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MXPA02005865A - Bases de mannich sustituidas con 1- y 2-naftol. - Google Patents

Bases de mannich sustituidas con 1- y 2-naftol.

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Publication number
MXPA02005865A
MXPA02005865A MXPA02005865A MXPA02005865A MXPA02005865A MX PA02005865 A MXPA02005865 A MX PA02005865A MX PA02005865 A MXPA02005865 A MX PA02005865A MX PA02005865 A MXPA02005865 A MX PA02005865A MX PA02005865 A MXPA02005865 A MX PA02005865A
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MX
Mexico
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radical
carbon atoms
radicals
aryl
general formula
Prior art date
Application number
MXPA02005865A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Original Assignee
Gr Nenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gr Nenthal Gmbh filed Critical Gr Nenthal Gmbh
Publication of MXPA02005865A publication Critical patent/MXPA02005865A/es

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Abstract

La invencion se relaciona con bases de Mannich sustituidas con 1 y 2 naftol, con un metodo para su produccion, medicamentos que contienen tales compuestos y el uso de los compuestos en la produccion de medicamentos.

Description

BASES DE MANNICH SUSTITUIDAS CON 1- Y 2-NAFTOL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol, procedimientos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos. El dolor es uno de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial por tratamientos efectivos contra el dolor. La necesidad urgente de acción para un tratamiento orientado al objetivo de estados crónicos y no crónicos del dolor apropiado para el paciente mediante los cuales se va a comprender exitosamente y un tratamiento satisfactorio contra el dolor para un paciente, se documentan en la gran cantidad de investigaciones científicas las cuales se han publicado en el campo de analgesia aplicada y en la investigación básica en la nocicepción en años recientes. Los opioides convencionales, tales como por ejemplo morfina, son eficaces en el tratamiento de dolor grave a muy grave. Sin embargo, tienen síntomas concomitantes indeseables, por ejemplo, depresión REF: 139588 respiratoria, vómito, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. El clorhidrato de tramadol - (1RS, 2RS) -2- [ (dimetilamino) metil] -1- (3 -metoxifenil) -ciciohexanol- ocupa una posición especial entre los analgésicos pues tiene una acción sobre el sistema nervioso central, dado que este compuesto activo lleva a cabo una inhibición potente del dolor sin efectos colaterales conocidos de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)). La investigación se lleva a cabo en todo el mundo en agentes adicionales para inhibir el dolor. El objetivo de la presente invención por lo tanto es proporcionar compuestos nuevos los cuales sean adecuados, en particular como compuestos activos en medicamentos. Estos compuestos activos deben ser adecuados, en particular, para el tratamiento del dolor y para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, abuso de drogas o de alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma o síndrome hípercinético. Este objetivo se obtiene de acuerdo con la invención al proporcionar bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de la siguiente fórmula general I, las cuales tienen una acción analgésica pronunciada y las cuales además son adecuadas para el tratamiento o para combatir reacciones inflamatorias y alérgicas, abuso de drogas o de alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma o síndrome hipercinético. Por lo tanto, la invención proporciona bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I en la que R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OR?2 R1 = o OR12 y R2 = CH(R9)N(R10) (R11) , y en cada caso los radicales R3 a R8 son idénticos o diferentes y = H, F, Cl, Br, CF3, CN, N02, S02NH2, S02NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20) , CH2CO(OR21) , CO(R22), un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, F, Cl, Br, S02NH2, NHR13, CO(R22), OR16, CO(OR20), un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, de manera particularmente preferible H, NHR13, CO(R22), 0R?e, o CO(OR20), R9 indica un radical arilo, un radical heteroarilo o un radical alquilo sin un protón ácido en la posición a, preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF3, CN, O-fenilo u OH, de manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido o un radical 2 -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4 -metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo, 4-terbutilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2 , 5-dimetilfenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 2 , 5 -dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trif1uorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, de manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido, R10, R11 son idénticos o diferentes e indican un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, o un radical fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o por lo menos monosustituido, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, de manera particularmente preferible un radical CH3, o R10 y R11 juntos indican (CH )n, en donde n = un número entero de 3 a 6, o (CH2) 20 (CH2) 2, preferiblemente (CH2)n- en donde n = 4 ó 5, R12 = H, COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R13 = H, COR14, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, de manera particularmente preferible = H, R14 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R15 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R16 = H, CO(R17) un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o C0(R17), de manera particularmente preferible H o C0(R17), R17 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R18 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un radical fenilo o naftilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R20 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible H o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R21 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R22 = H, NHNH2, NHR18, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, NHNH2, NHR18 o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible NHNH2, NHR18, o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera muy particularmente preferible NHNH2, NHR18, o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, excluyendo los racematos de los compuestos en los cuales los radicales R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OR12 y en cada caso los radicales, R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2 -bromofenilo, benzo-1, 3 -dioxol , 4 -CH3OCO- fenilo o 2-metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 o los radicales, R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4 -hidroxi-2, 3-diterbutilfenilo, 2 , 3-dihidrobenzodioxano, 4-nirofenilo o benzo-1, 3 -dioxol y los radicales R10 y R11 juntos (CH2)20(CH2)2 o los radicales, R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = 4-metoxifenilo, y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)4 o el radical R3 = CO(OR20), los radicales R4 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 4 -metoxif enilo , 4 -metilf enilo , 4 -nitrof enilo o p-benzaldehído , los radicales R10 y R11 juntos = (CH2) 5 y el radical R20 = CH3 o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo , y los dos radicales R10 y R11 cada uno = CH3 , C2H5 o n- C3H7 o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = 4-metoxifenilo o benzo-1, 3-dioxol, y los radicales R10 y R11 cada uno = CH3, o los radicales R3 a R5, R7, R8, R12 = H, el radical R6 = Br, el radical R9 = fenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 o los radicales R3 a R5 , R7 , R8 , R12 = H, el radical R6 = Br, el radical R9 = 4 -hidroxi -3 , 5 -diterbutilf enilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2) 20 (CH2) 2 o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, y los radicales R10 y R11 cada uno = CH3 , como el clorhidrato , o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo o 4 -metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 como el clorhidrato, o el radical R3 = CO(OR20), los radicales R4 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 y el radical R20 = CH3 como el clorhidrato, o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = tiofeno, y los radicales R10 y R11 juntos (CH2) 20 (CH2) 2 o los radicales R3 a R8 = H, el radical R12 = CH3, el radical R9 = tiofeno, 4 -metoxifenilo o 3 , 4-dimetoxifenilo y los dos radicales R10 y R11 juntos (CH2) 20 (CH2) 2 y los enantiómeros del compuesto de la fórmula general I en la cual R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OR12 y los radicales R3 a R8, R12 = H, R9 = fenilo y R10 y R11 juntos = (CH2)5 y los racematos de los compuestos en los cuales los radicales R1 = OR12 y R2 = CH(R9)N(R10) (R11) y en cada caso los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 2-bromofenilo, 3 -bromofenilo o 4 -bromofenilo y los radicales R?o y Rn juntos = (CH2)5 o R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo o 2-nitrofenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2) 20 (CH2) 2 o R3, R4, R6, R8 y R12 = H, los radicales R5, R7 = CH3, el radical R9 = fenilo o 4 -metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 o R3 a Rs, R8, R12 = H, el radical R7 = CH3, el radical R9 = 4 -metoxifenilo o fenilo y los radicales R10, R11 juntos = (CH2)5 o R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, el radical R10 = CH3 y el radical R11 = C6HU o los radicales R10, y R11 cada uno = CH3 o R3 a R6, R8, R12 = H, el radical R7 = CH3, el radical R9 = fenilo o 4 -metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)20(CH2)2 o R3, R4, R6, R8, R12 = H, los radicales R5, R7 = CH3, el radical R9 = 4 -metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)20(CH2)2 o R3 a R8, R12 = H, el radical R9 = fenilo, y los radicales R10, y R11 juntos = (CH2) 20 (CH2) 2 como el clorhidrato. Los radicales alquilo preferiblemente se entienden como radicales de hidrocarburo los cuales están por lo menos monosustituidos por halógeno, CN, CF3 u OH, de manera particularmente preferible por F, Cl, Br u OH. Si estos contienen más de un sustituyente, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Los radicales alquilo pueden estar ramificados, no ramificados o ser cíclicos. Se prefieren particularmente los radicales alquilo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, heptilo, nonilo o decanoilo. Un radical arilo preferiblemente se entiende como radicales fenilo o naftilo que están por lo menos monosustituidos por un OH, un halógeno, preferiblemente F, Br o Cl, un CF3, un CN, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. Los radicales fenilo no sustituidos o sustituidos también se pueden fusionar con anillos adicionales. Se prefieren particularmente los radicales arilo, 2-, 3- y 4 -bromofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-terbutilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2,3- dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-, 3- y 4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-, 3- y 4-metilfenilo, 3-fenoxifenilo, 2- y 4-trifluorometilfenilo o 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo . Se entiende un radical heteroarilo como compuestos aromáticos los cuales tienen por lo menos un heteroátomo, preferiblemente nitrógeno, oxígeno o azufre, y de manera particularmente preferible nitrógeno u oxígeno, y los cuales preferiblemente pueden estar sustituidos por un radical halógeno, CN, CF3 u OH. El radical heteroarilo de manera muy particularmente preferible es un radical tiofeno, pirrolilo o furfurilo, en sus formas sustituida o no sustituida. Se prefieren particularmente las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol siguientes: amida del ácido 6- (dimetilaminofenilmetil) -5-hidroxinaftalen- 1 -sulfónico 4-amino-2- (dimetilaminofenilmetil) -naftalen-1-ol hidrazida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxinaftalen-2 -carboxílico éster metílico del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxinaftalen-2 -carboxílico éster fenílico del ácido 4-(dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico [5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxinaftalen-2-il] fenilmetanona 3-amino-l- (dimetilaminofenilmetil) -naftalen-2-ol (2 -metoxifenil) -amida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico o-tolilamida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico naftalen-1-ilamida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2 -carboxílico ácido 5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxinaftalen-2 -carboxílico 1- (dimetilaminofenilmetil) -7-metoxi-naftalen-2-ol 1- (dimetilaminofenilmetil) -6-metoxi-naftalen-2-ol ácido 5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxinaftalen-1-carboxílico sal de sodio 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-7 -metoxinaftalen-2 -carboxilato 4-cloro-2- (morfolin-4-il-o-tolilmetil) -naftalen-1-ol 4-cloro-2- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-l-ol 4-cloro-2- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol 4 -cloro-2- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-ilmetil] -naftalen-1-ol 5-amino-2- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol 5-amino-2- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-1-ol hidrazida del ácido 3-hidroxi-4- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-2 -carboxílico 7-metoxi-l- (morfolin-4-il-o-tolilmetil) -naftalen-2-ol 1- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -7-metoxinaftalen-2-ol 1- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -7-metoxinaftalen-2 -ol 6-bromo-l- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2-ol ácido 6-hidroxi-5- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-1-carboxílico 7-metoxi-l- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2-ol 6-metoxi-l- [ (2 -metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2-ol 4-cloro-2- [ (2-metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol 6-bromo-l- [ (2-metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] - naftalen-1-ol 6-metoxi-l- [ (2-metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-2-ol 7-metoxi-l- [ (2 -metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-2-ol 5-cloro-2- [dimetilamino- (2-metoxifenil) -metil] -naftalen-1-ol { [1- (4-metoxibenciloxi) -naftalen-2-il] -fenilmetil } -dimetilamina { [2- (4-metoxibenciloxi) -naftalen-1-il] -fenilmetil } -dimetilamina éster 1- (dimetilaminofenilmetil) -naftalen-2-il del ácido 4-metoxibenzoico éster 1- (dimetilaminofenilmetil) - naftalen-2-il del ácido 2 -clorobenzoico 1- (morfolin-4-il-fenilmetil) -naftalen-2-ol 1- (fenilpiperidin-1-il-metil) -naftalen-2-ol 2- [ (4-fluorofenil) -pirrolidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol . La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I en la cual el radical R12 representa H y los radicales R1 a R11, los radicales R13 y R18 y los radicales R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, los cuales están caracterizados por compuestos aldehido aromáticos, compuestos aldehido heteroaromáticos o compuestos aldehido alifáticos de la fórmula general II II en la cual R9 tiene el significado de acuerdo con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución, preferiblemente en un solvente orgánico, de manera particularmente preferible en tolueno, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico, preferiblemente a una temperatura de -10°C a +110°C, con aminas secundarias de la fórmula general III III en la cual los radicales R10 y R11 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, para proporcionar los compuestos aminal de la fórmula general IV IV y estos compuestos aminal de la fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido, preferiblemente un cloruro de acetilo, en un solvente absoluto, preferiblemente en éter dietílico, para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V V y estas sales de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferiblemente en acetonitrilo, con compuestos naftol sustituidos o no sustituidos de la fórmula general VI VI en donde R1 = H y R2 = OH o R1 = OH y R2 = H, y en cada caso los radicales R3 a R8, R13 a R18 y R20 a R22 tienen los significados de acuerdo con la fórmula general I, y los compuestos 1- y 2- naftol de la fórmula general I que se obtienen de esta manera en la cual el radical R12 representa H y los radicales R1 a R11, los radicales R13 a R18 y los radicales R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se purifican por extracción y se aislan por métodos convencionales. La presente invención además proporciona también procedimientos para la preparación de bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol de la fórmula general I, en la cual el radical R12 = COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R1 a R11, R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, los cuales se caracterizan por compuestos aldehido aromáticos, compuestos aldehido heteroaromáticos o compuestos aldehido alifáticos de la fórmula general II • -» II en la cual R9 tiene el significado de acuerdo con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución, preferiblemente en un solvente orgánico, de manera particularmente preferible en tolueno, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico, preferiblemente a una temperatura de -10 °C a +110 °C, con aminas secundarias de la fórmula general III III en la cual los radicales R10 y R11 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, para proporcionar los compuestos aminal de la fórmula general IV IV y estos compuestos aminal de la fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido, preferiblemente un cloruro de acetilo, en un solvente absoluto, preferiblemente en éter dietílico, para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V V y estas sales de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferiblemente en acetonitrilo, con compuestos naftol sustituidos o no sustituidos de la fórmula general VI VI en donde R1 = H y R2 = OH o R1 = OH y R2 = H, y en cada caso los radicales R3 a R8, R13 a R18 y R20 a R22 tienen los significados de acuerdo con la fórmula general VI que se obtienen de esta manera, en donde R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OH o R1 = OH y R2 = CH(R9)N(R10) (R11) y en cada caso los radicales R3 a R11, R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución, preferiblemente en dimetilformamida, con compuestos de la fórmula general XR12', en donde X = Cl , Br o I, preferiblemente Cl, y R12' representa COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, en presencia de una base, preferiblemente trietilamina o terbutilato de potasio, preferiblemente a una temperatura de 10 a 150°C y las bases de Mannich de 1- y 2 -naftol de la fórmula general I obtenida de esta manera, en las cuales el radical R12 representa COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y los radicales R1 a R11, R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se purifican por filtración, preferiblemente por filtración sobre una resina eliminadora, de manera particularmente preferible por filtración sobre tris (2-aminoetil) amina unida a polímero (Novabiochem, Bad Soden) o bien 3- (3 -mercaptofenil) -propanamidometilpoliestireno (Argonaut, Muttenz, Suiza). La síntesis de las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de acuerdo con la invención, preferiblemente se lleva a cabo en una unidad automática de Zymark, de acuerdo con la figura 1 y la figura 2 como se describe en lo siguiente. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I de acuerdo con la invención se pueden convertir en sus sales de una manera conocida per se para los expertos, con ácidos fisiológicamente tolerados preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. La formación de sal preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, de manera particularmente preferible en éter dietílico, éter diisopropílico, esteres de alquilo de ácido acético, preferiblemente acetato de etilo, acetona o 2 -butanona. La formación de sal de manera muy particularmente preferible se lleva a cabo con trimetilclorosilano en metiletilcetona. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I de acuerdo con la invención son toxicológicamente aceptables y por lo tanto son compuestos activos farmacéuticos adecuados. La invención por lo tanto también proporciona medicamentos los cuales comprenden, como el compuesto activo, por lo menos una base de Mannich sustituida con 1- o 2 -naftol, de la fórmula general I, y opcionalmente compuestos activos adicionales o sustancias auxiliares. El medicamento preferiblemente también puede comprender una mezcla de enantiómeros de por lo menos una base de Mannich sustituida con 1-naftol o bien una base de Mannich con 2 -naftol de la fórmula general I, la mezcla preferiblemente no comprende cantidades equimolares de los enantiómeros. La proporción relativa de uno de los enantiómeros es particularmente preferiblemente 5 a 45 moles%, de manera muy particularmente preferible 10 a 40 moles%, en base en la mezcla total de los enantiómeros. Los medicamentos se utilizan preferiblemente para tratamiento o para combatir dolor, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, abuso de drogas, abuso de alcohol, diarrea, gastritis, úlcera, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión o estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma o síndrome hipercinético. La presente invención también proporciona el uso de por lo menos una base de Mannich sustituida con 1- o 2-naftol de la fórmula general I, de acuerdo con la invención, para la preparación del medicamento para el tratamiento o para combatir el dolor, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, abuso de drogas, abuso de alcohol, diarrea, gastritis, úlceras o enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma o síndrome hipercinético. Además de la base de Mannich sustituida con por lo menos 1- o 2-naftol de la fórmula general I, se utilizan materiales portadores, materiales de relleno, solventes, diluyentes, colorantes o aglutinantes para elaborar las formulaciones farmacéuticas apropiadas. La elección de sustancias auxiliares depende de si el medicamento se va a administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, por vía bucal o localmente, por ejemplo en infecciones cutáneas, en las memebranas mucosas y los ojos. Las formulaciones en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, granulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para administración oral y las soluciones como suspensiones, formulaciones secas reconstituidas fácilmente y aspersiones son adecuadas para administración paraenteral, tópica o por inhalación. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol de la fórmula general I de acuerdo con la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes que promueven la penetración a través de la piel, son formulaciones adecuadas para administración percutánea. Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se pueden liberar de las formas de formulación oral o percutánea de manera retardada. La cantidad de compuesto activo que se va a administrar al paciente varía de acuerdo con el peso del paciente, el modo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
Estudios farmacológicos 1. ) Pruebas in vitro Las pruebas de rango amplio de las bases de Mannich con 1- y 2 -naftol de acuerdo con la invención para determinar su actividad se llevan a cabo por los métodos de examen de alto rendimiento convencionales tales como el descrito en John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc. Se introduce en la presente como referencia y son por lo tanto parte de la descripción. La acción de las bases de Mannich con 1- y 2-naftol de acuerdo con la invención se determina en particular por la afinidad por la familia del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) por receptores a-adrenérgicos y receptores opioides . 2. ) Prueba de analgesia en la prueba de convulsión en ratones Se llevó a cabo una investigación profunda para determinar la actividad analgésica en ratones a los que se les indujo convulsiones con fenilquinona (modificado por I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959) ) . Para esto se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25-30 g. Grupos de 10 animales por dosis de sustancia recibieron 0.3 ml/ratón de una solución acuosa 0.02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución con la adición de etanol 5% y almacenamiento en un baño de agua a 45 °C) administrada intraperitonealmente 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de prueba. Se colocaron los animales individualmente en jaulas de observación. Se realizó la cuenta del número de movimientos de estirado inducidos por dolor (lo que se denominan reacciones de convulsión = enderezamiento del cuerpo con estirado de las extremidades posteriores) se cuentan por medio de un contador con botones durante 5-20 minutos después de la administración de fenilquinona. Los animales que solo recibieron solución salina fisiológica funcionaron como un control . Las sustancias se prueban a una dosis estándar de 10 mg/kg. Se calcula la inhibición de las reacciones de convulsión por una sustancia, de acuerdo con la siguiente ecuación: Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero no limitan la idea inventiva general.
Ejemplos Instrucciones de síntesis generales para la preparación de compuestos aminales de la fórmula general IV: Instrucciones de síntesis generales 1 Se agrega a gotas lentamente, mientras se agita a 20 °C, 1.0 equivalente de un compuesto aldehido aromático, heteroaromático o alifático particular de la fórmula general II, a 2.7 equivalentes de una solución 40% de la amina secundaria particular con la fórmula general III. La solución después se agita subsecuentemente a una temperatura de 80°C durante 30 minutos adicionales y se enfría a temperatura ambiente y se agregan 0.57 equivalentes de carbonato de potasio. Aquí se forman dos fases y se separan entre sí, la fase acuosa se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio y se separan del solvente. Los compuestos aminales de la fórmula general IV que se obtienen de esta manera después se utilizan en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Instrucciones de síntesis generales 2 : Se agregan 1.6 equivalentes de anhídrido de ácido bórico a una solución de 1.0 equivalente del compuesto aldehido aromático, heteroaromático o alifático particular de la fórmula general II en 80 ml de tolueno absoluto. Después se agrega, con agitación vigorosa, una solución de 2.4 equivalentes de una amina secundaria de la fórmula general III en 85 ml de tolueno absoluto. Al iniciar la reacción se puede observar un aumento importante en la temperatura. La solución de reacción después se agita subsecuentemente a una temperatura de 45 a 50 °C durante 2 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente se elimina por separación el exceso de anhídrido de ácido bórico y el filtrado se separa del solvente. Los compuestos aminal de la fórmula general IV que se obtienen de esta manera se utilizan en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Instrucciones de síntesis generales para la síntesis de sales de iminio de la fórmula general V: Instrucciones de síntesis generales 3 : Una solución de 1.0 equivalente de cloruro de acetilo en éter dietílico absoluto se agrega lentamente a gotas, mientras se agita a 1.0 equivalente de una solución enfriada con hielo o una suspensión del compuesto aminal de la fórmula general IV preparada de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 1 ó 2. La mezcla de reacción se agita subsecuentemente durante la noche a aproximadamente 20 °C. Se forma aquí un precipitado, y se separa por filtración con succión bajo nitrógeno y después se seca bajo una bomba de aceite al vacío. Las sales de iminio de la fórmula general V que se obtienen de esta manera se utilizan en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Instrucciones de síntesis generales para la síntesis de bases de Mannich con 1- y 2-naftol de la fórmula general I: Instrucciones de síntesis generales 4 : La síntesis de las bases de Mannich con naftol de acuerdo con la invención se lleva a cabo en una unidad automática de Zymark de acuerdo con la figura 1 y la figura 2: la figura 1 aquí comprende una estación de tapado (número 1) para cerrar los tubos de reacción, un robot (número 2) y un robot 2 (número 3) , el robot 1 mueve los tubos de reacción y los anaqueles correspondientes y el robot 2 pipetea los reactivos en los tubos de reacción, un bloque de rector controlable de temperatura (número 4) , bloques agitadores (número 5) y una estación de filtración (número 6) , en la cual se filtra la solución de reacción. La figura 2 también comprende un robot 1 (número 1) y un robot 2 (número 2) , ambos mueven los tubos de vidrio con los productos de síntesis a las diversas estaciones. Las estaciones son, específicamente, un generador de remolino (número 3) para mezclado cuidadoso de las muestras y para dosificación en soluciones o solventes, un reactor giratorio (número 4) para mezclado cuidadoso de las muestras, una estación de detección de fase (número 5) para detección del límite de fase y separación de fase, y una estación (número 6) para secado de los productos de síntesis sobre los cartuchos de sal. Para la síntesis, se proporciona manualmente un tubo de vidrio con fondo redondo (diámetro 16 mm, longitud 125 mm) con una cabeza atornillable, y se coloca un agitador y se cierra con un tapón roscado con un tabique en la estación de taponado (número 1) de acuerdo con la figura 1. El tubo se coloca por el robot 1 (número 2) en el bloque de reactor (número 4), el cual tiene una temperatura controlada a 25°C. El robot 2 (número 3) administra con pipeta los siguientes reactivos en sucesión: 1.) 1 ml de una solución 0.1 M de 1- o 2 -naftol o un compuesto de 1- o 2 -naftol sustituido de la fórmula general VI y 14 µl de trietilamina en acetonitrilo. 2.) 1.2 ml de una solución 0.1 M de una sal de iminio de la fórmula general V en acetonitrilo Las sales de iminio se preparan de antemano como se describe en los siguientes ejemplos. Posteriormente, la mezcla de reacción se agita a 90 °C en uno de los bloques agitadores (número 5) durante 960 min. La solución de reacción después se filtra en la estación de filtración (número 6) . El tubo se lava dos veces aquí, en cada caso con 1 ml de cloruro de metileno y 200 µl de agua. El anaquel con los tubos se coloca después manualmente sobre una unidad de trabajado automático, de acuerdo con la figura 2. Se agregan a la mezcla de reacción 2 ml de agua y 2 ml de acetato de etilo, sobre un generador de remolino (número 3) . La mezcla se lleva a un ph de 1 con 1 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 5%. Los componentes se mezclan cuidadosamente en el reactor giratorio (número 4) durante diez minutos y se forma un límite de fase transparente mediante la disminución lenta en el movimiento rotacional. Este límite de fase se detecta ópticamente en la estación de detección de fase (número 5) y la fase acuosa se elimina por pipeteado. En la siguiente etapa se agregan 2 ml de acetato de etilo a esto y la mezcla se lleva a un pH de 11 con 1 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los componentes se mezclan nuevamente cuidadosamente en el reactor giratorio (número 4) durante diez minutos y la fase orgánica después se elimina por pipeteado. En la siguiente etapa se agregan nuevamente 1.5 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. La solución se agita y se centrifuga y la fase orgánica se elimina por pipeteado. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre 2.4 g de MgS04 (granulado) . El solvente se elimina en una centrífuga al vacío.
Instrucciones de síntesis generales para la síntesis de bases de Mannich alquiladas 1- y 2 -naftol de la fórmula general I : Instrucciones de síntesis generales 5 : Una solución de 1.0 equivalente de base de Mannich con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I, en donde R12 = H en N, N-dimetilformamida absoluta se trata con 1.0 equivalentes de terbutilato de potasio durante 15 minutos, después se agrega 1.0 equivalente de reactivo alquilante (R12-Hal) y la mezcla se agita subsecuentemente a aproximadamente 20 °C durante 24 horas adicionales. Después se agregan a esto 3.0 equivalentes de 3- (3 -mercaptofenil) -propanoamidometilpoliestireno, se permite que los componentes reaccionen entre sí durante tres horas adicionales, se elimina por filtración la resina PS y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo que se obtiene de esta manera se capta en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno/agua, la mezcla se agita durante 30 minutos y las fases se separan, la fase acuosa se extrae tres veces con 20 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se liberan del solvente .
Instrucciones de síntesis generales para la síntesis de bases de Mannich aciladas 1- y 2-naftol de la fórmula general I : Instrucciones de síntesis generales 6: Una solución de 1.0 equivalente de base de Mannich con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I, en donde R12 = H en N, -dimetilformamida absoluta se trata con 1.0 equivalentes de terbutilato de potasio durante 15 minutos, después se agrega 1.0 equivalente de reactivo acilante (R12-Hal) y la mezcla se agita subsecuentemente a aproximadamente 20 °C durante 24 horas adicionales. Después se agregan a esto 3.0 equivalentes de tris (2-aminoetil) amina unida a polímero, se permite que los componentes reaccionen entre sí durante tres horas adicionales, se elimina por filtración la resina PS y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo que se obtiene de esta manera se capta en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno/agua, la mezcla se agita durante 30 minutos y las fases se separan, la fase acuosa se extrae tres veces con 20 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se separan del solvente.
Síntesis de bases de Mannich 1- y 2 -naftol de la fórmula general I t Ejemplo 1: Amida del ácido 6- (dimetilaminofenilmetil) -5-hidroxi • naftalen-1-sulfónico Ia Etapa Cloruro de benciliden-di etil -amonio La reacción de 32.0 ml (0.213 moles) de solución de dimetilamina y 8.0 ml (0.079 moles) de benzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis general es 1 y la reacción subsecuente con 4.7 ml (0.079 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 9.5 g (que corresponde a 70.7% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de benciliden-dimetil -amonio. 2a Etapa Amida del ácido 6- (dimetilaminofenilmetil) -5-hidroxi-naftalen- 1 -sulfónico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis general de 4 a partir de 5-hidroxi-1-naftalensulfonamida y cloruro de benciliden-dimetil -amonio. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 356.45 g/mol, masa encontrada, M+H = 357.3 g/mol .
Ejemplo 2 4-amino-2- (dimetilaminofenilmetil) -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-amino-naftol y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 292.38 g/mol, masa encontrada, M+H = 293.8.
Ejemplo 3: Hidracida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-naftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de la hidracida del ácido 2 -hidroxi-3 -naftoico, y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 335.41 g/mol, masa encontrada, M+H = 336.3 Ejemplo 4: Ester metílico del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-naftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3 -hidroxi-2-naftoato de metilo y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 335.41 g/mol, masa encontrada, M+H = 336.5.
Ejemplo 5 Ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de ácido 2-hidroxi-3-naftoico y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 321.38 g/mol, masa encontrada, M+H = 322.2.
Ejemplo 6: Éster fenílico del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi -naftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir del éster fenílico del ácido 2-hidroxi-3 -naftoico y cloruro de benciliden-dimetil-amonio el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 397.48 g/mol, masa encontrada, M+H = 398.2.
Ejemplo 7 [5- (dimetílaminofenilmetil) -6-hidroxi-naftalen-2-il] -fenil-metanona Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 6-benzoil-2-naftol y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 381.48 g/mol, masa encontrada, M+H = 382.2.
Ejemplo 8 3-amino-l- (dimetilaminofenilmetil) -naftaleno-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3-amino-2-naftol y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 292.38 g/mol, masa encontrada, M+H = 293.3; M+H-NME2 = 249.3.
Ejemplo 9: (2 -metoxifenil) -amida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxi -naftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3-hidroxi-N- (2 -metoxifenil) -2 -naftalencarboxamida y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 426.52 g/mol, masa encontrada, M+H = 427.0.
Ejemplo 10: o-tolilamida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxi -naftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3 -hidroxi-N- (o-tolil) -2 -naftalencarboxamida y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 410.52 g/mol, masa encontrada, M+H = 412.0.
Ejemplo 11 naftalen-1-ilamida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-naftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3 -hidroxi -N- (naftil) -2 -naftalencarboxamida y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 446.55 g/mol, masa encontrada, M+H = 447.8.
Ejemplo 12: Ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxi-7-metoxinaftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3-hidroxi-7-metoxi-2-naftoico y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 351.41 g/mol, masa encontrada, M+H = 352.3.
Ejemplo 13 : Acido 5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxi-naftalen-2-carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir del ácido 6-hidroxi-2 -naftoico y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 321.38 g/mol, masa encontrada, M+H = 322.1.
Ejemplo 14 1- (dimetilaminofenilmetil) -7-metoxinaftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 307.36 g/mol, masa encontrada, M+H = 308.4.
Ejemplo 15 1- (dimetilaminofenilmetil) -6-metoxinaftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 6-metoxi-2 -naftol y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 307.4 g/mol, masa encontrada, M+H = 308.3.
Ejemplo 16 Acido 5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxinaftalen-1-carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de ácido 6-hidroxi-1-naftoico y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 321.38 g/mol, masa encontrada, M+H = 322.2.
Ejemplo 17: Sal de sodio de carboxilato de 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-7-metoxinaftaleno Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de la sal de sodio de ácido 3 -hidroxi-7-metoxi-2 -naftoico y cloruro de benciliden-dimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 373.39 g/mol, masa encontrada, M+H-Na 352.0.
Ejemplo 18 4-cloro-2- (morfolin-4-il—o-tolilmetil) -naftaleno-1-ol Ia Etapa Cloruro de 4- (2-metil-benciliden) -morfolin-4-io La reacción de 8.5 g (0.100 moles) de morfolina y 7.0 g (0.050 moles) de 2 -metoxibenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis general 2 y la reacción subsecuente con 3.9 g (0.050 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 7.1 g (que corresponde a 58% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 4-(2-metil-benciliden) -morfolin-4-io. 2 etapa 4-cloro-2- (morfolin-4-il-o-tolilmetil) -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis general de 4 a partir de 4-cloro-1-naftol y cloruro de 4- (2-metil-benciliden) -morfolin-4-io. La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 367.88 g/mol, masa encontrada, M+H = 368.1.
Ejemplo 19: 4-cloro-2- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-1-ol Ia Etapa Cloruro de 1- (2-metil-benciliden) -piperidinio La reacción de 9.5 ml (0.096 moles) de piperidin y 4.7 ml (0.040 moles) de 2-metilbenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 2.4 ml (0.040 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 5.8 g (que corresponde a 65% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de l-(2-metil-benciliden) -piperidinio. 2a Etapa 4-cloro-2- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 1- (2-metil-benciliden) -piperidinio y 4-cloro-l-naftol . La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 365.91 g/mol, masa encontrada, M+H = 366.2.
Ejemplo 20 4-cloro-2- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol Ia Etapa Cloruro de 1- (2-cloro-benciliden) -piperidinio La reacción de 8.5 g (0.100 moles) de piperidina y 7.0 g (0.050 moles) de 2-clorobenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 3.9 g (0.050 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 7.1 g (que corresponde a 58% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1- (2-metil-benciliden) -piperidinio. 2a Etapa 4-cloro-2- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 1- (2-cloro-benciliden) -piperidinio y 4-cloro-l-naftol . La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 386.32 g/mol, masa encontrada, M+H = 386.1.
Ejemplo 21: 4 -cloro-2- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-il -metil] -naftalen-1-ol Ia Etapa Cloruro de 4- (2 , 3-dimetoxi-benciliden) -morfolin-4-io La reacción de 7.3 ml (0.084 moles) de morfolina y 5.8 g (0.035 moles) de 2 , 3 -dimetoxibenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 2.1 ml (0.035 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 5.6 g (que corresponde a 59% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 4- (2 , 3 -dimetoxibenciliden) -morfolin-4-io. 2a Etapa 4-cloro-2- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-io-metil] -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 4- (2, 3-dimetoxi-benciliden) -morfolin-4-io y 4-cloro-l-naftol . La estructura se demuestra por medio de ESI-EM: masa calculada, 413.91 g/mol, masa encontrada, M+H = 414.0.
Ejemplo 22: 5-amino-2- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-ilmetil] -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 5-amino-l-naftol y cloruro de 1- (2 -clorobenciliden) -piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 20.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 366.89 g/mol, masa encontrada M+H = 367.4.
Ejemplo 23 : 5-amino-2- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-ilmetil] -naftalen-l-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 5-amino-l-naftol y cloruro de 4- (2, 3 -dimetoxibenciliden) -morfolin-4-io, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 21.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 394.47 g/mol, masa encontrada M+H = 395.1.
Ejemplo 24: hidrazida del ácido 3-hidroxi-4- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-2 -carboxílico Primera etapa Cloruro de 1- (2 -metilbenciliden) -piperidinio La reacción de 9.5 ml (0.096 moles) de piperidína y 4.7 ml (0.040 moles) de 2-metilbenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 2.4 ml (0.040 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 5.8 g (que corresponde a 65% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1- (2-metilbenciliden) -piperidinio .
Segunda etapa Hidrazida del ácido 3-hidroxi-4- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-2 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 1- (2-metilbenciliden) -piperidinio e hidrazida del ácido 2-hidroxi-3 -naftoico.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 389.5 g/mol, masa encontrada M+H = 388.5.
Ejemplo 25 7-metoxi-l- (morfolin-4-il-o-tolilmetil) -naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 4- (2-metilbenciliden) -morfolin-4-io, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 18.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 389.41 g/mol, masa encontrada M+H = 389.5.
Ejemplo 26 1- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-ilmetil] -7-metoxi-naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 1- (2-clorobenciliden) -piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 20.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 381.91 g/mol, masa encontrada M+H = 382.2.
Ejemplo 27 1- [ (2 , 3-dimetoxifenil) -morfolin-4-ilmetil] -7-metoxi-naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 7 -metoxi -2-naftol y cloruro de 4- (2, 3 -dimetoxibenciliden) -morfolin-4-io, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 21.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 409.49 g/mol, masa encontrada M+H = 409.9.
Ejemplo 28 : 6-bromo-l- [ (2 -metoxifenil) -morfolin-4-ilmetil] -naftalen-2-ol Primera etapa Cloruro de 4- [2 -metoxibenciliden) -morfolin-4-io La reacción de 18.8 ml (0.216 moles) de morfolina y 12.4 g (0.09 moles) de 2 -metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 5.3 ml (0.110 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporcionan 7.61 g (que corresponde a 38% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 4- (2-metoxibenci1iden) -morfolin-4-io.
Segunda etapa 6-bromo-l- [ (2 -metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2- ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 4- (2 -metoxibenciliden) -morfolin-4-io y 6-bromo-2-naftol Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 428.33 g/mol, masa encontrada M+H 428.1/430.0.
Ejemplo 29: Acido 6-hidroxi-5- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] naftalen- 1 -carboxílico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de ácido 6-hidroxi-1-naftoico y cloruro de 4- (2 -metoxibenciliden) - morfolin-4-io, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 28.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 393.44 g/mol, masa encontrada M+H = 394.1.
Ejemplo 30: 7-metoxi-l- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 4- (2 -metoxibenciliden) -morfolin-4-io, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 28.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 379.46 g/mol, masa encontrada M+H = 380.2.
Ejemplo 31 6-metoxi-l- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4 -ilmetil] -naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 6-metoxi-2 -naftol y cloruro de 4- (2 -metoxibenciliden) -morfolin-4-io, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 28.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 379.46 g/mol, masa encontrada M+H = 380.1.
Ejemplo 32: 4 -cloro-2 - [ (2 -metoxif enil ) -piperidin- 1 -ilmetil] -naftalen-1-ol Primera etapa Cloruro de 1- (2 -metoxibenciliden) -piperidinio La reacción de 18.4 g (0.216 moles) de piperidina y 25.9 g (0.090 moles) de 2 -metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 5.3 ml (0.11 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3, proporciona 13.4 g (que corresponden a 62% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de l-(2-metoxibenciliden) -piperidinio.
Segunda etapa 4-cloro-2- [ (2 -metoxifenil) -piperidin-1-ilmetil] -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 1- (2 -metoxibenciliden) -piperidinio y 4-cloro-l-naftol .
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 381.91 g/mol, masa encontrada M+H-piperidina = 297.2.
Ejemplo 33 : 6-bromo-l- [ (2 -metoxifenil) -piperidin-1-ilmetil] -naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 6-bromo-2- naftol y cloruro de 1- (2 -metoxibenciliden) -piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 32.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 426.36 g/mol, masa encontrada M+H = 426.1/428.2 Ejemplo 34 6 -metoxi -1- [ (2-metoxifenil) -piperidin-1-ilmetil] -naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 6-metoxi-2-naftol y cloruro de 1- (2 -metoxibenciliden) -piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 32.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 377.49 g/mol, masa encontrada M+H = 378.2 Ejemplo 35: 7-metoxi-l- [ (2 -metoxifenil) -piperidin-1-ilmetil] -naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 7-metoxi-3-naftol y cloruro de 1- (2 -metoxibenciliden) -piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 32.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 377.49 g/mol, masa encontrada M+H = 378.2.
Ejemplo 36: 5-cloro-2- [dimetilamino- (2-metoxifenil) -metil] -naftalen-1-ol Primera etapa Cloruro de (2 -metoxibenciliden) -dimetilamonio La reacción de 17.0 ml (0.135 moles) de solución de dimetilamina y 6.8 ml (0.050 moles) de 2-metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 1 y la reacción subsecuente con 3.0 ml (0.050 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 4.8 g (que corresponde a 48% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de (2 -metoxibenciliden) -dimetilamonio.
Segunda etapa 5-cloro-2- [dimetilamino- (2 -metoxifenil) -metil] -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de (2 -metoxibenciliden) -dimetilamonio y 5-cloro-l-naftol .
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 341.84 g/mol, masa encontrada M+H-NMe2 297.2.
Ejemplo 37 { [1- (4-metoxibenciloxi) -naftalen-2-il] -fenilmetil} dimetilamina Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 y 5 a partir de 1-naftol y cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 4- metoxibencilo . Se demuestra la estructura por medio de RMN 13C: d = 159.59; 151.92; 143.30; 134.03; 132.03; 129.22 (Cq) ; 129.76; 128.38; 128.07; 127.99; 126.87; 125.84; 125.74; 124.61; 122.40; 114.10 (Ct) ; 75.85 (Cs) ; 69.46; 55.38; 44.82 (Cp) .
Ejemplo 38 { [2- (4-metoxibenciloxi) -naftalen-1-il] -fenilmetil } -dimetilamina Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 y 5 a partir de 2-naftol, cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 4-metoxibencilo .
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 397.52 g/mol, masa encontrada M+H = 398.0.
Ejemplo 39 Éster 1- (dimetilaminofenilmetil) -naftilen-2-ílico del ácido 4 -metoxibenzoíco Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 y 6 a partir de 2-naftol, cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 4-metoxibenzoilo .
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 411.51 g/mol, masa encontrada M+H = 412.0.
Ejemplo 40: Ester 1- (dimetilaminofenilmetil) -naftalen-2-ilíco del ácido 2 -clorobenzoico Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 y 6 a partir de 2-naftol, cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 2-clorobenzoilo .
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 415.92 g/mol, masa encontrada M+H = 416.0.
Ejemplo 41: 1- (morfolin-4-ilfenilmetil] -naftalen-2-ol Primera etapa Cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io La reacción de 17.9 ml (0.200 moles) de morfolina y 10.1 ml (0.100 moles) de benzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 6.0 ml (0.100 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 10.1 g (que corresponde a 48% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io.
Segunda etapa 1- (morfolin-4-ilfenilmetil] -naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io y 2-naftol.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 319.41 g/mol, masa encontrada M+H = 320.1 g/mol .
Ejemplo 42 1- (fenilpiperidin-1-ilmetil) -naftalen-2-ol Primera etapa Cloruro de 1-bencilidenpiperidinio La reacción de 19.8 ml (0.200 moles) de piperidina y 10.1 ml (0.100 moles) de benzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 6.0 ml (0.100 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 11.7 g (que corresponde a 56% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1-bencilidenpiperidinio .
Segunda etapa 1- (fenilpiperidin-1-ilmetil) naftalen-2-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de cloruro de 1-bencilidenpiperidinio y 2-naftol.
Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 317.43 g/mol, masa encontrada M+H = 318.3 g/mol .
Ejemplo 43 : 2- [ (4-fluorofenil) -pirrolidin-1-ilmetil] -naftalen-1-ol Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-naftol y cloruro de (4-fluorobenciliden) -pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 41 a partir de 4-fluorobenzaldehído y pirrolidina. Se demuestra la estructura por medio de ESI-EM: masa calculada 321.4 g/mol, masa encontrada M+H = 322.1 g/mol, M-pirrolidina 251.3 g/mol.
Estudios farmacológicos 1. ) Pruebas in vitro Las bases de Mannich de 1- y 2 -naftol de acuerdo con la presente invención se prueban para determinar su actividad, como se describe en lo anterior. 2. ) Prueba de analgesia en la prueba de contorsión en ratones .
La investigación a profundidad para determinar actividad analgésica se llevó a cabo en la contorsión inducida por fenilquinona en ratones, como se describe en lo anterior. Los compuestos de acuerdo con la invención investigados muestran una acción analgésica. Los resultados de las investigaciones de contorsión seleccionados se resumen en la siguiente tabla 1: Tabla 1; Prueba de analgesia en la prueba de contorsión en ratones Ejemplo número Inhibición de la reacción de contorsión, en % 37 40 38 81 39 21 40 48 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (76)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de la fórmula general I caracterizadas porque R1 = CH (R9) N (R10) (R11) y R2 = OR12
R1 = OR12 y R2 = CH(R9)N(R10) (R11) , y en cada caso los radicales R3 a R8 son idénticos o diferentes y = H, F, Cl , Br, CF3, CN, N02, S02NH2, S02NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R9 indica un radical arilo, un radical heteroarilo o un radical alquilo sin un protón ácido en la posición a, R10, R11 son idénticos o diferentes e indican un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, o un radical fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o por lo menos monosustituido, o R10 y R11 juntos indican (CH2) 20 (CH2) 2 o (CH2)n, en donde n = un número entero de 3 a 6, R12 = H, COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R13 = H, COR14, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R14 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarílo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R15 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R16 = H, CO(R17), un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R17 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R18 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R20 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R21 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R22 = H, NHNH2, NHR18, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, excluyendo los racematos de los compuestos en los cuales los radicales R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OR12 y en cada caso los radicales, R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2 -bromofenilo, benzo- 1, 3 -dioxol , 4 -CH3OCO-fenilo o 2-metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 o los radicales, R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 4-metoxifenilo, 4 -dimetilaminofenilo, 4-hidroxi-2 , 3-diterbutilfenilo, 2 , 3-dihidrobenzodioxano, 4 -nitrofenilo o benzo- 1, 3 -dioxol y los radicales R10 y R11 juntos (CH2)20(CH2)2 o los radicales, R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = 4-metoxifenilo, y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)4 o el radical R3 = CO (OR20), los radicales R4 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 4 -metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4 -nitrofenilo o p-benzaldehído, los radicales R10 y R11 juntos
= (CH2)5 y el radical R20 = CH3 o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, y los dos radicales R10 y R11 cada uno = CH3, C2H5 o n-C3H7 o los radicales R3 a R8 indican cada uno H, el radical R12 = CH3, el radical R9 = fenilo y los dos radicales R10 y R11 cada uno CH3 o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = 4-metoxifenilo o benzo- 1, 3 -dioxol , y los radicales R10 y R11 cada uno = CH3, o los radicales R3 a R5, R7, R8, R12 = H, el radical R6 = Br, el radical R9 = fenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 o los radicales R3 a R5, R7, R8, R12 = H, el radical R6
= Br, el radical R9 = 4-hidroxi-3 , 5-diterbutilf enilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2) 20 (CH2) 2 o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, y los radicales R10 y R11 cada uno = CH3, como el clorhidrato, o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo o 4 -metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 como el clorhidrato, o el radical R3 = CO(OR20), los radicales R4 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 y el radical R20 = CH3 como el clorhidrato, o los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = tiofeno, y los radicales R10 y R11 juntos (CH2) 20 (CH2) 2 o los radicales R3 a R8 = H, el radical R12 = CH3, el radical R9 = tiofeno, 4 -metoxifenilo o 3 , 4 -dimetoxifenilo y los dos radicales R10 y R11 juntos (CH2) 20 (CH2) 2 y los enantiómeros del compuesto de la fórmula general I en la cual R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OR12 y los radicales R3 a R8, R12 = H, R9 = fenilo y R10 y R11 juntos = (CH2)5 (+) -1- (a-N,N-dimetilaminobencil) -2-naftol y el tartrato correspondiente, (-) -1- (a-N,N-dimetilaminobencil) -2-naftol y el tartrato correspondiente, (-) - [ (2 -metoxinaft-l-il) ) bencil] -dimetilamina y los racematos de los compuestos en los cuales los radicales R1 = OR12 y R2 = CH(R9)N(R10) (R11) y en cada caso los radicales R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, 2-bromofenilo, 3 -bromofenilo o 4 -bromofenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 o R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo o 2-nitrofenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2) 20 (CH2) 2 o R3, R4, R6, R8 y R12 = H, los radicales R5, R7 = CH3, el radical R9 = fenilo o 4 -metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)5 o R3 a R6, R8, R12 = H, el radical R7 = CH3, el radical R9 = 4 -metoxifenilo o fenilo y los radicales R10, R11 juntos = (CH2)5 o R3 a R8 y R12 = H, el radical R9 = fenilo, el radical R10 = CH3 y el radical R11 = C6Hn o los radicales R10, y R11 cada uno = CH3
R3 a R6, R8, R12 = H, el radical R7 = CH3, el radical R9 = fenilo o 4 -metoxifenilo y los radicales R10, R11 juntos =
(CH2)20(CH2)2 o R3, R4, R6, R8, R12 = H, los radicales R5, R7 = CH3, el radical R9 = 4 -metoxifenilo y los radicales R10 y R11 juntos = (CH2)20(CH2)2 o R3 a R8, R12 = H, el radical R9 = fenilo, y los radicales R10, y R11 juntos = (CH2) 20 (CH2) 2 como el clorhidrato. 2. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3,
R4, R5, R6, R7, o R8 representa H y los demás radicales R3, R4,
R5, RG, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 3. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y el otro de los radicales R3, R4, Rs, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 4. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3,
R4, R5, R6, R7, o R8 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y el otro de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 5. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8 representa F, Cl o Br y el otro de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 6. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8 representa un S02NH2 y el otro de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 7. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8 representa NHR13 y los otros radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 8. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3,
R4, R5, R6, R7, o R8 representa CO(R22) y el otro de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 9. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8 representa OR16 y los otros radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1. 10. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8 representa CO(OR20) y el otro de los radicales R3, R4, R5, R6, R7, o R8, R9 a R18 y R20 a R22 tienen el significado, de conformidad con la reivindicación 1.
11. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque el radical R9 indica un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF3, CN, O-fenilo u OH, preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical 2 -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo, 4-terbutilfenilo, 2- fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3-bromofenilo, 4 -bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3 -bromo-2-fluorofenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 2 , 5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 2-trifluoro etilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, de esta manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido, y los radicales R10 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
12. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R10 o R11 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, preferiblemente un radical CH3 y el otro radical particular R10 o R11 y los radicales R12 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
13. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 - naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque los radicales R10 y R11 juntos indican (CH2)n, en donde n = 4 ó 5 y los radicales R12 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
14. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque el radical R12 representa H y los radicales R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
15. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque el radical R12 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
16. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol , de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque el radical R12 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
17. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el radical R13 representa H y los radicales R14 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
18. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el radical R13 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R14 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
19. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el radical R13 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R14 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
20. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizadas porque el radical R14 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R15 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
21. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizadas porque el radical R14 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R15 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
22. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque el radical R15 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R16 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
23. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque el radical R15 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R16 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
24. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el radical R1S representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R17 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
25. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol , de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el radical R16 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R17 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
26. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el radical R16 representa H y los radicales R17 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
27. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el radical R16 representa CO(R17) y los radicales R17 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
28. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol , de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizadas porque el radical R17 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
29. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizadas porque el radical R17 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
30. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizadas porque el radical R17 representa un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y los radicales R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
31. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque el radical R18 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
32. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque el radical R18 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
33. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque el radical R18 representa un radical fenilo o naftilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alqulio de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente un radical fenilo el cual está opcionalmente sustiutido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y los radicales R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
34. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el radical R20 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R21 y R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
35. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el radical R20 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R21 y R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
36. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el radical R20 representa H y los radicales R21 y R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
37. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el radical R20 representa un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y los radicales R21 y R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
38. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el radical R21 representa H y el radical R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1. 39. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el radical R21 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el radical R22 tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1. 40. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el radical R21 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y el radical R22 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1. 41. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el radical R22 representa H. 42. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el radical R22 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 43. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el radical R22 representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono . 44. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el radical R22 representa NHNH2, NHR18 o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente NHNH2, NHR18. 45. Las bases de Mannich sustituidas con 1- y 2-naftol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque son: amida del ácido 6- (dimetilaminofenilmetil) -5-hidroxinaftalen-1-sulfónico acid amide 4-amino-2- (dimetilaminofenilmetil) -naftalen-1-ol hidrazida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxinaftalen-2 -carboxílico éster metílico del ácido 4-(dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxinaftalen-2 -carboxílico éster fenílico del ácido 4-(dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico [5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxinaftalen-2- il] fenilmetanona 3-amino-l- (dimetilaminofenilmetil) -naftalen-2-ol (2 -metoxifenil) -amida del ácido 4-(dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico o-tolilamida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) - 3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico naftalen-1-ilamida del ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3 -hidroxinaftalen-2 -carboxílico ácido 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2 -carboxílico ácido 5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxinaftalen-2 -carboxílico 1- (dimetilaminofenilmetil) -7-metoxinaftalen-2-ol 1- (dimetilaminofenilmetil) -6-metoxinaftalen-2-ol ácido 5- (dimetilaminofenilmetil) -6-hidroxinaftalen-1-carboxílico sal de sodio 4- (dimetilaminofenilmetil) -3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2 -carboxilato 4-cloro-2- (morfolin-4-il-o-tolilmetil) -naftalen-1-ol 4-cloro-2- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-l-ol ,4-cloro-2- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol 4 -cloro-2- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-il- metil] -naftalen-1-ol 5-amino-2- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol 5-amino-2- [ (2 , 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-1-ol hidrazida del ácido 3-hidroxi-4- (piperidin-1-il-o-tolilmetil) -naftalen-2 -carboxílico 7-metoxi-l- (morfolin-4-il-o-tolilmetil) -naftalen-2-ol 1- [ (2-clorofenil) -piperidin-1-il-metil] -7-metoxinaftalen-2 -ol 1- [ (2, 3 -dimetoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -7-metoxinaftalen-2-ol 6-bromo-l- [ (2 -metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2-ol ácido 6-hidroxi-5- [ (2 -metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-1-carboxílico 7-metoxi-l- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2-ol 6-metoxi-l- [ (2-metoxifenil) -morfolin-4-il-metil] -naftalen-2-ol 4-cloro-2- [ (2-metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol 6-bromo-l- [ (2-metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] naftalen-1-ol 6-metoxi-l- [ (2-metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-2-ol 7-metoxi-l- [ (2 -metoxifenil) -piperidin-1-il-metil] -naftalen-2-ol 5-cloro-2- [dimetilamino- (2 -metoxifenil) -metil] -naftalen-1-ol { [1- (4-metoxibenciloxi) -naftalen-2-il] -fenilmetil } -dimetilamina { [2- (4-metoxibenciloxi) -naftalen-1-il] -fenilmetil} -dimetilamina éster 1- (dimetilaminofenilmetil) naftalen-2-il del ácido 4-metoxibenzoico éster 1- (dimetilaminofenilmetil) - naftalen-2-il del ácido 2 -clorobenzoico 1- (morfolin-4-il-fenilmetil) -naftalen-2-ol 1- (fenilpiperidin-1-il-metil) -naftalen-2-ol 2- [ (4-fluorofenil) -pirrolidin-1-il-metil] -naftalen-1-ol . 46. El procedimiento para la preparación de bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 45, en la cual el radical R12 representa H y los radicales R1 a R11, R13 y R18 y R20 a R22 tienen el significado de conformidad con la fórmula general I, caracterizadas porque los compuestos aldehido aromáticos o los compuestos aldehido heteroaromáticos o los compuestos aldehido alifáticos de la fórmula general II
CV-H R' II en la cual R9 tiene el significado de conformidad con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución en presencia de una base, preferiblemente a una temperatura de -10°C a +110°C, con aminas secundarias de la fórmula general III
III en la cual los radicales R10 y R11 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, para proporcionar los compuestos aminal de la fórmula general IV
IV y estos compuestos aminal de la fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido en un solvente absoluto, para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V
V y estas sales de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferiblemente en acetonitrilo, con compuestos 1- y 2-naftol sustituidos o no sustituidos de la fórmula general VI
VI en donde R1 = H y R2 = OH o R1 = OH y R2 = H, y en cada caso los radicales R3 a R8, R13 a R18 y R20 a R22 tienen los significados de acuerdo con la fórmula general I, y las bases de Mannich con 1- y 2- naftol de la fórmula general I que se obtienen de esta manera en la cual el radical R12 representa H y los radicales R1 a R11, R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se purifican por extracción y se aislan por métodos convencionales . 47. El procedimiento para la preparación de bases de Mannich sustituidas con 1- y 2 -naftol de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 45, en la cual el radical R12 = COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R1 a R11, R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, caracterizados porque los compuestos aldehido aromáticos, o compuestos aldehido heteroaromáticos o compuestos aldehido alifáticos de la fórmula general II
CV-H R' II en la cual R9 tiene el significado de acuerdo con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución, preferiblemente en presencia de una base, preferiblemente a una temperatura de -10°C a +110°C, con aminas secundarias de la fórmula general III 111 en la cual los radicales R10 y R11 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, para proporcionar los compuestos aminal de la fórmula general IV
IV y estos compuestos aminal de la fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido en un solvente absoluto para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V
V y estas sales de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferiblemente en acetonitrilo, con compuestos 1- y 2-naftol sustituidos o no sustituidos de la fórmula general VI
VI en donde R1 = H y R2 = OH o R1 = OH y R2 = H, y en cada caso los demás radicales R3 a R8, R13 a R18 y R20 a R22 en cada caso, tienen los significados de conformidad con la fórmula general I , y los compuestos de fórmula general VI que se obtienen de esta manera, en donde R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OH o R1 = OH y R2 = CH(R9)N(R10) (R11) y los radicales R3 a R11, R a R y R a R tienen el significado de conformidad con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución, con compuestos de la fórmula general XR12', en donde X = Cl , Br o I, y R12' COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de una base a una temperatura preferiblemente de 10 a 150 °C y las bases de Mannich con 1-y 2 -naftol de la fórmula general I obtenida de esta manera, en las cuales el radical R12 representa COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y los radicales R1 a R11, R13 a R18 y R20 a R22 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se purifican por filtración y se aislan por métodos convencionales.
48. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la reacción con los compuestos de la fórmula general XR12' se lleva a cabo en dimetilformamida.
49. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 47 ó 48, caracterizado porque X = Cl .
50. El procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 47 a 49, caracterizado porque la reacción con los compuestos de la fórmula general XR12' se lleva a cabo en presencia de trietilamina o terbutilato de potasio como la base.
51. El procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque los compuestos de la fórmula general I en la cual R12 ? de H, se purifican por filtración sobre una resina eliminadora, preferiblemente por filtración sobre tris (2 -aminoetil) amina unida a polímero o 3- (3 -mercaptofenil) ropanoamidometil-poliestireno .
52. El procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 46 a 51, caracterizado porque los compuestos aldehido aromáticos o los compuestos aldehido heteroaromáticos o los compuestos aldehido alifáticos de la fórmula general II se hacen reaccionar en un solvente orgánico, preferiblemente en tolueno, con aminas secundarias de la fórmula general III.
53. El procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 46 a 52, caracterizado porque los compuestos aldehido aromáticos o los compuestos aldehido heteroaromáticos o los compuestos aldehido alifáticos de la fórmula general II se hacen reaccionar en presencia de carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico como la base .
54. El procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 46 a 53, caracterizado porque los compuestos aminal de la fórmula general IV se hacen reaccionar con cloruro de acetilo para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V.
55. El procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 46 a 54, caracterizado porque los compuestos aminal de la fórmula general IV se hacen reaccionar en éter dietílico absoluto para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V.
56. Medicamentos, caracterizados porque comprenden, como el compuesto activo, por lo menos una base de Mannich sustituida con 1- o 2 -naftol de la fórmula general I caracterizados porque R1 = CH(R9)N(R10) (R11) y R2 = OR12 R1 = OR12 y R2 = CH(R9)N(R10) (R11) , y en cada caso los radicales R3 a R8 son idénticos o diferentes y = H, F, Cl , Br, CF3, CN, N02, S02NH2, S02NHR , NHR , SR , OR , COÍOR^), CH2CO(OR21), CO(R22), un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, F, Cl, Br, S02NH2, NHR13, CO(R22), OR16, CO(OR20), un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, de manera particularmente preferible H, NHR13, CO(R22), OR16, o CO (OR20) , R9 indica un radical arilo, un radical heteroarilo o un radical alquilo sin un protón ácido en la posición a, preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF3, CN, O-fenilo u OH, de manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido o un radical 2 -metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo, 4-terbutilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3 -bromo-2 -fluorofenilo, 2 , 3 -diclorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2 , 5-dimetilfenilo, 2 , 3-dimetoxifenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 2 , 5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, de manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido, R10, R11 son idénticos o diferentes e indican un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, o un radical fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o por lo menos monosustituido, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, de manera particularmente preferible un radical CH3, o R10 y R11 juntos indican (CH2)n, en donde n = un número entero de 3 a 6, o (CH2) 20 (CH2) 2, preferiblemente (CH2)n, en donde n = 4 ó 5, R12 = H, COR22, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R13 = H, COR14, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, de manera particularmente preferible = H, R14 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R15 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R16 = H, C0(R17), un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o C0(R17), de manera particularmente preferible H o C0(R17), R17 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R18 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un radical fenilo o naftilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R20 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible H o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R21 = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R22 = H, NHNH2, NHR18, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, NHNH2, NHR18 o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible NHNH2, NHR18, o un radical fenilo el cual está opcionalmente sustituido por F, Cl , Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, de manera muy particularmente preferible NHNH2, NHR18, o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados fisiológicamente, compuestos activos o sustancias auxiliares opcionalmente adicionales o cualquiera de ellos en cualquier combinación.
57. El medicamento, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque comprende como el compuesto activo una mezcla de enantiómeros de por lo menos una base de Mannich sustituida con 1-naftol o una base de Mannich sustituida con 2 -naftol, o ambas, de la fórmula general I, la mezcla contiene los enantiómeros en cantidades no equimolares.
58. El medicamento, de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la proporción relativa de uno de los enantiómeros de la mezcla es 5 a 45 moles%, de manera preferible 10 a 40 moles%, en base en la mezcla de enantiómeros.
59. El medicamento, de conformidad con una de las reivindicaciones 56 a 58 para el tratamiento o para combatir el dolor, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, abuso de drogas, abuso de alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque o migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma o síndrome hipercinético .
60. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para combatir el dolor.
61. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias.
62. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas.
63. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de abuso de drogas o de alcohol, o ambos.
64. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diarrea.
65. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gastritis.
66. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de úlceras.
67. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades vasculares .
68. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de incontinencia.
69. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión.
70. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los estados de choque.
71. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de migrañas.
72. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de narcolepsia.
73. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de exceso de peso.
74. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma.
75. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma.
76. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento en casos de síndrome hipercinético.
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