[go: up one dir, main page]

SK287603B6 - 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny v terapii a na prípravu farmaceutickej kompozície a výrobok obsahujúci túto zlúčeninu - Google Patents

4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny v terapii a na prípravu farmaceutickej kompozície a výrobok obsahujúci túto zlúčeninu Download PDF

Info

Publication number
SK287603B6
SK287603B6 SK1157-2003A SK11572003A SK287603B6 SK 287603 B6 SK287603 B6 SK 287603B6 SK 11572003 A SK11572003 A SK 11572003A SK 287603 B6 SK287603 B6 SK 287603B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
prodrug
crf
pharmaceutical composition
methyl
Prior art date
Application number
SK1157-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11572003A3 (sk
Inventor
Paul J. Gilligan
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Pharma Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Publication of SK11572003A3 publication Critical patent/SK11572003A3/sk
Publication of SK287603B6 publication Critical patent/SK287603B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Je opísaný antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) vzorca (I) a jeho použitie pri liečbe úzkosti, depresie a ďalších psychiatrických, neurologických, rovnako ako imunologických, kardiovaskulárnych alebo kardiálnych ochorení a hypersenzitivity hrubého čreva asociovanej s psychopatologickými poruchami a stresom.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka liečby psychiatrických ochorení a neurologických ochorení, vrátane organickej depresie, úzkostných porúch, posttraumatických stresových porúch, supranukleámej obmy a porúch príjmu potravy, rovnako ako liečby imunologických, kardiovaskulárnych alebo iných kardiálnych ochorení a črevnej hypersenzitivity asociovanej s psychopatologickými poruchami a stresom, pomocou aplikácie 4-(2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-pyrazol-[l,5-a]-l,3,5-triazínu, jeho enantioméru a farmaceutický prijateľných solí ako ligandu receptora pre kortikotropín- uvoľňujúci hormón.
Doterajší stav techniky
Faktor uvoľňujúci kortikotropín (ďalej CRF) je peptid dĺžky 41 aminokyselín a je primárnym fyziologickým regulátorom sekrécie peptidu odvodeného od propiomelanokortínu (POMC) z prednej časti hypofýzy [J. Riviér et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale et ah, Science 213: 1394 (1981)]. Okrem jeho endokrinnej úlohy v hypofýze bola preukázaná široká extrahypotalamáma distribúcia v centrálnom nervovom systéme a produkcia širokého spektra autonómnych, elektrofyziologických a behaviorálnych efektov zodpovedajúcich úlohe neurotransmitera a neuromodulátora v mozgu (W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E.B. De Souza et ah, J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. Existujú tiež dôkazy, že CRF má významnú úlohu v integrovaní reakcie imunitného systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresové podnety (J. E. Blalock, Physiological Reviews 69: 1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41: 527 (1987)].
Klinické dáta poskytujú dôkazy, že CRF má úlohu v psychiatrických a neurologických ochoreniach, vrátene depresie, úzkostných porúch a porúch príjmu potravy. Tiež bola naznačená úloha CRF v etiológii a patofyziológii Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, progresívnej supranukleámej obmy a amyotrofickej laterálnej sklerózy, pretože tieto ochorenia sú v súvise s dysfunkciou CRF neurónov v centrálnom nervovom systéme (pre prehľad pozri E. B. De Souza, Hosp. Practice 23: 59 (1988)3.
Pri afektívnych poruchách alebo pri organickej depresii je koncentrácia CRF významne zvýšená v mozgovomiechovom moku (CSF) chorých bez medikamentóznej terapie (C. B. Nemeroff et ah, Science 226: 1342 (1984); C. M. Banki et ah, Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R. D. France et ah, Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato et ah, Biol Psychiatry 25: 355 (1989)]. Ďalej, hustota CRF receptorov je významne znížená pri samovraždách, čo je v súlade s hypersekréciou CRF (C. B. Nemeroff et al., Árch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)3. Ďalej existuje priama adrenokortikotropínová (ACTH) odpoveď na CRF (podaný i. v.), ktorá je pozorovaná u pacientov s depresiou (P. W. Gold et al., Am J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Preklinické pokusy na krysách a primátoch poskytujú ďalšiu podporu pre hypotézu, že hypersekrécia CRF sa môže podieľať na príznakoch pozorovaných u ľudských pacientov s depresiou (R. M. Sapolsky, Árch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. Existujú predbežné dôkazy, že tricyklické antidepresíva môžu meniť hladiny CRF a tak modulovať počet CRF receptorov v mozgu [Grigoriadis et ah, Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)].
Tiež sa predpokladá, že CRF má úlohu v etiológii úzkostných porúch. CRF vyvoláva anxiogénne účinky u zvierat a interakcie medzi benzodiazepínom/nebenzodiazepínovými anxiolytikami a CRF boli preukázané vo veľa behaviorálnych modeloch úzkosti [D. R. Britton et ah, Life Sci. 31: 363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regúl. Peptides 16: 83 (1986)]. Predbežné štúdie, ktoré využívajú domnelého antagonistu CRF receptora a-helikálneho ovčieho CRF (9-41) vo veľa typických príkladoch správania ukázali, že antagonista produkuje „anxiolytikom - podobné“ efekty, ktoré sú kvalitatívne podobné benzodiazepínom [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)].
Neurochemické, endokrinné a väzobné štúdie s receptorom preukázali interakcie medzi CRF a benzodiazepínovými anxiolytikami, čo poskytuje ďalší dôkaz pre podiel CRF na týchto ochoreniach. Chlórdiazepoxid zmierňuje „anxiogénne“ efekty CRF tak v teste konfliktu (K. T. Britton et ah, Psychopharmacology 86: 170 (1985); K. T. Britton et ah, Psychopharmacology 94: 306 (1988)), ako v teste vyľakania zvukom (N. R. Swerdlow et ah, Psychopharmacology 88: 147 (1986)] pri krysách. Antagonista benzodiazepínového receptora (Rol 5-1788), ktorý je bez behaviorálnej aktivity, keď je použitý samostatne v teste operačného konfliktu, zabraňuje efektom CRF spôsobom závislým od dávky, zatiaľ čo benzodiazepínový inverzný agonista (FG7142) zosilňuje účinky CRF (K. T. Britton et ah, Psychopharmacology 94: 306 (1988)].
Mechanizmy a miesta účinku, ktorými štandardné anxiolytiká a antidepresíva pôsobia, musia byť ešte vyhodnotené. Predpokladá sa však, že sa podieľajú na potlačení hypersekrécie CRF, ktorá je pozorovaná pri týchto ochoreniach. Najmä zaujímavé sú predbežné štúdie hodnotiace efekty antagonistov CRF receptora (ahelikálneho CRF9-41) vo veľa modeloch správania, ktoré preukázali, že antagonista CRF produkuje „anxiolytikom podobné“ efekty kvalitatívne podobné efektom benzodiazepínov [pre prehľad pozri G. F. Koob a K.
T. Britton, In: CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clinical Studies of a-Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff eds., CRC Press str. 221 (1990)].
Ďalej sa predpokladá, že CRF má úlohu pri kardiovaskulárnych alebo iných kardiálnych ochoreniach, rovnako ako pri gastrointestinálnych ochoreniach spôsobených stresom, ako je hypertenzia, tachykardia a ischemické srdcové zlyhanie, mŕtvica, syndróm dráždivého bedrovníka, post-operačný ileus a črevná hypersenzitivita asociovaná s psychopatologickými poruchami a stresom [pre prehľad pozri E. D. DeSouza, C. B. Nemeroff, Ed.; Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff eds., CRC Press str. 221 (1990) a C. Maillot, M. Million, J. Y. Wei, A. Gauťhier, Y. Tache, Gastroenterology, 119, 1569 - 1579 (2000)].
Nadmerná alebo znížená expresia CRF sa považuje na základnú príčinu niekoľkých ochorení. Medzi také liečiteľné ochorenia patria, napríklad: afektívne poruchy, úzkosť, depresie, bolesti hlavy, syndróm dráždivého bedrovníka, post-traumatická stresová porucha, supranukleáma obrna, imunosupresia, Alzheimerova choroba, gastroíntestinálne ochorenie, mentálna anorexia alebo iné poruchy príjmu potravy, liekové závislosti, abstinenčné príznaky pri alkoholizme alebo liekovej závislosti, zápalové ochorenia, kardiovaskulárne alebo kardiálne ochorenia, problémy s fertilitou, infekcia vírusom ľudskej imunodeficiencie, stres pri krvácaní, obezita, infertilita, traumy hlavy a miechy, epilepsia, mŕtvica, vredy, amyotrofická laterálna skleróza, hypoglykémia, hypertenzia; tachykardia a miestne srdcové zlyhanie, mŕtvica, osteoporóza, predčasný pôrod, psychosociálna zakrpatenosť, stresom indukovaná horúčka, vredy, hnačka, postoperačný ileus a hypersenzitivita čreva spojená s psychopatologickými poruchami a stresom [pre prehľad pozri J. R. McCarthy, S. C. Heinrichs a D. E. Grigoriadis, Cuur. Pharm. Res., 5, 289 - 315 (1999); P. J. Gilligan, D. W. Robertson a R. Zaczek, J. Medicinal Chem., 43, 1641 - 1660 (2000), G. P. Chrousos, Int. J. Obesity, 24, Suppl. 2, S50 - S55 (2000); E. Webster, D. J. Torpy, I. J. Elenkov, G. P. Chrousos, Ann. N. Y. Acad. Sci., 840, 21 - 32 (1998); D. J. Newport a C. B. Nemeroff, Curr. Opin. Neurobiology, 10, 211 - 218 (2000); G. Mastorakos a I. Ilias, Ann. N. Y. Acad. Sci., 900, 95 - 106 (2000); M. J. Owens a C. B. Nemeroff, Expert Opin. Invest. Drugs, 8, 1849 - 1858 (1999); G. F. Koob, Ann. N. Y. Acad. Sci., 909, 170 - 185 (2000)].
Nasledujúce prihlášky opisujú CRF antagonistické zlúčeniny; žiadna však neopisuje zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu: W095/10506; W099/51608; WO97/35539; W099/01439; W097/44308; WO97/35846; W098/03510U WO99/11643; PCT/US99/18707; WO99/Q1454 a WOOO/01675.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je 4-(2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)pyrazolo[l,5-a]-1,3,5-triazín, jeho farmaceutický prijateľný liekový prekurzor, v ktorom je amínová funkčná skupina viazaná k skupine, ktorá sa pri podaní cicavcovi odštiepi za uvoľnenia uvedenej amínovej funkčnej skupiny, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodne uvedenou zlúčeninou je 4-((R)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazín vzorca (I)
4-((S)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazín alebo zmes uvedených stereoizomérnych foriem.
Výhodne uvedenou zlúčeninou je 4-((R)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazín.
Výhodne uvedená zlúčenina je v podstate prostá svojho stereoizoméru (S).
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo uvedenej zlúčeniny, liekového prekurzora alebo soli.
Predmetom vynálezu je tiež uvedená zlúčenia, liekový prekurzor alebo soľ na ich použitie v terapii.
Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedenej zlúčeniny, liekového prekurzora alebo soli na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorenia prejavujúceho sa nadmerným vylučovaním CRF teplokrvného živočícha, na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorenia, kde toto liečenie môže byť ovplyvnené alebo podporené antagonizovaním CRF, alebo na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie úzkosti alebo depresie.
Predmetom vynálezu je tiež výrobok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje:
(a) obalový materiál;
(b) zlúčeninu, liekový prekurzor alebo soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 4; a (c) etiketu alebo príbalový leták obsiahnuté na obalovom materiáli resp. v obalovom materiáli a uvádzajúce, že uvedená zlúčenina, liekový prekurzor alebo soľ je účinná pri liečení úzkosti alebo depresie.
Vynález poskytuje nové zlúčeniny, ktoré môžu byť použité v liečbe afektívnych porúch, úzkosti, depresie, syndrómu dráždivého bedrovníka, posttraumatickej stresovej poruchy, supranukleámej obmy, imunosupresie, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych ochorení, mentálnej anorexie alebo iných porúch príjmu potravy, abstinenčných príznakov pri alkoholizme alebo liekovej závislosti, liekových závislostí, zápalových ochorení, problémov s fertilitou, ochorení, ktorých liečba môže byť uskutočnená alebo uľahčená antagonizovaním CRF, vrátane napríklad ochorení indukovaných CRF alebo s podielom CRF, alebo ochorení vybraných zo skupiny zahrnujúcej zápalové ochorenia, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaná úzkostná porucha; panická porucha, fóbia, obscesívne-kompulzívna porucha; posttraumatická stresová porucha; poruchy spánku indukované stresom; vedenie bolesti, ako napríklad pri fibromyalgii; poruchy nálady, ako je depresia, vrátane organickej depresie, depresie s jedinou epizódou, recidivujúcej depresie, depresie indukovanej týraním detí, popôrodnej depresie; dystýmie; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu starnutia; stresom-indukovanej bolesti hlavy; nádorov, infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV); neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinálnych chorôb, ako je vredová choroba, syndróm dráždivého bedrovníka, Crohnova choroba, spastický bedrovník, hnačka, postoperačný ileus a črevná hypersenzitivita asociovaná s psychopatologickými poruchami alebo stresom; poruchy príjmu potravy, ako je anorexia a bulímia nervosa; hemoragický stres; stresom-indukované psychotické epizódy; syndróm eutyroidných chorých; syndróm poruchy sekrécie antidiuretického hormónu (ADH); obezita; infertilita; trauma hlavy; trauma miechy; ischemické poškodenie neurónov; cerebrálna ischémia ako napríklad cerebrálna hippokampálna ischémia; excitotoxické poškodenie neurónov; epilepsia; kardiovaskulárne a ďalšie kardiálne ochorenia, vrátane hypertenzie, tachykardie a miestneho srdcového zlyhania; mŕtvice; imunitné dysfunkcie, vrátane stresom indukovaných imunitných dysfunkcií (napríklad stresom indukované horúčky, bravčového stresového syndrómu, horúčky indukovanej transportom dobytka, paroxysmálnej fibrilácie pri koňoch, a dysfunkcií indukovaných obmedzením pohyblivosti pri kurčatách, stresom pri strihaní pri ovciach alebo stresom vyvolaných porúch pri psoch); svalové spazmy, močová inkontinencia; senilné demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktová demencia; amyotrofická laterálna skleróza; závislosti od chemických substancií a alkoholu (ako napríklad od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo od iných liekov); abstinenčné príznaky pri odvykaní závislosti od alkoholu alebo od liekov; osteoporóza; psychosociálna zakrpatenosť a hypoglykémia u cicavcov.
Uvedené zlúčeniny sa viažu na receptory faktora uvoľňujúceho kortikotropín, čím alterujú anxiogénne efekty sekrécie CRF. Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu je použiteľná na liečbu psychiatrických ochorení a neurologických ochorení, úzkostných porúch, posttraumatických stresových porúch, supranukleámej obmy a porúch príjmu potravy, rovnako ako na liečbu imunologických, kardiovaskulárnych alebo kardiálnych ochorení a črevnej hypersenzitivity asociovanej s psychopatologickými poruchami a stresom u cicavcov.
Zlúčenina vzorca (I) je použiteľná ako antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má aktivitu antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín a zdá sa, že potlačuje hypersekréciu CRF.
Definície
Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako je tu použitý, označuje soli pripravené z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín, vrátane anorganických kyselín a organických kyselín. Medzi vhodné netoxické soli patria anorganické a organické kyseliny s bázickými zvyškami, ako sú napríklad amíny, napríklad kyselina octová, benzénsulfónová, benzoová, gáforsulfónová, citrónová, eténsulfónová, fumárová, glukónová, glutámová, bromovodíková, chlorovodíková, izotiónová, mliečna, maleínová, jablčná, mandľová, metánsulfónová, mucínová, dusičná, pamová, pantoténová, fosforečná, jantárová, sírová, vínna, p-toluénsulfónová a podobne; alkalické alebo organické soli s kyslými zvyškami, ako sú karboxylové kyseliny, napríklad soli alkalických kovov a jej stereoizomerické formy, alebo zmesi ich stereoizomerických foriem, a jej farmaceutický prijateľné soli alebo proliečivá.
[2] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu z uskutočnení (1), jej izoméry, stereoizomerické formy, zmesi ich stereoizomerických foriem, jej farmaceutický prijateľné proliečivá alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde uvedená zlúčenina je 4-((R)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[l,5-a]-pyrazol-l,3,5-triazín alebo 4-((S)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl) [1,5 -a]-pyrazol-1,3,5-triazín.
[3] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (2), jej farmaceutický prijateľné proliečivá; alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde uvedená zlúčenina v podstate neobsahuje (S) stereoizomér.
[4] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu z uskutočnenia (lb), kde uvedená zlúčenina je 4-(2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[l,5-a]-pyrazol-l,3,5-triazín.
[5] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu z uskutočnení (1), kde uvedená zlúčenina je 4-((R)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[l,5-a]-pyrazol-l,3,5-triazín.
[6] Farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5).
[7] V inej realizácii predkladaný vynález poskytuje spôsob pre antagonizovanie CRF receptora u cicavca, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5).
[8] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby ochorení manifestujúceho sa hypersekréciou CRF u teplokrvného živočícha, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5).
[9] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby ochorení u cicavca, ktoré môže byť ovplyvnené alebo zmiernené antagonizovaním CRF, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5).
[10] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob pre antagonizovanie CRF receptora u cicavca, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5).
[11] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby úzkosti alebo depresie u cicavca, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5).
[12] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob na vyhľadávanie ligandov pre CRF receptor, ktorý zahrnuje:
a) uskutočnenie testu kompetitívnej väzby s CRF receptorom, zlúčeninou podľa akéhokoľvek uskutočnenia (1) až (5), ktorá je označená detekčným činidlom, a testovaným ligandom; a
b) stanovenie schopnosti uvedeného potenciálneho Ugandu vytesniť z väzby uvedenú označenú zlúčeninu.
[13] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob na detekciu CRF receptorov v tkanivových rezoch, ktorý zahrnuje:
a) kontaktovanie zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5), ktorá je označená detekčným činidlom, s tkanivom, za podmienok umožňujúcich naviazanie zlúčeniny na tkanivo; a
b) detekciu väzby označenej zlúčeniny na tkanivo.
[14] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob na inhibíciu väzby CRF na CRF-1 receptor, ktorý zahrnuje kontaktovanie zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5) s roztokom, ktorý obsahuje bunky exprimujúce CRF1 receptor, kde zlúčenina je prítomná v roztoku v koncentrácii dostatočnej na inhibíciu väzby CRF na CRF-1 receptor.
[15] V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje výrobok obsahujúci:
a) obalový materiál;
b) zlúčeninu podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5) a
c) príbalový leták obsiahnutý v uvedenom obale, na ktorom je uvedené, že uvedená zlúčenina je účinná na liečbu úzkosti či depresie.
[16] Predkladaný vynález tiež zahrnuje spôsob liečby afektívnych porúch, úzkosti, depresie, bolestí hlavy, syndrómu dráždivého bedrovníka, posttraumatickej stresovej poruchy, supranukleámej obmy, imunosupresie, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych ochorení, mentálnej anorexie a iných porúch príjmu potravy, návyku na lieky, abstinenčných príznakov pri odvykaní závislosti od alkoholu alebo iných drog, zápalových ochorení, kardiovaskulárnych alebo kardiálnych ochorení, problémov s fertilitou, infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie, hemoragického stresu, obezity, infertility, traumy hlavy a miechy, epilepsie, mŕtvice, vredov, amyotrofickej laterálnej sklerózy, hypoglykémie alebo ochorení, ktorých liečba môže byť uskutočnená antagonizovaním CRF, vrátane ochorení indukovaných alebo podporovaných CRF, u cicavcov, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokoľvek z uskutočnení (1) až (5) uvedenému cicavcovi.
Definície
Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako je tu použitý, označuje soli pripravené z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín, vrátane anorganických kyselín a organických kyselín. Medzi vhodné netoxické soli patria anorganické a organické kyseliny s bázickými zvyškami, ako sú napríklad amíny, napríklad kyselina octová, benzénsulfónová, benzoová, gáforsulfónová, citrónová, eténsulfónová, fumarová, glukónová, glutámová, bromovodíková, chlorovodíková, izotiónová, mliečna, maleínová, jablčná, mandľová, metánsulfónová, mucínová, dusičná, pamová, pantoténová, fosforečná, jantárová, sírová, vínna, p-toluénsulfónová a podobne; alkalické alebo organické soli s kyslými zvyškami, ako sú karboxylové kyseliny, napríklad soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín odvodené od nasledujúcich báz: hydridu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hlinitého, hydroxidu lítneho, hydroxidu horečnatého, hydroxidu zinočnatého, amoniaku, trimetylammónia, trietylammónia, etyléndiamínu, n-metylglukamínu, lyzínu, arginínu, omitínu, cholínu, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, dietanolamínu, prokaínu, n-benzylfenetylamínu, dietylamínu, piperazínu, tris(hydroxymetyl)-aminometánu; tetrametylammóniumhydroxidu a podobne.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené reakciou voľnej kyseliny alebo bázy týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi týchto dvoch rozpúšťadiel; zvyčajne sú výhodné nevodné médiá, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je uvedený v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, ktorá je tu uvedená v svojej úplnosti ako odkaz.
Termín „farmaceutický prijateľné proliečivá“, ako je tu použitý, označuje akékoľvek kovalentne viazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívnu zlúčeninu vzorca (I) in vivo, po podaní takého proliečivá cicavcovi. Proliečivá zlúčenín vzorca (I) sú - v rámci lekárskych znalostí - vhodné na použitie u človeka a živočíchov bez nežiaducej toxicity, dráždenia, alergickej reakcie a podobne, za prijateľného pomeru risk/zisk, a vtedy, ak sú účinné pre zamýšľané použitie, čo platí tiež pre „obojstranné iónové formy“ zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Termín „proliečivo“ označuje zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformované in vivo na pôvodné zlúčeniny vzorca (I), napríklad hydrolýzou v krvi. Funkčné skupiny, ktoré môžu byť rýchlo transformované - metabolickým štiepením - in vivo, tvoria triedu skupín reaktívnych s karboxylovou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Medzi ne patria skupiny, ako je alkanoyl (ako je acetyl, propionyl, butyryl a podobne), nesubstituovaný a substituovaný aroyl (ako je benzoyl a substituovaný benzoyl), alkoxykarbonyl (ako je etoxykarbonyl), trialkylsilyl (ako je trimetyl- a trietysilyl), monoestery tvorené s dikarboxylovými kyselinami (ako je sukcinyl) a podobne. V dôsledku ľahkosti, s ktorou sú metabolický štiepiteľné skupiny zlúčenín podľa predkladaného vynálezu odštiepiteľné in vivo, pôsobia takéto zlúčeniny ako proliečivá. Zlúčeniny, ktoré nesú metabolický odštiepiteľné skupiny, majú tu výhodu, že môžu mať lepšiu biologickú dostupnosť v dôsledku lepšej rozpustnosti a/alebo rýchlosti absorpcie, kde tieto vlastnosti sú v porovnaní s pôvodnou zlúčeninou spôsobené prítomnosťou metabolický odštiepiteľnej skupiny. Podrobný opis proliečiv je uvedený v nasledujúcich publikáciách: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, str. 309 - 396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., kapitola 5; „Design and Applications of Prodrugs“ str. 113 až 191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, str. 1 - 38,1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, str. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, str. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Šerieš, a Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987, kde tieto publikácie sú tu uvedené ako odkazy.
Za „proliečivo“ sa považujú akékoľvek kovalentne viazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívny pôvodný liek vzorca (I) in vivo potom, čo je takéto proliečivo podané cicavcovi. Proliečivá zlúčenín vzorca (I) sa pripravia modifikovaním skupín prítomných na zlúčeninách takýmto spôsobom, že tieto modifikácie sú štiepené, buď bežnou manipuláciou, alebo in vivo, na pôvodné zlúčeniny. Medzi proliečivá patria zlúčeniny, v ktorých sú hydroxy, amínové alebo sulfhydrylové skupiny naviazané na akúkoľvek skupinu, ktorá je po podaní cicavcovi odštiepená za vzniku voľnej hydroxylovej, amino alebo sulíhydrylovej skupiny, v príslušnom poradí. Príklady proliečiv sú acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín v zlúčeninách vzorca (I) a podobne.
Termín „v podstate bez (S) stereoizoméru“, ako je použitý pre zlúčeninu, znamená, že zlúčenina je tvorená významne vyšším podielom (R) stereoizoméru ako optického protipólu (t. j. (S) stereoizoméru). Vo výhodnom uskutočnení termín „v podstate bez (S) stereoizoméru“ znamená, že zlúčenina je tvorená aspoň z 90 % hmotnostných (R) stereoizomérom a približne z 10 % hmotnostných (S)-stereoizomérom.
Vo výhodnejšom uskutočnení termín „v podstate bez (S) stereoizoméru“ znamená, že zlúčenina je tvorená aspoň z 95 % hmotnostných (R) stereoizomérom a približne z 5 % hmotnostných alebo menej (S)-stereoizomérom. V ešte výhodnejšom uskutočnení termín „v podstate bez (S) stereoizoméru“ znamená, že zlúčenina je tvorená aspoň z 99 % hmotnostných (R) stereoizomérom a približne z 1 % hmotnostných alebo menej (S)-stereoizomérom. V inom výhodnom uskutočnení termín „v podstate bez (S) stereoizoméru“ znamená, že zlúčenina je tvorená takmer zo 100 % hmotnostných (R) stereoizomérom. Uvedené percentá sú vztiahnuté na celkové množstvo kombinovaných stereoizomérov zlúčeniny.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu označuje množstvo účinné pre antagonizovanie abnormálnych koncentrácií CRF alebo množstvo účinné na liečbu príznakov afektívnej poruchy, úzkosti alebo depresie u jedinca.
Termín „označená“, ako je tu použitý, znamená, že zlúčenina je priamo alebo nepriamo označená značkovacím činidlom, ktoré poskytuje detekovateľný signál, ako je napríklad rádioizotop, fluorescenčné činidlo,
131 211 í enzým, protilátka, častica, ako je magnetická častica, chemiluminiscenčné činidlo, P ,1 aAt , atď.
Syntéza
Veľa organických zlúčenín existuje v opticky aktívnych formách, t. j. majú schopnosť rotovať rovinu polarizovaného svetla. V opisovaných opticky aktívnych zlúčeninách sú predpony D a L alebo R a S použité na označenie absolútnej orientácie molekuly okolo jej chirálneho centra (centier). Predpony d a 1 alebo (+) a (-) sú použité na označenie rotácie polarizovaného svetla zlúčeninou, kedy (-) alebo 1 znamená, že zlúčenina je ľavotočivá. Zlúčenina s predponou (+) alebo d je pravotočivá. Pre daný chemický vzorec sú tieto zlúčeniny, označované ako stereoizoméry, identické, s tým rozdielom, že sú zrkadlovými obrazmi. Špecifický stereoizomér môže byť tiež označovaný ako enantiomér a zmes takýchto izomérov je často označovaná ako enantiomerická zmes. Zmes 50 : 50 enantiomérov je označovaná ako racemická zmes.
Predkladaný vynález zahrnuje všetky stereoizomerické formy zlúčenín vzorca (I). Centrá asymetrie, ktoré sú prítomné v zlúčeninách vzorca (I), môžu mať nezávisle S konfiguráciu alebo R konfiguráciu. Predpony d a 1 alebo (+) a (-) sú použité na označenie smeru rotácie polarizovaného svetla zlúčeninou, kedy (-) alebo 1 znamená, že zlúčenina je ľavotočivá. Zlúčenina s predponou (+) alebo d je pravotočivá. Predkladaný vynález zahrnuje všetky možné enantioméry a diastereoméry a zmesi dvoch alebo viacej stereoizomérov, napríklad zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov, vo všetkých pomeroch. Tak môžu byť enantioméry v predkladanom vynáleze v enantiomericky čistej forme, tak ľavotočivej, ako ako pravotočivej zlúčeniny, a tiež vo forme racemátov a vo forme zmesi dvoch enantiomérov vo všetkých pomeroch. V prípade cis/trans izomerizmu zahrnuje predkladaný vynález tak cis formy, ako trans formy, rovnako ako zmesi týchto foriem vo všetkých pomeroch. Príprava jednotlivých stereoizomérov môže byť uskutočnená, pokiaľ je to žiaduce, separáciou zmesi bežnými spôsobmi, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou, použitím stereochemicky uniformných východiskových materiálov na syntézu alebo pomocou stereoselektívnej syntézy. Prípadná derivatizácia môže byť uskutočnená pred separáciou stereoizomérov. Separácia zmesi stereoizomérov môže byť uskutočnená v štádiu zlúčenín vzorca (I) alebo v štádiu akéhokoľvek medziproduktu v priebehu syntézy. Predkladaný vynález zahrnuje všetky tautoméme formy zlúčenín vzorca (I).
Zlúčenina vzorca (I) môže byť pripravená s použitím postupov uvedených v schéme 1.
Schéma 1 x-ort alkytačné činidlo báza, rozpúšťadlo X-F alkoxid kow rozpúšťadlo bránové činidlo prísada rozpúšťadlo
t. alkyllitium rozpúšťadlo
2. B(OR.)i
3. kyselina, HiO «7
OD·
X
OM·
VO báza rozpúšťadlo
1. halogenačné činidlo
Zlúčenina vzorca (II), kde X = F, môže reagovať s alkoxidom kovu (napr. metoxidom sodným, metoxidom draselným; pripraveným vopred alebo generovaným in situ) v inertnom rozpúšťadle za zisku medziproduktu vzorca (III). Inertnými rozpúšťadlami môžu byť, napríklad, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), voda, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od 0 °C do 100 °C.
Alternatívne môže zlúčenina vzorca (II), kde X = OH, reagovať s alkylačným činidlom za prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle, za zisku medziproduktu vzorca (III). Alkylačným činidlom môžu byť, napríklad, halogénalkány (napr. CH3I), dialkylsulfáty (napr. Me2SO4) alebo alkyltrifluórsulfonáty (napr. CH3O3SCF3).
Medzi bázy patria, napríklad, alkalické kovy, hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, karbonáty alkalických kovov, karbonáty prechodných kovov (napr. uhličitan strieborný), dialkylamidy alkalických kovov (výhodne lítium-di-izopropylamid), hydrogenuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne nátrium-bis-(trimetylsilyl)amid), trialkylamíny (výhodne N,N-di-izopropyl-N-etylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín.).
Medzi inertné rozpúšťadlá patria, napríklad halogénuhľovodíky (1 až 8 atómov uhlíka, 1 až 8 halogénov), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), voda, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od 50 °C do 150 °C.
Zlúčenina vzorca (III) môže byť transformovaná na zlúčeninu vzorca (IV) reakciou s brominačným činidlom za prítomnosti alebo neprítomnosti ďalších činidiel v inertnom rozpúšťadle. Medzi brominačné činidlá patrí, napríklad, N-brómsukcinimid-2,2'-azobisizobutyro-nitril (AIBN), N-brómftalimid-2,2'-azobisizobutyronitril (AIBN)), bróm. Medzi aditíva patria, napríklad, fosforečnany alkalických kovov (napr. K3PO4, Na3PO4), hydrogénfosforečnany alkalických kovov (napr. Na2HPO4, K2HPO4), dihydrogénfosforečnany alkalických kovov (napr. NaH2PO4, KH2PO4). Medzi inertné rozpúšťadlá patria, napríklad, halogénuhľovodíky (1 až 6 atómov uhlíka, 1 až 6 halogénov (výhodne chlórov), voda, Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrrolidin-2-ón). Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od 0 °C do 200 °C (lepšie 20 °C až 120 °C).
Zlúčenina vzorca (IV) môže byť premenená na zlúčeninu vzorca (V) sekvenčnými reakciami s (1) alkyllítiom v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od -100 °C do 50 °C; (2) zlúčeninou vzorca B(ORa)j (kde Ra je alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom tvorený 1 až 20 atómami uhlíka) pri teplotách v rozmedzí od -100 °C do 50 °C; a (3) kyselinou za prítomnosti alebo neprítomnosti vody pri teplotách od -100 °C do 100 °C. Alkyl-lítium môže byť zlúčenina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 20 atómov uhlíka. Medzi inertné rozpúšťadlá patria, napríklad, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén).
Medzi kyseliny patria, napríklad, alkánové kyseliny tvorené 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), halogénalkánové kyseliny (2 - 10 atómov uhlíka, 1-10 halogénov, ako je kyselina trifluóroctová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina para-toluénsulfónová alebo benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny obsahujúce 1-10 atómov uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná.
Zlúčenina vzorca (VII) môže byť produkovaná reakciou zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (VI) za prítomnosti a komplexu alebo soli paládia alebo niklu, bázy a inertného rozpúšťadla. Medzi komplexy paládia alebo niklu patria, napríklad, fosfínové komplexy, ako je Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3)2, NiCl2(PPh3)2 alebo (1,1 -bis (difenylfosfmo) ferrocén-1 -dichlórpaládium. Medzi bázy patria, napríklad, alkalické kovy, hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný), karbonáty alkalických kovov, karbonáty alkalických kovov (napr. uhličitan bámatý), karbonáty prechodných kovov (napr. uhličitan strieborný) alebo trialkylamíny (napr. trietylamín). Inertné rozpúšťadlá zahrnujú, napríklad, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodné sú reakčné teploty v rozmedzí od -100 °C do 100 °C.
Medziprodukt vzorca (VII) môže reagovať s bázou za prítomnosti inertného rozpúšťadla za zisku zlúčeniny vzorca (VIII), kde M je katión alkalického kovu (napr. sodíka alebo draslíka). Medzi bázy patria, napríklad, hydroxidy alkalických kovov (napr. NaOH alebo KOH), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný) alebo hydroxidy kovov alkalických zemín. Inertné rozpúšťadlá sú napríklad alkylalkoholy (1 až 6 atómov uhlíka, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), voda, cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpynOlidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid). Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od 0 °C do 150 °C.
Zlúčeniny vzorca (VIII) môžu reagovať s hydrazín-hydrátom za prítomnosti kyseliny a inertného rozpúšťadla pri teplotách v rozmedzí 0 °C až 200 °C, výhodne 70 °C až 150 °C, za zisku zlúčenín vzorca (IX). Medzi kyseliny patria, napríklad, alkánové kyseliny obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka (výhodne kyselina octová), halogénalkánové kyseliny (2 - 10 atómov uhlíka, 1 - 10 halogénov, ako je kyselina trifluóroctová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná.
Inertné rozpúšťadlá zahrnujú, napríklad, vodu, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén).
Zlúčenina vzorca (IX) môže reagovať so zlúčeninami vzorca H3C(C=NH)ORc (kde Rc je alkyl (1-6 atómov uhlíka)) za prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny za prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplotách v rozmedzí 0 °C až 200 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (X). Kyseliny môžu zahrnovať, napríklad, alkánové kyseliny o 2 až 10 atómoch uhlíka (výhodne kyselina octová), halogénalkánové kyseliny (2-10 atómov uhlíka, 1-10 halogénov, ako je kyselina trifluóroctová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny o 1 až 10 atómoch uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú alebo kyselinu fosforečnú. Použijú sa stechiometrické alebo katalytické množstvá takejto kyseliny.
Inertným rozpúšťadlom môže byť, napríklad, voda, alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), halogénuhľovodíky (1 až 6 atómov uhlíka a 1 až 6 halogénov) (výhodne dichlóretán alebo chloroform), alkylalkoholy s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne etanol), dialkylétery (4 až 12 atómov uhlíka, výhodne dietyléter alebo diizopropyléter) alebo cyklické étery, ako je dioxán alebo tetrahydrofurán. Výhodné sú teploty v rozmedzí od 0 °C do 100 °C.
Zlúčenina vzorca (X) môže byť premenená na medziprodukt vzorca (XI) reakciou so zlúčeninami C=O(Rd)2 (kde Rd je halogén (výhodne chlór), alkoxy (1 až 4 atómov uhlíka) alebo alkyltio (1 až 4 atómov uhlíka)) za prítomnosti alebo absencie bázy v inertnom rozpúšťadle pri reakčnej teplote medzi -50 °C až 200 °C. Bázou môžu byť, napríklad, hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalic9 kých kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný), uhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín).
Inertnými rozpúšťadlami môžu byť, napríklad, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén).
Zlúčenina vzorca (XI) môže reagovať s halogenačným činidlom za prítomnosti alebo absencie bázy a za prítomnosti alebo absencie inertného rozpúšťadla pri reakčných teplotách v rozmedzí od -80 °C do 250 °C, za zisku halogénovaného medziproduktu (XII) (kde X je halogén). Medzi halogenačné činidlá patria, napríklad, SOC12, POC13, PCI3, PC15, POBr3, PBr3 alebo PBr5. Medzi bázy patria, napríklad, trialkylamíny (výhodne N,N-di-izopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne N,N-dietylamín).
Medzi inertné rozpúšťadlá patria, napríklad, Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrrolidin-2-ón) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od 20 °C do 200 °C.
Zlúčenina vzorca (XII) môže reagovať s alkylamínom za prítomnosti alebo absencie bázy za prítomnosti alebo absencie inertného rozpúšťadla pri reakčných teplotách v rozmedzí -80 až 250 °C, za zisku zlúčenín vzorca (I). Medzi bázy patria, napríklad, hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne lítium-di-izopropylamid), uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne nátriumbis(trimetylsilyl)amid), trialkylamíny (výhodne N,N-di-izopropyl-N-etylamin) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín).
Medzi inertné rozpúšťadlá patria, napríklad, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány obsahujúce 1 až 10 uhlíkov a 1 až 10 halogénov (výhodne dichlóretán). Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od 0 °C do 140 °C.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené ako rádioaktívne označené zlúčeniny, pomocou syntézy s použitím prekurzorov obsahujúcich aspoň jeden atóm, ktorý je rádioizotopom. Rádioizotop je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej aspoň jeden uhlík (výhodne 14C), vodík (výhodne 3H), síru (výhodne 35S) alebo jód (výhodne l25I). Takéto rádioaktívne označené zlúčeniny sa výhodne syntetizujú s použitím rádioizotopu od dodávateľa špecializovaného na syntézu rádioaktívne označených zlúčenín. Takýmito dodávateľmi sú napríklad Amersham Corporation, Arlington Heights, 111.; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, Mass.; SRI International, Menlo Park, Calif.; Wizard Laboratories, West Sacramento, Calif.; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, Mo.; a Moravek Biochemicals Inc., Brea, Calif.
Trítiom označené zlúčeniny môžu byť tiež ľahko pripravené katalytický s použitím platinou katalyzovanej výmeny v trítiovanej kyseline octovej, kyselinou katalyzovanej výmeny v trítiovanej kyseline trifluóroctovej alebo heterogénnekatalyzovanej výmeny s trítiovým plynom. Takéto postupy sú tiež výhodne uskutočnené s použitím bežného rádioaktívneho označenia od dodávateľov uvedených v predchádzajúcom odseku a s použitím zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako substrátu. Ďalej, niektoré prekurzory môžu byť podrobené výmene trítium-halogén, redukcii nenasýtených väzieb plynným trítiom alebo redukcii s použitím nátrium-borotritidu.
Autorádiografia receptora (receptorové mapovanie) môže byť uskutočnená in vitro, ako je opísané Kuharom v kapitolách 8.1.1 až 8.1.9 Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, s použitím rádioaktívne označených zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Analytické dáta boli zaznamenané pre zlúčeniny opísané s použitím nasledujúcich všeobecných postupov: protónové NMR spektrum sa stanovilo na Varian VXR alebo Unity 300 FT-NMR prístrojoch (300 MHz); chemické posuny sa zaznamenávali v ppm (δ) z interného tetrametysilánového štandardu v deuterochloroforme alebo deuterodimetylsulfoxide, ako je uvedené. Hmotnostné spektrum (MS) alebo hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením (HRMS) sa zaznamenávali na Finnegan MAT 8230 spektrometri alebo Hewlett
Packard 5988A model spektrometra (s použitím chemoionizácie (CI) s NH3 ako plynným nosičom, elektropostrekovej ionizácie (ESI), chemoionizácie pri atmosférickom tlaku (APCI) alebo plynovej chromatografie (GC)). Teploty topenia sa zaznamenávali na MelTemp 3.0 vyhrievanom bloku a sú nekorigované. Teploty varu sú nekorigované. Všetky merania pH počas spracovania boli uskutočnené s použitím papierika.
Činidlá boli zakúpené z komerčných zdrojov a boli, pokiaľ to bolo nutné, prečistené podľa všeobecného spôsobu opísaného v D. Perrin and W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3. vydanie, (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografia bola uskutočnená na silikagéli s použitím systému rozpúšťadiel opísaného neskôr. Pre systém zmesi rozpúšťadiel sú uvedené objemové pomery. Inak sú podiely a percentá hmotnostné. Bežne použitými skratkami sú: DMF (Ν,Ν-dimetylformamid), EtOH (etanol), MeOH (metanol), EtOAc (etylacetát), HOAc (kyselina octová), DME (1,2-dietoxyetán) a THF (tetrahydrofurán).
Nasledujúce príklady sú uvedené na podrobnejšie dokreslenie predkladaného vynálezu. Tieto príklady nijako neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklad 1
Príprava 2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[1.5-a]pyrazolo-[1.3.5]-triazin-4(3H)-ónu
A. 2-Metoxy-6-metylpyridín
Sodík (31,0 g, 1,35 mol) sa pridá po častiach do metanolu (500 ml) počas 30 minút za miešania v banke s refluxným chladičom. Po dokončení adície sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu. Po častiach sa za miešania pridá 2-fluór-6-metylpyridín (50 g, 450 mmol). Reakčná zmes sa potom zohreje na teplotu spätného toku a mieša sa 48 hodín. Zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku žltého oleja. Zvyšok sa odoberie vo vode (500 ml) a uskutočnia sa tri extrakcie s éterom (200 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu vo vákuu za zisku žltej kvapaliny: *H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,44 (dd, 1H, J = 8,7), 6,71 (d, 1H, J = = 7), 6,53 (d, 1H, J = 8), 3,91 (s, 3H), 2,45 (5, 3H).
B. 2-Metoxy-6-metylpyridín
Zmes 2-hydroxy-6-metylpyridínu (6,85 g, 62,8 mmol), uhličitanu strieborného (22,5 g, 81,6 mmol), jódmetánu (39,1 ml, 628 mmol) a chloroformu (200 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 40 hodín v tme. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit. Odobratý pevný materiál sa premyje éterom. Kombinované filtráty sa zahustia vo vákuu za zisku kvapaliny (6,25 g), ktorá je identická s produktom zo stupňa A.
C. 6-Metoxy-3-bróm-2-metylpyridín
Zmes 2-metoxy-6-metylpyridín (17,0 g, 138 mmol) a roztoku hydrogénfosforečnanu sodného (0,15 M vo vode, 250 ml) sa mieša pri izbovej teplote. Po kvapkách sa počas 15 minút adičným lievikom pridá bróm (7,1 ml, 138 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote počas 4 h. Číry bezfarebný roztok sa nariedi vodou (500 ml) a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom (200 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni vo vákuu za zisku žltej kvapaliny. Rýchla chromatografia na silikagéli (EtOAc : hexán: 1 : 20) a odstránenie rozpúšťadla z vybraných kombinovaných frakcií vedie k zisku čírej bezfarebnej kvapaliny (15,4 g): ’H-NMR(CDC13, 300 MHz)l: δ 7,60 (d, 1H, J = 8), 6,46 (d, 1H, J = 8), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
D. Kyselina 6-metoxy-2-metylpyridín-3-boritá
Roztok 6-metoxy-3-bróm-2-metylpyridínu (59,8 g, 296 mmol) v suchom THF (429 ml) sa ochladí za miešania v atmosfére dusíka na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa počas 30 minút pridá roztok n-butyllítia (2,5 M, 130,4 ml, 326 mmol) v hexáne. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri -78 °C. Po kvapkách sa počas 30 minút pridá roztok tri-izopropylboritanu (102,7 ml, 445 mmol) v suchom THF (100 ml). Reakčná zmes sa zohreje na izbovú teplotu, počas 16 hodín, za miešania. Do miešanej zmesi sa pridá kyselina octová (37,35 g, 622 mmol) a potom voda (110 ml). Po 2 hodinách sa vrstvy separujú a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa odoberie v 2-propanolu (750 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke (teplota kúpeľa 50 °C). Zvyšok sa trituruje s éterom. Produkt sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu (48,4 g): t. t. 200 °C; ’H-NMR (CD3OH, 300 MHz): δ 7,83 (d, 1H, J = 8), 6,56 (d, 1H, J = 8), 3,85 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); GC-MS: 168 (M++ H).
E. 2-Metyl-3-(5-metylizoxazol-4-yl)-6-metoxypyridín
Zmes 4-jód-5-metylizoxazolu (18,2 g, 87 mmol), kyseliny 6-metoxy-2-metylpyridín-3-boritej (14,6 g, 87 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (22,0 g, 262 mmol), vody (150 ml) a DME (150 ml) sa zbaví plynu (trikrát) miešaním za aplikácie vákua a potom atmosféry dusíka. Naraz sa pridá [l,l-bis(difenylfosfm)ferrocén)-dichlórpaládium (II) (2,14 g, 2,6 mmol). Reakčná zmes sa zbaví plynu rovnako ako predtým. Reakčná zmes sa potom mieša pri 80 °C počas 4 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Tri extrakcie EtOAc, su11 šenie kombinovanej organickej vrstvy cez MgSO4, filtrácia a odstránenie rozpúšťadla vo vákuu vedú k zisku oleja. Rýchla chromatografia (EtOAc : hexán: 1 : 9) a odstránenie rozpúšťadla z požadovaných frakcií vo vákuu vedú k zisku produktu (7,15 g): 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8,16 (S, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8), 6,63 (d, 1H, J = 8), 3,95 (s, 3H), 2,35 (s, 6H); APCI+-MS: 205 (M+ + H).
F. l-Kyán-l-(2-metyl-6-metopyrid-3-yl)propan-2-ón, sodná soľ
Zmes metoxidu sodného (25 % hmotn./hmotn., 13 ml, 70 mmol), 2-metyl-3-(5-metylizoxazol-4-yl)-6-metoxypyridínu (7,15 g, 35 mmol) a metanolu (50 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku žltého oleja. Trituráciou s éterom, filtráciou a sušením vo vákuu sa získa surový produkt vo forme bielej pevnej látky (9,3 g).
G. 5-Amino-4-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-3-metylpyrazol
Zmes l-kyán-l-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)propan-2-ónu, sodnej soli (9,3 g), hydrazín-hydrátu (6 ml, 123,3 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (150 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v IN HC1 a získaný roztok sa extrahuje dvakrát EtOAc. IN roztok NaOH sa pridáva do vodnej vrstvy do tej doby, ako sa dosiahne pH 12. Vzniknutý semi-roztok sa trikrát extrahuje etylacetátom. Kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4 a prefiltrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku a viskózneho oleja (5,8 g). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 7,37 (d, 2H, J = 8), 6,62 (d, 2H, J = 8), 3,95 (s, 3H) , 2,36 (s, 3M), 2,08 (s, 3H); APCf-MS: 219 (M+ + H); 260 (M+ + CH3CN).
H. 5-Acetamidín-4-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-3-metylpyrazol, soľ kyseliny octovej
Etylacetamidát, hydrochlorid (6,46g, 52,2 mmol) sa rýchlo pridá do miešanej zmesi uhličitanu draselného (6,95 g, 50,0 mol), dichlórmetánu (60 ml) a vody (150 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 60 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4 a prefiltrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni prostou destiláciou a rezíduum, číra svetložltá kvapalina, sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Ľadová kyselina octová (1,0 ml, 17,4 mmol) sa pridá do miešanej zmesi 5-amino-4-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-3-metylpyrazolu (3,8 g, 17,4 mmol), etylacetamidátu vo forme voľnej bázy a dichlórmetánu (100 ml). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín; na konci tejto doby sa zmes zahustí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom, produkt sa prefiltruje a premyje sa veľkým množstvom éteru. Biely pevný materiál sa suší vo vákuu (5,4 g): 'H-NMR (CD3OH, 300 MHz): 7,43 (s, 2H, J = 8), 6,69 (s, 2H, J = 8), 4,9 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); APCI+-MS: 260 (M+ + H).
I. 2,7-Dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[l,5-a]-pyrazolo-[l,3,5]-triazin-4(3H)-ón
Pelety sodíka (3,9 g, 169 mmol) sa za dôkladného miešania pridajú do etanolu (200 ml). Potom, čo všetok sodík zreaguje, sa pridá 5-acetamidino-4-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-3-metylpyrazol, soľ kyseliny octovej, (5,4 g, 16,9 mmol) a dietylkarbonát (16,4 ml, 135,3 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa zohreje na teplotu spätného toku a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a pomaly sa pridáva IN roztok HC1 do dosiahnutia pH 6. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát EtOAc; kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4 a prefiltrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku pevnej látky. Trituráciou s éterom, filtráciou a sušením vo vákuu sa získa biely pevný materiál (3,9 g): 'H-NMR (CD30H, 300 MHz): 7,49 (d, 2H, J =8), 6,69 (d, 2H, J =8), 3,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); APCI+-MS: 286 (M+ + H).
Príklad 2:
Príprava 4-((R)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[l,5-a]-pyrazol-l,3,5-triazínu
A. 4-Chlór-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-[l,5-a]-pyrazoltriazín
Zmes 2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[l,5-a]-pyrazol-l,3,5-triazin-4-ónu (príklad 1, 3,9 g, 13,7 mmol), di-izopropyletylamínu (9,5 ml, 54,7 mmol), oxychloridu fosforečného (5,1 ml, 54,7 mmol) a toluénu (75 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa vnesie na vrstvu silikagélu na celitu a eluuje sa 1 : 1 zmesou EtOAc a hexánu. Rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu vo vákuu za zisku oleja.
B. 4-((R)-2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)[l,5-a]-pyrazol-l,3,5-triazín
Zmes 4-chlór-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-[l,5-a]-pyrazoltriazínu (2,0 ml, 20,5 mmol), di-izopropyletylamínu (9,5 ml, 54,7 mmol) a suchého THF (25 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, chromatografiou zvyšku na kolóne (najskôr s použitím EtOAc : hexánu: 1 : 2, potom s použitím EtOAc : hexánu: 1 : 4) sa získa produkt. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa biely pevný materiál (2,3 g): 1.1. = 118,3 °C; 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,41 (d, 1H, J = 8), 6,63 (d, 1H, J = 8),6,25 (br d, 1H, J = 9), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J = 7), 1,02 (t, 3H, J = 7); (CDC13, 100,52 MHz): δ 163,8, 163,0, 155,7, 153,7, 147,8, 146,6, 141,6, 118,5, 107,4, 106,6, 53,3, 48,2, 29,7, 26,1, 22,9, 20,4, 13,1,10,3; IR (čistý, KBr, cm1): 3380 (m), 3371 (m), 2968 (m), 2928 (m), 2872 (w), 1621 (s), 1588 (s), 1544 (s), 1489 (s), 1460 (s), 1425 (s), 1413 (s), 1364 (s), 1346 (m), 1304 (s), 1275 (s), 1247 (s), 1198 (m), 1152 (m), 1134 (m), 1112 (m),
1034 (s), 1003 (m); ESI( + )-HRMS: Vypočítané pre C18H24N6O: 341,2089. Zistené: 341, 2093 (M+ + H). Analýza vypočítané pre ϋι8Η24Ν5Ο: C, 63,51, H, 7,12, N, 24, 69. Zistené: C, 63,67, H, 7,00, N, 24,49.
Použitie
Test väzby na CRF receptor pri krysách na hodnotenie biologickej aktivity
Väzobná afinita ku krysím kortikálnym receptorom sa testovala publikovaným spôsobom (E. B. De Souza, J. Neuroscience, 7: 88 (1987).
Krivky inhibície väzby [125I-Tyr°]-o-CRF na bunkové membrány pri rôznych riedeniach testovaného lieku sa analyzovali s použitím programu pre iteratívne vyhodnotenie krivky LIGAND (P. J. Munson a D. Rodbard, Anál. Biochem. 107: 220 (1980), ktorý určuje hodnoty Ki pre inhibíciu, ktoré sú potom použité na hodnotenie biologickej aktivity.
Inhibícia aktivity adenylát-cyklázy stimulovanej CRF
Inhibícia aktivity adenylát-cyklázy stimulovanej CRF môže byť uskutočnená spôsobom opísaným v G. Battaglia et al., Synapse 1: 572 (1987). Stručne, test sa uskutoční pri 37 °C počas 10 minút v 200 ml pufra obsahujúceho 100 mM Tris-HCl (pH 7,4 pri 37 °C), 10 mM MgCl2, 0,4 mM EGTA, 0,1 % B SA, 1 mMizobutylmetylxantínu (IBMX), 250 jednotiek/ml fosfokreatinínkinázy, 5 mM kreatín-fosfátu, 100 mM guanozín-5'-trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonistické peptidy (koncentrácia 10'9 až 10‘9m) a 0,8 mg pôdneho tkaniva (nevysušené, približne 40 - 60 mg proteínu). Reakcie sa iniciovali pridaním 1 nM ATP/32P-ATP (približne 2 až 4 mCi/skúmavku) a ukončili sa adíciou 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsíranu sodného. Na sledovanie obnovy cAMP sa 1 μΐ [3H] CAMP (približne 40 000 dpm) pridal pred separáciou do každej skúmavky. Separácia [32P]cAMP z [32P]ATP sa uskutočnila sekvenčnou elúciou cez Dowex kolónu a kolónu s oxidom hlinitým.
In vivo biologický test
In vivo aktivita zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môže byť hodnotená s použitím akéhokoľvek biologického testu dostupného v odbore. Medzi príklady takýchto testov patrí test akustického vyľakania, test behu po schodoch a test chronického podávania. Tieto a ďalšie modely vhodné na testovanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú opísané v C. W. Berridge a A. J. Dunu, Brain Research Reviews 15:71 (1990).
Zlúčenina môže byť testovaná na akomkoľvek druhu hlodavcov alebo malých cicavcov.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu je použiteľná pri liečbe porúch spojených s abnormálnou koncentráciou faktora uvoľňujúceho kortikotropín u pacientov trpiacich depresiami, afektívnymi poruchami a/alebo úzkosťou.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže byť podávaná na liečbu týchto abnormalít spôsobom, ktorý vedie ku kontaktu aktívneho činidla s miestom jeho účinku v tele cicavca. Zlúčeniny môžu byť podávané akýmikoľvek bežnými prostriedkami dostupnými v odbore, buď ako samostatné farmaceutické agens, alebo v kombinácii s ďalšími terapeutickými agens. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané samostatne, ale skôr sú podávané pospolu s farmaceutickými nosičmi vybranými podľa daného spôsobu podania a v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Podávané dávky veľmi závisia od typu použitia a od známych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti daného činidla a jeho spôsob a cesta podania; od veku pacienta, od jeho hmotnosti a zdravotného stavu; charakteru a rozsahu príznakov; typu súčasnej liečby; frekvencie aplikácií a od požadovaného efektu. Na použitie pri liečbe uvedených ochorení a porúch môže byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podávaná orálne denne v dávke 0,002 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Zvyčajne je dávka 0,01 až 10 mg/kg, rozdelená do viacej dávok, jeden raz až štyrikrát za deň, alebo v prostriedku so spomaleným uvoľňovaním, účinná v dosiahnutí požadovaného farmakologického efektu.
Dávkové formy (prostriedky) vhodné na podanie obsahujú približne 1 mg až približne 10 mg aktívnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch je aktívna zložka zvyčajne prítomná v množstve približne 0,5 až 95 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku.
Aktívna zložka môže byť podaná orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky; alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíre, sirupy a/alebo suspenzie. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané parenterálne vo forme sterilných kvapalných prostriedkov. Želatínové kapsuly môžu byť použité na podanie aktívnej zložky a vhodného nosiča, ako je napríklad laktóza, škrob, magnézium-stearát, kyselina stearová alebo deriváty celulózy. Podobné riedidlá môžu byť použité na výrobu lisovaných tabliet. Tak tablety, ako kapsuly môžu byť vyrobené ako prípravky so spomaleným uvoľňovaním, ktoré umožňujú kontinuálne uvoľňovanie lieku po určitý čas. Lisované tablety môžu byť poťahované cukrom alebo filmom, aby bola potlačená nepríjemná chuť, alebo aby sa dosiahlo selektívneho rozpadu tablety v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalné dávkové formy na orálne podanie môžu obsahovať farbivá alebo chuťové korigens, aby sa zvýšila ich prijateľnosť pre pacienta.
Všeobecne, voda, farmaceutický prijateľné oleje, salinický roztok, vodný roztok dextrózy (glukózy) a podobné sacharidové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykol, sú vhodnými nosičmi pre parenterálne roztoky. Roztoky pre parenterálne podanie výhodne obsahujú soľ aktívnej zložky rozpustnej vo vode, vhodné stabilizačné činidlá a pokiaľ je to nutné, tak pufrovacie substancie. Antioxidačné činidlá, ako je kyslý siričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, samostatne alebo v kombinácii, sú vhodnými stabilizačnými činidlami. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli, a EDTA. Ďalej môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propyl-parabén a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v „Remington's Pharmaceutical Sciences“, A. Osol, v štandardnej literatúre.
Použiteľné farmaceutické dávkové formy na podanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť ilustrované na nasledujúcich príkladoch.
Kapsuly
Veľké množstvo kapsúl sa pripraví naplnením každej štandardnej dvojdielnej želatínovej kapsuly 100 mg aktívnej zložky vo forme prášku, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg magnézium-stearátu.
Kapsuly z mäkkej želatíny
Pripraví sa zmes aktívnej zložky v jedlom oleji, ako je sójový olej, olej z bavlníkových semien alebo olivový olej, a táto zmes sa injikuje do želatíny za zisku kapsúl z mäkkej želatíny obsahujúcich 100 mg aktívnej zložky. Kapsuly sa premyjú a sušia sa.
Tablety
Veľké množstvo tabliet sa pripraví bežným spôsobom tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktívnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg magnézium-stearátu, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Na tablety môže byť nanesený vhodný poťah, aby sa zlepšila ich chuť a/alebo, aby sa oddialila ich absorpcia.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité ako činidlá alebo štandardy v biochemických testoch pre štúdium neurologických funkcií, dysfunkcií a chorôb. Hoci bol predkladaný vynález opísaný vo svojich výhodných uskutočneniach, budú ďalšie uskutočnenia jasné odborníkom v odbore. Vynález nie je preto obmedzený na opísané realizácie a modifikácie a variácie týchto uskutočnení patria do rozsahu predkladaného vynálezu, ktorý je obmedzený iba pripojenými patentovými nárokmi.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazín, jeho farmaceutický prijateľný liekový prekurzor, v ktorom je aminová funkčná skupina viazaná k skupine, ktorá sa pri podaní cicavcovi odštiepi za uvoľnenia uvedenej amino vej funkčnej skupiny, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľný liekový prekurzor, v ktorom je amínová funkčná skupina viazaná k skupine, ktorá sa pri podaní cicavcovi odštiepi za uvoľnenia uvedenej amínovej funkčnej skupiny, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, pričom uvedenou zlúčeninou je 4-((R)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazín vzorca (I)
    4-((S)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazín alebo zmes uvedených stereoizomérnych foriem.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, jej farmaceutický prijateľný liekový prekurzor, v ktorom je amínová funkčná skupina viazaná k skupine, ktorá sa pri podaní cicavcovi odštiepi za uvoľnenia uvedenej amíno vej funkčnej skupiny, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, pričom uvedenou zlúčeninou je 4-((R)-2-butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3-yl)-pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazín.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 až 3, jej farmaceutický prijateľný liekový prekurzor, v ktorom je amínová funkčná skupina viazaná k skupine, ktorá sa pri podaní cicavcovi odštiepi za uvoľnenia uvedenej amínovej funkčnej skupiny, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, pričom uvedená zlúčenina je v podstate prostá svojho stereoizoméru (S).
  5. 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, liekového prekurzora alebo soli podľa niektorého z nárokov 1 až 4.
  6. 6. Zlúčenia, liekový prekurzor alebo soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na ich použitie v terapii.
  7. 7. Použitie zlúčeniny, liekového prekurzora alebo soli podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na prípravu farmaceutickej kompozície na antagonizovanie receptora CRF.
  8. 8. Použitie zlúčeniny, liekového prekurzora alebo soli podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorenia prejavujúceho sa nadmerným vylučovaním CRF teplokrvného živočícha.
  9. 9. Použitie zlúčeniny, liekového prekurzora alebo soli podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie onemocnenia, kde toto liečenie môže byť ovplyvnené alebo podporené antagonizovaním CRF.
  10. 10. Použitie zlúčeniny, liekového prekurzora alebo soli podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie úzkosti alebo depresie.
  11. 11. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    (a) obalový materiál;
    (b) zlúčeninu, liekový prekurzor alebo soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 4 a (c) etiketu alebo príbalový leták obsiahnuté na obalovom materiáli resp. v obalovom materiáli a uvádzajúce, že uvedená zlúčenina, liekový prekurzor alebo soľ je účinná pri liečení úzkosti alebo depresie.
SK1157-2003A 2001-03-13 2002-03-06 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny v terapii a na prípravu farmaceutickej kompozície a výrobok obsahujúci túto zlúčeninu SK287603B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27540301P 2001-03-13 2001-03-13
PCT/US2002/006837 WO2002072202A1 (en) 2001-03-13 2002-03-06 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11572003A3 SK11572003A3 (sk) 2004-02-03
SK287603B6 true SK287603B6 (sk) 2011-03-04

Family

ID=23052141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1157-2003A SK287603B6 (sk) 2001-03-13 2002-03-06 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny v terapii a na prípravu farmaceutickej kompozície a výrobok obsahujúci túto zlúčeninu

Country Status (35)

Country Link
US (4) US20030125330A1 (sk)
EP (1) EP1368094B1 (sk)
JP (1) JP4549630B2 (sk)
KR (1) KR100875595B1 (sk)
CN (1) CN100427093C (sk)
AR (1) AR032986A1 (sk)
AT (1) ATE355102T1 (sk)
AU (1) AU2002245605B2 (sk)
BG (1) BG66331B1 (sk)
BR (1) BR0208357A (sk)
CA (1) CA2440553C (sk)
CY (1) CY1106607T1 (sk)
CZ (1) CZ20032481A3 (sk)
DE (1) DE60218434T2 (sk)
DK (1) DK1368094T3 (sk)
EE (1) EE05433B1 (sk)
ES (1) ES2282401T3 (sk)
GE (1) GEP20053608B (sk)
HR (1) HRP20030822B1 (sk)
HU (1) HU229317B1 (sk)
IL (2) IL157615A0 (sk)
IS (1) IS2839B (sk)
MX (1) MXPA03008185A (sk)
MY (1) MY146935A (sk)
NO (1) NO328580B1 (sk)
NZ (1) NZ528207A (sk)
PL (1) PL208278B1 (sk)
PT (1) PT1368094E (sk)
RS (1) RS50863B (sk)
RU (1) RU2292347C2 (sk)
SK (1) SK287603B6 (sk)
TW (1) TWI257388B (sk)
UA (1) UA74634C2 (sk)
WO (1) WO2002072202A1 (sk)
ZA (1) ZA200306995B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094782B1 (en) * 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
ES2282401T3 (es) * 2001-03-13 2007-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il) pirazolo - 1,5-a-1,3,5-triazina, sus enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables como ligandos del receptor del factor liberador de croticotropina.
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
AR041470A1 (es) * 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7041671B2 (en) 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
US7056920B2 (en) 2003-04-04 2006-06-06 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
US7034023B2 (en) * 2003-04-04 2006-04-25 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
EP1615929A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyrrolo [1,2-b] pyridazine compounds and their uses
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US7153961B2 (en) * 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
EP2094709B1 (en) 2006-09-20 2010-09-15 Eli Lilly And Company Thiazole pyrazolopyrimidines as crf1 receptor antagonists
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
KR102079844B1 (ko) * 2016-09-20 2020-02-20 가톨릭대학교 산학협력단 담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물
US20210361664A1 (en) 2017-08-14 2021-11-25 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists
MX2023001688A (es) 2020-08-12 2023-02-22 Spruce Biosciences Inc Metodos y composiciones para tratar el sindrome de ovario poliquistico.
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
CN1142817A (zh) 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
AU725254B2 (en) 1996-03-26 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
AU3064397A (en) 1996-05-24 1997-12-09 Dow Chemical Company, The Process for preparing aliphatic ester compounds and alkanols
US6191131B1 (en) * 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
EE04316B1 (et) * 1996-07-24 2004-06-15 Dupont Pharmaceuticals Company Asolotriasiinid ja -pürimidiinid, neid sisaldavadfarmatseutilised kompositsioonid ning nende kasutamine ravimite valmistamiseks
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
JP3621706B2 (ja) * 1996-08-28 2005-02-16 ファイザー・インク 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
IL133800A0 (en) * 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
WO1999001439A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
UA62972C2 (en) 1997-07-03 2004-01-15 Application of imidazopyrimidins and imidazopyridins for the treatment of neural disorders
JP2001514260A (ja) 1997-09-02 2001-09-11 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｃｎｓおよびストレス関連疾患の治療に有用な、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤としての、複素環基が置換した環縮合ピリジン類およびピリミジン類
CA2614603C (en) * 1998-01-28 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
EP1068212A1 (en) 1998-04-03 2001-01-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company THIAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS
US6124463A (en) 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
KR100666514B1 (ko) * 1999-05-21 2007-02-28 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 키나제의 피롤로트리아진 저해제
ES2282401T3 (es) * 2001-03-13 2007-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il) pirazolo - 1,5-a-1,3,5-triazina, sus enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables como ligandos del receptor del factor liberador de croticotropina.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004530662A (ja) 2004-10-07
US7662817B2 (en) 2010-02-16
HU229317B1 (en) 2013-10-28
CA2440553C (en) 2010-06-08
DE60218434T2 (de) 2007-11-08
ES2282401T3 (es) 2007-10-16
NO328580B1 (no) 2010-03-22
YU71503A (sh) 2006-05-25
RU2292347C2 (ru) 2007-01-27
US7358252B2 (en) 2008-04-15
HRP20030822B1 (en) 2008-01-31
BR0208357A (pt) 2004-06-29
US20070054913A1 (en) 2007-03-08
BG108189A (bg) 2004-09-30
CN100427093C (zh) 2008-10-22
WO2002072202A1 (en) 2002-09-19
EP1368094A4 (en) 2004-03-31
US20040014760A1 (en) 2004-01-22
NO20034023D0 (no) 2003-09-11
EP1368094B1 (en) 2007-02-28
US20030125330A1 (en) 2003-07-03
IS6947A (is) 2003-09-10
AU2002245605B2 (en) 2006-02-02
US20080139567A1 (en) 2008-06-12
SK11572003A3 (sk) 2004-02-03
JP4549630B2 (ja) 2010-09-22
RS50863B (sr) 2010-08-31
PT1368094E (pt) 2007-05-31
DE60218434D1 (en) 2007-04-12
KR100875595B1 (ko) 2008-12-23
NZ528207A (en) 2006-02-24
EE200300435A (et) 2003-12-15
UA74634C2 (uk) 2006-01-16
MXPA03008185A (es) 2004-01-29
GEP20053608B (en) 2005-09-12
HRP20030822A2 (en) 2004-04-30
IL157615A0 (en) 2004-03-28
KR20030080086A (ko) 2003-10-10
CN1509196A (zh) 2004-06-30
HUP0303480A3 (en) 2005-12-28
HUP0303480A2 (hu) 2004-01-28
RU2003130093A (ru) 2005-03-20
HK1057182A1 (en) 2004-03-19
CZ20032481A3 (cs) 2007-12-27
IS2839B (is) 2013-06-15
AR032986A1 (es) 2003-12-03
ATE355102T1 (de) 2006-03-15
US7157578B2 (en) 2007-01-02
BG66331B1 (bg) 2013-06-28
PL368644A1 (en) 2005-04-04
PL208278B1 (pl) 2011-04-29
CY1106607T1 (el) 2012-01-25
TWI257388B (en) 2006-07-01
ZA200306995B (en) 2004-09-08
EE05433B1 (et) 2011-06-15
NO20034023L (no) 2003-09-11
IL157615A (en) 2009-09-01
MY146935A (en) 2012-10-15
DK1368094T3 (da) 2007-07-02
EP1368094A1 (en) 2003-12-10
CA2440553A1 (en) 2002-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7662817B2 (en) 4-(2-Butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
JP5084725B2 (ja) 有機化合物
KR20090042227A (ko) 유기 화합물
AU2002245605A1 (en) 4-(2-Butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5- triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
US20030139426A1 (en) Pyrazolopyrimidines as CRF antagonists
JP2002510687A (ja) アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
WO2002072101A1 (en) A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
MX2007011423A (es) Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
HK1057182B (en) 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo- 1,5-a|-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
JP2006522094A (ja) ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン化合物及びそれらの使用
JP2006523675A (ja) ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物及びそれらの使用
MXPA00009575A (en) Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives:modulators of crf1 receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170306