PT1395242E

PT1395242E - Composição farmacêutica líquida

Info

Publication number: PT1395242E
Application number: PT02727834T
Authority: PT
Inventors: Neema Mahesh Kulkarni; Michael Schneider; Steven Bernard Silbering; Hans Richard Meyer-Wonnay
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-04-29
Publication date: 2006-11-30
Also published as: EA200301152A1; IS2428B; EA008087B1; AP2003002907A0; AR033922A1; NO20035200L; HRP20030833B1; ES2265040T3; AU2002258026B2; SK14112003A3; CY1105147T1; AP1815A; PA8545901A1; MY128615A; DOP2002000403A; DK1395242T3; RS87203A; OA12604A; EE200300587A; KR100582963B1

Description

ΡΕ1395242 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com composições farmacêuticas liquidas compreendendo um análogo do ácido gama-aminobutirico (GABA) e com processos de preparação do mesmo assim como com métodos de utilização de tais composições para tratar sujeitos, incluindo sujeitos humanos, sofrendo de certas doenças cerebrais, incluindo epilepsia, ataques de desfalecimento, hipocinesia, e traumatismos cranianos, distúrbios neurodegenerativos, depressão, mania e distúrbios bipolares, ansiedade, pânico, inflamação, cólica renal, insónia, dano gastrointestinal, incontinência, dor, incluindo dor neuropática, dor muscular, dor óssea, e enxaqueca.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 GABA é um aminoácido inibidor encontrado no sistema nervoso central dos mamíferos (CNS). Foi revelado que disfunções na neurotransmissão de GABA no CNS podem contribuir para ou mesmo provocar doenças psiquiátricas e neurológicas tais como epilepsia, esquizofrenia, doença de Parkinson, corea de Huntington e disquinesia (Saletu B., et 2 ΡΕ1395242 al., International Journal of Clinicai Pharmacology,

Therapy, and Toxicology, 1986; 24:362-373). A gabapentina (ácido 1-(aminometil)-ciclo-hexano- acético) h2n-ch2 ch2—co2h foi concebida como um análogo de GABA gue iria atravessar a barreira sanguínea cerebral. Foi descoberto que a gabapentina possui actividade anti-convulsiva e anti-espamódica com toxicidade extremamente baixa no homem. A gabapentina é comercializada presentemente sob a marca registada Neu-rontin® como terapia adjuntiva no tratamento de ataques parciais em pacientes com epilepsia.

As Patentes dos Estados Unidos da América Números 4024175 e 4087544 revelam a utilização de gabapentina no tratamento de certas formas de epilepsia, ataques de desfalecimento, hipocinesia, e traumatismos cranianos. Adicionalmente, a gabapentina provoca um melhoramento das funções cerebrais e é assim útil no tratamento de pacientes geriáticos. A Patente dos Estados Unidos da América Número 5084479 revela a utilização de gabapentina em distúrbios neurodegenerativos. A Patente dos Estados Unidos da América Número 5025035 revela a utilização de gabapentina no tratamento de depressão; a Patente dos Estados Unidos da América Número 5510381 revela a utilização de gabapentina 3 ΡΕ1395242 no tratamento de mania e de distúrbios bipolares. A Patente dos Estados Unidos da América Número 5792796 revela a utilização de gabapentina no tratamento de ansiedade e de pânico. A Patente dos Estados Unidos da América Número 6127418 revela a utilização de gabapentina no tratamento de dano gastrointestinal; as Patentes dos Estados Unidos da América Números 4894476 e 4960931 revelam uma nova forma mono-hidrato cristalina de gabapentina; e as Patentes dos Estados Unidos da América Números 5133451; 5319135; 5362883; 5693845; 5091567; e 5068413 revelam processos de preparação de gabapentina assim como de intermediários utilizados nestes processos. Todas as Patentes dos Estados Unidos da América mencionadas acima são incorporadas agui por citação. A pregabalina (ácido (S)-4-amino-3-(2-metilpro-pil)butanóico) h2n—ch2-ch—ch2- co2h ch2

I

CH h3c/ nch3 é outro análogo de GABA revelado na Patente dos Estados Unidos da América Número 5563175 para o tratamento de distúrbios de ataques incluindo epilepsia, que é aqui incorporada por citação. A Patente dos Estados Unidos da América Número 6117906 revela a utilização de pregabalina no tratamento de 4 ΡΕ1395242 ansiedade; a Patente dos Estados Unidos da América Número 6001876 revela a utilização de pregabalina no tratamento de dano gastrointestinal; e as Patentes dos Estados Unidos da América Números 5599973; 5608090; 5684189; 5710304; 5616793; 5629447; 5637767; 5840956; 6046353; e 6028214 revelam processos de preparação de pregabalina assim como de um intermediário utilizado nestes processos. Todas as Patentes dos Estados Unidos da América mencionadas acima são incorporadas aqui por citação. A Patente dos Estados Unidos da América Número 4024175 revela a administração de gabapentina entericamente ou parentericamente dentro de vastas gamas de dosagem na forma liquida ou sólida. Subsequentemente, foi revelado na Patente dos Estados Unidos da América Número 6054482, a qual é incorporada aqui por citação, que a gabapentina foi convertida numa lactama, i.e., 2-azaespiro[4.5]decan-3-ona:

Além disso, a formação da lactama ocorreu inesperadamente na fase sólida e sob condições de armazenamento seca. Como a lactama de gabapentina exibe uma certa toxicidade, os níveis deste composto devem ser reduzidos a um mínimo por razões de segurança. Em investigações 5 ΡΕ1395242 adicionais, foi confirmado que as formulações liquidas de gabapentina sofrem ciclização para formar a lactama muito mais rapidamente do que no estado sólido. Adicionalmente, foi descoberto que a gabapentina possui um sabor muito amargo. Finalmente, existe uma necessidade de administrar doses elevadas de gabapentina no tratamento de certas doenças. Em alguns casos, são dadas aos pacientes doses até 1500 mg por dia.

Com vista aos assuntos acima, as composições farmacêuticas de gabapentina foram limitadas a formas de dosagem sólida, tais como cápsulas e comprimidos. A pregabalina, semelhante à gabapentina, também é propensa a ciclização a uma lactama, i.e., 4-isobutil-pirrolidin-2-ona:

WO 02/43762 revela composições farnacêuticas compreendendo uma combinação de um agonista de GABA e um inibidor de sorbitol desidrogenase que pode consistir numa solução ou suspensão aquosa para administração oral. A solução ou suspensão pode adicionalmente compreender um diluente tal como glicerol ou propilenoglicol. 6 ΡΕ1395242 ΕΡ 652012 descreve combinações de açúcares com aminoácidos que permitem a passagem de transporte de outras substâncias, e.g. fármacos através da barreira sangue-cérebro. O Exemplo 4 menciona uma composição para os tratamentos da doença de Huntington compreendendo um açúcar tal como eritritol, zilitol ou sorbitol em combinação com um aminoácido e GABA. WO 99/59573 descreve soluções tipo xarope compreendendo um análogo de GABA tendo estabilidade melhorada que é proporcionada pela adição de um a-aminoácido como agete de estabilização. A solução pode compreender, adicionalmente, um edulcorante tal como manitol, xilitol e/ou sorbitol.

Assim, existe uma necessidade de uma composição farmacêutica liquida de análogos de GABA. Em particular, seriam desejáveis formulações liquidas de gabapentina e de pregabalina para o tratamento de crianças pequenas e de pacientes idosos, uma vez que estes grupos de pacientes requerem doses de gabapentina e de pregabalina que sejam fáceis de deglutir e que possam ser doseadas individualmente . O objectivo da presente invenção é uma composição farmacêutica liquida que seja receptiva a concentrações elevadas de um análogo de GABA, seja estável, possua níveis de lactama baixos, e possua um sabor agradável. 7 ΡΕ1395242 Nós descobrimos surpreendentemente e inesperadamente que ser formulado um análogo de GABA pode numa composição farmacêutica liquida estável contendo níveis baixos de lactama de análogo de GABA com um pH desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0 contendo pelo menos um álcool poli-hídrico. Adicionalmente, a presente composição tem um sabor agradável.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Concordantemente, um primeiro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica líquida de um análogo de GABA compreendendo água, pelo menos um álcool poli-hídrico contendo de 2 a 6 átomos de carbono, em que a composição possui um pH desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0, e o(s) álcool(ois) poli-hídrico(s) consiste(m) em cerca 25% a cerca de 75% (p/v) da composição.

Um segundo aspecto da presente invenção é um método de preparação de um análogo de GABA compreendendo: Passo (1) adição de um ou mais álcoois poli-hídricos, contendo de 2 a 6 átomos de carbono a água;

Passo (2) adição de um análogo de GABA à solução do Passo (D; e

Passo (3) opcionalmente ajustamento do pH da segunda solução para cerca de 5,5 até cerca de 7,0 para se obter a composição farmacêutica líquida, em que um ou mais álcoois poli-hídricos consistem em cerca 25% a cerca de 75% (p/v) da composição. ΡΕ1395242

Um terceiro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica liquida de dois componentes de um análogo de GABA compreendendo: (a) um primeiro componente compreendendo uma mistura em pó de um análogo de GABA e um ou mais álcoois poli-hídricos sólidos; (b) um segundo componente compreendendo uma base liquida em que o componente em pó de (a) é adicionado à base liquida de (b) para se obter uma composição farmacêutica líquida, na qual os um ou mais álcoois poli-hídricos consistem em em cerca 25% a cerca de 75% (p/v) da composição.

Um quarto aspecto da presente invenção é um método de preparação de uma composição farmacêutica liquida de dois componentes de um análogo de GABA compreendendo: Passo (1) mistura de um análogo de GABA com um primeiro álcool poli-hídrico sólido para se obter uma mistura em pó; Passo (2) mistura de um segundo álcool poli-hídrico com um edulcorante e um aromatizante em água para se obter uma base líquida; e

Passo (3) adição de uma mistura em pó à base líquida para se obter a composição farmacêutica liquida.

Um quinto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica líquida de um análogo de GABA contendo menos do que 0,5% em peso da sua lactama correspondente. 9 ΡΕ1395242

Um sexto aspecto da presente invenção é um método de utilização de uma composição farmacêutica liquida de um análogo de GABA para tratar sujeitos, incluindo sujeitos humanos, sofrendo de doenças cerebrais, incluindo epilepsia, ataques de desfalecimento, hipocinesia, e traumatismos cranianos, distúrbios neurodegenerativos, depressão, mania e distúrbios bipolares, ansiedade, pânico, inflamação, cólica renal, insónia, dano gastrointestinal, incontinência, dor, incluindo dor neuropática, dor muscular, dor óssea, e enxaqueca.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 termo "álcool poli-hídrico" refere-se a um álcool alquilico ou alifático contendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 2 a 6 grupos hidroxilo, tais como, por exemplo, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, e outros semelhantes. 0 termo "análogo de GABA" refere-se a um composto derivado de ou baseado na estrutura do ácido gama-aminobutírico, tal como, por exemplo, gabapentina, pregabalina, e outros semelhantes. Outros análogos de GABA que podem ser empregues nas composições farmacêuticas liquidas desta invenção são aqueles referidos no pedido de patente provisório da Grã-Bretanha 0125807.8, que foi preenchido a 26 de Outubro de 2001, no pedido de patente provisório da Grã-Bretanha 0109635.3, que foi preenchido a 10 ΡΕ1395242 19 de Abril de 2001, e no correspondente pedido de patente PCT que reivindica prioridade sobre os dois pedidos provisórios precedentes e que foi preenchido em Abril de 2002. Os pedidos precedentes são incorporados aqui por citação na sua totalidade. Os exemplos análogos de GABA que estão referidos nas referências precedentes são estabelecidos abaixo. ho2c nh2 ho2c nh2 ho2c nh2

(.....R2 RI

R2 (II)

Λ RI R2 (IV) ho2c nh2

RI R2 ho2c nh

(VI) H02C NH,

RI R2 ho2c nh

(VIII) (V) (VII) h2n d h2n d ho2c ........ ...... ........ ho2c

Ni" h2n. IlOdl (IX) (X) (XI) H2N. ho2c

(XII) ΡΕ1395242 11

Λ RI R2 (XVII) η2ν^ ho2cl ,......... η2ν ··........ ho2c ........' ·.......(XVIII) (XIX) Η2Ν^ = ....... Η02Ο.-1· ^ ".......(XX)

(XXI)

η2ν

(XXIV)

em que R1 e R2 são cada um independentemente selec-cionados de H, alquilo linear ou ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo e 12 ΡΕ1395242 benzilo, sujeitos à condição de que, excepto no caso de um composto triciclooctano de fórmula (XVII), R1 e R2 não são hidrogénio simultaneamente.

Compostos adequados (incluindo seus sais, sol-vatos e pró-fármacos) são: Ácido ((IR,5S)-3-aminometil-1,5-dimetil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((IS,5R)-3-aminometil-1,5-dimetil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((IR,5S)-3-aminometi1-6,6-dimetil-biciclo[ 3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido ((IS,5R)-3-aminometi1-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido ((IS,2S,5R)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]— hex-2-il)-acético; Ácido ((IR,2S,5S)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]— hex-2-il)-acético; Ácido ((IS,2R,5R)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]— hex-2-il)-acético; Ácido ((IR,2R,5S)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]— hex-2-il)-acético; 13 ΡΕ1395242 Ácido ((1R,5R,6S)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; Ácido ((1S,5S,6S)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; Ácido ((IR,5R,6R)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; Ácido ((1S,5S,6R)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; Ácido cis-((IS,2R,4S,5R)-3-aminometil-2,4-dimetil-biciclo- [3.2.0] hept-3-il)-acético; Ácido trans-((IS,2R,4S,5R)-3-aminometil-2,4-dimetil-bici-clo [3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((IS,5R,6S,7R)-3-aminometil-6,7-dimetil-biciclo- [3.2.0] hept-3-il)-acético; Ácido ((IS,5R,6R,7S)-3-aminometil-6,7-dimetil-biciclo- [3.2.0] hept-3-il)-acético; Ácido ((1R,2S,5S)-7-aminometil-3,3-dimetil-triciclo-[3.3.0.0]oct-7-il)-acético; Ácido ((IR,6R,7S)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético; 14 ΡΕ1395242 Ácido ((IS,6S,7S)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético; Ácido ((IR,6R,7R)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético; Ácido ((IS,6S,7R)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético; Ácido ((IR,7R,8S)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]ηοη-8-il)-acético; Ácido ((IS,7S,8S)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]ηοη-8-il)-acético; Ácido ((IR,7R,8R)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]ηοη-8-il)-acético; Ácido ((1S,7S,8R)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]ηοη-8-il)-acético; Ácido ((IR,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il) acético; Ácido [(lS,5S,6R)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il] acético; Ácido [(1RS,5RS,6RS)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]-acético; e 15 ΡΕ1395242 Ácido [(1RS,6RS,7SR)-7-(aminometil)biciclo[4.2.0]oct-7-il]-acético.

As composições farmacêuticas liquidas da presente invenção compreendem um análogo de GABA, tal como, por exemplo, gabapentina, pregabalina, e outros semelhantes. A gabapentina pode ser prontamente preparada como descrito nas Patentes dos Estados Unidos da América Números 5132451} 5319135; 5362883; 5693845; 5091567; e 5068413. A pregabalina pode ser prontamente preparada como descrito nas Patentes dos Estados Unidos da América Números 5563175; 5599973; 5608090; 5684189; 5710304; 5616793; 5629447; 5637767; 5840956; 6046353; e 6028214.

Na preparação de composições farmacêuticas liquidas dos compostos da presente invenção, líquidos e sólidos são veículos farmaceuticamente aceitáveis.

As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou certas soluções de glicol. Para injecções parentéricas, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução em soluções aquosas de polietilenoglicol.

As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição de corantes, aromatizantes, e 16 ΡΕ1395242 agentes estabilizantes e espessantes, adequados como desejado.

As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como, gomas naturais ou sintéticas, resinas, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Estão também incluídas as preparações de forma sólida que são pretendidas para serem convertidas, pouco tempo antes de utilização, em preparações de forma liquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao componente activo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, e outros semelhantes.

Nas composições farmacêuticas líquidas da presente invenção, foi descoberto que se a formulação for tamponada a um pH de desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0 pode ser substancialmente evitada a formação de lactama inde-sejada. No entanto, isto limita a utilização de certos adjuvantes ou veículos que possam ser utilizados, tais como, por exemplo, ácidos correctores de sabor ou conservantes. Os conservantes especialmente adequados para as composições orais exibem usualmente a sua actividade anti-microbiana óptima na gama ácida. Além disso, a solubilidade 17 ΡΕ1395242 dos conservantes usuais, tais como um parabeno, um ácido sórbico, ou um ácido benzóico diminui às temperaturas de armazenamento baixas requeridas para as composições liquidas da presente invenção. Assim, é de se esperar precipitações e/ou actividade antimicrobiana insuficiente devido à concentração baixa do conservante a estas temperaturas baixas. Os sais dos conservantes usuais possuem melhor solubilidade, mas em regra a sua actividade antimicrobiana é demasiado fraca.

No desenvolvimento das composições farmacêuticas liquidas da presente invenção, foi demonstrado que teoricamente a maioria dos álcoois possui uma acção conservante e estabilizante em solução aquosa. No entanto, certos álcoois possuíam propriedades indesejáveis e não foram úteis nas composições farmacêuticas presentes. Por exemplo, o álcool etílico não é desejado para formulações pediátricas, o propileniglicol e o álcool benzílico possuem um sabor desagradável, e o clorobutanol não é suficientemente estável a um pH de desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0.

Surpreendentemente e inesperadamente, foi descoberto que os álcoois poli-hídricos contendo de 2 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, glicerol, xilitol, sorbitol, mani-tol, e outros semelhantes podem ser utilizados como adjuvantes para composições orais líquidas de gabapentina e pregabalina. Preferencialmente, são utilizados glicerol e/ou xilitol nas composições líquidas do primeiro aspecto 18 ΡΕ1395242 da presente invenção. Estes adjuvantes podem ser utilizados em concentração elevada na gama de pH desejada de desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0. Preferencialmente, entre um pH de desde cerca de 6,0 a cerca de 7,0. Não só actuam como conservantes e possuem um efeito estabilizante nos componentes activos, mas também mascaram substancialmente o sabor amargo dos componentes activos em resultado do seu sabor doce e adicionalmente são não carcinogénicos. Assim, a utilização de um ou mais álcoois poli-hidricos permite a preparação de xaropes com sabor aceitável de um análogo de GABA especialmente de gabapentina ou de pregabalina que, quando arrefecidos a temperaturas de refrigeração de desde cerca de 2 °C a cerca de 10 °C, possuem uma estabilidade de armazenamento de pelo menos 2 anos. Os álcoois poli-hídricos são utilizados na gama de concentração de cerca de 25% a cerca de 75% (peso/volume, p/v). Preferencialmente de cerca de 30% a 75% (p/v) e o mais preferencialmente de cerca de 40% a cerca de 75% (p/v) . Em geral, não é necessário adicionar conservantes adicionais às composições liquidas da presente invenção. No entanto, a adição de outro conservante pode ser vantajosa (por exemplo, no caso de xaropes de envase estéril quando o contentor é utilizado em doses múltiplas para prevenir a contaminação do contentor). No caso de um xarope envasado esterilmente, é necessário ter cuidado na escolha de um conservante adicional que possa ser utilizado na gama de pH desejada (desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0) que não interactue com os componentes activos e que não acelere a formação de lactama. Nós descobrimos que o cloreto de benzetónio pode ser utilizado como um conservante adicional. 19 ΡΕ1395242

Adicionalmente, podem ser adicionados agentes melhoradores de sabor às composições liquidas da presente invenção para aumentar a acção de mascarar o sabor dos álcoois poli-hidricos. No entanto, só podem ser utilizados adjuvantes que não contenham uma funcionalidade reactiva aldeído ou cetona, uma vez que estas funcionalidades reagem com os componentes activos. Além disso, os agentes melhoradores de sabor não podem alterar a gama de pH desejada de desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0. Por exemplo, as composições frutadas provaram ser especialmente efectivas, tais como, por exemplo, anis, morango e hortelã pimenta ou anis, mirtilo, e hortelã pimenta, e outros semelhantes. É requerida uma temperatura de armazenamento de desde cerca de 2 °C até cerca de 10 °C, preferencialmente de desde cerca de 2 °C a cerca de 8 °C e mais preferencialmente de desde cerca de 4 °C a cerca de 7 °C para assegurar a estabilidade dos componentes activos e o sabor da composição líquida.

Além disso, uma composição farmacêutica líquida de um análogo de GABA contém menos do que 0,5% (peso/peso, p/p) da lactama do análogo de GABA, preferencialmente 0,4% (p/p) de lactama após armazenamento a desde cerca de 2 °C até cerca de 10 °C, preferencialmente de desde cerca de 2 °C a cerca de 8 °C de 18 meses a 2 anos, preferencialmente 18 meses. 20 ΡΕ1395242

As composições farmacêuticas tipo xarope da presente invenção podem ser envasadas em contentores de dose única ou múltipla. Por exemplo, contentores de dose única podem ser uma saqueta dupla ou revestida de folha de alumínio que contenha duas meias doses. Um exemplo de contentores de dose múltipla são garrafas de plástico ou de vidro, preferencialmente com dispositivos de fecho à prova de crianças. O contentor de dose múltipla é variável no volume de dosagem e pode ser providenciado com um ajudante de dosagem adequado, tal como, um copo de medida, uma pipeta de medida, e outros semelhantes.

Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica líquida de dois componentes de um análogo de GABA tal como, por exemplo, gabapentina, prega-balina e outros semelhantes. A composição compreende um primeiro componente compreendendo uma mistura em pó de um análogo de GABA e um ou mais álcoois poli-hídricos sólidos, tal como, por exemplo, sorbitol, xilitol, manitol, e outros semelhantes, preferencialmente sorbitol, e um segundo componente compreendendo uma base de xarope líquido contendo um álcool poli-hídrico, tal como, por exemplo, glicerol e outros semelhantes, e um ou mais agentes aromatizantes, tais como, por exemplo, aroma de mentol artificial, aroma de anis artificial, aroma de vacínio, e açúcar e água. A composição farmacêutica líquida é preparada por dissolução da mistura em pó num veículo xarope na altura em que o produto é dado ao paciente. A composição líquida uma vez preparada deve ser armazenada a desde cerca de 2 °C até 21 ΡΕ1395242 cerca de 10 °C, preferencialmente a desde cerca de 2 °C até cerca de 8 °C, e mais preferencialmente a desde cerca de 4 °C até cerca de 7 °C. No entanto, a composição liquida pode ser armazenada à temperatura ambiente durante cerca de 2 meses sem exceder os níveis de lactama indesejáveis como descrito previamente.

As dosagens de gabapentina e de pregabalina são bem conhecidas na técnica, e os profissionais peritos irão prontamente ser capazes de determinar a quantidade de dosagem requerida para um sujeito baseado no peso e no historial clínico.

Em geral, são reveladas dosagens de gabapentina e de pregabalina nas Patentes dos Estados Unidos da América mencionadas acima. Em particular, são reveladas dosagens de gabapentina nas Patentes dos Estados Unidos da América Números 4024175; 4087544; e 6054482 e de pregabalina na Patente dos Estados Unidos da América Número 5563175.

Os exemplos seguintes não limitativos ilustram os métodos de preparação e de utilização das composições farmacêuticas líquidas da presente invenção preferidos dos inventores.

Processo Geral de Preparação de uma Composição Líquida de Gabapentina São aquecidos água e glicerol de 40 °C a 50 °C, e 22 ΡΕ1395242 é adicionado xilitol com agitação. Da dissolução do xilitol resulta uma reacção endotérmica, e a solução é arrefecida. Após a dissolução do xilitol, a solução é arrefecida a 30 °C até 40 °C, e é adicionada gabapentina com agitação. Após a gabapentina estar completamente dissolvida, é adicionado o aromatizante com agitação a 25 °C até 30 °C. A solução homogénea é ajustada a um pH de desde 5,5 a 7,0, com um ácido, tal como, ácido clorídrico 0,1 N (HC1), ou base tal como hidróxido de sódio 0,1 N (NaOH), e filtrada.

Utilizando o procedimento geral acima, podem ser preparadas composições líquidas de pregabalina. A Tabela 1 contém composições líquidas de gabapentina representativas.

Tabela 1. Composição Líquida de Gabapentina

Exemplo Ia Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Gabapentina 2, 000 5, 000 5, 000 5, 000 Xilitol 20,000 30,000 30,000 29,940 Aroma de morango/anis 1, 000 — — 1,000 Aroma de mirtilo/anis — 1, 000 1,000 — Glicerol a 95 % 50,000 40,000 30,000 43,790 Ácido clorídrico, 0,1 N — 7, 720 — — Hidróxido de sódio, 0,1 N — 0,770 — Água purificada 27,000 16,280 33,230 20,27 Valor de pH 6,2 5, 5 7,0 6,5 a As quantidades estão em gramas por 100 ml. 23 ΡΕ1395242

Processo Geral de Preparação de uma Composição Líquida de Dois Componentes de Gabapentina

Passo [A] Mistura em Pó A gabapentina ou o mono-hidrato de gabapentina (Patente dos Estados Unidos da América Número 4894476) é misturada com sorbitol.

Passo [B] Base de Xarope

Uma solução de sorbitol, glicerol, açúcar granular, aroma de mentol, aroma de anis artificial, e aroma de vacínio são dissolvidos em água destilada.

Passo [C] Xarope Final 0 xarope é preparado por dissolução da mistura em pó do Passo [A] na base de xarope do Passo [B]. A mistura em pó é armazenada em bolsas de alumínio e a base de xarope é armazenada em garrafas de vidro à temperatura ambiente. Após preparação do xarope extemporaneamente, o xarope é armazenado sob refrigeração.

Utilizando o procedimento geral acima, podem ser preparadas composições líquidas de dois componentes de pregabalina. - 24 - ΡΕ1395242 A Tabela 2 contém uma composição líquida de gabapentina representativa.

Tabela 2. Composição Líquida de Dois Componentes de

Gabapentina

Mistura em Pó Mono-hidrato de Gabapentina 9,90 g (equivalente a 9,00 g de gabapentina Sorbitol 22,50 g Base de Xarope Solução de Sorbitol 225,00 g Glicerina, USP 180,00 g Açúcar, Granular 45,00 g Aroma de Mentol Artificial3 56,25 mg Aroma de Anis Artificial13 22,50 mg Aroma de Vacínio Artificial 4,275 g Água, destilada qsc a 450 ml 3 Na realidade é pesada uma solução de mentol a 2,5% em álcool. b Na realidade é pesada uma solução de anis a 2,5% em álcool. c Quantidade suficiente.

Lisboa, 14 de Setembro de 2006

Claims

ΡΕ1395242 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica liquida compreendendo um análogo de GABA, água e um ou mais um álcoois poli-hídricos contendo de 2 a 6 átomos de carbono, em que um ou mais álcoois poli-hídricos consistem em cerca 25% a cerca de 75% peso/volume da composição e a composição tem um pH desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0.
2. A composição de acordo com a Reivindicação 1, em que os um ou mais álcoois poli-hídricos contêm de 3 a 6 átomos de carbono.
3. A composição de acordo com a Reivindicação 2, em que os um ou mais álcoois poli-hídricos são seleccionados do grupo consistindo em: glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, e uma mistura de glicerol e xilitol, e em que os um ou mais álcoois poli-hídricoso consistem em desde cerca de 40% a cerca de 75% peso/volume da composição.
4. A composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o pH da composição farmacêutica lisa é desde cerca de 6,0 a cerca de 7,0.
5. A composição de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo pelo menos um de: um conservante e um agente melhorador de sabor, em que o agente melhorador de sabor não contém uma funcionalidade aldeído ou ceto. 2 ΡΕ1395242
6. Um método de preparação de uma composição farmacêutica liquida de um análogo de GABA compreendendo: (a) adição de um ou mais álcoois poli-hídricos contendo de 2 a 6 átomos de carbono a água para formar uma primeira solução; (b) adição de um análogo de GABA à primeira solução para formar uma segunda solução; e (c) opcionalmente, ajustamento do pH da segunda solução para desde cerca de 5,5 a cerca de 7,0 para se obter a composição, em que os um ou mais álcoois poli-hídricos consistem em desde cerca de 25% a cerca de 75% peso/volume da composição.
7. 0 método de acordo com a Reivindicação 6, em que os um ou mais álcoois poli-hídricos são glicerol e xilitol.
8. 0 método de acordo com a Reivindicação 6, em que os um ou mais álcoois poli-hídricos consistem em de cerca de 40% a 75% peso/volume e o pH da composição é desde cerca de 6 a cerca de 7.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo: um primeiro componente compreendendo uma mistura em pó de um análogo de GABA e um ou mais álcoois poli-hídricos sólidos e um segundo componente compreendendo uma base líquida, em que o primeiro componente é adicionado à base líquida para se obter uma composição, na qual os um ou mais 3 ΡΕ1395242 álcoois poli-hídricos consistem em desde cerca de 25% a cerca de 75% peso/volume da composição.
10. Um método de preparação de uma composição farmacêutica liquida, compreendendo o método: (a) mistura de um análogo de GABA com um primeiro álcool poli-hídrico sólido para se obter uma mistura em pó; (b) mistura de um segundo álcool poli-hidrico com um edulcorante e um aromatizante em água para se obter uma base líquida; e (c) adição da mistura em pó à base líquida para se obter a composição, em que o primeiro e segundo álcoois poli-hídricos em conjunto consistem em desde cerca de 25% a cerca de 75% peso/volume da composição.
11. O método de acordo com a Reivindicação 10, em que o análogo de GABA é gabapentina ou pregabalina.
12. A composição de acordo com a Reivindicação 1 ou com a Reivindicação 9, em que o análogo de GABA é gabapentina ou pregabalina.
13. A composição de acordo com a Reivindicação 1 ou com a Reivindicação 9, em que a referida composição possui menos do que 0,5% em peso de uma lactama correspondente do análogo de GABA.
14. Uma composição farmacêutica líquida de gabapentina ou de pregabalina, água eum ou mais álcoois 4 ΡΕ1395242 alifáticos poli-hídricos contendo de 2 a 6 átomos de carbono, tendo a composição um pH de cerca de 5,5 a cerca de 7,0 e contendo menos do que 0,5%, em peso, de lactama de gabapentina ou de lactama de pregabalina, respectivamente, após armazenamento a 2 °C até 10 °C de 18 meses a 2 anos, em que os um ou mais álcoois poli-hídricos consistem em pelo menos de 25% peso/volume da composição.
15. A composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1 ou com a Reivindicação 13 para o tratamento de um sujeito sofrendo de doenças cerebrais, incluindo epilepsia, ataques de desfalecimento, hipocinesia, e traumatismos cranianos, distúrbios neurodegenerativos, depressão, mania e distúrbios bipolares, ansiedade, pânico, inflamação, cólica renal, insónia, dano gastrointestinal, incontinência, dor, incluindo dor neuropática, dor muscular, dor óssea, e enxaqueca. Lisboa, 14 de Setembro de 2006