SK286227B6 - Kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA a spôsob jej prípravy a použitie - Google Patents
Kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA a spôsob jej prípravy a použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286227B6 SK286227B6 SK1411-2003A SK14112003A SK286227B6 SK 286227 B6 SK286227 B6 SK 286227B6 SK 14112003 A SK14112003 A SK 14112003A SK 286227 B6 SK286227 B6 SK 286227B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition
- polyhydric alcohols
- gaba analog
- pharmaceutical composition
- gabapentene
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 53
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 28
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 25
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 24
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 15
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 3
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 8
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 4
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WRSFRDZQQUAKNA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 WRSFRDZQQUAKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 244000077233 Vaccinium uliginosum Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA, vodu a jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov, pričomjeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 25 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície a hodnotapH kompozície je asi 5,5 až asi 7,0. Spôsob prípravy kompozície zahrnuje (a) pridanie jedného aleboviac viacsýtnych alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov do vody za vzniku prvého roztoku; (b) pridanie analógu GABA k prvému roztoku za vzniku druhého roztoku a (c) prípadnú úpravu pH druhého roztoku na asi 5,5 až 7,0 na získanie kompozície. Kompozícia je užitočná na liečenie subjektu trpiaceho mozgovými ochoreniami, zahrnujúcimi epilepsiu, náhle mdloby, hypokinéziu a úrazy lebky, neurodegeneratívne ochorenia, depresiu, mániu a bipolárne poruchy, úzkosť a paniku, zápal, obličkovú koliku, nespavosť, gastrointestinálne poškodenie, inkontinenciu, bolesť vrátane neuropatickej bolesti, svalovú bolesť, kostrovú bolesť a migrénu.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kvapalných farmaceutických zmesí obsahujúcich analóg y-aminomaslovej kyseliny (GABA) a procesov ich prípravy, rovnako ako metód využitia týchto zmesí na liečbu subjektov vrátane ľudí trpiacich niektorými ochoreniami mozgu, zahŕňajúcimi epilepsiu, náhle mdloby, hypokinéziu a úrazy lebky, neurodegeneratívne ochorenia, depresiu, mániu a rozpoltenie osobnosti, úzkosť, paniku, zápal, obličkovú koliku, nespavosť, gastrointestinálne poškodenie, inkontinenciu, bolesť vrátane neuropatickej bolesti, svalové bolesti, bolesti kosti a migrény.
Doterajší stav techniky
GABA je inhibičná aminokyselina nachádzajúca sa v centrálnom nervovom systéme cicavcov (CNS). Uvádza sa, že disfunkcia s neurotransmisiou GABA v CNS môže podporovať alebo dokonca vyvolať psychiatrické a neurologické ochorenia, ako je epilepsia, schizofrénia, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba a diskinézia (Saletu, B., et al.: Inemational Jounal of temational Joumal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicologry, 1986, 24, 362-373).
Gabapentin (l-(aminometyl)cyklohexanoctová kyselina):
HjN— CH2 \ /CH2—co2h sa označuje ako analóg GABA, ktorý môže prekonať hematoencefalickú bariéru. Ukázalo sa, že gabapentin má antikonvulzívne a antispastické (protikŕčové) účinky pri extrémne nízkej toxicite pre človeka. Gabapentin sa v súčasnosti predáva pod ochrannou značkou Neurontin® ako podporné terapeutikum pri liečbe čiastkových záchvatov epileptických pacientov.
USA patenty č. 4 024 175 a 4 087 544 obsahujú použitie gabapenténu pri liečbe určitých foriem epilepsie, náhlych mdlôb, hypokinézie a úrazov lebky. Navyše gabapentin podporuje mozgové funkcie a je teda využitelný pri liečbe geriatrických pacientov.
USA patent 5 084 479 opisuje využitie gabapenténu pri neurodegeneratívnych poruchách. USA patent 5 025 035 opisuje využitie gabapenténu pri depresiách, USA patent 5 510 381 opisuje využitie gabapenténu pri liečbe mánie a rozpoltenia osobnosti. USA patent 5 792 796 opisuje využitie gabapenténu pri liečbe úzkosti a paniky. USA patent 6 127 418 opisuje využitie gabapenténu pri liečbe gastrointestinálneho poškodenia. USA patenty 4 894 476 a 4 960 931 ukazujú novú kryštalickú formu monohydrátu gabapenténu a USA patenty 5 133 451; 5 319 135; 5 362 883; 5 693 845; 5 091 567 a 5 068 413 opisujú spôsoby prípravy gabapenténu, rovnako ako medziproduktov používaných v týchto procesoch. Na všetky uvedené USA patenty sa predkladaný vynález odkazuje.
Pregabalín ((S)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina):
H2N---CH2'--CH---CH2--CXhH
CH h3cz \h3 je iným analógom GABA uvádzaným na liečbu záchvatov vrátane epileptických, v USA patente 5 563 175, na ktorý sa tu odkazuje.
USA patent 6 117 906 opisuje použitie pregabalínu pri liečbe stresu; USA patent 6 001 876 opisuje použitie pregabalínu pri liečbe bolesti; USA patent 6 127 418 opisuje použitie pregabalínu pri liečbe gastrointestinálneho poškodenia a USA patenty 5 599 973; 5 608 090; 5 684 189; 5 710 304; 5 616 793; 5 629 447; 5 637 767; 5 840 956; 6 046 353; a 6 028 214 opisujú spôsoby prípravy pregabalínu, rovnako ako medziproduktov používaných v týchto procesoch. Na všetky uvedené USA patenty odkazuje predkladaný vynález. USA patent 4 024 175 opisuje podávanie gabapenténu enterálne alebo parenterálne v širokom rozsahu dávok v kvapalnej a pevnej forme. V USA patente 6 054 482, na ktorý predkladaný vynález odkazuje, sa opisuje, že gabapentén sa prevádza na laktám, to je 2-azospiro[4,5]dekan-3-ón:
Okrem toho tvorba laktámu prebieha prekvapivo v pevnej fáze a pri skladovaní za sucha. Vzhľadom na to, že gabapentén laktám preukazuje určitú toxicitu, musí sa hladina tejto zlúčeniny pre istotu redukovať na minimum Ďalšími výskumami sa potvrdilo, že kvapalné preparáty gabapenténu podliehajú cyklizácii za vzniku laktámu oveľa ochotnejšie ako v pevnom stave. Navyše sa ukázalo, že gabapentén má veľmi horkú chuť. A nakoniec, pri liečbe určitých ochorení je nutné podávať vysoké dávky gabapenténu. V niektorých prípadoch sa pacientom aplikuje dávka nad 1500 mg za deň.
Z hľadiska predkladaného vynálezu sa farmaceutické zmesi gabapenténu obmedzujú na pevné formy, ako sú kapsuly a tablety.
Pregabalín, podobný gabapenténu, tiež inklinuje k cyklizácii na laktám, to je 4-izobutyl-pyrrolidin-2-ón:
Preto je potrebný pre kvapalnú farmaceutickú zmes GABA analógov. Kvapalné formy gabapenténu a pregabalínu sú žiaduce predovšetkým pri liečbe malých detí a starších pacientov, pretože tieto skupiny pacientov potrebujú takéto dávky gabapenténu alebo pregabalínu, ktoré sa jednoducho prehltávajú a ktoré sa môžu dávkovať individuálne. Predmetom predkladaného vynálezu je kvapalná farmaceutická zmes, ktorá je prístupná aj vysokým koncentráciám GABA analógu, je stabilná, má nízke hladiny laktámu a má prijateľnú chuť.
Celkom prekvapivo a neočakávane sme zistili, že GABA analóg sa môže vytvoriť vo forme stabilnej kvapalnej farmaceutickej zmesi s nízkou hladinou laktámu GABA analógu a s hodnotou pH asi 5,5 až 7,0, ktorá obsahuje aspoň jeden viacsýtny alkohol. Navyše má táto zmes prijateľnú chuť.
Predmetom vynálezu je kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA, vodu a jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov, ktorej podstata spočíva v tom, že jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 25 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície a hodnota pH kompozície je asi 5,5 až asi 7,0.
V kompozícii prednostne každý z jedného alebo viac viacsýtnych alkoholov obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov a tieto alkoholy sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z glycerolu, xylitolu, sorbitolu, mannitolu a zmesi glycerolu a xylitolu, a jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 40 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície.
Kompozícia definovaná skôr má prednostne pH asi 6, 0 až asi 7, 0 a môže ďalej obsahovať aspoň jednu z látok vybraných z konzervačných činidiel a zlepšovačov chuti, pričom zlepšovač chuti neobsahuje aldehydovú alebo ketónovú funkčnú skupinu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy tejto kvapalnej farmaceutickej kompozície, ktorý zahŕňa (a) pridanie jedného alebo viac viacsýtnych alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov do vody za vzniku prvého roztoku;
(b) pridanie analógu GABA k prvému roztoku za vzniku druhého roztoku; a (c) prípadnú úpravu pH druhého roztoku na asi 5,5 až 7,0 na získanie kompozície.
Predmetom vynálezu je okrem toho aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje prvú zložku obsahujúcu práškovú zmes analógu GABA a jedného alebo viac viacsýtnych alkoholov a druhú zložku obsahujúcu kvapalnú bázu, pričom prvá zložka sa pridá ku kvapalnej báze za vzniku kompozície, v ktorej jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 25 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície.
Táto kompozícia sa podľa vynálezu pripravuje tak, že sa (a) zmieša analóg GABA s prvým pevným viacsýtnym alkoholom za vzniku práškovej zmesi;
(b) zmieša druhý viacsýtny alkohol so sladidlom a ochucovadlom vo vode za vzniku kvapalnej báze; a (c) prášková zmes sa pridá ku kvapalnej báze za vzniku kompozície, pričom prvý a druhý viacsýtny alkohol dohromady tvorí asi 25 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície.
Vo všetkých týchto kompozíciách je GABA analógom prednostne gabapentén alebo pregabalín a kompozície obsahujú menej ako 0,5 % hmotnostného zodpovedajúceho laktámu GABA analógu.
Predmetom vynálezu je tiež kvapalná farmaceutická kompozícia gabapenténu alebo pregabalínu, vody a jedného alebo viacerých viacsýtnych alifatických alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov, ktorej podstata spočíva v tom, že kompozícia má pH asi 5, 5 až asi 7, 0 a obsahuje menej ako 0, 5 % hmotnostného gabapentén laktámu alebo pregabalín laktámu po skladovaní pri 2 až 10 °C počas 18 mesiacov až 2 rokov, pričom jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí aspoň 25 % hmotnosť/objem kompozície.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú vhodné na použitie na liečenie subjektu trpiacemu mozgovými ochoreniami, zahrnujúcimi epilepsiu, náhle mdloby, hypokinéziu a úrazy lebky, neurodegeneratívne ochorenie, depresiu, mániu a bipoláme poruchy, úzkosť a paniku, zápal, obličkovú koliku, nespavosť, gastrointestinálne poškodenie, inkontineciu, bolesť vrátane neuropatickej bolesti, svalovú bolesť, kostrovú bolesť a migrénu.
Výraz „viacsýtny alkohol“ znamená alkyl alebo alifatický alkohol obsahujúci 2 až 6 uhlíkových atómov a 2 až 6 hydroxylových skupín, ako napríklad glycerol, xylitol, sorbitol, manitol a iné.
Výraz „GABA analóg“ znamená zlúčeninu odvodenú od štruktúry γ-aminomaslovej kyseliny, ako je napríklad gabapentén, pregabalín a iné. Iné GABA analógy, ktoré sa môžu použiť v kvapalných farmaceutických zmesiach tohto vynálezu, sa opisujú v predbežnej GB patentovej prihláške 0125807. 8, podanej 26. 10. 2001, v predbežnej GB patentovej prihláške 0109635. 3, podanej 19. 4. 2001 a v zodpovedajúcej PCT patentovej prihláške, ktorá nárokuje dôležité body z obidvoch predchádzajúcich predbežných prihlášok a bola podaná v apríli 2002. Uvedené patentové prihlášky citujeme v odkazoch tohto vynálezu v plnom rozsahu. Príklady GABA analógov, ktoré sa v citáciách objavujú, sa ukazujú neskôr,
X» jotM
mi m kde každý z R1 a R2 vzájomne nezávisle, sa vyberajú z H, priameho alebo rozvetveného alkylu obsahujúceho 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylu a benzylu s podmienkou, že okrem zlúčeniny tricyklooktánu vzorca (XVII), R1 a R2 nie sú súčasne vodíkmi.
Vhodnými zlúčeninami (vrátane soli, solvátov a ich liekových derivátov) sú: ((R,5S)-3-aminometyl-l,5-dimetyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina; ((lS,5R)-3-aminometyl-l,5-dimetyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina; ((lR,5S)-3-aminometyl-6,6-dimetyl-(bis)cyklo [3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina; ((1 S,5R)-3-aminometyl-6,6-dimetyl-(bis)cyklo [3.1,0]hex-3-yl)octová kyselina; ((1 S,2S,5R)-2-aminometyl-6,6-dimetyl-(bis)cyklo[3.1,0]hex-2-yl)octová kyselina; ((lR,2S,5S)-2-aminometyl-6,6-dimetyl-(bis)cyklo[3.1.0]hex-2-yl)octová kyselina; ((1 S,2R,5R)-2-ammometyl-6,6-dimetyl-(bis)cyklo[3.1,0]hex-2-yl)octová kyselina; ((lR,2R,5S)-2-aminometyl-6,6-dimetyl-(bis)cyklo[3.1.0]hex-2-yl)octová kyselina; ((lR,5R,6S)-6-aminometyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina; ((lS,5S,6S)-6-aminometyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina; ((lR,5R,6R)-6-aminometyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina; ((lS,5S,6R)-6-aminometyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina; cis-((lS,2R,4S,5R)-3-aminometyl-2,4-dimetyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina; trans-((lS,2R,4S,5R)-3-aminometyl-2,4-dimetyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina; ((lS,5R,6S,7R)-3-aminometyl-6,7-dimetyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-3-yl) octová kyselina; ((lS,5R,6R,7S)-3-aminometyl-6,7-dimetyl-(bis)cyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina; ((lR,2S,5S)-7-aminometyl-3,3-dimetyl-(tris)cyklo[3.3.0.0]oct-7-yl)octová kyselina; ((lR,6R,7S)-7-aminometyl-(bis)cyklo[4.2.0]oct-7-yl)octová kyselina; ((lS,6S,7S)-7-aminometyl-(bis)cyklo[4.2.0]oct-7-yl)octová kyselina; ((lR,6R,7R)-7-aminometyl-(bis)cyklo[4.2.0]oct-7-yl)octová kyselina;
((1 S,6S,7R)-7-aminometyl-(bis)cyklo[4.2.0]oct-7-yl)octová kyselina; ((1 R,7R,8S)-8-aminometyl-(bis)cyklo[5,2.0]non-8-yl)octová kyselina; ((lS,7S,8S)-8-aminometyl-(bis)cyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina; ((lR,7R,8R)-8-aminometyl-(bis)cyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina; ((lS,7S,8R)-8-aminometyl-(bis)cyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina; [(lR,5R,6S)-6-(aminometyl)-(bis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina; [(lS,5S,6R)-6-(aminometyl)-(bis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina; [(1RS,5RS, 6RS)-6-(aminometyl)-(bis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina; a [(lRS,6RS,7SR)-7-(aminometyl)-(bis)cyklo[4.2.0]oct-7-yl]octová kyselina.
Kvapalné farmaceutické zloženia podľa predkladaného vynálezu obsahujú GABA analóg, ako napríklad gabapentén, pregabalín a iné.
Gabapentén sa jednoducho pripraví metódou opísanou v USA patentoch č. 5 132 451; 5 319 135; 5 362 883; 5 693 845; 5 091 567 a 5 068 413.
Pregabalín sa jednoducho pripraví metódou opísanou v USA patentoch č. 5 563 175; 5 599 973; 5 608 090; 5 684 189; 5 710 304; 5 616 793; 5 629 447; 5 637 767; 5 840 956; 6 046 353 a 6 028 214.
Pri príprave kvapalných farmaceutických zmesí podľa tohto vynálezu sú použiteľné pevné a kvapalné farmaceutický vhodné nosiče.
Kvapalné prípravky zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné a niektoré glykolové roztoky. Na parenterálne injekcie sa kvapalné preparáty pripravujú v zriedených roztokoch polyetylén glykolu.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie sa pripravujú rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, ochucovadiel, stabilizátorov a zahusťovadiel, podľa potreby.
Vodné suspenzie vhodné na orálne použitie sa pripravujú disperziou jemných častíc účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živica, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodíka a iné bežné suspendujúce činidlá.
Patria sem tiež pevné preparáty, pri ktorých sa počíta s prevedením na kvapalné formy krátko pred aplikáciou. Takéto kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto preparáty môžu obsahovať okrem účinnej zložky farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergovadlá, zahusťovadlá, rozpúšťacie činidlá a iné.
Pri kvapalných farmaceutických zmesiach podľa tohto vynálezu sa ukázalo, že vyrovnaním hodnoty pH preparátu na 5,5 až 7,0 sa významne potlačí tvorba nežiaduceho laktámu. Obmedzuje to ale použitie určitých adjuvans alebo nosičov, ako sú napríklad kyseliny upravujúce chuť alebo konzervačné látky. Konzervačné látky vhodné na orálne zmesi obvykle preukazujú optimum antimikrobiálnej aktivity v kyslej oblasti. Navyše, rozpustnosť obvyklých konzervačných látok, ako je parabén, kyselina sorbová alebo kyselina benzoová, klesá pri nízkej skladovacej teplote požadovanej na kvapalné zmesi prezentované v tomto vynáleze. Musia sa teda očakávať zrazeniny a(alebo) nedostatočná antimikrobiálna aktivita vďaka nízkej koncentrácii konzer vačnej látky pri takto nízkych teplotách. Soli používaných konzervačných látok sa lepšie rozpúšťajú, ale ich antimikrobiálna aktivita je príliš slabá.
Vo vývoji kvapalných farmaceutických zmesí podľa tohto vynálezu sa ukázalo, že teoreticky veľa alkoholu udržuje konzervačný a stabilizačný proces vo vodnom roztoku. Niektoré alkoholy ale mali nežiaduce vlastnosti a boli v uvádzaných faramceutických zmesiach nepoužiteľné. Napríklad etylalkohol nie je žiaduci na pediatrické preparáty, propyléngkykol a benzylalkohol majú nepríjemnú chuť a chlórobutanol nie je dostatočne stabilný pri pH okolo 5,5 až 7,0.
Prekvapivo a neočakávane sa ukázalo, že viacsýte alkoholy obsahujúce 2 až 6 uhlíkových atómov, najlepšie 3 až 6 uhlíkových atómov, ako je napríklad glycerol, xylitol, sorbitol, manitol a iné sa môžu použiť ako adjuvans na orálne kvapalné zmesi obsahujúce gabapentén a pregabalín. V kvapalných zmesiach podľa predkladaného vynálezu sa v prvom rade používajú glycerol a(nebo) xylitol. Tieto adjuvans sa môžu používať vo vysokých koncentráciách v požadovanom rozmedzí pH približne od 5,5 do 7,0. Optimálna hodnota pH je medzi 6,0 a 7,0. Tieto adjuvans nielen pôsobia ako konzervačné látky a stabilizujú aktívne zložky, ale tiež významne maskujú horkú chuť aktívnych zložiek vďaka ich sladkej chuti a navyše sa nekazia. Takže použitie jedného alebo viacero viacsýtnych alkoholov umožní prípravu sirupov GABA analógu, zvlášť gabapentinu alebo pregabalínu prijateľnej chuti, ktoré, pokiaľ sa ochladia na chladiči na teplotu približne od 2 do 10 °C, sa môžu skladovať aspoň 2 roky. Viacsýte alkoholy sa používajú v koncentračnom rozmedzí asi od 25 do 75 % (hmotnosť/objem, hm./obj.), lepšie od 30 do 75 % (hm./obj.), optimumje 30 až 75 % (hmJobj.). Všeobecne nie je potrebné pridávať do kvapalných zmesí podľa tohto vynálezu ďalšie konzervačné látky. Prídavok iných konzervovadiel môže byť ale výhodný (napríklad v prípade sterilné plnených sirupov, keď sa zásobník používa na viacero dávok, a konzervačná látka sa používa na prevenciu kontaminácie zásobníka). V prípade sterilné plnených sirupov musíme venovať pozornosť výberu ďalšieho konzervačného činidla použiteľného v požadovanej oblasti pH (od 5,5 do 7,0), aby nereagovalo s aktívnou zložkou a neurýchľovalo tvorbu laktámu. Zistili sme, že ako ďalšia konzervačná látka sa môže použiť benzetónium chlorid.
Navyše sa do kvapalných zmesí podľa tohto vynálezu môžu pridať ochucovadlá na zvýšenie maskovacích účinkov viacsýtnych alkoholov. Môžu sa ale použiť len adjuvans, ktoré neobsahujú reaktívnu aldehydovú skupinu alebo ketoskupinu, pretože tieto funkčné skupiny reagujú s aktívnou zložkou. Navyše ochucovadlá nesmú posunúť oblasť pH od 5,5 do 7,0. Napríklad ovocné zmesi sa ukázali zvlášť účinné, napríklad anýz, jahoda a mäta alebo anýz, čučoriedka a mäta, a iné.
Na zaistenie stability aktívnych zložiek a chuti kvapalnej zmesi sa vyžaduje skladovacia teplota od 2 do 10 °C, prednostne od 2 do 8 °C, najlepšie ale od 4 do 7 °C.
Kvapalná farmaceutická zmes GABA analógu ďalej obsahuje menej ako 0,5 % (hmotnosť/hmotnosť, hm. /hm. ) laktámu GABA analógu, predovšetkým 0,4 % (hm./hm.) laktámu po skladovaní pri teplote približne od 2 do 10 CC, lepšie od 2 do 8 °C počas od 18 mesiacov do 2 rokov, najlepšie 18 mesiacov.
Sirupovité farmaceutické zmesi podľa predkladaného vynálezu sa plnia do zásobníkov na jednorazové alebo viacnásobné dávkovanie. Napríklad, jednorazovými zásobníkmi sú dvojité vrecká potiahnuté hliníkovou fóliou, ktoré obsahujú dve polovičné dávky. Príkladom viacnásobných zásobníkov sú sklenené alebo plastové flaše, najlepšie vybavené ochrannou zátkou na zaistenie bezpečnosti hlavne u deti. Viacnásobné zásobníky sa líšia objemom dávky a sú vybavené zodpovedajúcim dávkovačom, ako je odmerka, pipeta a iné.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je dvojzložková kvapalná farmaceutická zmes GABA analógu, ako sú napríklad gabapentin, pregabalín a iné. Zmes obsahuje prvú zložku zahŕňajúcu práškovú zmes GABA analógu a pevného viacsýteho alkoholu, ako je napríklad sorbitol, xylitol, manitol a iné, pričom sa preferuje sorbitol, a druhú zložku zahŕňajúcu kvapalnú sirupovú bázu s viacsýtnym alkoholom, napríklad glycerolom a podobne, a ďalej jedno alebo viacero ochucovadiel, napríklad syntetickú mentolovú esenciu, syntetickou anýzovú esenciu, syntentickú čučoriedkovú príchuť, a cukor a vodu. Kvapalná farmaceutická zmes sa pripravuje rozpustením práškovej zmesi v sirupovitom nosiči v dobe podávania preparátu pacientovi. Pripravená kvapalná zmes sa môže skladovať pri teplote približne 2 až 10 °C, presnejšie 2 až 8 °C, pričom optimálna je teplota od 4 do 7 °C. Kvapalná zmes sa ale môže skladovať pri teplote miestnosti počas asi dvoch mesiacov a ani sa neprekročí nežiaduca hladina laktámu, ako sa opisuje.
Dávkovanie gabapenténu a pregabalínu je dobre známe v odborných kruhoch a skúsený praktik bude schopný jednoducho stanoviť požadovanú dávku pre určitý subjekt na základe jeho váhy a histórie liečenia.
Všeobecne, dávkovanie gabapenténu a pregabalínu sa uvádza v USA patentoch zmieňovaných na začiatku. Konkrétne dávkovanie gabapenténu zahŕňajú USA patenty č. 4 024 175, 4 087 544 a 6 054 482, zatiaľ čo pregabalínu patent č. 5 563 175.
Nasledujúce príklady nie sú obmedzujúce a ilustrujú spôsoby prípravy a použitie kvapalných farmaceutických zmesí tohto vynálezu preferované jeho autormi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný postup prípravy kvapalnej zmesi gabapenténu
Voda a glycerol sa zahrievajú na 40 až 50 °C a za stáleho miešania sa do zmesi pridá xylitol. Rozpustením xylitolu dochádza na endotermickú reakciu a roztok sa ochladzuje. Rozpúšťaním xylitolu sa roztok ochladí na 30 až 40 °C a za stáleho miešania sa pridáva gabapentén. Po úplnom rozpustení gabapenténu sa pri teplote 25 až 30 °C pridá ochucovadlo. Homogénny roztok sa upraví na pH 5,5 až 7,0 kyselinou, napríklad 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou (HC1), a zásadou, napríklad 0,1 M hydroxidom sodným (NaOH). Roztok sa potom prefiltruje.
Podľa uvedeného všeobecného postupu sa môžu pripraviť kvapalné zmesi pregabalínu.
Tabuľka 1 obsahuje reprezentatívne kvapalné zmesi gabapenténu.
Tabuľka 1: Kvapalná zmes gabapenténu
| Príklad 1* | Príklad 2 | Príklad 3 | Príklad 4 | |
| Gabapentín | 2.000 | 5.000 | 5.000 | 5.000 |
| Xylitol | 20.000 | 30.000 | 30.000 | 29.940 |
| Esencia jahoda/anýz | 1.000 | - | - | 1.000 |
| Esencia čučor./anýz | - | 1.000 | 1.000 | - |
| 95% glycerol | 50.000 | 40.000 | 30.000 | 43.790 |
| 0,1 MHC1 | - | 7.720 | - | - |
| 0,1 M NaOH | - | - | 0.770 | - |
| demineral. voda | 27.000 | 16.280 | 33.230 | 20.27 |
| PH | 6,2 | 5,5 | 7,0 | 6,5 |
* množstvo v g/100 mL
Všeobecný postup prípravy dvojzložkovej kvapalnej zmesi gabapenténu
Krok (A) prášková zmes
Gabapentén alebo gabapentén monohydrát (USA patent č. 4 894 476) sa zmieša so sorbitolom.
Krok (B) sirupovitá báza
Roztok sorbitolu, glycerol, granulovaný cukor, mentolová esencia, syntetická anýzová esencia a syntetická čučoriedková esencia sa rozpustia v destilovanej vode.
Krok (C) finálny sirup
Sirup sa pripravuje rozpustením práškovej zmesi z kroku (A) v sirupovitej báze z kroku (B). Prášková zmes sa skladuje v hliníkových vreckách a sirupovitá báza v sklenených fľašiach pri laboratórnej teplote.
Bezprostredne po príprave sa sirup skladuje v zmrazenej forme.
Podľa uvedeného všeobecného postupu sa môžu pripraviť dvojzložkové kvapalné zmesi pregabalínu
Tabuľka 2: Dvojzložková kvapalná zmes gabapenténu prásk, zmes gabapentín monohydrát 9,90 g (ekv. k 9,00 g gabapentinu) sorbitol
22,50 g
| sirupovitá báza | |
| rozt. sorbitolu | 225,00 g |
| glycerín p.a. | 180,00 g |
| granúl, cukor | 45,00 g |
| synt. mentol, esencia’ | 56,25 mg |
| synt. anýzová esenciab | 22,50 mg |
| synt. čučoried. esencia | 4,275 g |
| destil. voda | obj.c do 450 mL |
1 váži sa 2,5% roztok mentolu v alkohole b váži sa 2,5% roztok anýzu v alkohole c dostatočné množstvo
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA, vodu a jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov, vyznačujúca sa tým, že jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 25 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície a hodnota pH kompozície je asi 5,5 až asi 7,0.
- 2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že každý z jedného alebo viac viacsýtnych alkoholov obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov.
- 3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z glycerolu, xylitolu, sorbitolu, mannitolu a zmesi glycerolu a xylitolu, a jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 40 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície.
- 4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že pH kvapalnej farmaceutickej kompozície je asi 6, 0 až asi 7, 0.
- 5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jednu z látok vybraných z konzervačných činidiel a zlepšovačov chuti, pričom zlepšovač chuti neobsahuje aldehydovú alebo ketónovú funkčnú skupinu.
- 6. Spôsob prípravy kvapalnej farmaceutickej kompozície analógu GABA podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) pridanie jedného alebo viac viacsýtnych alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov do vody za vzniku prvého roztoku;(b) pridanie analógu GABA k prvému roztoku za vzniku druhého roztoku; a (c) prípadnú úpravu pH druhého roztoku na asi 5,5 až 7,0 na získanie kompozície.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že jedným alebo viacerými viacsýtnymi alkoholmi sú glycerol a xylitol.
- 8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 40 až asi 75 % hmotnosť/objem a pH kompozícia je asi 6 až asi 7.
- 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prvú zložku obsahujúcu práškovú zmes analógii GABA a jedného alebo viac viacsýtnych alkoholov a druhú zložku obsahujúcu kvapalnú bázu, pričom prvá zložka sa pridá ku kvapalnej báze za vzniku kompozície, v ktorej jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí asi 25 až asi 75 % hmotnosť/objemkompozície.
- 10. Spôsob prípravy kvapalnej farmaceutickej kompozície podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje (a) zmiešanie analógu GABA s prvým pevným viacsýtnym alkoholom za vzniku práškovej zmesi;(b) zmiešanie druhého viacsýtneho alkoholu so sladidlom a ochuťovadlom vo vode za vzniku kvapalnej bázy; a (c) pridanie práškovej zmesi ku kvapalnej báze za vzniku kompozície, pričom prvý a druhý viacsýtny alkohol dohromady tvorí asi 25 až asi 75 % hmotnosť/objem kompozície.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že GABA analógom je gabapentén alebo pregabalín.
- 12. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 9, vyznačujúca sa tým, že GABA analógomje gabapentén alebo pregabalín.
- 13. Kompozícia podľa nároku 1 alebo nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje menej ako 0,5 % hmotnostného zodpovedajúceho laktámu GABA analógu.
- 14. Kvapalná farmaceutická kompozícia gabapentírm alebo pregabalínu, vody a jedného alebo viacerých viacsýtnych alifatických alkoholov obsahujúcich 2 až 6 uhlíkových atómov, vyznačujúca sa t ý m , že kompozícia má pH asi 5,5 až asi 7,0 a obsahuje menej ako 0,5 % hmotnostného gabapentén laktámu alebo pregabalín laktámu po skladovaní pri 2 až 10 °C počas 18 mesiacov až 2 rokov, pričom jeden alebo viac viacsýtnych alkoholov tvorí aspoň 25 % hmotnosť/objem kompozície.
- 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo nároku 13, na použitie na liečenie subjektu trpiacemu mozgovými ochoreniami, zahrnujúcimi epilepsiu, náhle mdloby, hypokinéziu a úrazy lebky, neurodegeneratívne ochorenie, depresiu, mániu a bipoláme poruchy, úzkosť a paniku, zápal, obličkovú koliku, nespavosť, gastrointestinálne poškodenie, inkontineciu, bolesť vrátane neuropatickej bolesti, svalovú bolesť, kostrovú bolesť a migrénu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29383201P | 2001-05-25 | 2001-05-25 | |
| US34373301P | 2001-10-25 | 2001-10-25 | |
| PCT/IB2002/001500 WO2002094220A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | Liquid pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14112003A3 SK14112003A3 (sk) | 2004-08-03 |
| SK286227B6 true SK286227B6 (sk) | 2008-05-06 |
Family
ID=26968180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1411-2003A SK286227B6 (sk) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | Kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA a spôsob jej prípravy a použitie |
Country Status (43)
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1094757C (zh) | 1996-07-24 | 2002-11-27 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用于治疗疼痛的异丁基γ－氨基丁酸及其衍生物 |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| WO2004016260A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Pfizer Limited | Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| NZ540591A (en) * | 2002-12-13 | 2008-03-28 | Warner Lambert Co | Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders |
| MXPA05006656A (es) * | 2002-12-20 | 2006-02-22 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento de desordenes de vejiga no dolorosos usando moduladores del canal de calcio subunidad (2o. |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| CA2537402C (en) * | 2003-09-12 | 2009-05-05 | Pfizer Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
| WO2005035000A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Mallinckrodt Inc. | Methylphenidate solution and associated methods of administration and production |
| US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
| US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| DE102004015752B4 (de) * | 2004-03-31 | 2007-04-05 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung von Gabapentin-Laktam zur Behandlung renaler Erkrankungen |
| KR100870381B1 (ko) * | 2004-10-14 | 2008-11-25 | 다이킨 고교 가부시키가이샤 | 분위기개변방법, 그리고 이에 이용되는 분무제 및 분무장치 |
| US20100168070A1 (en) * | 2005-08-11 | 2010-07-01 | Niklas Heine | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| EP1919861A2 (de) * | 2005-08-11 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verbindungen zur behandlung der alzheimer erkrankung |
| DE102007019071A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| EP2116618A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-11 | Agency for Science, Technology And Research | Diagnosis and treatment of Kawasaki disease |
| EP2246044A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
| HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| TR201005241A1 (tr) * | 2010-05-25 | 2012-01-23 | Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. | Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu. |
| EP2923694B1 (en) * | 2014-03-27 | 2018-11-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CN104940930A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-30 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫药物口服乳剂及其制备方法 |
| WO2018167628A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-09-20 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents |
| WO2019038584A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | An oral pharmaceutical composition comprising zonisamide and process of preparation thereof |
| WO2019186515A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs |
| CN112566625A (zh) * | 2018-08-18 | 2021-03-26 | 夫特弗制药私人有限公司 | 口服剂量的化学治疗药物悬浮液 |
| US20210308044A1 (en) | 2018-08-18 | 2021-10-07 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical suspension for oral dosage |
| US11738020B2 (en) | 2018-08-18 | 2023-08-29 | Ftf Pharma Private Limited | Stable liquid vigabatrin pharmaceutical composition for oral dosage |
| EP3946260B1 (en) | 2019-03-26 | 2026-01-28 | Orion Corporation | Pregabalin formulations and use thereof |
| HU231397B1 (hu) | 2021-01-22 | 2023-06-28 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Pregabalint tartalmazó topikális gyógyszerkészítmény |
| AU2022210509A1 (en) | 2021-01-22 | 2023-08-17 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Topical formulation containing dispersed pregabalin |
| US20240099989A1 (en) * | 2021-02-05 | 2024-03-28 | Kinki University | Agent for preventing or improving peripheral neuropathy |
| CN118139617A (zh) * | 2021-08-31 | 2024-06-04 | 艾维恩制药有限公司 | 稳定的加巴喷丁粉体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294520B1 (en) * | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
| EP1077692B1 (en) * | 1998-05-15 | 2004-07-28 | Warner-Lambert Company LLC | Amino acid stabilized gabapentin and pregabalin preparations and process for preparing the same |
| BR0115783A (pt) * | 2000-11-30 | 2003-09-16 | Pfizer Prod Inc | Combinação de agonistas de gaba e inibidores de sorbitol desidrogenase |
-
2002
- 2002-04-29 JP JP2002590939A patent/JP2004534764A/ja active Pending
- 2002-04-29 HR HR20030833A patent/HRP20030833B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AU AU2002258026A patent/AU2002258026B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 DK DK02727834T patent/DK1395242T3/da active
- 2002-04-29 CZ CZ20033066A patent/CZ299755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 EP EP02727834A patent/EP1395242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 SK SK1411-2003A patent/SK286227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 IL IL15835902A patent/IL158359A0/xx unknown
- 2002-04-29 GE GE5340A patent/GEP20053620B/en unknown
- 2002-04-29 AP APAP/P/2003/002907A patent/AP1815A/en active
- 2002-04-29 PT PT02727834T patent/PT1395242E/pt unknown
- 2002-04-29 NZ NZ529173A patent/NZ529173A/en unknown
- 2002-04-29 MX MXPA03009392A patent/MXPA03009392A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 OA OA1200300296A patent/OA12604A/en unknown
- 2002-04-29 EE EEP200300587A patent/EE200300587A/xx unknown
- 2002-04-29 KR KR1020037015326A patent/KR100582963B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 ES ES02727834T patent/ES2265040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 PL PL02366384A patent/PL366384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 DE DE60213592T patent/DE60213592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 EA EA200301152A patent/EA008087B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 BR BR0209973-0A patent/BR0209973A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 CA CA002446574A patent/CA2446574C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 RS YU87203A patent/RS87203A/sr unknown
- 2002-04-29 CN CNB028098080A patent/CN100346779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 SI SI200230371T patent/SI1395242T1/xx unknown
- 2002-04-29 HU HU0401366A patent/HUP0401366A2/hu unknown
- 2002-04-29 AT AT02727834T patent/ATE334656T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 WO PCT/IB2002/001500 patent/WO2002094220A1/en not_active Ceased
- 2002-05-21 MY MYPI20021869A patent/MY128615A/en unknown
- 2002-05-22 EG EG20020541A patent/EG24078A/xx active
- 2002-05-23 PE PE2002000433A patent/PE20030087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 AR ARP020101922A patent/AR033922A1/es unknown
- 2002-05-23 DO DO2002000403A patent/DOP2002000403A/es unknown
- 2002-05-24 PA PA20028545901A patent/PA8545901A1/es unknown
- 2002-05-24 SV SV2002001053A patent/SV2003001053A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-28 US US10/156,213 patent/US20020198261A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-06-24 US US10/602,215 patent/US7256216B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 IS IS6986A patent/IS2428B/is unknown
- 2003-10-28 ZA ZA2003/08393A patent/ZA200308393B/en unknown
- 2003-11-17 CR CR7150A patent/CR7150A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 MA MA27406A patent/MA27026A1/fr unknown
- 2003-11-21 BG BG108376A patent/BG108376A/bg unknown
- 2003-11-24 NO NO20035200A patent/NO20035200D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-10 CY CY20061101125T patent/CY1105147T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286227B6 (sk) | Kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA a spôsob jej prípravy a použitie | |
| AU2002258026A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| US6723343B2 (en) | Pharmaceutical tramadol salts | |
| ES2432666T3 (es) | Suspensión pediátrica estabilizada de carisbamato | |
| RU2352333C2 (ru) | Композиция прегабалина | |
| AU747975B2 (en) | Oral liquid antidepressant solution | |
| WO2007107835A2 (en) | Stable liquid formulations of antiepileptic agents | |
| UA75138C2 (en) | Liquid pharmaceutical composition for treating psychiatric disorders and brain injuries (variants) and method for its manufacture (variants) | |
| HK1062646B (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| MXPA00009677A (en) | Oral liquid antidepressant solution | |
| WO2009025797A1 (en) | Compositions and methods for treating symptoms of aging |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090429 |