic compounds

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5019575A (lt)
EP (1) EP0383449B1 (lt)
JP (1) JP3011955B2 (lt)
CN (1) CN1036265C (lt)
AT (1) ATE127456T1 (lt)
AU (1) AU619648B2 (lt)
CA (1) CA2009678C (lt)
CZ (1) CZ286036B6 (lt)
DD (1) DD293112A5 (lt)
DE (1) DE69022078T2 (lt)
DK (1) DK0383449T3 (lt)
ES (1) ES2078939T3 (lt)
FI (1) FI96511C (lt)
GB (2) GB8903130D0 (lt)
GR (1) GR3017510T3 (lt)
HU (2) HU204797B (lt)
LT (1) LT3769B (lt)
LU (1) LU90921I2 (lt)
NO (2) NO178067C (lt)
NZ (1) NZ232257A (lt)
PT (1) PT93111B (lt)
RU (3) RU2048467C1 (lt)
SK (1) SK55790A3 (lt)
ZA (1) ZA90681B (lt)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
DE4239540A1 (de) * 1992-11-25 1994-05-26 Asta Medica Ag Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung
TW309520B (lt) * 1994-04-26 1997-07-01 Mitsubishi Chem Corp
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI973804A7 (fi) * 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
FI980901A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI980902A7 (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI105389B (fi) * 1998-04-23 2000-08-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi
FI104718B (fi) 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
FI20000577A0 (fi) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
FI20002525A7 (fi) 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
WO2002072099A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Mitsubishi Pharma Corporation Therapeutic and/or preventive agent for diabetic ischemic heart disease
JPWO2004087641A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 第一製薬株式会社 ヒドラゾン誘導体
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
CA2568393A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Abbott Laboratories Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest
JP5312034B2 (ja) 2005-11-14 2013-10-09 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 無症候性（潜在性）心不全の治療のためのｐｄｅｉｉｉ阻害剤の使用
DK2069312T3 (da) 2006-07-25 2013-02-04 Cephalon Inc Pyridazinonderivater
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
CA2645772A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-05 Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc Collapsible support apparatus and methods
CA2744505A1 (en) 2008-11-25 2010-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type iii (pde iii) inhibitors or ca2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
BR112015017008A2 (pt) * 2013-01-18 2017-07-11 Bristol Myers Squibb Co ftalazinonas e isoquinolinonas como inibidores de rock
CA2915445C (en) 2013-07-19 2024-04-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
EA201992230A1 (ru) 2013-12-04 2020-02-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
KR102128509B1 (ko) * 2018-12-19 2020-07-01 한국과학기술연구원 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
KR102356644B1 (ko) * 2020-06-19 2022-01-28 한국과학기술연구원 신규한 옥소피리다지닐-페닐-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0052442A1 (en) 1980-11-14 1982-05-26 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
FI863564A7 (fi) 1985-09-05 1987-03-06 Boehringer Mannheim Gmbh Foerfarande foer framstaellning av heterocykliskt substituerade indoler.
US4656170A (en) 1985-05-28 1987-04-07 Warner-Lambert Company N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432507A (en) * 1963-12-04 1969-03-11 Upjohn Co Certain diazatricyclododecadienones and their preparation
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS59196874A (ja) * 1983-04-22 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリアジン誘導体
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
IT1208003B (it) * 1987-01-08 1989-06-01 Isf Spa Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici.
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3728491A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2717687B2 (ja) * 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0052442A1 (en) 1980-11-14 1982-05-26 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4656170A (en) 1985-05-28 1987-04-07 Warner-Lambert Company N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds
FI863564A7 (fi) 1985-09-05 1987-03-06 Boehringer Mannheim Gmbh Foerfarande foer framstaellning av heterocykliskt substituerade indoler.
EP0223937A1 (de) 1985-09-05 1987-06-03 Roche Diagnostics GmbH Heterocyclisch substituierte Indole, Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. A. ALOUSI, D. C. JOHNSON.: "Pharmacology of the bipyridines: amrinone and milrinone.", CIRCULATION, 1986, pages 10 - 23
ARJA ALAJOUTSIJÄRVI, ERKKI NISSINEN: "Determination of cyclic nucleotide phosphodiesterase activity by high-performance liquid chromatography", ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, 1987, pages 128 - 132, XP024830053, DOI: doi:10.1016/0003-2697(87)90209-0
GÜNTER EGE ET AL.: "Fünfringheterocyclen, IV. Ringverengung von 5-Aryl-6H-1,3,4-thiadiazin-2(3H)-onen zu 4-Aryl-1,2,3,-thiadiazolen", JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, 1977, pages 791 - 799
R. F. HUDSON, P. A. CHOPARD: "The Preparation of Chloromethyl Vinyl Ketones", J. ORG. CHEM., 1963, pages 2446 - 2447
WILLIAM V. CURRAN, ADMA ROSS: "6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones. Series of hypotensive agents", J. MED. CHEM., 1974, pages 273 - 281, XP055252332, DOI: doi:10.1021/jm00249a004

Also Published As

Publication number Publication date
RU2048467C1 (ru) 1995-11-20
LU90921I2 (en) 2002-07-17
ES2078939T3 (es) 1996-01-01
FI900613A0 (fi) 1990-02-08
HUT59384A (en) 1992-05-28
LTIP1233A (en) 1995-04-25
DE69022078D1 (de) 1995-10-12
HU206692B (en) 1992-12-28
NO2001020I1 (no) 2001-12-03
FI96511C (fi) 1996-07-10
US5019575A (en) 1991-05-28
NO178067B (no) 1995-10-09
EP0383449A2 (en) 1990-08-22
JP3011955B2 (ja) 2000-02-21
EP0383449A3 (en) 1991-07-03
HUT53090A (en) 1990-09-28
DD293112A5 (de) 1991-08-22
CN1036265C (zh) 1997-10-29
PT93111B (pt) 1996-01-31
CA2009678C (en) 1998-08-11
RU1836362C (ru) 1993-08-23
ATE127456T1 (de) 1995-09-15
NZ232257A (en) 1991-03-26
SK280411B6 (sk) 2000-02-14
US5122524A (en) 1992-06-16
FI96511B (fi) 1996-03-29
CZ55790A3 (cs) 1999-10-13
DK0383449T3 (da) 1996-01-02
HU900747D0 (en) 1990-04-28
DE69022078T2 (de) 1996-02-22
GB2228004B (en) 1992-07-15
EP0383449B1 (en) 1995-09-06
NO178067C (no) 1996-01-17
HU913501D0 (en) 1992-02-28
CA2009678A1 (en) 1990-08-11
CN1044811A (zh) 1990-08-22
NO900336D0 (no) 1990-01-24
HU204797B (en) 1992-02-28
AU4929690A (en) 1990-08-16
GB2228004A (en) 1990-08-15
SK55790A3 (en) 2000-02-14
AU619648B2 (en) 1992-01-30
GR3017510T3 (en) 1995-12-31
RU2068844C1 (ru) 1996-11-10
CZ286036B6 (cs) 1999-12-15
GB8903130D0 (en) 1989-03-30
NO900336L (no) 1990-08-13
GB9001853D0 (en) 1990-03-28
JPH02288868A (ja) 1990-11-28
ZA90681B (en) 1990-10-31
PT93111A (pt) 1990-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3769B (en) Heterocyclic compounds
RU2293733C2 (ru) Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
JP4319255B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としての新規グアニジン模倣化合物類
ES2325045T3 (es) Nuevos derivados de pirazol heterociclilmetil sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
AU717972B2 (en) Quinoxalinediones
HUT75313A (en) Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
FI79103C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat.
EP0132375B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
JPH01246268A (ja) 置換６―フェニルジヒドロ―３（２ｈ）―ピリダジノン、その製造方法及びこの化合物を含有する医薬製剤
IE47784B1 (en) 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives
JPS6159626B2 (lt)
JP2002544272A (ja) 置換３−ピリジル−４−アリールピロール並びに関連した治療及び予防法
US5185332A (en) Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
JPH0613515B2 (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤
CN115894376B (zh) 一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途
CN114105986B (zh) 一种芳香稠环二酮类化合物及其制备方法与应用
KR920002133B1 (ko) 트리아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법
El-Gazzar et al. One-pot synthesis of N-nucleosides via 1, 3-dipolar cycloaddition of 1-aza-2-azoniaallene salts to 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanate\
CA3118626A1 (en) Inhibitors of metallo-beta-lactamases
JPH0321552B2 (lt)
WO2019136558A1 (en) Inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase-1 and methods of manufacture and use thereof
CZ20002988A3 (cs) Deriváty N-{(substituovaný pětičlenný di- nebo triaza-di-nenasycený kruh)karbonyl} guanidinu pro léčení ischemie

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130928