SK286401B6

SK286401B6 - Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidyletyl)piperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Info

Publication number: SK286401B6
Application number: SK1139-2001A
Authority: SK
Inventors: Jean Philippe Ducoux; Xavier Emonds-Alt; Patrick Gueule; Vincenzo Proietto
Original assignee: Sanofi - Aventis
Priority date: 1999-02-10
Filing date: 2000-02-08
Publication date: 2008-09-05
Also published as: US6951940B2; US6642233B1; BR0008067A; AR028813A1; CN1273463C; CA2360894A1; FR2789390A1; JP2002536442A; HUP0201281A3; SK11392001A3; IL144363A0; DE60036081D1; HK1038927A1; PL198561B1; TR200102331T2; EE04437B1; FR2789390B3; UA70986C2; PE20001463A1; IL180579A0

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ichsoli s minerálnymi a organickými kyselinami, ich solváty a/alebo hydráty s vysokou afinitou a selektivitou k ľudským NK1 receptorom látky P, ako aj spôsob ich prípravy, medziprodukt prípravy všeobecného vzorca (VII), farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie pri príprave liekov na liečenie všetkých patologických stavov, na ktorých sa zúčastňuje látka P a ľudské NK1 receptory.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových derivátov piperidínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku.

Konkrétnejšie sa predkladaný vynález týka nových derivátov piperidínu na liečenie patologických javov súvisiacich s tachykinínovým systémom, ako sú (ale nie len) bolesť (L. Urban a ďalší, TINS, 17, 432-438 (1994); L. Seguin a ďalší, Pain, 61, 325-343 (1995); S. H. Buck, Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey 1994), alergie a zápaly (S. II. Buck, Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey 1994), gastrointestinálne poruchy (P. Holzer a U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 73, 173-217 a 219-263 (1997)), dýchacie poruchy (J. Mizrahi a ďalší, Pharmacology, 25, 39-50 (1982); C. Advenier a X. Edmonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 9, 329-333 (1996)), urologické poruchy (S. H. Buck, Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey 1994; C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 45, 1-98 (1993)), neurologické poruchy a neuropsychiatrické poruchy (C. A. Maggi a ďalší, J. Autonómie Pharmacol., 13, 23-93 (1993); M. Otsuka a K. Yoshioka, Physiol. Rev. 73, 229-308 (1993)).

Doterajší stav techniky

Na tachykinínoch a ich receptoroch sa v posledných rokoch uskutočnilo veľa výskumov. Tachykiníny sa vyskytujú v centrálnej nervovej sústave i v periférnom nervovom systéme. Receptory tachykinínu sa rozdeľujú do troch typov: NK_b NK₂ a NK₃. Látka P (SP) je endogénny ligand NK| receptorov, neurokinín A (NK_A) je endogénny ligand NK₂ receptorov a neurokinín B (NK_B) je endogénny ligand NK₃ receptorov.

NK_b NK₂ a NK₃ receptory sa našli u rôznych druhov. Prehľadný článok (C. A. Maggi a ďalší, J. Autonómie Pharmacol., 13, 23-93 (1993) a D. Regoli a ďalší, Pharmacol. Rev., 46, 551-599 (1994)) diskutujú receptory tachykinínu a ich protilátky a prezentujú súčasné farmakologické štúdie a aplikácie v ľudskej medicíne.

Rad patentov a prihlášok opisuje zlúčeniny, ktoré sú aktívne proti receptorom tachykinínu. Napríklad patentová prihláška EP 0 512 901 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca

(A), kde

Q' je atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka;

T' je skupina -C(O)- alebo skupina -CH₂-; a

Y, Ar', Z', m', n', p' a q majú rôzne významy.

Patentová prihláška EP 0 714 891 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca

(B), kde p je číslo 1, 2 alebo 3;

m a n sú nezávisle čísla 0 až 6; a

W, R^a, R^b, R^c, R^d a R^e majú rôzne významy.

Podstata vynálezu

Teraz sa objavili nové zlúčeniny, ktoré majú veľmi silnú afinitu a vysokú selektivitu k ľudským NKi receptorom látky P, a ktoré sú protilátkou uvedených receptorov.

Ďalej sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vyznačujú dobrou biologickou dostupnosťou pri pero rálnom podávam.

Tieto zlúčeniny sa dajú použiť na prípravu liekov, ktoré sú vhodné pri liečení všetkých patologických stavov, kde sa zúčastňuje látka P a receptory NK._b najmä pri liečení porúch dýchacieho, gastrointestinálneho, urogenitálneho, imunitného, kardiovaskulárneho a centrálneho nervového systému, a pri liečení bolesti, migrén, zápalov, nauzey a zvracania a kožných chorôb.

Predkladaný vynález sa preto týka v jednom aspekte zlúčenín všeobecného vzorca (I)

(I), kde

Ar je fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu; alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka;

X je skupina

R²—Ν'/ \

_; skupina

R¹ je atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina;

R² je skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶;

R³ a R⁴ sú rovnaké zvyšky vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina alebo w-butylová skupina; alebo alternatívne R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;

R⁵ a R⁶ sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alebo alternatívne R⁵ a R⁶ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, heterocyklický zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí 1-azetidinylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 1-piperidylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-tiomorfolinylová skupina alebo perhydro-l-azepinylová skupina;

a ich solí s anorganickými alebo organickými kyselinami a ich solvátov a/alebo hydrátov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú opticky čisté izoméry, ako aj ich zmesi vo všetkých pomeroch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tvoriť soli. Tieto soli zahŕňajú soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je kyselina pikrová alebo kyselina šťaveľová, alebo opticky aktívne kyseliny, napríklad kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová, a kyseliny, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, metánsulfonáty, metylsulfáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, sukcináty, 2-naftalénsulfonáty, glukonáty, citráty, benzénsulfonáty alebo p-toluénsulfonáty.

Termín „halogén“ znamená chlór, bróm, fluór alebo jód.

V predkladanom opise sú alkylové skupiny lineárne alebo rozvetvené.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (la)

da), kde X a R¹ sú definované pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a ich solváty a/alebo hydráty.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar je 3,4-dichlórfenylová skupina alebo 3,4-dimetylfenylová skupina.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶. R²—, kde R² je skupina.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde je každý zvyšok R³ a R⁴ metylová skupina, alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny sú tie, kde je každý zvyšok R⁵ a R⁶ atóm vodíka alebo metylová skupina.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶. R²—CH\ , kde R² je skupina.

Obzvlášť výhodné sú tie zlúčeniny, kde je každý zvyšok R³ a R⁴ metylová skupina, alebo alternatívne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropylovú alebo cyklohexylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú aj zlúčeniny, kde je každý zvyšok R⁵ a R⁶ atóm vodíka alebo metylová skupina.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)

Cl kde

R¹' je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;

R³' a R⁴' je každý metylová skupina alebo alternatívne tvoria s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, cyklohexylovú skupinu;

R⁵' a R⁶' je každý atóm vodíka alebo metylová skupina;

a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a ich solváty a/alebo hydráty.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ )

Cl kde

R³' a R⁴' je každý metylová skupina, alebo alternatívne tvoria s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, cyklohexylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu;

R⁵' a R⁶' je každý atóm vodíka alebo metylová skupina;

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (ľ) a (I) v opticky čistej forme.

Najvýhodnejšie sú nasledovné zlúčeniny a ich soli a ich solváty a/alebo hydráty:

- {2-[4-( 1 -karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidyl] e ty 1} -3 -(3,4-dichlórfenylj-1 -[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoy1-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfe nyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3- {2-[4-( 1 -karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidyl] etyl} -3-(3,4-dichlórfenyl)-1 - [2-(3,5-dimety lfenyl)acety l]piperidín, (+)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperidyl]etyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidín, (+)-izomér;

3-{2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidin, (+)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidín, (+)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}piperidín, (+)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyljacetyl} piperidín, (+)-izomér;

3-{2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyljacetyljpiperidín, (-)-izomér;

3- {2-[4-( 1 -karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidyl] etyl} -3-(3,4-dichlórfenyl)-1 - [2-(3,5-diety lfenyl)acety l]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklopropyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoylcyklopropyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyljpiperidín, (+)-izomér;

3- {2-[4-( 1-karbamoylcyklopropyl)-1 -piperidyl]etyl} -3-(3,4-dichlórfenyl)-1 -[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidin, (+)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér;

3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dimetylfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidín;

3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dimetylfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidín.

V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich solí a ich solvátov a/alebo hydrátov, ktorý zahŕňa la) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

Ar kde skupina Ar sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) a E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina, s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III)

kde zvyšok R¹ sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV),

2a) prípadne, ak E je ochranná skupina, jej odstránenie pôsobením kyseliny alebo bázy, čím sa získa alkohol všeobecného vzorca (IV) (E = H)

(IV, E = H),

3a) reakciu alkoholu získaného v kroku la alebo 2a) všeobecného vzorca (IV) (E = H) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

Y—SO₂—Cl (V), kde Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

Y—so₂—o—ch₂

(VI),

4a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

(VII), kde skupina X sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I);

5a) a prípadne prevedenie takto získanej zlúčeniny na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.

Ak je E O-ochranná skupina, je vybraná z bežných O-ochranných skupín, ktoré sú odborníkom dobre známe, ako je napríklad 2-tetrahydropyranylová skupina, benzoylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka.

V kroku la) je použitým funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III) samotná kyselina alebo alternatívne niektorý' funkčný derivát, ktorý reaguje s amínom, napríklad anhydrid, zmesný anhydrid, chlorid kyseliny alebo aktivovaný ester, ako je p-nitrofenylester.

Ak sa použije samotná kyselina všeobecného vzorca (III), uskutočňuje sa postup v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v chémii peptidov, ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo benzotriazol-l-yloxytris(dimetylammo)fosfóniumhexafluorofosfát, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo N,N-diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplote v rozsahu 0 °C až teplota miestnosti.

Z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa pripadne odstráni ochranná skupina v kroku 2a) spôsobom, ktorý je odborníkom známy. Napríklad, ak E je 2-tetrahydropyranylová skupina, uskutoční sa odstránenie ochrannej skupiny kyslou hydrolýzou použitím kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadle, ako je éter, metanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel, alebo použitím pyridínium-p-toluénsulfonátu v rozpúšťadle, ako je metanol, alebo alternatívne použitím živice Amberlyst® v rozpúšťadle, ako je metanol. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti až teplote varu rozpúšťadla. Ak je E benzoylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, uskutoční sa odstránenie ochrannej skupiny hydrolýzou v alkalickom médiu, napríklad hydroxidom alkalického kovu, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, v inertnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, dioxán alebo zmes týchto roz6 púšťadiel, pri teplote 0 °C až teplote varu rozpúšťadla.

V kroku 3a) sa reakcia alkoholu všeobecného vzorca (IV) (E = H) a sulfonylchloridu všeobecného vzorca (V) uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, pyridín, Ν,Ν-diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, benzén alebo toluén, pri teplote medzi -20 °C a teplotou varu rozpúšťadla.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) reaguje v kroku 4a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII). Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril, dichlórmetán, toluén alebo izopropanol, a v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy. Ak sa použije báza, je to buď organická báza, ako trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamin alebo N-metylmorfolín, alebo uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. Ak sa nepoužije báza, reakcia sa uskutočňuje s nadbytkom zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a v prítomnosti jodidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo jodid sodný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od teploty miestnosti do teploty 100 °C.

Ďalším variantom spôsobu prípravy je postup, ktorý tvorí lb) reakcia rovnaká ako v kroku la) a prípadne v kroku lb);

2b) oxidácia získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (E = H) s cieľom pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII)

(VIII),

3b) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) s už definovanou zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v prítomnosti kyseliny a následná redukcia vzniknutej imíniovej soli redukčným činidlom;

4b) prípadne prevedenie takto získanej zlúčeniny na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.

Pri tomto variante sa v kroku 2b) alkohol všeobecného vzorca (IV) (E = H) oxiduje, čím sa získa aldehyd všeobecného vzorca (VIII). Oxidačná reakcia sa uskutočňuje napríklad použitím oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a pri teplote medzi -78 °C a teplotou miestnosti.

Potom v kroku 3b) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VII) s aldehydom všeobecného vzorca (VIII) v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo dichlórmetán, pričom in situ vzniká medziprodukt - imín, ktorý sa redukuje chemicky použitím napríklad kyanoborohydridu sodného alebo triacetoxyborohydridu sodného, alebo katalytický použitím vodíka a katalyzátora, ako je paládium na uhlí alebo Raney® nikel.

Nakoniec sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu.

Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa konvenčnými technikami izolujú vo forme voľnej bázy alebo solí.

Ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získajú vo forme voľnej bázy, prevedú sa na soľ pôsobením vybranej kyseliny v organickom rozpúšťadle. Reakcia voľnej bázy (rozpustenej napríklad v éteri, ako je dietyléter, alebo v alkohole, ako je 2-propanol, alebo v acetóne alebo v dichlórmetáne alebo v etylacetáte) s roztokom vybranej kyseliny v jednom z uvedených rozpúšťadiel poskytne zodpovedajúcu soľ, ktorá sa izoluje konvenčnými technikami.

Tak sa napríklad pripraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, metylsulfát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalénsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát alebo glukonát.

Na konci reakcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) izolujú vo forme jednej z ich solí, napríklad hydrochloridu alebo oxalátu; v takom prípade sa v prípade potreby dá pripraviť voľná báza neutralizáciou uvedenej soli anorganickou alebo organickou bázou, ako je hydroxid sodný alebo trietylamín, alebo uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa pripravia známymi spôsobmi, najmä spôsobmi opísanými v patentových prihláškach EP-A-0 512 901, EP-A-0 591 040 alebo EP-A-0 714 891.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú komerčne dostupné alebo sa pripravia známymi postupmi. Tak sa napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pripravia podľa nasledovnej schémy 1.

Schéma 1

al

--► (ix)

bl

--►

(xii)

(XIV): Z = Cl, CH₃SO₂-O-

Kroky al a bl v schéme 1 sa uskutočňujú podľa spôsobu opísaného v J. Am. Chem. Soc., 63, 3280-3282 (1941).

V kroku cl sa ester všeobecného vzorca (XII) pripraví z kyseliny všeobecného vzorca (XI) spôsobom, ktorý je odborníkom známy.

Takto získaný ester všeobecného vzorca (XII) sa v kroku dl redukuje na alkohol všeobecného vzorca (XIII) spôsobom, ktorý j e odborníkom známy.

Kroky el a fl sa uskutočňujú spôsobmi opísanými v J. Med. Chem., 16, 684-687 (1973).

Takto získané deriváty fenylacetonitrilu všeobecného vzorca (XV) sa hydrolyzujú v kroku gl na zlúčeniny všeobecného vzorca (III) spôsobmi opísanými v J. Org. Chem., 33, 4288 (1968) alebo v EP-A-0 714 891.

Brómderiváty všeobecného vzorca (IX) sú známe alebo sa pripravia známymi spôsobmi opísanými napríklad v J. Org. Chem., 36(1), 193-196 (1971) alebo J. Am. Chem. Soc., 63, 3280-3282 (1941).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde X jc R²—N , kde R² je skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶, sa pripravia podľa nasledovnej schémy 2.

Schéma 2

a2 (XVI)

b2 d2

V

CONH

R⁴

e2

T (VII): R⁵ = R⁶ = H g2

T (VII)

V kroku a2 schémy 2 reaguje zlúčenina 1 s ketónom všeobecného vzorca (XVI) v prítomnosti 2-hydroxyizobutyronitrilu spôsobom opísaným v Eur. J. Med. Chem., 25, 609-615 (1990).

Takto získaný derivát nitrilu všeobecného vzorca (XVII) sa hydrolyzuje v kroku b2 spôsobmi, ktoré sú 5 odborníkom známe, čím sa získa derivát kyseliny všeobecného vzorca (XVIII).

Kyselina všeobecného vzorca (XVIII) reaguje v kroku c2 s amínom všeobecného vzorca (XIX) zvyčajným spôsobom známym zo syntézy peptidov, čím sa získa derivát XXI.

Alternatívne sa v kroku d2 derivát nitrilu všeobecného vzorca (XVII) hydrolyzuje známym spôsobom, pričom sa získa karboxamidový derivát všeobecného vzorca (XX), z ktorého sa prípadne v kroku e2 odstráni 10 ochranná skupina známym spôsobom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R⁵ a R⁶ sú atóm vodíka.

V kroku Í2 sa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) s alkylhalogenidom obsahujúcim v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (alebo postupne s dvoma alkylhalogenidmi obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka) alebo s dihalogenidom všeobecného vzorca (Hal-R⁵-R⁶-Hal) v prítomnosti silnej bázy použi- tím podmienok konvenčnej alkylácie pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), kde R⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R⁶ je atóm vodíka alebo R⁵ a R⁶ každý nezávisle predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo R⁵ a R⁶ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklus.

Z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) sa v kroku g2 známym spôsobom odstráni ochran20 ná skupina, čím sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde X je R²—CH^ ' kde R² je skupina-CR’R⁴CONR⁵R^ŕ, sa pripravia podľa nasledovnej schémy 3.

Schéma 3

CN

(XXII b3

--►

o (XXIII)

(VII): R⁵ a/alebo R⁶ 4 H

V kroku a3 schémy 3 reakcia zlúčeniny 2 v prítomnosti silnej bázy, ako je hydrid sodný alebo amid sodný, s lineárnym alkylhalogenidom obsahujúcim v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo s dihalogenidom všeobecného vzorca (Hal-(CH₂)m-Hal), kde m je 2 až 5 a Hal je atóm halogénu, v inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo dichlórmetán, pri teplote medzi 0 “C a teplotou miestnosti použitím podmienok bežnej alkylácie, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (XXII), kde R³ a R⁴ je každý lineárna alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka.

Takto získaný derivát nitrilu všeobecného vzorca (XXII) sa hydrolyzuje v kroku b3 odborníkom známym 10 spôsobom, čím sa získa karboxamidový derivát všeobecného vzorca (XXIII). Prípadne sa v kroku c3 hydrogenuje známym spôsobom pyridínový kruh v prítomnosti katalyzátora, ako je oxid platičitý, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R’ a R⁶ sú atómy vodíka.

V kroku d3 poskytne alkylačná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII) už opísaným známym spôsobom a následná redukcia konvenčnou katalytickou hydrogenáciou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV) zlúčeninu všeobecného vzorca (VII), kde R⁵ a/alebo R⁶ nie je atóm vodíka.

Podľa nasledovnej schémy 4 sa dá získať aj zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde X je >CH-CR³R⁴CONR⁵R⁶.

Schéma 4

R⁴ (XXV) b4 v

(VII) d4 ·<-----

V kroku a4 schémy 4 poskytne reakcia zlúčeniny 3 s vhodným organolítnym alebo organohorečnatým derivátom, ako je napríklad metyllítium, etylmagnéziumchlorid, propylmagnéziumchlorid alebo pentán-l,5-di(magnéziumchlorid), spôsobom opísaným v EP-A-0 625 509 alkohol všeobecného vzorca (XXV).

Takto získaný alkohol všeobecného vzorca (XXV) sa oxiduje v kroku b4 na kyselinu všeobecného vzorca (XXVI) postupom opísaným v Helv. Chim. Acta 55(7), 2439 (1972).

Kyselina všeobecného vzorca (XXVI) reaguje v kroku c4 s amínom všeobecného vzorca (XIX) spôsobom známym z chémie peptidov, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII).

Zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII) sa v kroku d4 odstráni ochranná skupina známym spôsobom, čím sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII).

Zlúčenina 3 sa pripraví reakciou etylizonipekonátu s benzylbromidom v prítomnosti bázy použitím podmienok konvenčnej alkylácie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú nové a tvoria časť predkladaného vynálezu.

Preto je v ďalšom aspekte predmetom predkladaného vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca (VII)

(VII), kde

X je skupina R²—N _; skupina r2—CH

R² je skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶;

R³ a R⁴ sú rovnaké zvyšky vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, w-propylová skupina alebo n-butylová skupina; alebo alternatívne R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;

a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

Rozštiepenie racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) umožňuje izoláciu enantiomérov všeobecného vzoTca (I*)

kde „*“ znamená, že takto označený atóm uhlíka má definovanú S alebo R konfiguráciu;

X, Ar a R¹ sa definujú pri zlúčenine všeobecného vzorca (I);

(I*),

Výhodné je ale uskutočniť štiepenie racemickej zmesi intermediátu všeobecného vzorca (II) (E = H), ktorý je vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1), ako sa opisuje v patentových prihláškach EP-A-0 512 901, EP-A-0 612 716 a EP-A-0 591 040.

V ďalšom aspekte je predmetom predkladaného vynálezu stereošpecifický spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) v konfigurácii S, ich solí a ich solvátov a/alebo hydrátov, ktorý zahŕňa:

ld) reakciu S izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca (II*)

(II*,E = H),

Ar kde skupina Ar sa definuje pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III)

kde zvyšok R¹ sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

(IV* E = H);

2d) oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV*), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII*)

(VIII*),

3d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII*) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

(VII), kde skupina X sa definuje pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), v prítomnosti kyseliny a potom redukciou medziproduktu - imíniovej soli, redukčným činidlom;

4d) a prípadne prevedenie takto získanej zlúčeniny na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú aj také zlúčeniny, kde je jeden alebo niekoľko atómov vodíka alebo uhlíka nahradených ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad triciom alebo uhlíkom-14. Takéto značené zlúčeniny sú vhodné pri vedeckom výskume metabolizmu alebo farmakokinctiky a pri biochemických testoch ako ligandy receptorov.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podrobili biochemickým testom.

Afinita zlúčenín k receptorom tachykinínu sa hodnotila in vitro prostredníctvom niekoľkých biochemických testov, pričom sa použili rádioligandy:

1. Väzba [¹²⁵I] BH-SP (látka P značená jódom-125 s použitím činidla Bolton-Hunter) na NK| receptory ľudských lymfoblastových buniek (D. G. Payan a ďalší, J. Immunol., 133, 3260-3265 (1984)).

2. Väzba [¹²⁵I] His-NK_A na ľudské NK₂ klonované receptory za expresie CHO bunkami (Y. Takeda a ďalší,

J. Neurochem., 59, 740-745 (1992)).

3. Väzba [¹²⁵I] His [MePhe⁷] NK_B na NK₃ receptory mozgovej kôry potkanov, mozgovej kôry morčiat a mozgovej kôry pieskomilov a na ľudské NK₃ klonované receptory za expresie CHO bunkami (Buel a ďalší, FEBS Lett., 299, 90-95 (1992).

Testy sa uskutočňovali podľa práce X. Edmonds-Alt a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993); Life Sci., 56, PL 27-32 (1995).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu silne inhibujú väzbu látky P na NK|. Inhibičná konštanta Kj pre receptory ľudských IM9 lymfoblastovýchbuniekje rádovo 10’¹¹ M.

Inhibičné konštanty K; ľudských NK₂ klonovaných receptorov sú rádovo 10’⁸ M a inhibičné konštanty K; ľudských NK₃ klonovaných receptorov sú väčšie než 10‘⁷ M.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú silnými selektívnymi protilátkami ľudských NK] receptorov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa hodnotili aj in vivo na zvieracích modeloch.

U pruhovaných morčiat zvyšuje lokálna aplikácia protilátok, ktoré sú špecifické pre NK] receptory, uvoľnenie acetylcholínu. Toto uvoľnenie je inhibované orálnym alebo intraperitoneálnym podávaním zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Tento test sa upravil podľa metódy opísanej v práci R. Steinberg a ďalší, J. Neurochem., 65, 2543-2548 (1995).

Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú aktívne perorálne, že prekračujú bariéru krv-mozog a že sú schopné špecificky blokovať pôsobenie na NK! receptory v centrálnom nervovom systéme.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa hodnotili v teste bronchokontrakcie u morčiat metódou opísanou v práci X. Edmonds-Alt a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávané vnútrožilovo silno inhibujú za týchto experimentálnych podmienok bronchokontrakciu vyvolanú vnútrožilovým podaním septidu morčatám.

In vivo farmakologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa hodnotila aj v modeli u psov s nízkym tlakom metódou opísanou v práci X. Edmonds-Alt a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávané vnútrožilovo silno inhibujú za týchto experimentálnych podmienok nízky tlak vyvolaný vnútrožilovým podávaním [Sar⁹, Met(O₂)ⁿ] látky P u psov v anestézii.

Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) blokujú špecificky pôsobenie na NK! receptory periférneho nervového systému.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú najmä aktívnou zložkou farmaceutických prostriedkov, ktorých toxicita je kompatibilná s ich použitím ako medicinálnych produktov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dajú použiť v dennom dávkovaní od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti liečených cicavcov, výhodne v dennom dávkovaní od 0,1 do 50 mg/kg. U človeka sú výhodné dávky od 0,1 do 4000 mg za deň, výhodnejšie od 0,5 do 1000 mg v závislosti od veku liečeného jedinca alebo typu liečenia, buď profylaktickom alebo liečebnom.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa výhodne podávajú v jednotkovej dávkovacej forme. Uvedené dávkovacie jednotky sa výhodne formulujú do farmaceutických kompozícií, v ktorých je aktívna látka zmiešaná s farmaceutickou prísadou.

V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí, jej solvátov a/alebo hydrátov.

Vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu na perorálne, podjazykové, inhalačné, podkožné, svalové, vnútrožilové, transdermálne, lokálne alebo rektálne podávanie sa dá aktívna zložka podávať v jednotkovej forme v zmesi s konvenčnými farmaceutickými prísadami zvieratám a ľuďom. Vhodné jednotkové formy na podávanie zahŕňajú perorálne formy, ako tablety, gélové kapsuly, prášky, granuly a perorálne roztoky alebo suspenzie, podjazykové formy, aerosóly, formy na topické podávanie, implantáty, podkožné, intramuskuláme, intravenózne, intranasálne alebo očné formy a rektálne formy.

Pri príprave tuhých prostriedkov vo forme tabliet alebo gólových kapsúl sa k mikronizovanej alebo nemikronizovanej aktívnej zložke pridáva zmes farmaceutických prísad, ktoré môžu tvoriť riedidlá, ako napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, spájadlá, ako na príklad polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza, poťahovacie činidlá, ako zosietený polyvinylpyrolidón, zosietená karboxymetylcelulóza, klzné činidlá, ako je kremelina alebo mastenec, a lubrikanty, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát alebo stearylfumarát sodný.

Do prostriedku sa dajú pridať zvlhčovadlá alebo povrchovo aktívne látky, ako laurylsulfát sodný, polysorbát 80 alebo poloxamér 188.

Tablety sa dajú pripraviť rôznymi technikami, ako priame tabletovanie, suchá granulácia, vlhká granulácia alebo formovanie za tepla.

Tablety môžu byť bez poťahu alebo poťahované cukrom (napríklad sacharózou) alebo rôznymi polymérmi alebo ďalšími vhodnými látkami.

Tablety môžu mať rýchle, oneskorené alebo pomalé uvoľňovanie, v závislosti od polymémej matrice ale13

SK 286401 Β6 bo použitím špecifických filmových polymérov.

Gélové kapsuly môžu byť mäkké alebo tvrdé a môžu byť poťahované filmom alebo inak, takže majú rýchly, oneskorený alebo trvajúci účinok (napríklad cez enterickú formu).

Prostriedky môžu zahŕňať nielen tuhé prostriedky, ako uvedené tablety, ale aj tekutiny alebo čiastočne tuhé prostriedky.

Prostriedok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu látku v zmesi so sladidlom, výhodne nízkokalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickou látkou, ako aj látkou zlepšujúcou chuť a vhodným farbivom.

Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať aktívnu látku v zmesi s dispergačnými činidlami, zvlhčujúcimi činidlami alebo suspendujúcimi činidlami, ako je polyvmylpyrolidón, ako aj so sladidlami a látkami upravujúcimi chuť.

Na rektálne podávanie sa používajú čapíky, ktoré sa pripravia pomocou spájadiel, ktoré sa rozpúšťajú pri rektálnej teplote, ako je kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.

Na parenterálne, intranasálne alebo vnútroočné podávanie sa používajú vodné suspenzie, roztoky izotonického fyziologického roztoku alebo sterilné a injikovateľné roztoky, ktoré obsahujú farmaceutický kompatibilné dispergačné činidlá a/alebo rozpúšťacie činidlá, napríklad propylénglykol.

Na prípravu vodného injikovateľného roztoku na vnútrožilové použitie sa môže použiť ďalšie rozpúšťadlo (kosolvent), ako je alkohol, napríklad etanol, alebo glykol, ako jc polyetylénglykol alebo propylénglykol, a hydrofilná povrchovo aktívna látka, ako je polysorbát 80, alebo sa dajú použiť implantáty. Tie sa pripravia vo forme olejovej suspenzie alebo suspenzie mikroguľôčok v izotonickom roztoku.

V každej dávkovacej jednotke je aktívna látka všeobecného vzorca (I) prítomná v množstve upravenom na predpokladanú dennú dávku. Vo všeobecnosti sa každá dávkovacia jednotka vhodne upraví podľa dávky a typu predpokladaného podávania, napríklad do tabliet, toboliek a podobne, vreciek, ampúl, sirupov a podobne, alebo kvapiek tak, že tieto dávkovacie jednotky obsahujú v danej dávkovacej jednotke 0,1 až 1000 mg aktívnej látky, výhodne 0,5 až 250 mg, ktorá sa podáva jedenkrát až štyrikrát denne.

Hoci sú uvedené príklady najčastejšie, môžu byť v určitých prípadoch vhodné vyššie alebo nižšie dávky, ktoré tiež tvoria súčasť predkladaného vynálezu. Ako zvyčajne, vhodné dávkovanie pre každého pacienta určí lekár podľa spôsobu podávania, veku, hmotnosti a reakcie daného pacienta.

V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jednej z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov na prípravu medicinálnych produktov určených na liečenie všetkých patologických stavov, ktoré ovplyvňuje látka P a ľudské NK, receptory.

V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jednej z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov na prípravu medicinálnych produktov určených na liečenie porúch dýchacieho, gastrointestinálneho, urogenitálneho, imunitného, kardiovaskulárneho a centrálneho nervového systému a pri liečení bolesti, migrén, zápalov, nauzey a zvracania a kožných chorôb.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné napríklad (ale nie len) ako:

- analgetiká, najmä pri liečení traumatickej bolesti, ako je pooperačná bolesť; neuralgia brachiálneho plexu; chronická bolesť, ako artritická bolesť spôsobená osteoartritídou, reumatoidnou artritídou alebo psoriatickou artritídou; neuropatická bolesť, ako postherpetická neuralgia, trigeminálna neuralgia, segmentová alebo interkostálna neuralgia, fibromyalgia, kauzalgia, periférna neuropatia, diabetická neuropatia, neuropatia pri chemoterapii, neuropatia pri AIDS, okcipitálna neuralgia; iluzórna bolesť po amputácii; rôzne formy bolesti hlavy, ako je chronická alebo akútna migréna, temporomandibulárna bolesť, maxilárna sínusová bolesť, faciálny neuralgizmus alebo odontalgia; bolesť pri rakovine; bolesti vnútorností; gastrointestinálna bolesť; bolesť spôsobená stlačením nervu; bolesť spôsobená intenzívnou športovou aktivitou; dysmenoroea; menštruačná bolesť; bolesť pri meningitíde alebo arachnoiditíde; muskuloskeletálna bolesť; bolesť chrbta spôsobená spinálnou stenózou, vyskočenou platničkou alebo bedrovým kĺbom; bolesť pri angíne; bolesť pri ankylóznej spondylitíde; bolesť pri dne; bolesť pri popáleninách, jazvách alebo prurignej dermatóze; talamická bolesť;

- protizápalové činidlá, najmä pri liečení astmy, chrípky, chronickej bronchitídy (najmä pri obštruktívnej chronickej bronchitíde a chronickej obštruktívnej pľúcnej chorobe (COPD)), kašľa, alergií, bronchospazmu a reumatoidnej artritídy; zápalových chorôb gastrointestinálneho systému, napríklad pri Crohnovej chorobe, ulceratívnej kolitide, pankreatitíde, gastritíde, intestinálnych zápaloch, poruchách spôsobených nesteroidnými protizápalovými činidlami, zápaloch a sekrétoch pri bakteriálnych inťekciách, napríklad spôsobených C/ostridium difficile', zápalov kože, napríklad pri herpese a ekzémoch; pri zápale mechúra, ako je cystická a močová inkontinencia; pri očných zápaloch, ako je konjunktivitida a vitreoretinopatia; pri zápaloch zubov, ako je gingivitída a periodontitída;

- pri liečení alergických chorôb, najmä chorôb kože, ako je urtikaria, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, a dýchacích chorôb, ako je rmitída;

pri liečení chorôb centrálneho nervového systému, najmä psychóz, ako je schizofrénia, mánia a demencia; kognitívnej choroby, ako je Alzheimerova choroba, úzkosť, demencia pri AIDS, diabetickej neuropatie; depresie; Parkinsonovej choroby; závislosti od drog; zneužívania liekov; porúch vedomia, spánku, denného ryt mu, porúch nálady a epilepsie; Downovho syndrómu, Huntingtonovej chorey; somatických porúch pri strese; neurodegeneratívnych porúch, ako Pickova choroba alebo Creutzfeld-Jacobova choroba; porúch spojených s panikou, fóbiou alebo stresom;

- pri liečení porúch prestupu medzi krvou a mozgom v priebehu zápalových a autoimunitných procesov centrálneho nervového systému, napríklad infekcie pri AIDS;

- ako svalový relaxant a antispazmodické činidlo;

- pri liečení akútnej alebo oneskorenej nauzey a zvracania, napríklad vyvolaných liečivami, ako sú činidlá pri chemoterapii v prípade rakoviny; pri ožarovaní hrudníka alebo brucha pri liečení rakoviny alebo karcinoidózy; pri požití jedu; pri toxínmi vyvolaných metabolických alebo infekčných poruchách, ako je gastritída, alebo produkovaných pri bakteriálnej alebo vírusovej gastrointestinálnej infekcii; pri tehotenstve; pri vestibulárnych poruchách, ako je cestovná nevoľnosť, závrat alebo Méniérova choroba; pri pooperačných stavoch; pri nevoľnosti a zvracaní pri dialýze alebo liečbe prostaglandínmi; pri gastrointestinálnych obštrukciách; pri zníženej gastrointestinálnej pohyblivosti; pri bolestiach vnútorností pri infarkte myokardu alebo peritonitíde; pri migréne; pri nevoľnosti vo vyšších nadmorských výškach; pri požití ópiových analgetík, ako je morfín; pri gastroezofagálnom refluxe; pri kyslej dyspepsii alebo pri požití nadmerného množstva jedla alebo nápojov, pri prekyslení žalúdka alebo akore, pri regurgitácii, pri pálení záhy, napríklad epizodickom alebo nočnom pálení záhy alebo pálení záhy pri jedle a dyspepsii;

- pri liečení chorôb gastrointestinálneho systému, ako je syndróm dráždivých vnútorností, gastrické a dvanástnikové vredy, ezofagálne vredy, hnačka, hypersekrécia, lymfomasa, gastritída, gastrezofagálny reflux, fekálna inkontinencia, Hirschsprungova choroba a alergia na jedlo;

- pri liečení chorôb kože, ako je psoriáza, svrbenie a spálenie, najmä spálenie slnkom;

- pri liečení chorôb kardiovaskulárneho systému, ako je hypertenzia, vaskuláme aspekty migrény, edémy, trombózy, angína pektoris, svalový spazmus, poruchy obehu spôsobené vazodilatáciou, Raynaudova choroba, fibróza, kolagénové choroby a ateroskleróza;

- pri liečení pľúcnej rakoviny malých buniek; mozgových nádorov a adenokarcinómov v urogenitálnej oblastí;

- pri liečení demyelinácie, ako je skleróza multiplex alebo amyotrofická laterálna skleróza;

- pri liečení chorôb imunitného systému, pri potlačení alebo stimulácii funkcie imunitných buniek, napríklad pri reumatoidnej artritíde, psoriáze, Crohnovej chorobe, diabete, lupuse a odmietavej reakcii po transplantácii;

- pri liečení porúch močenia, najmä pri polakizúrii;

- pri liečení histiocytickej retikulózy, napríklad lymfatických tkanív;

- ako anorexigenické činidlo;

- pri liečení emfyzému; Reiterovej choroby; hemoroidov;

- pri liečení očných chorôb, ako je glaukóm, očná hypertenzia, myóza a nadmerná sekrécia slz;

- pri liečení alebo prevencii epileptických záchvatov, lebkových tráum, chrbticových tráum, mozgovom ischemickom poranení spôsobenom vaskulámym atakom alebo oklúziou;

- pri liečení porúch srdcového rytmu, najmä pri bolesti alebo strese;

- pri liečení citlivej kože a pri prevencii alebo potlačení podráždenia kože alebo mukóznych membrán, lupov, erytému alebo svrbenia;

- pri liečení neurologických kožných chorôb, ako je lišaj, vyrážka, svrbivá toxidermia a silné svrbenie neurogénneho pôvodu;

- pri liečení vredov pri všetkých chorobách spôsobených Helicobacter pylori alebo ureáza-pozitívnymi Gram-negatívnymi baktériami;

pri liečení chorôb spôsobených angiogenézou alebo keď je angiogenéza symptómom;

- pri liečení očnej a/alebo palbebrálnej algie, a/alebo očnej, alebo palbebrálnej dyzestézie;

- ako antiperspirant.

Predkladaný vynález zahŕňa aj spôsob liečenia týchto ťažkostí pri uvedenom dávkovaní.

Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže obsahovať aj ďalšie aktívne produkty, ktoré sú vhodné na liečenie uvedených chorôb alebo porúch, napríklad bronchodilatátory, činidlá proti kašľu, antihistaminiká, protizápalové činidlá, antiemetiká a činidlá na chemoterapiu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V príkladoch a prípravách sa používajú nasledovné skratky:

DMF: dimetylformamid

DMSO: dimetylsulfoxid

DCM: dichlórmetán

THF: tetrahydrofurán éter: dietyléter chlorovodík v éteri: nasýtený roztok kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri BOP: benzotriazol-1 -yloxytris(dímetylamino)fosfónjumhexafluorofosfát

1.1.: teplota topenia

t. v.: teplota varu

TM: teplota miestnosti silikagél H: 60H silikagél od firmy Merck (Darmstadt)

Protónové spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (’fl-NMR) sa merali pri 200 MHz v deuterovanom dimetylsulfoxide použitím piku deuterovaného dimetylsulfoxidu ako referenčného signálu. Chemické posuny δ sú uvedené v jednotkách na milión (parts per million; ppm). Pozorované signály sú označené nasledovne: s: singlet; šs: široký singlet; t: triplet; q: kvadruplet; m: multiplet.

Príprava 1.1

3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)piperidín, (-) izomér (II*): E = H; Ar =

Príprava tejto zlúčeniny sa opisuje v patentovej prihláške EP-A-0 591 040.

Príprava 1.2

3-(3,4-Dimetylfenyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)etyl]piperidín

A) 2-(3,4-Dimetylfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butánnitril

K roztoku 20 g 3,4-dimetylfenylacetonitrilu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po častiach pri teplote miestnosti pridá 6,6 g 60 % hydridu sodného v oleji a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa po kvapkách pridá 29 g l-bróm-2-(2-tetrahydropyranyloxy)etánu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 dní. Reakčná zmes sa naleje na ľad a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje toluénom a potom gradientom toluén/etylacetát (99/1; objemový pomer) až (90/10; objemový pomer). Získa sa 17 g požadovaného produktu.

B) Metyl-4-kyano-4-(3,4-dimetylfenyl)-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoát

K zmesi 17 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 11 ml metylakrylátu v 30 ml dioxánu sa pridá 0,3 ml 40 % roztoku benzyltrimetylamónium hydroxidu (Triton® B) v metanole a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje 10 % roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 23 g požadovaného produktu.

C) S-(3,4-Dimetylfenyl)-5-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)etyl]-2-piperidón

K roztoku 23 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 250 ml 95 % etanolu sa pridá 40 ml 20 % vodného roztoku amoniaku a Raneyov nikel. Táto zmes sa potom hydrogenuje počas 24 hodín pri teplote 40 °C a tlaku 1600 kPa (16 bar). Katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 22 g požadovaného produktu.

D) 3-(3,4-Dimetylfenyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)etyl]-piperidín

K suspenzii 10 g lítiumalumínium hydridu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pridá 22 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10 ml vody a 80 ml tetrahydrofuránu a potom 10 ml 4 N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml vody. Minerálne soli sa odfiltrujú cez kremelinu a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 15 g požadovaného produktu.

Príprava 2.1

Kyselina 3,5-dichlórfenyloctová (III): R¹ = CI

A) 3,5-Dichlórbenzylchlorid

K roztoku 3,5-dichlórbenzylalkoholu v 150 ml chloroformu sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridá roztok 12,5 g tionylchloridu v 20 ml chloroformu a zmes sa potom zohrieva počas 8 hodín na teplotu 40 až 50 °C a potom sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí vo vákuu, čím sa získa 16 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

B) 3,5-Dichlórfenylacetonitril

K roztoku 16 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 50 ml etanolu sa pridá roztok 6,5 g kyanidu draselného v 50 ml vody a zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu. Výsledná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do vody a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou heptán/toluén (50/50; objemový pomer) a potom toluénom. Získa sa 7 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

C) Kyselina 3,5-dichlórfenyloctová

K roztoku 7 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 50 ml etanolu sa pridá roztok 8,4 g hydroxidu draselného v 10 ml vody a zmes sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu. Táto zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do vody, vodná fáza sa premyje éterom, okyslí sa na pH 1 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutý kryštalický produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 7 g požadovaného produktu. Teplota topenia 112-114,5 °C.

Príprava 2.2

Kyselina 3,5-dietylfenyloctová

A) 3,5-Dietylbrómbenzén

Zmes 20 g 4-bróm-2,6-dietylanilínu, 160 ml kyseliny octovej, 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 30 ml vody a 100 ml etanolu sa ochladí na teplotu 5 °C a po kvapkách sa pridá roztok 6,6 g dusitanu sodného v 25 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom naleje do 170 ml 50 % kyseliny fosfomej (H₃PO₂) ochladenej na teplotu 0 °C a mieša sa počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou, roztokom hydroxidu sodného, vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje cyklohexánom. Získa sa 18 g požadovaného produktu.

B) 3,5-Dietylbenzonitril

Zmes 24,7 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 12 g kyanidu meďného sa v 70 ml dimetylformamidu zohrieva počas 15 hodín na teplotu varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do 50 ml vody a mieša sa pri teplote miestnosti, až kým nevznikne meď. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa 150 ml etyléndiamínu a táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou cyklohexán/etylacetát (95/5; objemový pomer). Získa sa 12 g požadovaného produktu.

C) Kyselina 3,5-dietylbenzoová

K roztoku 12 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 60 ml etanolu sa pridá roztok 22 g hydroxidu draselného v 15 ml vody a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do vody, vodná fáza sa premyje éterom a okyslí sa na pH 2 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 13 g požadovaného produktu.

D) Metyl-3,5-dietylbenzoát

Zmes 13 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 90 ml metanolu sa po pridaní 10 kvapiek kyseliny sírovej zohrieva na teplotu varu počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do vody, neutralizuje sa pridaním 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 12 g požadovaného produktu.

E) 3,5-Dietylbenzylakohol

K suspenzii 2,5 g lítiumalumíniumhydridu v 50 ml tetrahydrofuránu ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá po kvapkách roztok 12 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 50 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pridaním 2,5 ml vody, 2,5 ml 4 N roztoku hydroxidu sodného a 7,5 ml vody. Minerálne soli sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 10,9 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

F) 3,5-Dietylbenzylmetánsulfonát

K roztoku 10,9 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 7,4 g trietylaminu v 100 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá roztok 8,4 g metánsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do vody a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 16 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

G) 3,5-Dietylfenylacetonitril

K roztoku 16 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 100 ml dimetylformamidu sa pridá roztok 5,15 g kyanidu draselného v 20 ml vody a zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do vody a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom. Získajú sa 3 g požadovaného produktu.

H) Kyselina 3,5-dietylfenylocotvá

K roztoku 3 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 50 ml etanolu sa pridá roztok 7,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 5 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do vody, vodná fáza sa premyje éterom, okyslí sa pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutý kryštalický produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 2,5 g požadovaného produktu.

Ή-NMR δ (ppm): 1,1 (t, 6H), 2,4 (q, 4H), 3,4 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 12,2 (šs, 1H).

Príprava 3.1

Hydrochlorid 2-(4-piperidyl)izobutyramidu (VII), HC1, X = >CH-C(CH₃)₂-CONH₂

A) 2-Metyl-2-(4-pyridyl)propionitril

K zmesi 3 g hydrochloridu 4-pyridylacetonitrilu v 50 ml dimetylformamidu ochladenej na teplotu 0 °C sa po častiach pridá 2,6 g 60 % hydridu sodného v oleji a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, po kvapkách sa pridá 6 g metyljodidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do zmesi vody a ľadu a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/metanol (98/2; objemový pomer). Získa sa 2,39 g požadovaného produktu vo forme oleja, ktorý kryštalizuje.

B) Hydrochlorid 2-(4-pyridyl)izobutyramidu

Zmes 2,39 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa počas 15 minút zohrieva na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 50 g ľadu a pH sa upraví na hodnotu 14 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Minerálne soli sa odfiltrujú, filtrát sa extrahuje etylacetátom a potom dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt (voľná báza, teplota topenia 134 °C) sa rozpustí v acetóne a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Získa sa 2,9 g požadovaného produktu.

C) Hydrochlorid 2-(4-piperidyl)izobutyramidu

Zmes 2,9 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 1 g PtO₂ a 50 ml metanolu sa hydrogenuje počas 3 dní pri tlaku 6 MPa (60 barov). Katalyzátor sa odfiltruje na kremeline, premyje sa metanolom a filtrát sa zahusti vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do acetonitrilu a vzniknutá zrazenina sa oddelí a premyje sa acetonitrilom a potom éterom. Získa sa 2,5 g požadovaného produktu, teplota topenia > 260 °C.

Príprava 3.2

Dihydrochlorid 2-( 1 -piperazinyl)izobutyramidu (VII), 2HC1: X = >N-C(CH₃)₂.CONH₂

A) 2-(4-Benzyl-l -piperazinyl)-2-metylpropionitril

Zmes 4,5 ml acetónu, 20 g bezvodého síranu horečnatého, 10 g N,N-dimetylacetamidu, 10 g 1-benzylpiperazínu a 9,5 ml 2-hydroxyizobutyronitrilu sa za intenzívneho miešania zohrieva na teplotu 45 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa naleje na ľad a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje niekoľkokrát vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 13 g požadovaného produktu.

B) Dihydrochlorid 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)izobutyramidu

Zmes 13 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 130 ml 90 % kyseliny sírovej sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 30 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje na ľad a pH sa upraví na hodnotu 10 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho. Vzniknutý kryštalický produkt sa oddelí a rozpustí sa v dichlórmetáne, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa prevedie do chlorovodíka v éteri a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Získa sa 9,5 g požadovaného produktu.

C) Dihydrochlorid 2-(l-piperazinyl)izobutyramidu

Zmes 1,3 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,18 g 10 % paládia na uhlí v 30 ml 95 % etanolu sa hydrogenuje cez noc pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje na kremeline a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 0,6 g požadovaného produktu.

Príprava 3.3

Dihydrochlorid l-(l-piperazinyl)cyklohexánkarboxamidu (VII), 2HC1: X = 'N CONH,

A) 1 -(4-Benzyl-1 -piperazinyl)cyklohexánkarbonitril

Zmes 5,7 g cyklohexanónu, 20 g bezvodého síranu horečnatého, 10 g N,N-dimetylacetamidu, 10 g 1-benzylpiperazínu a 9,5 ml 2-hydroxyizobutyronitrilu sa zohrieva za intenzívneho miešania na teplotu 45 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa naleje na ľad a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje niekoľkokrát vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 15 g požadovaného produktu.

B) Dihydrochlorid l-(4-benzyl-l-piperazinyl)cyklohexánkarboxamidu

Táto zlúčenina sa získa postupom opísaným v kroku B prípravy 3.2, ale vychádza sa z 15 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 50 ml 90 % kyseliny sírovej. Získa sa 5,5 g požadovaného produktu.

C) Dihydrochlorid l-(l-piperazinyl)cyklohexánkarboxamidu

Táto zlúčenina sa získa postupom opísaným v kroku C prípravy 3.2, ale vychádza sa z 2,3 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,3 g 10 % paládia na uhlí v 30 ml 95 % etanolu. Získa sa 1,6 g požadovaného produktu.

Príprava 3.4

Diformiát N,N-dimetyl-2-( 1 -piperazinyl)izobutyramidu (VII), 2HC0.H: X = >N-C(CH₃),-CON(CH₃)₂

A) N,N-dimetyl-2-(4-benzyl-l -piperazinyl)izobutyramid

K zmesi 2,6 g získanej v kroku B prípravy 3.2 (voľná báza) a 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po častiach pridá 1,44 g 60 % hydridu sodného v oleji. Potom sa po kvapkách pridá 1,3 ml metyljodidu a táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa éterom, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,8 g požadovaného produktu.

B) Diformíát N,N-dimetyl-2-(l-piperazinyl)izobutyramidu

K roztoku 1,8 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 30 ml metanolu sa pridajú 2 g mravčanu amónneho a 0,5 g 5 % paládia na uhlí. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje na kremeline a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje sa etylacetátom a vysuší sa. Získa sa 1,2 g požadovaného produktu.

Príprava 3.5

Hydrochlorid 1 -(4-piperidyl)cyklohexánkarboxamidu (VII), HC1: X = ^CH CONH₂

A) 1 -(4-Pyridyl)cyklohexánkarbonitril

Zmes 3 g hydrochloridu 4-pyridylacetonitrilu v 50 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0 °C a po častiach sa pridá 2,6 g 60 % hydridu sodného v oleji a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, po kvapkách sa pridá 2,7 ml 1,5-dibrómpentánu a táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická fáza sa premyje trikrát vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/metanol (98/2; objemový pomer). Získa sa 2,5 g požadovaného produktu, teplota topenia 79 °C.

B) Hydrochlorid l-(4-pyridyl)cyklohexánkarboxamidu

Zmes 2,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 15 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa počas 15 minút zohrieva na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa na ľad a pH sa upraví na hodnotu 14 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa. Získaný produkt sa rozpustí v acetóne, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri, mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Získajú sa 3 g požadovaného produktu, teplota topenia 224 °C (rozklad).

C) Hydrochlorid 2-(4-piperidyl)cyklohexánkarboxamidu

Zmes 2,9 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 0,5 g PtO₂ a 50 ml metanolu sa hydrogenuje počas 3 dní pri teplote 60 °C a tlaku 8 MPa (80 barov). Katalyzátor sa odfiltruje na kremeline a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do acetonitrilu, mieša sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Získa sa 2,7 g požadovaného produktu, teplota topenia 235 °C.

Príprava 3.6

Hydrochlorid N, N-dimetyl-2-(4-piperidyl)izobutyramidu (VII), HC1: X = >CH-C(CH₃)₂-CON(CH₃)₂

A) Etyl-1 -benzyl-4-piperidínkarboxylát

K zmesi 25 g etylizonipekotátu a 25 g uhličitanu draselného v 125 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pridá 30 g benzylbromidu, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava v intervale 25 až 30 °C. Výsledná zmes sa potom mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 1 1 ľadovej vody a extrahuje sa dvakrát éterom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výsledný olej sa predestiluje pri zníženom tlaku. Získa sa 29,2 g požadovaného produktu, teplota varu 120-122 °C pri 2,7 Pa.

B) 2-( 1 -Benzyl-4-piperidyl)-2-propanol

Do 200 ml 1,5 M roztoku metyllítia ako komplexu s bromidom lítnym v éteri sa v atmosfére argónu po kvapkách pridá roztok 24,73 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 100 ml benzénu, pričom sa teplota zmesi udržiava v intervale 25 až 30 °C. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa naleje do 400 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho vo vode, ktorý sa vopred ochladil v ľadovom kúpeli. Zmes sa trikrát extrahuje éterom, spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml acetónu, ochladí sa na teplotu 10 °C a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a premyje sa zmesou acetón/éter (50/50; objemový pomer). Získa sa 24,5 g požadovaného produktu vo forme hydrochloridu, teplota topenia 204 °C.

S cieľom získať voľnú bázu sa hydrochlorid prevedie do koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, extrahuje sa éterom, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 21 g požadovaného produktu, teplota topenia 66 °C.

C) Kyselina 2-(l-benzyl-4-piperidyl)-2-metylpropiónová

Zmes 5,98 g 95 % kyseliny sírovej a 4,42 g dymivej kyseliny sírovej obsahujúcej 30 % oxidu sírového sa ochladí na teplotu 3 °C a po kvapkách sa pridá roztok 2 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 1,55 g 100 % kyseliny mravčej, pričom sa teplota udržiava pod hodnotou 10 °C. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 3 až 5 °C, potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti, pri ktorej sa ponechá cez noc. Reakčná zmes sa naleje na ľad, pH sa upraví na hodnotu 6,5 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho. Potom sa trikrát extrahuje dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do acetónu a vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší. Získa sa 1,22 g požadovaného produktu, teplota topenia 195 °C.

D) Hydrochlorid N,N-dimetyl-2-(l-benzyl-4-piperidyl)izobutyramidu

Zmes 1,2 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 0,8 ml trietylamínu, 2,8 ml 2 M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne a 2,5 g BOP v 20 ml dichlórmetánu sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do éteru, organická fáza sa premyje vodou, potom 1 N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (95/5; objemový pomer). Získaný produkt sa rozpusti v acetóne, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri a vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší sa. Získa sa 0,8 g požadovaného produktu, teplota topenia 229 °C.

E) Hydrochlorid N,N-dimetyl-2-(4-piperidyl)izobutyramidu

Zmes 0,8 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,2 g 10 % paládia na uhlí v 20 ml metanolu sa hydrogenuje cez noc za atmosférického tlaku a pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje na kremeline a filtrát sa zahusti vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile, pridá sa éter a vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,51 g požadovaného produktu, teplota topenia 258 °C.

Príprava 3.7

Hydrochlorid 1 -(4-piperidyl)cyklopropánkarboxamidu (VII), HC1: X = \

CH CONH₂

A) 1 -(4-Pyridyl)cyklopropánkarbonitril

K zmesi 2,5 g amidu sodného v 80 ml dichlórmetánu sa pridá 3,5 g 4-pyridylacetonitrilu a potom 2,6 ml 1,2-dibrómetánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (95/5; objemový pomer). Získa sa 2,5 g požadovaného produktu.

B) Hydrochlorid l-(4-pyridyl)cyklopropánkarboxamidu

Zmes 2,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 20 ml 96 % kyseliny sírovej sa rýchlo zohreje na teplotu 100 °C, pri ktorej sa mieša počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje na ľad a neutralizuje sa na pH 7 pridaním 20 % roztoku hydroxidu amónneho. Vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa. Zrazenina sa rozpustí v dichlórmetáne, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Získa sa 1,8 g požadovaného produktu.

C) Hydrochlorid l-(4-piperidyl)cyklopropánkarboxamidu

Zmes 1,8 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,6 g PtO₂ v 50 ml metanolu sa hydrogenuje počas 15 hodín pri teplote 80 °C a tlaku 10 MPa (100 barov). Katalyzátor sa odfiltruje na kremeline, filtrát sa zahustí vo vákuu na objem 5 ml a pridá sa acetonitril, až kým nedôjde ku kryštalizácii. Po oddelení a vysušení sa získa 1,7 g požadovaného produktu.

Príprava 3.8

Hydrochlorid 2-metyl-l-(4-morfolinyl)-2-(4-piperidyl)-l-propanónu (VII), HC1: X =

CO—N O

A) Hydrochlorid 2-( 1 -benzyl-4-piperidyl)-2-metyl-1 -(4-morfolinyl)- 1-propanónu

Zmes 1 g zlúčeniny získanej v kroku C prípravy 3.6 a 1,2 ml tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa zahusti vo vákuu, získaný chlorid kyseliny sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a tento roztok sa pridá k zmesi 0,7 g morfolínu a 1,6 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu vopred ochladenej na teplotu 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt sa rozpustí v acetóne a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší sa. Získa sa 0,7 g požadovaného produktu.

B) Hydrochlorid 2-metyl-1 -(4-morfolmyl)-2-(4-piperidyl)-1 -propanónu

Zmes 0,7 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 0,7 g mravčanu amónneho a 0,2 g 10 % paládia na uhlí v 10 ml metanolu sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje na kremeline a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile, pridá sa éter a vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší sa. Získa sa 0,46 g požadovaného produktu, teplota topenia 225 °C.

Príklad 1

Monohydrát hydrochloridu 3- {2-(4-( 1 -karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidy 1 ] e tyl} -3-(3,4-dichlórfenyl) -1 - [2 -(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidínu, (-)-izomér (I), HC1: X = H₂NCO-C(CH₃)₂-CH<, R¹ = Me; Ar =

A) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, jeden izomér

K zmesi 2,0 g kyseliny 3,5-dimetylfenyloctovej v 100 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 2,3 ml trietylamínu a potom 3 g zlúčeniny získanej v príprave 1 a 5,3 g BOP. Táto zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou, 2 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a 10 % roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným, preflltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/metanol (98/2; objemový pomer). Získa sa 3,9 g požadovaného produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho spracovania.

B) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(formylmetyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, jeden izomér

Roztok 0,25 ml oxalylchloridu v 3 ml dichlórmetánu sa v atmosfére dusíka ochladí na teplotu -70 °C a po kvapkách sa pridá roztok 0,35 ml dimetylsulfoxidu v 3 ml dichlórmetánu a potom roztok 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -50 °C, potom sa pridá 0,9 ml trietylamínu a zmes sa mieša, až kým nedosiahne teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodou, 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, preflltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 0,5 g požadovaného produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho spracovania.

C) Monohydrát hydrochloridu 3-{2-[4-(l-karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidyl]ety 1}-3-(3,4-dichlórfenyl)-1 - [2 - (3,5-dimetylfenyl)-acetyl]piperidínu

K roztoku 0,24 g zlúčeniny získanej v príprave 3.1 (voľná báza) v 3 ml metanolu sa pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka pridá 0,08 ml kyseliny octovej a potom roztok 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml metanolu. Po 5 minútach sa pridá 0,08 g kyanobórhydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným, preflltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (90/10; objemový pomer). Získaný pro dukt sa rozpustí v dichlórmetáne, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri a zahustí sa vo vákuu. Po triturácii éterom, oddelení a vysušení sa získa 0,5 g požadovaného produktu.

a_D ²⁰ = -27,7° (c = 1, metanol);

'H-NMR δ (ppm): 0,7 -1,2 (šs, 6H), 1,2 - 2,4 (m, 16H), 2,5 - 4,8 (m, 12H), 6,5 - 8,0 (m, 8H), 10,2 (šs, 1H).

Príklad 2

2,7 H₂O Dihydrochlorid 3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidínu, (-) izomér (I), 2HC1: X = H₂NCO-C(CH₃)₂-N<; R¹ = Me; Ar =

K roztoku zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 1 v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka pridá 0,23 g zlúčeniny získanej v príklade 3.2 (voľná báza) a potom 0,1 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút, potom sa pridá 0,55 g triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa pridá 10 % vodný roztok uhličitanu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (95/5; objemový pomer). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri. Vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje sa éterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 0,4 g požadovaného produktu. a_D ²⁰ = -37° (c = 1, metanol);

‘H-NMR δ (ppm): 0,6 - 2,3 (m, 18H), 2,3 - 4,7 (m, 16H), 6,4 - 8,0 (m, 8H).

Príklad 3

1,25 H₂O Dihydrochlorid 3-{2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidínu, (-) izomér (I), 2HC1: X = (CH₃)₂NCO-C(CH₃)₂-N<; R¹ = CH₃; Ar =

Do 20 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,6 g zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 1, 0,3 g zlúčeniny získanej v príprave 3.4, 0,1 ml kyseliny octovej a potom 0,12 g kyanobórhydridu sodného a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi pridá 10 % vodný roztok uhličitanu sodného a zmes sa mieša počas 15 minút. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (95/5; objemový pomer). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri, vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 0,4 g požadovaného produktu. cc_D ²⁰ = -28,4° (c = 1, metanol);

'H-NMR δ (ppm): 0,7 - 2,3 (m, 18H), 2,35 - 4,7 (m, 22H), 6,5 - 7,8 (m, 6H), 10,3 (s, 1H).

Príklad 4

Seskvihydrát hydrochloridu 3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]etyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)-acetyl]piperidínu, (-) izomér (I), HC1: X = H₂NCO-C(CH₃)₂-CH<; R¹ = Cl; Ar =

Cl

A) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)-l-[2-(3,5-dichlórfcnyl)acetyl]piperidín, jeden izomér

Do 150 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 4,75 g zlúčeniny získanej v príprave 1, 3,55 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1, 3,6 ml trietylamínu a potom 8,4 g BOP. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 8 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

B) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(formylmetyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku B príkladu 1. Vychádza sa z 0,25 ml oxalylchloridu v 6 ml dichlórmetánu, 0,38 ml dimetylsulfoxidu v 3 ml dichlórmetánu, 1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 6 ml dichlórmetánu a potom 1,5 ml trietylamínu. Získa sa 1,0 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

C) Seskvihydrál hydrochloridu 3-{2-[4-( 1 -karbamoyl-1 -metyl-etyl)-1 -piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-1 -[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidínu, (-) izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku C príkladu 1. Vychádza sa z 0,25 g zlúčeniny získanej v príprave 3.1 (voľná báza) v 3 ml metanolu, 0,08 ml kyseliny octovej, 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml metanolu a potom 0,08 g kyanobórhydridu sodného. Získa sa 0,52 g požadovaného produktu.

a_D ²⁰ = -0,6° (c = 1, metanol).

Príklad 5

Monohydrát hydrochloridu 3-{2-[4-( 1 -karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidyljetyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-1 -{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}piperidínu, (+) izomér (I), HC1: X = H₂NCO-C(CH₃)₂-CH<; R¹ = CF₃; Ar =

Cl

A) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)-l-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}piperidín, jeden izomér

Do 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 1,2 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1, 2 g kyseliny 3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyloctovej, 1,7 ml trietylamínu a potom 2,16 g BOP. Zmes sa mieša počas 15 minút. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom. Organická fáza sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, 1 N roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,1 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

B) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(formylmetyl)-l-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}piperidín, jeden izomér

Do 20 ml dichlórmetánu ochladeného na teplotu -78 °C sa v atmosfére argónu pridá 1,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 0,45 ml dimetylsulfoxidu a potom 0,3 ml oxalylchloridu. Zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridajú 2 ml trietylamínu a zmes sa mieša, až kým nedosiahne teplotu miestnosti. Potom sa pridá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,5 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

C) Monohydrát hydrochloridu 3- {2-[4-( 1-karbamoyl-1 -metyl-etyl)-1 -piperidyljetyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-1 -{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}piperidínu, (+) izomér

Zmes 0,35 g zlúčeniny získanej v príprave 3.1 a 0,4 g uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a fíltrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný produkt prípravy 3.1 vo forme voľnej bázy sa rozpustí v 3 ml metanolu, pridá sa 0,08 ml kyseliny octovej a potom roztok 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml metanolu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút. Potom sa pridá 0,08 g kyanobórhydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (90/10; objemový pomer). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a okysli sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 0,54 g produktu.

SK 286401 Β6 a_D ²⁰ = +28,2° (c = 1, metanol);

Ή-NMR δ (ppm): 0,6 - 2,2 (m, 16H), 2,3 - 4,2 (m, 12H), 6,6 - 8,0 (m, 8H), 10,3 (s, 1H).

Príklad 6

Hemihydrát hydrochloridu 3-{2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyl-etyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-1-(2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidínu, (-) izomér (I), HC1: X = (CH₃)₂NCO-C(CH₃)₂-CH<; R¹ = Me; Ar =

C1

Zmes 0,35 g zlúčeniny získanej v príprave 3.6 a 0,4 g uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný produkt prípravy 3.6 vo forme voľnej bázy sa rozpustí v 3 ml metanolu, pridá sa 0,1 ml kyseliny octovej a potom sa pridá roztok 0,6 g zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 1 v 5 ml metanolu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút. Potom sa pridá 0,1 g kyanobórhydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (90/10; objemový pomer). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Po triturácii, oddelení a vysušení sa získa 0,68 g požadovaného produktu. Teplota topenia 202 °C.

a_D ²⁰ = -27,1° (c = 1, metanol);

’H-NMR δ (ppm): 0,6 - 2,5 (m, 23H), 2,5 - 4,6 (m, 18H), 6,4 - 7,8 (m, 6H), 10,1 (s, 1H).

Príklad 7

Hemihydrát hydrochloridu 3-(2-(4-(1-karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidyIJetyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-1 -[2-(3,5-dietylfenyl)-acetyl]piperidínu, (-) izomér (I), HC1: X = (CH₃)₂NCO-C(CH₃)₂-CH<; R¹ = Et; Ar =

A) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)-l-(2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidin, jeden izomér

K zmesi 1,64 g zlúčeniny získanej v príprave 1 v 30 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 1,15 g kyseliny 3,5-dietylfenyloctovej a potom 3 ml trietylamínu a 3,2 g BOP. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (95/5; objemový pomer). Získa sa 1,1 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

B) 3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(formylmetyl)-1 -(2-(3,5-dietyIfenyl)acetyl]piperidínu

Roztok 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml dichlórmetánu sa v atmosfére dusíka ochladí na teplotu -78 °C, pridá sa 0,23 ml dimetylsulfoxidu a potom 0,16 ml oxalylchloridu a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridá 0,95 ml trietylamínu a zmes sa mieša, až kým sa nedosiahne teplota miestnosti. Potom sa pridá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje 1 n roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a 10 % roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,5 g požadovaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho spracovania.

C) Hemihydrát hydrochloridu 3- {2- [4-( 1 -karbamoyl-1 -metyl-etyl)-1 -piperidyl] etyl} -3-(3,4-dichlórfenyl)-1 -(2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidínu, (-) izomér

K roztoku 0,23 g zlúčeniny získanej v príprave 3.1 (voľná báza) v 3 ml metanolu sa pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka pridá 0,08 ml kyseliny octovej a potom roztok 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml metanolu. Po 5 minútach sa pridá 0,08 g kyanobórhydndu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo 5 vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od (99/1; objemový pomer) do (93/7; objemový pomer). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a po triturácii éterom, oddelení a vysušení sa získa 0,51 g požadovaného produktu.

ct_D ²⁰ = -30,5° (c = 1, metanol);

'H-NMR δ (ppm): 0,5 - 2,2 (m, 23H), 2,2 - 4,65 (m, 16H), 6,4 - 7,8 (m, 8H), 9,85 (s, 1H).

Postupmi opísanými v uvedených príkladoch sa pripravia zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu uvedené v nasledovnej tabuľke I.

Tabuľka I

(I)

Príklad	X	R¹	Soľ, hydrát NMR a_D ²⁰ (c = 1; MeOH)
8 (a)	h₂nco^^ch^	Me	HC1 NMR -23,3°
9 (b)	h₂nco^^n^		2HC1, 1,5H₂O NMR - 26,6°
10 (c)	h₂nco><ch^		HC1, 0,5H₂O NMR -0,4°
11 (d)	Me. Me H₂NCO'^X^N^		2HC1,0,55H₂O NMR + 32°
12 (e)	Me. Me ^Me\ X ^NCO Νζ Me		2HC1, 1,25H,O NMR i 2,4°

SK 286401 Β6

Príklad	X	R¹	Soľ, hydrát NMR oc_D ²⁰ (c= l;MeOH)
13 (f)	Q H₂NCO'^^X'N^		2HC1,1,8H₂O NMR + 28,4°
14 (g)	Q H₂NCO'^^XCH^		HC1, 1,5H₂O NMR + 25,7°
15 (h)	Q H₂NCO^X^^xN^		2HC1, 1,75H₂O NMR + 25,2°
16 (i)	X / H,NCO CH ² \		HC1, 1,6H₂O NMR - 24,2°
17 (j)	Xz H,NCO ch ² \		HC1, 1,45H₂O NMR + 37,2°
18 (k)	Xz H,NCO ch ² \		HC1 NMR + 37,2°
19 (1)	Me. Me H^CO^^N^		2HC1, 0,65H₂O NMR -32,8°
20 (m)	O\__/N—CO'^TH^		HC1 NMR jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku C príkladu 1, vychádza zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 1 a zlúčeniny získanej v príprave 3.5 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 3, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B 5 príkladu 1 a zlúčeniny získanej v príprave 3.5 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku C príkladu 4, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 4 a zlúčeniny získanej v príprave 3.5 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 3, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 4 a zlúčeniny získanej v príprave 3.2 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 3, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 4 a zlúčeniny získanej v príprave 3.4.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 3, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 4 a zlúčeniny získanej v príprave 3.3 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku C príkladu 5, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v 15 kroku B príkladu 5 a zlúčeniny získanej v príprave 3.5.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 3, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 5 a zlúčeniny získanej v príprave 3.3 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 2, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 1 a zlúčeniny získanej v príprave 3.7 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku C príkladu 5, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 5 a zlúčeniny získanej v príprave 3.7.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 4, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 4 a zlúčeniny získanej v príprave 3.7 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku C príkladu 7, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 7 a zlúčeniny získanej v príprave 3.2 vo forme voľnej bázy.

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku C príkladu 12, vychádza sa zo zlúčeniny získanej v kroku B príkladu 1 a zlúčeniny získanej v príprave 3.8 vo forme voľnej bázy.

Príklad 8 'H-NMR δ (ppm): 0,7-2,2 (m, 27H), 2,3-4,6 (m, 14H), 6,4-7,7 (m, 8H), 10,1 (s, 1H).

Príklad 9 'H-NMR δ (ppm): 0,6-2,35 (m, 22H), 2,4-4,6 (m, 14H), 6,4-8,2 (m, 8H).

Príklad 10 'H-NMR δ (ppm): 0,7-2,25 (m, 21H), 2,3-4,4 (m, 12H), 6,7-7,8 (m, 8H), 10,1 (s, 1H).

Príklad 11 'H-NMR δ (ppm): 0,6-2,2 (m, 12H), 2,3-4,4 (m, 16H), 6,8-8,0 (m, 8H).

Príklad 12 'H-NMR δ (ppm): 0,8-2,3 (m, 12H), 2,35-4,4 (m, 22H), 7,0-7,9 (m, 6H), 10,6 (s, 1H).

Príklad 13 ‘H-NMR δ (ppm): 0,9-2,3 (m, 16H), 2,35-4,5 (m, 16H), 7,0-7,9 (m, 8H).

Príklad 14 'H-NMR δ (ppm): 0,9-2,3 (m, 21H), 2,4-4,3 (m, 12H), 6,8-8,1 (m, 8H), 10,0 (s, 1H).

Príklad 15 'H-NMR δ (ppm): 1,0-2,4 (m, 16H), 2,5-4,5 (m, 16H), 6,9-8,1 (m, 8H), 11,0 (šs, 1H).

Príklad 16 'H-NMR δ (ppm): 0,4-2,3 (m, 20H), 2,4-4,6 (m, 13H), 6,5-7,7 (m, 8H), 9,6 (s, 1H).

Príklad 17 'H-NMR δ (ppm): 0,4-2,2 (m, 14H), 2,3-4,4 (m, 13H), 6,5-7,8 (m, 8H), 9,9 (s, 1H).

Príklad 18 'H-NMR δ (ppm): 0,4-2,2 (m, 14H), 2,3-4,4 (m, 13H), 6,6-7,8 (m, 8H), 9,9 (s, 1H).

Príklad 19 'H-NMR δ (ppm): 0,6-2,6 (m, 22H), 2,6-4,8 (m, 16H), 6,5-8,0 (m, 10H).

Príklad 20 'H-NMR δ (ppm): 0,7-2,25 (m, 22H), 2,3-4,6 (m, 21H), 6,4-7,7 (m, 6H), 10,4 (s, 1H).

Príklad 21

Hydrochlorid 3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-pipcridyl]ctyl}-3-(3,4-dimctylfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidín

A) l-[2-(3,5-Dichlórfenyl)acetyl]-3-(3,4-dimetylfenyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)etyl]piperidín

Zmes 3 g zlúčeniny získanej v príprave 1.2, 1,3 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1, 3,2 ml trietylamínu a 4,8 g BOP sa mieša v 100 ml dichlórmetánu počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, 1 N roztokom hydroxidu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 4,5 g požadovaného produktu.

B) l-[2-(3,5-Dichlórfenyl)acetyl]-3-(3,4-dimetylfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)piperidín

Zmes 4,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa v 10 ml metanolu mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do metanolu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol od 99/1 (objemový pomer) do 95/5 (objemový pomer). Získajú sa 3 g požadovaného produktu.

C) l-[2-(3,5-Dichlórfenyl)acetyl]-3-(formylmetyl)-3-(3,4-dimetylfenyl)piperidín

Do 10 ml dichlórmetánu ochladeného na teplotu -78 °C sa v atmosfére dusíka pridá 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,18 ml dimetylsulfoxidu a potom 0,13 ml oxalylchloridu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridá 0,75 ml trietylamínu a zmes sa mieša, až kým nedosiahne teplotu miestnosti. Potom sa pridá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, 10 % roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,5 g požadovaného produktu.

D) Hydrochlorid 3-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dimetylfenyl)-l-[2-(3,5-dichlórfenyl)-acetyl]piperidín

Zmes 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 0,35 g zlúčeniny získanej v príprave 3.1 (voľná báza), 0,1 ml kyseliny octovej a 0,15 g kyanobórhydridu sodného sa v 30 ml metanolu mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 10 % roztok uhličitanu sodného a výsledná zmes sa mieša počas 15 minút. Potom sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol 99/1 (objemový pomer) až 95/5 (objemový pomer). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíka v éteri a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Získa sa 0,35 g požadovaného produktu.

'H-NMR δ (ppm): 0,8-2,3 (m, 22H), 2,3-4,0 (m, 13H), 6,5-7,6 (m, 8H), 9,5 (s, 1H).

Príklad 22

Hydrát dihydrochloridu 3- (2-[4-(l-karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperazinyljetyl}-3-(3,4-dimetylfenyl)-1 -[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]piperidínu

I, HC1: X = H₂NCO-C(CH₃)₂-N<; R¹ = Cl; Ar =

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v kroku D príkladu 21 a zlúčeniny získanej v príprave 3.2 (voľná báza).

'H-NMR δ (ppm): 1,4 (s, 6H), 2,2 (2s, 6H), 1,3-4,0 (m, 26H), 7,0-8,0 (m, 6H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde (I),

X je skupina R²—N skupina R²—CH^

Ar je fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu; alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka;

R¹ je atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina;

R² je skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶;

R³ a R⁴ sú rovnaké zvyšky vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina alebo n-butylová skupina;

alebo alternatívne zvyšky R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, cykloalkylová skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;

R⁵ a R⁶ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;

alebo alternatívne R⁵ a R⁶ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklický zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 1-azetidinylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 1-piperidylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-tiomorfolinylová skupina alebo perhydro-l-azepinylová skupina;

a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a jej solváty a/alebo hydráty.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je skupina Ar 3,4-dichlórfenylová skupina alebo 3,4-dimetylfenylová skupina.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sú substituenty R¹ atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je skupina X skupina

R²—N , v ktorej je skupina R² skupina-CR³R⁴CONR⁵R⁶.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej je každá zo skupín R³ a R⁴ metylová skupina alebo spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je skupina X skupina

R²—CH^ ' ^v ktorej je skupina R² skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej je každá zo skupín R³ a R⁴ metylová skupina alebo spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu.
8. Zlúčenina podľa nároku 4 alebo 6, v ktorej skupiny R⁵ a R⁶ sú atóm vodíka alebo metylová skupina.
9. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ)

Cl kde

R¹' je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;

R³' a R⁴' je každý metylová skupina alebo alternatívne tvoria s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, cyklohexylovú skupinu;

R⁵' a R⁶' je každý atóm vodíka alebo metylová skupina;

a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a jej solváty a/alebo hydráty.
10. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I)

Cl kde

R¹' je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;

R³' a R⁴' je každý metylová skupina alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu;

R⁵' a R⁶' je každý atóm vodíka alebo metylová skupina;

a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a jej solváty a/alebo hydráty.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 všeobecných vzorcov (I), (ľ) alebo (ľ ) v opticky čistej forme.
12. 3 - {2-[4-(1 -Karbamoyl-1 -metyletyl)-1 -piperidyl] etyl} -3 -(3,4-dichlórfenyl)-1 - [2-(3,5 -dimetylfenyljacetyljpiperidín, (-)-izomér; jeho soli a solváty a/alebo hydráty.
13. 3-{2-[4-(l-N,N-Dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]-etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér; jeho soli a solváty a/alebo hydráty.
14. 3-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidín, (-)-izomér; jeho soli a solváty a/alebo hydráty.
15. 3-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]etyl}-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyľjacetyl}-piperidín, (+)-izomér; jeho soli a solváty a/alebo hydráty.
16. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ich solí a solvátov a/alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že la) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II)

E—O—CH₂—CH₂ (Π), kde skupina Ar je rovnaká, ako sa definuje pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1, a E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina, s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III) kde R¹ je rovnaký, ako sa definuje pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV),

2a) prípadne, ak E je ochranná skupina, sa táto ochranná skupina odstráni pôsobením kyseliny alebo bázy, čím sa získa alkohol všeobecného vzorca (IV) (IV,E = H),

3a) alkohol získaný v kroku la) alebo v kroku 2a) všeobecného vzorca (IV), kde E = H, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

Y—SO₂—CI (V), kde Y je metylová skupina, fenylovú skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

Y—so₂ (VI),

4a) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) (VII), kde skupina X sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) v nároku 1;

5a) a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.
17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ich solí alebo solvátov a/alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že lb) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II) (Π), kde skupina Ar je rovnaká, ako sa definuje pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1, a E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina, s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III) kde R¹ sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) v nároku 1, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV),

15 pripadne, ak E je ochranná skupina, sa táto ochranná skupina odstráni pôsobením kyseliny alebo bázy, čím sa získa alkohol všeobecného vzorca (IV) (IV, E = H),

2b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde E = H, sa oxiduje s cieľom pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) (VIII),

3b) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

X NH (VII), kde skupina X sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) v nároku 1; v prítomnosti kyseliny a vznikajúci medziprodukt, imíniová soľ, sa následne redukuje redukčným činidlom;

4b) a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.
18. Stereošpecifický spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré majú S konfiguráciu, a ich solí a solvátov a/alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, želd) reaguje S izomér zlúčeniny všeobecného vzorca (II*)

HO—CH₂—CH (II*, E = H), kde skupina Ar sa definuje pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) v nároku 1, s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III) (III), kde zvyšok R¹ sa definuje pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) v nároku 1, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV*) (IV*, E = H),

15 2d) zlúčenina všeobecného vzorca (IV*) sa oxiduje, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII*) (VIII*),

3d) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII*) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vil)

NH (VII), kde skupina X sa definuje pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) v nároku 1, v prítomnosti kyseliny a potom sa vznikajúci medziprodukt, imíniová soľ, redukuje redukčným činidlom;

4d) a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.
19. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ich solí a solvátov a/alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

Y—so₂—o—ch₂—ch₂ (VI), kde

Ar je fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu; alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka;

Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;

R¹ je atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina;

so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) kde skupina X sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) v nároku 1; a takto získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.
20. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ich soli a solvátov a/alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) kde Ar a R¹ sú rovnaké, ako sa definuje pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

X NH (VII), kde skupina X sa definuje pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) v nároku 1; v prítomnosti kyseliny a následne sa vznikajúci medziprodukt, imíniová soľ, sa redukuje redukčným činidlom, a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.
21. Stereošpecifický spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré majú ó kon34 figuráciu, ich solí a solvátov a/alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII*) (VIII*), kde Ar a R¹ sa definujú pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) (VII), kde skupina X sa definuje pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) v nároku 1, v prítomnosti kyseliny a potom sa redukuje medziprodukt, imíniová soľ, redukčným činidlom, a prípadne sa prevedie takto získaná zlúčenina na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.
22. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) kde

X je skupina

R²— skupina

R²—CH^ .

\ '

R² je skupina -CR³R⁴CONR⁵R⁶;

R³ a R⁴ sú rovnaké zvyšky vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina alebo π-butylová skupina;

alebo zvyšky R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;

alebo alternatívne R⁵ a R⁶ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklický zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí 1-azetidinylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 1-piperidylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-tiomorfblinylová skupina alebo perhydro-l-azepinylová skupina;

a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov.
24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 0,1 do 1000 mg aktívnej zložky v jednotkovej dávkovej forme, v ktorej je aktívna zložka zmiešaná s aspoň jednou farmaceutickou prísadou.
25. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 alebo jednej z jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov na prípravu medicinálnych produktov určených na liečenie patologických stavov, ktorých sa zúčastňuje látka P a ľudské NK¹ receptory.
26. Použitie podľa nároku 25 na prípravu medicinálnych produktov určených na liečenie patologických stavov dýchacieho, gastrointestinálneho, močového, imunitného alebo kardiovaskulárneho systému alebo centrálnej nervovej sústavy, a na liečenie bolesti, migrény, zápalov, nevoľnosti a zvracania a kožných chorôb.
27. Použitie podľa nároku 26 na prípravu medicinálnych produktov určených na liečenie obštruktívnej chronickej bronchitídy, astmy, močovej inkontinencie, syndrómu podráždených čriev, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, depresie a úzkosti.