[go: up one dir, main page]

SK286274B6 - Substituované Mannichove bázy pyrolov na použitiena potláčanie bolesti a alergických reakcií, spôsob ich prípravy, liek a použitie - Google Patents

Substituované Mannichove bázy pyrolov na použitiena potláčanie bolesti a alergických reakcií, spôsob ich prípravy, liek a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286274B6
SK286274B6 SK730-2002A SK7302002A SK286274B6 SK 286274 B6 SK286274 B6 SK 286274B6 SK 7302002 A SK7302002 A SK 7302002A SK 286274 B6 SK286274 B6 SK 286274B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
radical
aryl
alkyl
fluorophenyl
methyl
Prior art date
Application number
SK730-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7302002A3 (en
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK7302002A3 publication Critical patent/SK7302002A3/sk
Publication of SK286274B6 publication Critical patent/SK286274B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú substituované Mannichove bázy pyrolov so všeobecným vzorcom (I), kde R1 = H, C1-10-alkylový, arylový, heteroarylový alebo arylový, heteroarylový, CN, Br, Cl alebo OH radikál viazaný cez C1-6-alkylénovú skupinu, R2 = CH(R4)N(R5)(R6), R3, R3', R3'' spoločne alebo jednotlivo predstavujú H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7, SR8, OR9, CO(OR10), CH2CO(OR11), COR15, C1-10-alkyl-, aryl-, heteroaryl arylový radikál alebo heteroalkylový radikál viazaný cez C1-6-alkylénovú skupinu, R4 = nesubstituovaný fenylový radikál alebo fenylový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný C1-4-alkylom, C1-3-alkoxylom, halogénom, spôsob výroby uvedených zlúčenín, liečivá obsahujúce uvedené zlúčeniny a použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiv. Uvedené účinné látky sú obzvlášť vhodné na liečenie bolesti a na liečenie zápalových ochorení a alergických reakcií, drogovej alebo alkoholovej závislosti, hnačky, gastritídy, vredových ochorení, kardiovaskulárnych chorôb, močovej inkontinencie, depresií, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadváhy,astmy, glaukómu, hyperkinetického syndrómu, nedostatku vôle (chuti) niečo urobiť, bulímie, anorexie, katalepsie, anxiolýzy, na zvýšenie bdelosti a/alebo na zvýšenie libida.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných Mannichových báz pyrolov, spôsobu ich prípravy, liekov obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín pri príprave liekov.
Doterajší stav techniky
Bolesť je jedným so základných klinických symptómov. Jestvuje celosvetová potreba liečenia bolesti. Urgentná potreba účinného cieľovo orientovaného liečenia chronických a nechronických stavov bolesti vhodná pre pacienta, ktorá by umožnila úspešné a dostatočné liečenie bolesti u pacienta, je dokumentovaná veľkým množstvom vedeckých prác, ktoré boli publikované v oblasti aplikovanej analgézie a základného výskumu nocicepcie v posledných rokoch.
Bežné opioidy, ako je napr. morfín, sú efektívne pri liečení ťažkých až veľmi ťažkých bolestí. Majú žiaľ nežiaduce vedľajšie príznaky, okrem iného dýchacie ťažkosti, zvracanie, útlmové stavy, zápchu alebo vznik tolerancie.
Tramadol hydrochlorid - (lRS,2RS)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol - má špecifické miesto medzi analgetikami, keďže pôsobí na centrálnu nervovú sústavu, v dôsledku toho táto zlúčenina spôsobuje účinné potlačenie bolesti bez vedľajších účinkov známych pre opioidy (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)). Prebieha celosvetový výskum vo vyhľadávam ďalších liečiv potláčajúcich bolesť.
Podstata vynálezu
Cieľom predkladaného vynálezu je ukázať nové zlúčeniny, ktoré sú vhodné predovšetkým ako účinné zložky liekov.
Tieto aktívne zlúčeniny by mali byť obzvlášť vhodné na liečenie bolesti a na liečenie zápalových a alergických reakcií, drogovej a/alebo alkoholovej závislosti, hnačky, gastritídy, vredových ochorení, kardiovaskulárnych ochorení, močovej inkontinencie, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadváhy, astmy, glaukómu, hyperkinetického syndrómu, nedostatku vôle (chuti) niečo urobiť, bulímie, anorexie, katalepsie, anxiolýzy, na zvýšenie bdelosti a/alebo na zvýšenie libida.
Tento cieľ sa podľa vynálezu dosahuje prípravou substituovaných Mannichových báz pyrolov všeobecného vzorca (I), ktoré majú uvedený analgetický účinok, predovšetkým proti chronickým bolestiam, a ktoré sú navyše vhodné na liečenie zápalových a alergických reakcií, drogovej a/alebo alkoholovej závislosti, hnačky, gastritídy, vredových ochorení, kardiovaskulárnych ochorení, močovej inkontinencie, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadváhy, astmy, glaukómu, hyperkinetického syndrómu, nedostatku vôle (chuti) niečo urobiť, bulímie, anorexie, katalepsie, anxiolýzy, na zvýšenie bdelosti a/alebo na zvýšenie libida.
Predkladaný vynález sa teda vzťahuje na substituované Mannichove bázy pyrolov všeobecného vzorca (I)
kde
R'=H, CH0 -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo aryl, heteroaryl, CN, Br, C1 alebo OH radikál viazaný cez C.b6-alkylénovú skupinu, výhodne Ci.6-alkylový radikál, fenylový, foroylový, tiofénový alebo pyridínový radikál, ktorý jc nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný F, Cl, Br, NH2, NO2, NH2-(C=S) alebo COOH, alebo aryl, CN, Br, Cl alebo OH radikálom viazaným cez C|.3-alkylénovú skupinu, zvlášť výhodne fenylový alebo pyridínový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný F alebo NHj-(C-S),
R2 = CH(R4)N(R5)(R6),
R3, R3’, R3” sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7, SR8, OR9, CO(OR10), CH2CO(OR), COR15, Ci.io-alkylový zvyšok, alebo nesubstituovaný, alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, BR-, CF3, CN, C|_6 alkylovým, Ci.6alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo nesubstituovaný, alebo aspoň monosubstituovaný halogénom, alebo CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, íurfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, alebo prostredníctvom Ci_6 alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, Br-, CF3, CN, C].6-alkylovým, Ci.6 alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo prostredníctvom Ci_6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň jednoducho halogénom, CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, arylový alebo heteroarylový radikál, alebo arylový, alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci_6-alkylénovú skupinu, výhodne H, Ci.ealkylový zvyšok, alebo arylový zvyšok viazaný cez C|.2alkylénovú skupinu, obzvlášť výhodne H, pričom alkyl znamená výhodne uhľovodíkový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný halogénom, OH, CN alebo CF3 zvyškom, obzvlášť výhodne F, Cl, Br alebo OH zvyškom, ak tieto obsahujú viac ako jeden substituent, tieto substituenty môžu byť identické alebo rôzne, pričom alkylové radikály môžu byť rozvetvené, nerozvetvené alebo cyklické, obzvlášť výhodné sú alkylové radikály: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, heptyl, nonyl alebo dekanyl, obzvlášť výhodné sú arylové radikály 2-, 3- a 4-brómofenyl, 4-brómo-2-fluórofenyl, 5-brómo-2-fluórofenyl,
3-brómo-4-fluorofenyl, 4-terc-butylfenyl, 2-chlóro-4-fluórofenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl,
2.4- dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-,3-,4-fluórfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-,3-,4-metylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 2,4-trifluórmetylfenyl alebo 3,4,5-trimetoxyfenyl,
R4 = nesubstituovaný fenylový radikál alebo fenylový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný Ci_4-alkylom, C|.3-alkoxylom, halogénom, CF3, CN, O-fenylom alebo OH, výhodne nesubstituovaný fenylový radikál alebo fenylový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný metylom, terc-butylom, metoxyskupinou, F, Cl, Br alebo CF3, zvlášť výhodne nesubstituovaný fenylový radikál alebo 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-terc-butylfenyl, 3-terc-butylfenyl, 4-terc-butylfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl, 5-bróm-2-fluórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 2-chlór-5-fluórfenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 4-bróm-2-fluórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 3-bróm-2-fluórfenyl, 2,3-dichórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,5-dichlórfenyl,
3.4- dichlórfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-trifluórmetylfenyl alebo 4-trifluórmetylfenyl - radikál, obzvlášť výhodne nesubstituovaný fenylový radikál,
R5, R6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný Ci_6-alkylový radikál alebo nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný fenylový, benzylový alebo fenetylový radikál, výhodne nasýtený, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný C].6-alkylový radikál, zvlášť výhodne CH3 radikál alebo R5 a R6 spoločne znamenajú (CH2)n, kde n = je celé číslo od 3 po 6, alebo (CH2)2O(CH2)2, výhodne (CH2)n, kde n = 4 alebo 5,
R7 = H, COR12, C|.|0-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci_6-alkylénovú skupinu, výhodne C|_6-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez Cl.2-alkylénovú skupinu,
R8-H, Cmo -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C1.6-alkylénovú skupinu, výhodne Cb6-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez C].2-alkylénovú skupinu,
R9 = H, COR13, Ci.io-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci_6-alkylénovú skupinu, výhodne Ct.6-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez C|.2-alkylénovú skupinu,
R10 = H, Cj.io-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C^-alkylénovú skupinu, výhodne C^-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez C,_2-alkylénovú skupinu,
R11 = H, Cpio-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C[.6-alkylénovú skupinu, výhodne Cb6-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez C^j-alkylénovú skupinu,
R12 = CM0 -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci.6-alkylénovú skupinu, výhodne C|.6-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez C^-alkylénovú skupinu,
R13 = C,.w -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci.6-alkylénovú skupinu, výhodne C1.6-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez Ci_2-alkylénovú skupinu,
SK 286274 Β6
R14 = H, Cj.io-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C|_6-alkylénovú skupinu, výhodne Ci^-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez Cb2-alkylénovú skupinu, r15=nhnh2,nhri4,c Mo-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci_6-alkylénovú skupinu, výhodne C|.(]-alkylový radikál alebo arylový radikál viazaný cez C^-alkylénovú skupinu, pričom pre R7 až R15 aryl znamená nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, BR-, CF3, CN, C|.salkylovým, C16-alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, heteroaryl znamená nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný halogénom alebo CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, alebo aryl viazaný cez C^-alkylénovú skupinu znamená prostredníctvom Ci.6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, Br-, CF3, CN, C|.6-alkylovým, C|.6 alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, heteroaryl viazaný cez Ci_6-alkylénovú skupinu znamená prostredníctvom Ci_6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň jednoducho halogénom, CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, a/alebo ich racemáty, enantioméry alebo diastereoméry, a/alebo zodpovedajúce bázy, a/alebo zodpovedajúce soli fyziologicky tolerovaných kyselín, okrem racemátov zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom radikály R1, R3, R3’ a R3” sú každý = H, radikál R2 = CH(R4)N(R5)(R6), radikál R4 znamená fenylový radikál a radikály R5 a R6 každý = CH3.
Alkylové radikály sa výhodne rozumejú uhľovodíkové radikály, ktoré sú aspoň monosubstituované halogénom, OH, CN alebo CF3, zvlášť výhodne F, Cl, Br alebo OH. Ak obsahujú viac ako jeden substituent, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne. Alkylový radikál môže byť rozvetvený, nerozvetvený alebo cyklický. Ako alkylové radikály sa výhodne rozumejú metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, heptyl, nonyl alebo dekanyl sú obzvlášť výhodné.
Arylové radikály ako 2-, 3- a 4-brómfenyl, 4-bróm-2-fluórfenyl, 5-bróm-2-fluórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 4-terc-butylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 2-chlór-6-íluórfenyl, 4-kyanofenyl, 2,3-dichórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyi, 2-, 3- a 4-fluórfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-, 3- a 4-metylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 2- a 4-trifluórmetylfenyl alebo 3,4,5-trimetoxyfenyl sú zvlášť výhodné.
Nasledujúce substituované Mannichove bázy pyrolov sú obzvlášť výhodné:
4-[(2-metoxyfenyl)-(l-fenyl-lH-pyrol-2-yl)-metyl]-morfolín, 4-[ [ 1 -(2-fluórfenyl)-1 H-pyrol-2-yl]-(2-metoxyfenyl)-metyl]-morfolín,
1- [(l-furán-2-yl-lH-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl]-piperidín,
2- [(2-metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-1 -fenyl- lH-pyrol, 4-{2-[(2-metoxyfenyl)-piperidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl-metyl}-pyridín, 1 -(4-fluórfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-1 H-pyrol, [(l-etyl-ÍH-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl]-dimetylamín,
3- {2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-pyrol-l-yl}-propionitril, dimetyl-[fenyl-( 1 -fenyl-1 H-pyrol-2-yl)-metyl]-amín,
2-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-pyrol-l-yl]-fenylamín, [(l-benzyl-lH-pyrol-2-yl)-fenylmetyl]-dimetylamín,
2-[2-(dimetylammofenylmetyl)-pyrol-l-yl]-tiobenzamid, [(1 -terc-butyl-1 H-pyrol-2-yl)-fenylmetyl] -dimetylamín,
2-[2-(pyrolidín-l-yl-o-tolylmetyl)-pyrol-l-yl]-fenylamín, 1 -metyl-2-(fenylpyrolidín-1 -yl-metyl)- lH-pyrol, dimetyl-[(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-fenylmetyl]-amín, 2-[2-(piperidín-1 -yl-o-tolylmetyl)-pyrol-1 -yl]-tiobenzamid, 2-[2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-pyrol-l-yl]-tiobenzamid, 2-[2-(fenylpyrolidín-l-yl-metyl)-pyrol-l-yl]-tiobenzamid, 2-{2-[(2-metoxyfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl]-tiobenzamid,
2- {2- [(3,4-dimetoxyfenyl)-morfolín-4-yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -tiobenzamid,
3- {2-[(2-fluórfenyl)-piperidm-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl}-propionitril, 2-[(4-brómfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-1 -fenyl-1 H-pyrol, 2-[2-(piperidín-l-yl-A«-tolyl-metyl)-pyrol-l-yl]-fenylamm,
2- {2-[(4-bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl}-pyridín, 2-{2-[(3-fenoxyfenyl)-piperidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl-metyl}-pyridín, 2- {2-f (3 -fenoxyfenylj-piperidín-1 -yl-metyl] -pyrol-1 -yl} -tiobenzamid,
-[[ 1 -(2-chlóretyl)-1 H-pyrol-2-yl] -(4-fluórfenyl)-metyl]-piperidín,
2- {2-[(3-fenoxyfenyl)-piperidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl}-etanol,
3- [2-(piperidín-1 -yl-m-tolyl-metyl)-pyrol-1 -yl]-propán-1 -ol,
3- {2-[(4-fluórfenyl)-piperidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -propán-1 -ol,
1- [(4-fluórfenyl)-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-metyl]-piperidín,
-[(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl] -piperidín,
2- {2-[(2-chlór-6-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -pyrol-1 - y 1} -fény lamín,
2- {2-[(3-brómfenyl)-pyrolidín- l-yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín,
2-{2-[(3-bróm-4-fluórfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl-metyl}-pyridín,
2- {2-[(2-chlór-6-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín,
4- [( 1 -pyridín-2-yl-metyl-lH-pyrol-2-yl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-benzonitril,
2- [(3-bróm-4-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -1 -(4-fluórfenyl)- lH-pyrol, kyselina 2-{2-[(5-bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl}-benzoová,
2- {2-[(5-bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -tiobenzamid,
-terc-butyl-2- [(4-terc-butylfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -1 H-pyrol.
Vynález tiež poskytuje postupy na prípravu substituovaných Mannichových báz pyrolov všeobecného vzorca (I), ktoré sa vyznačujú tým, že aromatické aldehydy všeobecného vzorca (II)
O.
R (Π), v ktorom R4 má význam podľa všeobecného vzorca (I), reagujú v roztoku, výhodne v organickom rozpúšťadle, zvlášť výhodne v toluéne, za prítomnosti bázy, výhodne uhličitanu draselného alebo anhydridu kyseliny boritej, výhodne pri teplote od -10 °C do +110 °C, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca (III)
H (III), v ktorom R5 a R6 majú význam podľa všeobecného vzorca (I), za poskytnutia aminálových zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
a tieto aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) reagujú, bez ďalšieho čistenia, s chloridmi kyselín, výhodne s acetylchloridom, v absolútnom rozpúšťadle, výhodne v dietyléteri, za poskytnutia imíniových solí všeobecného vzorca (V)
(V), a tieto imíniové soli všeobecného vzorca (V) reagujú, bez ďalšieho čistenia v rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, s pyrolom a/alebo substituovanými pyrolmi všeobecného vzorca (VI)
v ktorom R2 = H a radikály R1, R3, R3’, R3” a R7 až R15 majú význam podľa všeobecného vzorca (I), za poskytnutia Mannichových báz pyrolov všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, a Mannichove bázy pyrolov všeobecného vzorca (I) získané týmto spôsobom sa čistia premývaním, výhodne premývaním acetónom, a izolujú sa bežnými spôsobmi.
Syntéza substituovaných Mannichových báz pyrolov podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje v automatickom zariadení Zymark podľa obrázka 1 a obrázka 2 opísaných neksôr.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť prevedené na ich soli spôsobmi známymi odborníkom v oblasti „per se“ pomocou fyziologicky tolerovaných kyselín, výhodne pomocou kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsírovej, kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny šťaveľovej, kyseliny jantárovej, kyseliny vínnej, kyseliny mandľovej, kyseliny filmárovej, kyseliny mliečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny glutámovej a/alebo kyseliny asparágovej. Príprava solí sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, zvlášť výhodne v dietyléteri, diizopropyléteri, alkylesteroch kyseliny octovej, acetóne a/alebo 2-butanóne. Príprava solí sa obzvlášť výhodne uskutočňuje s trimetylsilylchloridom v metyletylketóne.
Substituované Mannichove bázy pyrolov všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú toxikologický prijateľné a teda vhodné ako aktívne farmaceutické substancie.
Vynález teda takisto poskytuje liečivá, ktoré obsahujú ako aktívnu zlúčeninu aspoň jednu substituovanú Mannichovu bázu pyrolov všeobecného vzorca (I) a ľubovoľné ďalšie aktívne zlúčeniny a/alebo pomocné látky. Liečivo môže výhodne obsahovať ako aktívnu zlúčeninu zmes enantiomérov aspoň jednej substituovanej Mannichovej bázy pyrolov všeobecného vzorca (I), zmes výhodne neobsahuje ekvimoláme množstvá enantiomérov. Relatívne zastúpenie jedného z enantiomérov je zvlášť výhodne od 5 do 45 molámych %, obzvlášť výhodne od 10 do 40 molámych %, počítané na zmes enantiomérov.
Liečivá sa výhodne používajú na liečenie/potláčanie bolesti, predovšetkým chronickej bolesti, a/alebo zápalových reakcii, a/alebo alergických reakcií, a/alebo drogovej závislosti, a/alebo alkoholovej závislosti, a/alebo hnačky, a/alebo gastritídy, a/alebo vredových ochorení, a/alebo kardiovaskulárnych chorôb, a/alebo močovej inkontinencie, a/alebo depresie, a/alebo šokových stavov, a/alebo migrén, a/alebo narkolepsie, a/alebo nadváhy, a/alebo astmy, a/alebo glaukómu, a/alebo hyperkinetického syndrómu, a/alebo nedostatku vôle (chuti) niečo urobiť, a/alebo bulímie, a/alebo anorexie, a/alebo katalepsie, a/alebo anxiolýzy, a/alebo na zvýšenie bdelosti, a/alebo na zvýšenie libida.
Predkladaný vynález tiež poskytuje použitie aspoň jednej substituovanej Mannichovej bázy pyrolov všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu na prípravu liečiva na liečenie/potláčanie bolesti, predovšetkým chronickej bolesti, a/alebo zápalových reakcií, a/alebo alergických reakcií, a/alebo drogovej závislosti, a/alebo alkoholovej závislosti, a/alebo hnačky, a/alebo gastritídy, a/alebo vredových ochorení, a/alebo kardiovaskulárnych chorôb, a/alebo močovej inkontinencie, a/alebo depresie, a/alebo šokových stavov, a/alebo migrén, a/alebo narkolepsie, a/alebo nadváhy, a/alebo astmy, a/alebo glaukómu, a/alebo hyperkinetického syndrómu, a/alebo nedostatku vôle (chuti) niečo urobiť, a/alebo bulímie, a/alebo anorexie, a/alebo katalepsie, a/alebo anxiolýzy, a/alebo na zvýšenie bdelosti, a/alebo na zvýšenie libida.
Včítane aspoň jednej substituovanej Mannichovej bázy pyrolov všeobecného vzorca (I) sa pre formulácie vhodných farmaceutických foriem používajú nosiče, plnivá, rozpúšťadlá, zrieďovadlá, ťarbivá a/alebo spojivá. Výber vhodnej zlúčeniny závisí od toho, či je liečivo podávané orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazálne, bukálne alebo lokálne, napríklad pri inťekciách kože, slizníc a očí. Formulácie vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, granúl, kvapiek, štiav a sirupov sú vhodné na orálne podávanie, a roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché formy a spreje sú vhodné na parenterálnu, topickú alebo inhalačnú aplikáciu.
Mannichove bázy pyrolov všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu s predĺženým účinkom v rozpustnej forme alebo v náplasti, výhodne s prídavkom látky, ktorá uľahčuje penetráciu cez pokožku, sú vhodné formulácie na perkutánne podávanie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu môžu byť uvoľňované z orálnej alebo perkutánnej formy riadeným spôsobom.
Množstvo aktívnej zlúčeniny, ktoré má byť podávané pacientovi, sa líši v závislosti od váhy pacienta, spôsobu podávania, indikácie a vážnosti choroby.
Farmakologické štúdie
1. Testy in vitro
Mannichove bázy pyrolov boli široko testované na ich aktivitu použitím bežných skríningových metód, tak ako sú opísané v John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Decker Inc. Sú tu uvedené ako odkaz a teda ako súčasť opisu vynálezu.
Účinok Mannichových báz pyrolov podľa vynálezu je určovaný najmä afinitou k receptorom skupiny N-metyl-D-aspartátu (NIVIDA), k α-adrenergickým receptorom a opioidným receptorom.
Výskumy inhibície re-absorpcie serotonínu (5-HT inhibícia absorpcie) boli uskutočnené spôsobom, ako je opísaný v M. Ch. Frink, H. - H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand a B. Wilffert, Arzheim. Forsch./Drug. Res. 46 (III), 11, 1996, strany 1029 - 1036. Sú tu uvedené ako odkaz a teda ako časť opisu vynálezu.
Na uskutočnenie týchto výskumov sa izolovali čerstvé synaptozómy z potkaních mozgových tkanív. V každom prípade sa použila takzvaná P2 frakcia, pripravená podľa návodu v E. G. Gray a V. P. Whittaker, J. Anat. 76, strany 79 - 88, 1962. Táto literatúra je uvedená v odkazoch a teda ako časť opisu vynálezu. Na určenie 5-HT absorpcie boli tieto vezikuláme častice izolované z oblasti mostíka a oblasti „medula oblongata“ mozgu samčekov potkanov.
Pre 5-HT prenášač boli určené nasledujúce charakteristické údaje:
5-HT absorpcia: Km = 0,084 ± 0,011 μΜ
Vmax: 38,13 ± 4,52 pmol/min/mg proteín.
Výsledky výskumov sú v každom prípade určené ako priemer z dvoch paralelných experimentov.
2. Analgetický test v teste zvíjania myši
Podrobný výskum analgetickej aktivity sa uskutočňoval pozorovaním zvíjania myší indukovanom fenyl chinónom (modifikované podľa I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959)). Boli použité samčie NMRI myši vážiace 25 - 30 g. Skupiny 10 zvierat pre dávku substancie dostali 0,02 % vodný roztok fenylchinónu (fenylbenzochinón, Sigma, Deisenhofen; príprava roztoku pridanie 5 % etanolu a skladovanie vo vodnom kúpeli pri 45 °C) v dávke 0,3 ml/myš podanú intraperitoneálne 10 minút po intravenóznom podaní testovanej substancie. Zvieratá boli individuálne umiestnené v pozorovacích klietkach. Počet bolesťou vyvolaných natiahnutí (takzvané zvíjacie reakcie = napriamenie tela s natiahnutím zadnej končatiny) bol počítaný použitím tlačidlového počítadla 5 - 20 minút po podaní fenylchinónu. Zvieratá, ktorým bol podaný len fyziologický roztok soli, boli sledované ako kontrola.
Substancie sa testovali v štandardnej dávke 10 mg/kg. Inhibícia reakcie zvíjania substanciou bola vypočítaná použitím nasledujúcej rovnice:
reakcie zvíjania ošetrených zvierat % inhibície = 100 - [------------------------------------x 100] reakcie zvíjania kontroly
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, ale neobmedzujú jeho všeobecnú myšlienku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné syntetické postupy na prípravu aminálových zlúčenín všeobecného vzorca (IV).
Všeobecný syntetický postup 1
1,0 ekvivalent vybraného aromatického aldehydu všeobecného vzorca (II) sa pomaly prikvapkával za miešania pri 20 °C k 2,7 ekvivalentom 40 % roztoku vybraného sekundárneho amínu všeobecného vzorca (III). Roztok sa potom miešal pri teplote 80 °C ďalších 30 minút a po ochladení na izbovú teplotu sa pridalo 0,57 ekvivalentu uhličitanu draselného. Vytvorené dve fázy sa oddelili a vodná sa extrahovala trikrát vždy 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušili uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Takto získaná aminálová zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa použila do ďalšej reakcie bez ďalšieho čistenia.
Všeobecný syntetický postup 2
1,6 ekvivalentu anhydridu kyseliny boritej sa pridalo k roztoku 1,0 ekvivalentu vybraného aromatického aldehydu všeobecného vzorca (II) v 80 ml absolútneho toluénu. Roztok 2,4 ekvivalentu sekundárneho amínu všeobecného vzorca (III) v 85 ml absolútneho toluénu sa potom pridal za intenzívneho miešania. Výrazný nárast teploty signalizoval začiatok reakcie. Reakčný roztok bol následne miešaný ďalšie 2 hodiny pri teplote 45 až 50 °C. Po ochladení na izbovú teplotu bol nadbytok anhydridu kyseliny boritej odfiltrovaný a filtrát bol zahustený. Takto získaná aminálová zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa použila do ďalšej reakcie bez ďalšieho čistenia.
Všeobecný syntetický postup na prípravu imíniových solí všeobecného vzorca (V).
Všeobecný syntetický postup 3
Roztok 1.0 ekvivalentu acetylchloridu v absolútnom éteri bol pomaly, za miešania, prikvapkaný k 1,0 ekvivalentu ľadom chladenej suspenzie alebo roztoku aminálovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) pripravenej podľa všeobecných postupov 1 alebo 2. Reakčná zmes bola následne miešaná cez noc pri teplote približne 20 °C. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná pod dusíkom a vysušená za vákua olejovej vývevy. Takto získaná imíniová soľ všeobecného vzorca (V) sa použila do ďalšej reakcie bez ďalšieho čistenia.
Všeobecný syntetický postup na prípravu Mannichových báz pyrolov všeobecného vzorca (I).
Všeobecný syntetický postup 4
Syntéza Mannichových báz pyrolov podľa vynálezu sa uskutočňuje na automatickom zariadení Zymark podľa obrázku 1 a obrázku 2:
Obrázok 1 tu zahŕňa miesto na uzatváranie reakčných skúmaviek (č. 1), robot 1 (č. 2) a robot 2 (č. 3), robot 1 pohybuje reakčnými skúmavkami a robot 2 pipetuje činidlá do reakčných skúmaviek, reaktorový blok s termoovládaním (č. 4), miešací blok (č. 5) a filtračné miesto (č. 6), v ktorom sa filtruje reakčná zmes.
Obrázok 2 tiež zahŕňa robot 1 (č. 1) a robot 2 (č. 2), tieto dva roboty približujú reakčné nádoby s reakčnými produktmi k rôznym miestam, v ktorých sú produkty syntézy z automatického syntetického zariadenia podľa obrázka 1 spracované. V zmiešavacom zariadení (č. 3) sa k produktom syntézy pridáva acetón, komponenty sa spolu zmiešajú v odstredivom reaktore (č. 4) a acetón sa potom oddelí dekantáciou.
Pre syntézu boli sklené skúmavky s guľatým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) a hrdlom so závitom uzatvorené skrutkovacím uzáverom s priehradkou, ručne podávané spolu s miešadlom na miesto na uzatváranie (č. 1) podľa obrázka 1. Skúmavka bola umiestnená robotom 1 (č. 2) do reaktorového bloku, v ktorom bola teplota udržiavaná na 0 °C. Robot 2 (č. 3) postupne pipetoval nasledujúce činidlá :
1. 1 ml 0,1 M roztoku pyrolu alebo substituovaného pyrolu všeobecného vzorca (VI) v acetonitrile,
2. 1,2 ml 0,1 M roztoku imíniovej soli všeobecného vzorca (V) v acetonitrile.
Imíniové soli boli pripravené predtým uvedeným postupom, ako je opísané v nasledujúcich príkladoch. Potom bola reakčná zmes miešaná pri 18 °C v jednom z miešacích blokov (č. 5) počas 960 min. Reakčný roztok bol potom filtrovaný na filtračnom mieste (č. 6).
Rozpúšťadlo sa najskôr odstránilo vo vákuovej odstredivke. Rám so skúmavkami sa potom ručne umiestnil do zmiešavacieho zariadenia (č. 3) podľa obrázka 2. Tu sa pridali k reakčnej zmesi 2 ml acetónu. Komponenty sa spolu premiešali v odstredivom reaktore (č. 4) 10 minút a acetón sa oddelil dekantáciou. Tento postup sa zopakoval trikrát a nakoniec sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuovej odstredivke.
Príklad 1
4- [(2-Metoxyfenyl)-( 1 -fenyl-1 H-pyrol-2-yl)-metyl]-morfolín
1. stupeň
4-(2-Metoxy-benzylidén)-4-morfolínium chlorid
Reakcia 18,8 ml (0,216 mol) morfolínu a 12,4 g (0,09 mol) 2-metoxybenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 2 a následná reakcia s 5,3 ml (0,110 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 7,61 g (to zodpovedá 38 %-nému výťažku podľa teórie) 4-(2-metoxybenzylidén)-4-morfolínium chloridu.
2. stupeň
4-[(2-Metoxyfenyl)-( 1 -fenyl- lH-pyrol-2-yl)-metyl]-morfolín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-fenyl-lH-pyrolu a 4-(2-metoxy-benzylidén) -4-morfolínium chlori du.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 262,4 (M*).
Príklad 2
4-[[l-(2-Fluórfenyl)-lH-pyrol-2-yl]-(2-metoxyfenyl)-metyl]-morfolín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z l-(2-fluórfenyl)-lH-pyrolu a 4-(2-metoxy-benzylidén)-4-morfolínium chloridu, ktorý bo pripravený podľa príkladu 1.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 280,3 (M*).
Príklad 3
-[(1 -Furán-2-yl- lH-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl]-piperidín
1. stupeň
-(l-Metoxy-benzylidén)-piperidínium chlorid
Reakcia 18,4 g (0,216 mol) piperidínu a 25,9 g (0,090 mol) 2-metoxybenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 2 a následná reakcia s 5,3 ml (0,110 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 13,4 g (to zodpovedá 62 %-nému výťažku podľa teórie) l-(2-metoxy-benzylidén)-piperidínium chloridu.
2. stupeň
- [(1 -Furán-2-yl-1 H-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl] -piperidín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z l-furán-2-yl-lH-pyrolu a l-(2-metoxy-benzylidén)-piperidínium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 351,1, 266,3 (M*).
Príklad 4
2-[(2-Metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-1 -fenyl- lH-pyrol
1. stupeň
1- (2-Metoxy-benzylidén)-pyrolidínium chlorid
Reakcia 6,9 ml (0,084 mol) pyrolidínu a 4,8 g (0,035 mol) 2-metoxybenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 2 a následná reakcia s 2,1 ml (0,035 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 6,2 g (to zodpovedá 78 %-nému výťažku podľa teórie) l-(2-metoxy-benzylidén)-pyrolidinium chloridu.
2. stupeň
2- [(2-Metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-1 -fenyl-1 H-pyrol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-fenyl-lH-pyrolu a l-(2-metoxybenzylidén)-pyrolidínium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 333,0, 262,4 (M*).
Príklad 5
4- {2-[(2-Metoxyfenyl)-piperidín-1 -yl-metyl] -pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 4-pyrol-l-yl-metylpyridínu a l-(2-metoxy-benzylidén)-piperidinium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 362,1, 277,4 (M*).
Príklad 6
-(4-Fluórfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -1 H-pyrol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z l-(4-fluórfenyl)-lH-pyrolu a l-(2-metoxy-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 348,5, 280,4 (M*).
Príklad 7
[(1 -Etyl-1 H-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl]-dimetylamín
1. stupeň (2-Metoxy-benzylidén)-dimetylamónium chlorid
Reakcia 17,0 ml (0,135 mol) roztoku dimetylammu a 6,8 g (0,050 mol) 2-metoxybenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 1 a následná reakcia s 3,0 ml (0,050 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 4,8 g (to zodpovedá 48 %-nému výťažku podľa teórie) 2-metoxy-benzylidén-dimetylamónium chloridu.
2. stupeň [(1 -Etyl-1 H-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl]-dimetylamín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-etyl-lH-pyrolu a (2-metoxybenzylidén)-dimetylamónium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 214,5 (M*).
Príklad 8
3- {2-[Dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-pyrol-l-yl} -propionitril
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 3-pyrol-l-yl-propionitrilu a (2-metoxy-benzylidén)-dimetylamómum chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 7.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 209,4 (M*).
Príklad 9
Dimetyl-[fenyl-(l-fenyl-lH-pyrol-2-yl)-metyl]-amín
1. stupeň
Benzylidén-dimetylamónium chlorid
Reakcia 32,0 ml (0,213 mol) roztoku dimetylamínu a 8,0 ml (0,079 mol) benzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 1 a následná reakcia s 4,7 ml (0,079 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 9,5 g (to zodpovedá 70,7 %-nému výťažku podľa teórie) benzylidéndimetylamónium chloridu.
2. stupeň
Dimetyl- [fenyl-( 1 -fenyl-1 H-pyrol-2-yl)-metyl]-amín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-fenyl-ΙΗ-pyrolu a benzylidéndimetylamónium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 232,4 (M*).
Príklad 10
2-[2-(Dimetylaminofenylmetyl)-pyrol-1 -yl]-fenylamín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-fenylamínu a benzylidén-dimetylamónium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 9.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 245,5 (M*).
Príklad 11
[(1 -Benzyl-1 H-pyrol-2-yl)fenylmetyl] -dimetylamín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-benzyl-ΙΗ-pyrolu a benzylidéndimetylamónium chloridu, ktorý bo pripravený podľa príkladu 9.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 247,4, 204,0 (M*).
Príklad 12
2-[2-(Dimetylaminofenylmetyl)-pyrol-1 -yl]-tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-tiobenzamidu a benzylidén-dimetylamónium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 9.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 335,9 (M*).
Príklad 13
[(1 -T erc-butyl-1 H-pyrol-2-yl)-fenylmetyl]-dimetylamín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-terc-butyl-lH-pyrolu a benzylidén-dimetylamónium chloridu, ktorý bo pripravený podľa príkladu 9.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 296,3 (M*).
Príklad 14
2-[2-(Pyrolidm-l-yl-o-tolylmetyl)-pyrol-l-yl]-fenylamín
1. stupeň
-(2-Metyl-benzylidén)-pyrolidínium chlorid
Reakcia 8,2 ml (0,100 mol) pyrolidínu a 7,0 g (0,050 mol) 2-metoxybenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 2 a následná reakcia s 3,9 ml (0,050 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 6,6 g (to zodpovedá 63 %-nému výťažku podľa teórie) l-(2-metyl-benzylidén)-pyrolidínium chloridu.
2. stupeň
2-[2-(Pyrolidín-l-yl-o-tolylmetyl)-pyrol-l-yl]-fenylamín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-fenylamínu a l-(2-metyl-benzylidén)-pyrolidínium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 261,4 (M*).
Príklad 15
-Metyl-2-(fenylpyrolidín-1 -yl-metyl)-1 H-pyrol
1. stupeň
1-Benzylidén-pyrolidinium chlorid
Reakcia 16,4 ml (0,200 mol) pyrolidínu a 10,1 ml (0,100 mol) benzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 2 a následná reakcia s 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 14,1 g (to zodpovedá 72 %-nému výťažku podľa teórie) 1-benzylidén-pyrolidínium chloridu.
2. stupeň
-Metyl-2-(fenylpyrolidín-1 -yl-metyl)-1 H-pyrol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-metyl-ΙΗ-pyrolu a 1-benzylidén-pyrolidínium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 240,9 (M*).
Príklad 16
Dimetyl-[(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-fenylmetyl]-amin
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-metyl-lH-pyrolu a benzylidén-dimetylamónium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 9.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (El) m/z: 214,3 (M*).
Príklad 17
2-[2-(Piperidín-1 -yl-o-tolylmetyl)-pyrol-1 -yl] -tiobenzamid
1. stupeň l-(2-Metyl-benzylidén)-piperidínium chlorid
Reakcia 9,5 ml (0,096 mol) piperidínu a 4,7 ml (0,040 mol) 2-metylbenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 2 a následná reakcia s 2,4 ml (0,040 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 5,8 g (to zodpovedá 65 %-nému výťažku podľa teórie) l-(2-metyl-benzylidén)-piperidínium chloridu.
2. stupeň
2-[2-(Piperidín-1 -yl-o-tolylmetyl)-pyrol-1 -yl]-tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-tiobenzamidu a l-(2-metyl-benzylidén)-piperidínium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (El) m/z: 305,4, 275,5 (M*).
Príklad 18
2-[2-(Dimetylamino-o-tolylmetyl)-pyrol-l-yl]-tiobenzamid
1. stupeň
Dimetyl-(2-metyl-benzylidén)-amónium chlorid
Reakcia 14,0 ml (0,108 mol) roztoku dimetylaminu a 4,6 ml (0,040 mol) 2-metylbenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 1 a následná reakcia s 2,4 ml (0,040 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 5,3 g (to zodpovedá 73 %-nému výťažku podľa teórie) dimetyl-(2-metylbenzylidén)-amónium chloridu.
2. stupeň
2-[2-(Dimetylamino-o-tolylmetyl)-pyrol-l-yl]-tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-tiobenzamidu a dimetyl-(2-metyl-benzylidén)-amónium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 351,1, 305,4 (M*).
Príklad 19
2- [2-(Fenylpyrolidín-1 -yl-metyl)-pyrol-1 -yl] -tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-tiobenzamidu a 1-benzylidén-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 15.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 361,9, 291,2 (M*).
Príklad 20
2- {2-[(2-Metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -pyrol-1 -yl} -tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-tiobenzamidu a l-(2-metoxy-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 392, 321,3 (M*).
Príklad 21
2- {2-[(3,4-Dimetoxyfenyl)-morfolín-4-yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -tiobenzamid
1. stupeň
4-(2,3-Dimetoxy-benzylidén)-4-morfolínium chlorid
Reakcia 7,3 ml (0,084 mol) morfolínu a 5,8 g (0,035 mol) 2,3-dimetoxybenzaldehydu podľa všeobecného syntetického postupu 2 a následná reakcia s 2,1 ml (0,035 mol) acetylchloridu podľa všeobecného syntetického postupu 3 poskytla 5,6 g (to zodpovedá 59 %-nému výťažku podľa teórie) 4-(2,3-dimetoxy-benzylidén)-morfolm-4-ium chloridu.
2. stupeň
2- {2-[(3,4-Dimetoxyfenyl)-morfolín-4-yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-tiobenzamidu a 4-(2,3 -dimetoxy-benzylidén)-4-morfolínium chloridu.
Produkt bol charakterizovaný ESI-MS spektrom:
MS (EI) m/z: 437,53, 407,8, 351,3 (M*).
Príklad 22
3- {2-[(2-Fluórfenyl)-piperidín-1 -yl-metyl]-pyrol- 1-yl} -propionitril
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 3-pyrol-l-yl-propionitrilu a l-(2 -fluór-benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 2-fluórbenzaldehydu a pi peridínu.
Príklad 23
2-[(4-Brómfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -1 -fenyl-1 H-pyrol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-fenyl-ΙΗ-pyrolu a l-(4-bróm -benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 4-brómbenzaldehydu a pyrolidi nu.
Príklad 24
2-[2-(Piperidín-1 -yl-/n-tolyl-metyl)-pyrol-1 -yl]-fenylamín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-fenylamínu a l-(3-me tyl-benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 3-metylbenzaldehydu a pipe ridínu.
Príklad 25
2- {2-[(4-Bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidm-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 4-pyrol-l-yl-metylpyridínu a l-(4 -bróm-2-fluór-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 4-bróm-2-fluór benzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 26
2- {2-[(3-Fenoxyfenyl)-piperidm-1 -yl-metyl]-pyrol-l -yl-metyl} -pyridín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 4-pyrol-l-yl-metyl-pyridínu a l-(3 -fenoxy-benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 3-fenoxybenzaldehydu i piperidínu.
Príklad 27
2-{-2[(3-Fenoxyfenyl)-piperidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl} -tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-tiobenzamidu a l-(3 -fenoxy-benzylidénj-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 3-fenoxybenzaldehydu ; piperidínu.
Príklad 28
1- [[l-(2-Chlóretyl)-lH-pyrol-2-yl]-(4-fluórfenyl)-metyl]-piperidín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-chlóretánu a l-(4-fluór -benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 4-fluórbenzaldehydu a piperidí nu.
Príklad 29
2- {2-[(3-Fenoxyfenyl)-piperidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl}-etanol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-etanolu a l-(3-fenoxy -benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 3-fenoxybenzaldehydu a piperi dínu.
Príklad 30
3- [2-(Piperidín-1 -yl-/w-tolylmetyl)-pyrol-1 -yl-metyl]-propán-l -ol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 3-pyrol-l-yl-propanolu a l-(3-me tyl-benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 3-metylbenzaldehydu a pipe ridínu.
SK 286274 Β6
Príklad 31
3- {2-[(4-Fluórfenyl)-piperidm-1 -yl-metyl]-pyrol-l -yl} -propán-1 -ol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 3-pyrol-l-yl-propanolu a l-(4-fluór-benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 4-fluórbenzaldehydu a piperidínu.
Príklad 32
1- [(4-Fluórfenyl)-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)-metyl]-piperidín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-metyl-ΙΗ-pyrolu a l-(4-fluór-benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 4-fluórbenzaldehydu a piperidínu.
Príklad 33
-[(1 -Metyl-1 H-pyrol-2-yl)-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl] -piperidín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-metyl-ΙΗ-pyrolu a l-(4-trifluórmetyl-benzylidén)-piperidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 3 z 4-trifluórmetylbenzaldehydu a piperidínu.
Príklad 34
2- {2-[(2-Chlór-6-fluórfenyl)-pyTolidin-l -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -fenylamín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyrol-l-yl-fenylamínu a l-(2-chlór-6-fluór-benzylidén)-pyrolidmium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 35
2- {2-[(3-Brómfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 4-pyrol-l-yl-metyl-pyridínu a l-(3-bróm-benzylidén)-pyrolidímum chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 3-brómbenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 36
2- {2-[(3-Bróm-4-fluórfenyl)-pyrolidm-l-yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 4-pyrol-l-yl-metyl-pyridínu a l-(3-bróm-4-fluór-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 37
2- {2-[(2-Chlór-6-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 4-pyrol-l-yl-metylpyridínu a l-(2-chlór-6-fluór-benzylidén)-pyrolidniium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 38
4- [(1 -Pyridín-2-yl-metyl-1 H-pyrol-2-yl)pyrolidín-1 -yl-metyl] -benzonitril
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 4-pyrol-l-yl-metyl-pyridínu a l-(4-kyano-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 4-kyanobenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 39 2-[(3-Bróm-4-fluórfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-l-(4-fluórfenyl)-lH-pyrol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z l-(4-fluórfenyl)-lH-pyrolu a l-(3-bróm-4-fluór-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 40
Kyselina 2-{2-[(5-bróm-2-fluórfenyľ)-pyrolidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl}-benzoová
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-benzoovej kyseliny-ΙΗ-pyrolu a l-(5-bróm-2-íluór-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 41
2-{2-[(5-Bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl-metyl}-tiobenzamid
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 2-pyroI-l-yl-tiobenzamidu a l-(5-bróm-2-fluór-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu a pyrolidínu.
Príklad 42 l-Terc-butyl-2-[(4-terc-butylfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-lH-pyrol
Príprava sa uskutočnila podľa všeobecného syntetického postupu 4 z 1-terc-butyl-lH-pyrolu a l-(4-terc-butyl-benzylidén)-pyrolidínium chloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 4 z 4-terc-butylbenzaldehydu a pyrolidínu.
Farmakologické štúdie
1. In vitro testy
Aktivita Mannichových báz pyrolov podľa vynálezu bola testovaná ako je uvedené.
Skúmané zlúčeniny podľa vynálezu preukázali inhibíciu re-absorpcie (re-uptake) serotonínu.
Výsledky vybraných skúmaní inhibície re-absorpcie serotonínu sú prezentované v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Príklad č. Inhibícia 5-HT absorpcie v %
22 83
23 57
24 59
25 52
26 71
27 44
28 40
29 48
30 43
31 50
32 42
33 55
34 39
35 43
36 63
37 39
38 45
39 37
40 51
41 41
42 53
2. Analgetický test v teste zvíjania myši
Podrobný výskum analgetickej aktivity sa uskutočňoval pomocou testu zvíjania myši indukovanom fenylchinónom, ako je opísané.
Skúmané zlúčeniny podľa vynálezu preukázali analgetický účinok.
Výsledky vybraných skúmaní zvíjania sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2 - Analgetický test zvíjania myší
Príklad č. Inhibícia zvíjania v %
15 87
16 17

Claims (65)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované Mannichove bázy pyrolov so všeobecným vzorcom (I) kde
    R1 znamená H, C^o-alkylovú skupinu, fenylový, furoylový, tiofénový alebo pyridylový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný F, Cl, Br, NH2, NO2, NH2-(C=S) alebo COOH, výhodne fenylový alebo pyridylový radikál, fenylový alebo naftylový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH, halogénom, CF3, CN, Ci.6alkylom, C^alkoxylom alebo fenylovým zvyškom, viazaným cez Ci_6-alkylénovú skupinu alebo pyrolylový, furfurylový, pyridylový alebo tienylový radikál, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný halogénom, CF3, CN alebo OH, viazaný cez C^-alkylénovú skupinu alebo cez C^alkylénovú skupinu viazaný CN, Br, Cl alebo OH zvyšok,
    R2 = CH(R4)N(R5)(R6),
    R3, R3’, R3” sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7, SR8, OR9, CO(OR10), CH2CO(ORn), COR15, Cj.w-alkylový zvyšok, alebo nesubstituovaný, alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, BR-, CF3, CN, Cb6alkylovým, C|.6alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo nesubstituovaný, alebo aspoň monosubstituovaný halogénom, alebo CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, alebo prostredníctvom Ci_6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, Br-, CF3, CN, Ci_6-alkylovým, Ci.6 alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo prostredníctvom C[.6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň jednoducho halogénom, CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, obzvlášť výhodné sú alkylové radikály: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl,
    1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, heptyl, nonyl alebo dekanyl, obzvlášť výhodné sú arylové radikály 2-, 3- a 4-brómofenyl, 4-brómo-2-fluórofenyl, 5-brómo-2-íluórofenyl,
    3-brómo-4-fluorofenyl, 4-ŕerc-butylfenyl, 2-chlóro-4-fluórofenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-,3-,4-fluórfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-,3-,4-metylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 2,4-trifluórmetylfenyl alebo 3,4,5-trimetoxyfenyl,
    R4 znamená nesubstituovaný fenylový radikál alebo fenylový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný C14-alkylom, Ci_3-alkoxylom, halogénom, CF3, CN, O-fenylom alebo OH,
    R5, R6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný Cj^alkylový radikál alebo nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný fenylový, benzylový alebo fenetylový radikál, alebo R5 a R6 spoločne znamenajú (CH2)n, kde n je celé číslo od 3 do 6 alebo (CH2)2O(CH2)2,
    R7 = H, COR12, C|.|0-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci_6-alkylénovú skupinu, pričom R8 = H, Ci.io-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C^-alkylénovú skupinu,
    R9 = H, COR13, C,.1(l -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Cb6-alkylénovú skupinu, pričom
    R10 = H, Cmo -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C|.6-alkylénovú skupinu,
    R11 = H, Ci.io-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci.6alkylénovú skupinu,
    R12 = Cmo -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci.6-alkylénovú skupinu,
    R13 = Cj.,0 -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C|_6-alkylénovú skupinu,
    R14 = H, C110-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C!.6-alkylénovú skupinu,
    R15 = NHNH2, NHR14, C|_io-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C|_ň-alkylénovú skupinu, pričom pre R7 až R15 aryl znamená nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, BR-, CF3, CN, C1.6alkylovým, Ci.6 alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok a heteroaryl znamená nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný halogénom, alebo CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok a aryl viazaný cez C]_6-alkylénovú skupinu znamená prostredníctvom Ci.6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, Br-, CF3, CN, C|.6-alkylovým, Ci^alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok a heteroaryl viazaný cez C|.6-alkylénovú skupinu znamená prostredníctvom C|.6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný halogénom, CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, alkyl znamená výhodne uhľovodíkový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný halogénom, OH, CN alebo CF3 zvyškom, obzvlášť výhodne F, Cl, Br alebo OH zvyškom, ak tieto obsahujú viac ako jeden substituent, tieto substituenty môžu byť identické alebo rôzne a alkylové radikály môžu byť rozvetvené, nerozvetvené alebo cyklické, obzvlášť výhodné sú alkylové radikály: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl,
    1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1 -metylpentyl, heptyl, nonyl alebo dekanyl, obzvlášť výhodné sú arylové radikály 2-, 3- a 4-brómofenyl, 4-brómo-2-fluórofenyl, 5-brómo-2-fluórofenyl,
    3-brómo-4-fluorofenyl, 4-zerc-butylfenyl, 2-chlóro-4-fluórofenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-,3-,4-fluórfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-,3-,4-metylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 2,4-triíluórmetylfenyl alebo 3,4,5-trimetoxyfenyl, a/alebo ich racemáty, enantioméry alebo diastereoméry, a/alebo zodpovedajúce bázy, a/alebo zodpovedajúce soli fyziologicky tolerovaných kyselín, okrem racemátov zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), v ktorom radikály R1, R3, R3’ a R3” sú každý = H, radikál R2 = CH(R4)N(R5)(R6), radikál R4 = fenylový radikál a radikály R5 a R6 sú každý = CH3.
  2. 2. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že radikál R1 predstavuje C^-alkylový radikál a radikály R2 až R15 a R3’ a R3” majú význam podľa nároku 1.
  3. 3. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že radikál R1 predstavuje aryl, CN, Br, Cl alebo OH radikál viazaný cez C].3-alkylénovú skupinu, pričom aryl má významy, ako sú uvedené pre R1 v nároku 1 a radikály R2 až R15 a R3’ a R3” majú význam podľa nároku 1.
  4. 4. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že radikál R1 predstavuje fenylový, furoylový, tiofénový alebo pyridylový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný F, Cl, Br, NH2, NO2, NH2-(C=S) alebo COOH, výhodne fenylový alebo pyridylový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný F alebo NH2-(C=S), a radikály R2 až R15 a R3’ a R3” majú význam podľa nároku 1.
  5. 5. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že aspoň jeden z radikálov R3, R3’ alebo R3” predstavuje H a ostatné jednotlivé radikály R3, R3’ alebo R3” a R4 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  6. 6. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž4, vyznačujúce sa tým, že aspoň jeden z radikálov R3, R3’ alebo R3” predstavuje C|.6-alkyl a ostatné jednotlivé radikály R3, R3’ alebo R3” a R4 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  7. 7. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž4, vyznačujúce sa tým, že aspoň jeden z radikálov R3, R3’ alebo R3” predstavuje arylový radikál viazaný cez Ci_2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a ostatné jednotlivé radikály R3, R3’ alebo R3” a R4 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  8. 8. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž7, vyznačujúce sa tým, že radikál R4 je nesubstituovaný fenylový radikál alebo fenylový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný metylom, terc-butylom, metoxy-skupinou, F, Cl, Br alebo CF3, výhodne nesubstituovaný fenylový radikál alebo 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-terc-butylfenyl, 3-terc-butylfenyl, 4-terc-butylfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2 brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl, 5-bróm-2-fluórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl,
    2-chlór-5-fluórfenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 4-bróm-2-fluórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 3-bróm-2-fluórfenyl, 2,3-dichórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,5-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5-trimet oxyfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-trifluórmetylfenyl alebo 4-trifluórmetylfenyl - radikál, obzvlášť výhodne nesubstituovaný fenylový radikál, a radikály R5 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  9. 9. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že aspoň jeden z radikálov R5 a R6 je nasýtený, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný C|.6-alkylový radikál, výhodne CH3 radikál, a ostatné jednotlivé radikály R5 alebo R6 a radikály R7 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  10. 10. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že radikály R5 a R6 spolu znamenajú (CH2)n, kde n = 4 alebo 5, a radikály R7 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  11. 11. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov lažlO, vyznačujúce sa tým, že radikál R7 je Ci.6-alkylový radikál a radikály R8 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  12. 12. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov lažlO, vyznačujúce sa tým, že radikál R7 je arylový radikál viazaný cez Ci_2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikály Rs až R15 majú význam podľa nároku 1.
  13. 13. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov lažl2, vyznačujúce sa tým, že radikál Rs je C1.6-alkylový radikál a radikály R9 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  14. 14. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 12, vyznačujúce sa tým, že radikál R8 je arylový radikál viazaný cez C|.2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikály R8 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  15. 15. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 14, vyznačujúce sa tým, že radikál R9 je C^-alkylový radikál a radikály R10 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  16. 16. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 14, vyznačujúce sa tým, že radikál R9 je arylový radikál viazaný cez C1.2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikály R10 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  17. 17. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 16, vyznačujúce sa tým, že radikál R10 je C^-alkylový radikál a radikály R11 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  18. 18. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 16, vyznačujúce sa tým, že radikál R10 je arylový radikál viazaný cez Ci_2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikály R11 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  19. 19. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 18, vyznačujúce sa tým, že radikál R11 je Ci_6-alkylový radikál a radikály R12 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  20. 20. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 18, vyznačujúce sa tým, že radikál R11 je arylový radikál viazaný cez Ci_2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikály R12 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  21. 21. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž20, vyznačujúce sa tým, že radikál R12 je Ci_6-alkylový radikál a radikály R13 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  22. 22. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž20, vyznačujúce sa tým, že radikál R12 je arylový radikál viazaný cez Cj^-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikály R13 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  23. 23. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž22, vyznačujúce sa tým, že radikál R13 je Ci_6-alkylový radikál a radikály R14 a R15 majú význam podľa nároku 1.
  24. 24. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 22, vyznačujúce sa tým, že radikál R13 je arylový radikál viazaný cez Ct.2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikály R14 až R15 majú význam podľa nároku 1.
  25. 25. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 24, vyznačujúce sa tým, že radikál R14 je Ci_6-alkylový radikál a radikál R15 má význam podľa nároku 1.
  26. 26. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž24, vyznačujúce sa tým, že radikál R14 je arylový radikál viazaný cez C[.2-alkylénovú skupinu, pričom aryl a radikál R15 má význam podľa nároku 1.
  27. 27. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov laž26, vyznačujúce sa tým, že radikál R15 je C1.6-alkylový radikál.
  28. 28. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa jedného z nárokov 1 až 26, vyznačujúce sa tým, že radikál R1’ je arylový radikál viazaný cez C].2-alkylénovú skupinu, pričom aryl má významy, ako sú uvedené pre R15 v nároku 1.
  29. 29. Substituované Mannichove bázy pyrolov podľa nároku 1:
    4-[(2-metoxyfenyl)-( 1 -fenyl-1 H-pyrol-2-yl)-metyl]-morfolín,
    4-[[l-(2-fluórfenyl)-lH-pyrol-2-yl]-(2-metoxyfenyl)-metyl]-morfolín,
    1- [(l-furán-2-yl-lH-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl]-piperidín,
    2- [(2-metoxyfenyl)-pyrolidín- 1-yl-metylj-1 -fenyl-1 H-pyrol,
    4- {2-[(2-metoxyfenyl)-piperidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín,
    1 -(4-fluórfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-1 H-pyrol, [(1 -etyl- lH-pyrol-2-yl)-(2-metoxyfenyl)-metyl]-dimetylamín,
    3-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-pyrol-l-yl}-propionitril, dimetyl- [fenyl-( 1 -fenyl-1 H-pyrol-2-yl)-metyl] -amín,
    2-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-pyrol-1 -yl]-fenylamín, [(l-benzyl-lH-pyrol-2-yl)-fenylmetyl]-dimetylamín, 2-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-pyrol-l-yl]-tiobenzamid, [(1 -terc-butyl-1 H-pyrol-2-yl-fenylmetyl]-dimetylamín,
    2-[2-(pyrolidín-1 -yl-o-tolylmetyl)-pyrol-1 -yl]-fenylamín,
    1 -metyl-2-(fenylpyrolidín-1 -yl-metyl)-1 H-pyrol, dimetyl- [(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-fenylmetyl] -amín,
    2- [2-(p iperidín-1 -yl-o-tolylmetyl)-pyrol-1 -yl] -tiobenzamid,
    2-[2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-pyrol-l-yl]-tiobenzamid,
    2-[2-(fenylpyrolidín-1 -yl-metyl)-pyrol-l -yl]-tiobenzamid,
    2- {2-[(2-metoxyfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -tiobenzamid,
    2- {2-[(3,4-dimetoxyfenyl)-morfolín-4-yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -tiobenzamid,
    3 - {2- [(2-fluórfenyl)-piperidín-1 -yl-metyl] -pyrol-1 -yl} -propionitril,
    2-[(4-brómfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -1 -fenyl-1 H-pyrol,
    2- [2-(piperidín-1 -y 1-m-toly l-metyl)-pyrol-1 -yl]-fenylamín,
    2- {2-[(4-bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín,
    2- }2-[(3-fenoxyfenyl)-piperidín-1 -yl-metyl]-pyrol-l-yl-metyl} -pyridín,
    2-{2-[(3-fenoxyfenyl)-piperidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl}-tiobenzamid,
    1- [[l-(2-chlóretyl)-lH-pyrol-2-yl]-(4-fluórfenyl)-metyl]-piperidín,
    2- }2-[(3-fenoxyfenyl)-piperidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -etanol,
    3- [2-(piperidín-1 -yl-w-tolyl-metyl)-pyrol-l -yl]-propán-1 -ol,
    3- {2-[(4-fluórfenyl)-piperidín-l -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -propán-1 -ol,
    1 -[(4-fluórfenyl)-( 1 -metyl-lH-pyrol-2-yl)-metyl]-piperidín,
    1 -[(1 -metyl- lH-pyrol-2-yl)-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]-piperidín,
    2- {2-[(2-chlór-6-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -fenylamín, 2-{2-[(3-brómfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl-metyl}-pyridín,
    2-{2-[(3-bróm-4-fluórfenyl)-pyrolidín-l-yl-metyl]-pyrol-l-yl-metyl} -pyridín,
    2- {2-[(2-chlór-6-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl-metyl} -pyridín,
    4- [(1 -pyridín-2-yl-metyl-1 H-pyrol-2-yl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-benzonitril,
    2-[(3-bróm-4-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-1 -(4-fluórfenyl)- lH-pyrol, kyselina 2- {2-[(5-bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl]-pyrol-1 -yl} -benzoová,
    2- {2-[(5-bróm-2-fluórfenyl)-pyrolidín-l -yl-metyl]-pyrol-1 -yl}-tiobenzamid,
    1 -terc-butyl-2 - [(4-terc-butylfenyl)-pyrolidín-1 -yl-metyl] -1 H-pyrol.
  30. 30. Spôsob prípravy substituovaných Mannichových báz pyrolov so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29, vyznačujúci sa tým, že aromatické aldehydy so všeobecným vzorcom (II) .H (Π), kde
    R4 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), reagujú v roztoku za prítomnosti bázy výhodne pri teplote od -10 °C do +110 °C, so sekundárnymi amínmi so všeobecným vzorcom (III)
    H (III), kde R5 a R6 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), za poskytnutia aminálových zlúčenín so všeobecným vzorcom (IV) XCH-N\Re
    R4 (IV), a tieto aminálové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) reagujú, bez ďalšieho čistenia, s chloridmi kyselín v absolútnom rozpúšťadle za poskytnutia imíniových solí so všeobecným vzorcom (V) (V), a tieto imíniové soli so všeobecným vzorcom (V) reagujú, bez ďalšieho čistenia a v rozpúšťadle, s pyrolom a/alebo substituovanými pyrolmi so všeobecným vzorcom (VI) (VI), kde R2 = H a radikály R1, R3, R3’, RJ” a R7 až R15 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a Mannichove bázy pyrolov so všeobecným vzorcom (I) získané týmto spôsobom sa čistia premývaním a izolujú sa bežnými spôsobmi.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že aromatické aldehydy so všeobecným vzorcom (II) reagujú v organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, so sekundárnymi amínmi so všeobecným vzorcom (III).
  32. 32. Spôsob podľa nároku 30 alebo 31, vyznačujúci sa tým, že aromatické aldehydy so všeobecným vzorcom (II) reagujú za prítomnosti uhličitanu draselného alebo anhydridu kyseliny boritej ako bázy, so sekundárnymi amínmi so všeobecným vzorcom (III).
  33. 33. Spôsob podľa jedného z nárokov 30 až 32, vyznačujúci sa tým, že aminálové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) reagujú s acetylchloridom za poskytnutia imíniových solí so všeobecným vzorcom (V).
  34. 34. Spôsob podľa jedného z nárokov 30 až 33, vyznačujúci sa tým, že aminálové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) reagujú v absolútnom dietyléteri za poskytnutia imíniových solí so všeobecným vzorcom (V).
  35. 35. Spôsob podľa jedného z nárokov 30 až 34, vyznačujúci sa tým, že imíniové soli so všeobecným vzorcom (V) reagujú v acetonitrile s pyrolom a/alebo substituovanými pyrolmi.
  36. 36. Spôsob podľa jedného z nárokov 30 až 35, vyznačujúci sa tým, že získané Mannichove bázy pyrolov so všeobecným vzorcom (I) sa čistia premývaním s acetónom.
  37. 37. Lieky obsahujúce ako účinnú látku aspoň jednu substituovanú Mannichovu bázu pyrolu so všeobec-
    ným vzorcom (I) r Ύτ kde ,λλ. (I),
    R1 znamená H, Ci.io-alkylovú skupinu, fenylový, furoylový, tiofénový alebo pyridylový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný F, Cl, Br, NH2, NO2, NH2-(C=S) alebo COOH, výhodne fenylový alebo pyridylový radikál fenylový, alebo naftylový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH, halogénom, CF3, CN, C'|.6alkylom, Cj.6alkoxylom alebo fenylovým zvyškom, viazaným cez C|.e-alkylénovú skupinu alebo pyrolylový, furfurylový, pyridylový alebo tienylový radikál, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný halogénom, CF3, CN alebo OH, viazaný cez C^-alkylénovú skupinu alebo cez C].6alkylénovú skupinu viazaný CN, Br, Cl alebo OH zvyšok,
    R2 = CH(R4)N(R5)(R6),
    R3, R3’, R3” sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7, SR8, OR9, CO(OR10), CH2CO(ORn), COR15, CMo-alkylový zvyšok, alebo nesubstituovaný, alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, BR-, CF3, CN, C|.6alkylovým, C|.6alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo nesubstituovaný, alebo aspoň monosubstituovaný halogénom alebo CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, alebo prostredníctvom C^alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, Br-, CF3, CN, Cj.6-alkylovým, C].6 alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo prostredníctvom Ci.6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň jednoducho halogénom, CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, obzvlášť výhodné sú alkylové radikály: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl,
    1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, heptyl, nonyl alebo dekanyl, obzvlášť výhodné sú arylové radikály 2-, 3- a 4-brómofenyl, 4-brómo-2-fluórofenyl, 5-brómo-2-fluóroťenyl, 3-brómo-4-fluorofenyl, 4-Zerc-butylfenyl, 2-chlóro-4-fluórofenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórťenyl, 3,4-dichlórťenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-,3-,4-fluórfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-,3-,4-metylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 2,4-trifluórmetylťenyl alebo 3,4,5-trimetoxyfenyl,
    R4 znamená nesubstituovaný fenylový radikál alebo fenylový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný C|.4-alkylom, C|.3-alkoxylom, halogénom, CF3, CN, O-fenylom alebo OH,
    R5, R6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný C^-alkylový radikál alebo nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný fenylový, benzylový alebo fenetylový radikál, alebo R5 a R6 spoločne znamenajú (CH2)n, kde n je celé číslo od 3 do 6 alebo (CH2)2O(CH2)2,
    R7 = H, COR12, C|_|o-alkylový. arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C[.6-alkylénovú skupinu,
    R8 = H, Cbio-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C|.6-alkylénovú skupinu,
    R9 = H, COR13, Cmo -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C^-alkylénovú skupinu,
    R10 = H, Cijo-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C|.(,-alkylénovú skupinu,
    R11 = H, Ci.io-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C|.6-alkylénovú skupinu,
    R12 = CWo -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C1.6-alkylénovú skupinu,
    R13 = CM0 -alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Ci.6-alkylénovú skupinu,
    R14 = H, Cj.nj-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez Cj-6-alkylénovú skupinu,
    R15 = NHNHj, NHR14, CM0-alkylový, arylový alebo heteroarylový radikál alebo arylový alebo heteroarylový radikál viazaný cez C^-alkylénovú skupinu, pričom pre R7 až R15, aryl znamená nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, BR-, CF3, CN, C|.6alkylovým, C|.6alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok a heteroaryl znamená nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný halogénom, alebo CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, a aryl viazaný cez Ci_6-alkylénovú skupinu znamená prostredníctvom C].6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo aspoň monosubstituovaný OH-, F-, C1-, Br-, CF3, CN, C|.e-alkylovým, Cb6alkoxylovým alebo fenylovým zvyškom substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo heteroaryl viazaný cez Cw-alkylénovú skupinu znamená prostredníctvom Ci.6alkylénovej skupiny viazaný, nesubstituovaný alebo as poň jednoducho halogénom, CF3, CN alebo OH skupinou substituovaný pyrolylový, furfurylový, pyridínový alebo tiofénový zvyšok, alkyl znamená výhodne uhľovodíkový radikál, ktorý je aspoň monosubstituovaný halogénom, OH, CN alebo CF3 zvyškom, obzvlášť výhodne F, Cl, Br alebo OH zvyškom, ak tieto obsahujú viac ako jeden substituent, tieto substituenty môžu byť identické alebo rôzne a alkylové radikály môžu byť rozvetvené, nerozvetvené alebo cyklické, obzvlášť výhodné sú alkylové radikály: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl,
    1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, heptyl, nonyl alebo dekanyl, obzvlášť výhodné sú arylové radikály 2-, 3- a 4-brómofenyl, 4-brómo-2-fluórofenyl, 5-brómo-2-fluórofenyl, 3-brómo-4-fluorofenyl, 4-íerc-butyifenyl, 2-chlóro-4-fluórofenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dímetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-,3-,4-fluórfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-,3-,4-metylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 2,4-trifluórmetylfenyl alebo 3,4,5-trimetoxyfenyl, a/alebo ich racemáty, enantioméry alebo diastereoméry, a/alebo zodpovedajúce bázy, a/alebo zodpovedajúce soli fyziologicky tolerovaných kyselín, a prípadne ďalšie účinné látky a/alebo pomocné substancie.
  38. 38. Liek podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku zmes enantiomérov aspoň jednej substituovanej Mannichovej bázy pyrolov so všeobecným vzorcom (I), obsahujúcu enantioméry v neekvimolámom množstve.
  39. 39. Liek podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že relatívny podiel jedného z enantiomérov v zmesi je 5 až 45 molámych %, výhodne 10 až 40 molámych %, počítané na zmes enantiomérov.
  40. 40. Liek podľa jedného z nárokov 37 až 39 na použitie na liečenie/potláčanie bolesti, predovšetkým chronickej bolesti, a/alebo zápalových reakcií, a/alebo alergických reakcií, a/alebo drogovej závislosti, a/alebo alkoholovej závislosti, a/alebo hnačky, a/alebo gastritídy, a/alebo vredových ochorení, a/alebo kardiovaskulárnych chorôb, a/alebo močovej inkontinencie, a/alebo depresie, a/alebo šokových stavov, a/alebo migrén, a/alebo narkolepsie, a/alebo nadváhy, a/alebo astmy, a/alebo glaukómu, a/alebo hyperkinetického syndrómu, a/alebo nedostatku vôle a chuti niečo urobiť, a/alebo bulímie, a/alebo anorexie, a/alebo katalepsie, a/alebo anxiolýzy, a/alebo na zvýšenie bdelosti, a/alebo na zvýšenie libida.
  41. 41. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na potláčanie bolesti.
  42. 42. Použitie podľa nároku 41, na potláčanie chronickej bolesti.
  43. 43. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie zápalových ochorení.
  44. 44. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie alergických ochorení.
  45. 45. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie drogovej a/alebo alkoholovej závislosti.
  46. 46. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie hnačky.
  47. 47. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie gastritídy.
  48. 48. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie vredových ochorení.
  49. 49. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie kardiovaskulárnych ochorení.
  50. 50. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie močovej inkontinencie.
  51. 51. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie depresie.
  52. 52. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie šokových stavov.
  53. 53. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie migrén.
  54. 54. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie narkolepsie.
  55. 55. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie nadváhy.
  56. 56. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie astmy.
  57. 57. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie glaukómu.
  58. 58. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie hyperkinetického syndrómu.
  59. 59. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie nedostatku vôle a chuti niečo urobiť.
  60. 60. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie bulímie.
  61. 61. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie anorexie.
  62. 62. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na liečenie katalepsie.
  63. 63. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na anxiolýzu.
  64. 64. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na zvýšenie bdelosti.
  65. 65. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 až 29 na prípravu lieku na zvýšenie libida.
SK730-2002A 1999-12-27 2000-12-20 Substituované Mannichove bázy pyrolov na použitiena potláčanie bolesti a alergických reakcií, spôsob ich prípravy, liek a použitie SK286274B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19963174A DE19963174A1 (de) 1999-12-27 1999-12-27 Substituierte Pyrrol-Mannichbasen
PCT/EP2000/012976 WO2001047878A1 (de) 1999-12-27 2000-12-20 Substituierte pyrrol-mannichbasen zur bekämpfung von schmerzen und allergischen reaktionen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7302002A3 SK7302002A3 (en) 2002-11-06
SK286274B6 true SK286274B6 (sk) 2008-06-06

Family

ID=7934619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK730-2002A SK286274B6 (sk) 1999-12-27 2000-12-20 Substituované Mannichove bázy pyrolov na použitiena potláčanie bolesti a alergických reakcií, spôsob ich prípravy, liek a použitie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7034018B2 (sk)
EP (1) EP1246799B1 (sk)
JP (1) JP2003527350A (sk)
KR (1) KR20020067571A (sk)
CN (1) CN1247542C (sk)
AR (1) AR027058A1 (sk)
AT (1) ATE252077T1 (sk)
AU (1) AU782909B2 (sk)
BR (1) BR0016814A (sk)
CA (1) CA2396502A1 (sk)
CO (1) CO5261489A1 (sk)
CZ (1) CZ20022239A3 (sk)
DE (2) DE19963174A1 (sk)
DK (1) DK1246799T3 (sk)
ES (1) ES2208466T3 (sk)
HU (1) HUP0203695A3 (sk)
IL (2) IL149811A0 (sk)
MX (1) MXPA02005793A (sk)
NO (1) NO20023028L (sk)
NZ (1) NZ519975A (sk)
PE (1) PE20010988A1 (sk)
PL (1) PL355413A1 (sk)
PT (1) PT1246799E (sk)
RU (1) RU2002120468A (sk)
SK (1) SK286274B6 (sk)
TR (1) TR200302178T4 (sk)
WO (1) WO2001047878A1 (sk)
ZA (1) ZA200204199B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0016453D0 (en) * 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Pyrrole derivatives
IL162874A0 (en) * 2002-01-11 2005-11-20 Sankyo Co Amino alcohol and phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE10261130A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2,5-Diaminomethyl-1H-pyrrole
AU2005304267A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Aurora Electric (Holdings) Pty. Limited Air driven fan generator system
CN102221678A (zh) * 2011-05-17 2011-10-19 重庆长安汽车股份有限公司 一种电池系统在线寿命计算方法
TW201416348A (zh) * 2012-08-29 2014-05-01 Gruenenthal Chemie 以氟甲基取代之吡咯甲醯胺
KR102084185B1 (ko) 2013-08-29 2020-03-04 주식회사 대웅제약 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341402A (en) * 1980-03-06 1982-07-27 Sterling Drug Inc. Systems employing indole color formers
US4335136A (en) * 1980-04-18 1982-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
CA2141791A1 (en) * 1992-08-06 1994-02-17 Geoffrey Stemp 5-(2-oxyphenyl)-pyrrole derivatives as dopamine d3 receptor antagonists
GB9325827D0 (en) * 1993-12-17 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5935990A (en) 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023028L (no) 2002-08-20
JP2003527350A (ja) 2003-09-16
DK1246799T3 (da) 2004-02-16
NZ519975A (en) 2004-02-27
NO20023028D0 (no) 2002-06-21
WO2001047878A8 (de) 2001-10-04
PT1246799E (pt) 2004-03-31
HUP0203695A2 (hu) 2003-04-28
SK7302002A3 (en) 2002-11-06
MXPA02005793A (es) 2004-08-12
BR0016814A (pt) 2002-09-10
AU782909B2 (en) 2005-09-08
AR027058A1 (es) 2003-03-12
US7034018B2 (en) 2006-04-25
DE50004114D1 (de) 2003-11-20
HK1051855A1 (en) 2003-08-22
TR200302178T4 (tr) 2004-01-21
EP1246799A1 (de) 2002-10-09
ZA200204199B (en) 2004-02-10
DE19963174A1 (de) 2001-07-12
CA2396502A1 (en) 2001-07-05
US20030023100A1 (en) 2003-01-30
KR20020067571A (ko) 2002-08-22
CN1414950A (zh) 2003-04-30
CO5261489A1 (es) 2003-03-31
AU3161101A (en) 2001-07-09
ES2208466T3 (es) 2004-06-16
WO2001047878A1 (de) 2001-07-05
RU2002120468A (ru) 2004-01-10
PE20010988A1 (es) 2001-10-06
CZ20022239A3 (cs) 2003-04-16
EP1246799B1 (de) 2003-10-15
IL149811A0 (en) 2002-11-10
CN1247542C (zh) 2006-03-29
ATE252077T1 (de) 2003-11-15
IL149811A (en) 2006-07-05
PL355413A1 (en) 2004-04-19
HUP0203695A3 (en) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265594C2 (ru) Замещенные индольные основания манниха
FR2723091A1 (fr) Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
SK286274B6 (sk) Substituované Mannichove bázy pyrolov na použitiena potláčanie bolesti a alergických reakcií, spôsob ich prípravy, liek a použitie
WO2004078715A1 (ja) ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体
MXPA02005865A (es) Bases de mannich sustituidas con 1- y 2-naftol.
WO2001047882A2 (de) Substanzbibliothek erhältlich durch die umsetzung von aldehyden mit sekundären aminen, säurechloriden und naphtol-, pyrrol- und/oder indolverbindungen
HK1051855B (en) Substituted pyrrole mannich bases to combat pain and allergic reactions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091220