SK19082000A3

SK19082000A3 - Biarylov derivty, spsob ich vroby, farmaceutick prostriedok s ich obsahom a ich pouitie

Info

Publication number: SK19082000A3
Application number: SK1908-2000A
Authority: SK
Inventors: Kelly Horne Donaldson; Barry George Shearer; David Edward Uehling
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-06-13
Filing date: 1999-06-09
Publication date: 2001-09-11
Also published as: CA2334713A1; HRP20000854A2; ES2245107T3; IS2277B; CZ20004648A3; NO318782B1; IS5760A; NO20006319D0; RS49921B; TR200100299T2; DE69926752D1; ZA200007417B; PL344865A1; NZ508805A; PL196943B1; IL140219A0; GB9812709D0; EG23856A; YU79200A; AU4510399A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka skupiny biarylových derivátov na použitie na liečebné účely, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a majú agonistický účinok na atypických β-adrenergných receptoroch

Doterajší stav techniky

Atypické β-adrenergné receptory patria so skupiny receptorov, ktoré sprostredkovávajú fyziologické pôsobenie hormónov adrenalínu a noradrenalínu. Tieto receptory boli opísané napríklad v publikáciách J. R. S. Árch a ďalší, Náture, 309, 163 - 165, 1984, C. Wilson a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 100, 309 - 319, 1984, L. J. Emorine a ďalší, Science, 245, 118 - 1121, 1989 a A. Bianchetti a ďalší, Br. J. Pharmacol., 100, 831 - 839, 1990.

Fenetanolamínové deriváty s účinnosťou na atypických β-adrenergných receptoroch boli opísané napríklad v EP-A-0455006 a EP-A-0543662.

Podtypy týchto receptorov a to aj, a₂, βι, β2 a β3 (atypické), je možné identifikovať na báze ich farmakologických vlastností a fyziologických účinkov. Chemické látky, ktoré stimulujú alebo blokujú tieto receptory (s výnimkou receptorov β₃) sú v klinickej medicíne bežne používané. V poslednej dobe sa kladie dôraz na špecifickú selektivitu pre určité receptory tak, aby bolo možné znížiť výskyt vedľajších účinkov, ktoré sú sčasti spôsobené interakciou s ďalšími receptormi.

Je známe, že atypické β-adrenergné receptory sa vyskytujú v tukovom tkanive a v tráviacej sústave. Dokázalo sa, že agonistické látky pre tieto atypické receptory sú vhodné ako látky, ktoré priaznivo ovplyvnia obezitu vzhľadom na vývoj tepla a tiež ako antidiabetické látky. Zlúčeniny s touto účinnosťou je teda možné použiť pri liečení hyperglykémie a tiež ako rastové hormóny u rôznych živočíchov, ·· ····

-2ako inhibítory zhlukovania krvných doštičiek, ako pozitívne inotropné látky a ako antiaterosklerotické látky, okrem toho sú použiteľné aj pri liečení glaukómu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu sú biarylové deriváty všeobecného vzorca I

kde

R¹ znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, fenoxymetyl alebo pyrimidyl, prípadne substituované jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, Ci-6alkoxyskupina, Crealkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymetyl, trifluórmetyl, -NR⁶R⁶ a -NHSO₂R⁶, kde R⁶ nezávisle znamená atóm vodíka alebo C^alkyl,

R² znamená atóm vodíka alebo Ci^alkyl,

X znamená atóm kyslíka alebo síry, -NH alebo -NC^alkyl,

R³ znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl alebo -CO₂R⁷, kde R⁷ znamená atóm vodíka alebo Ci-6alkyl,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú atóm vodíka, Ci-ealkyl, -CO₂H, -CO₂Ci-6alkyl, kyanoskupinu, tetrazol-5-yl, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo Ci-6alkoxyskupinu alebo v prípade, že sú skupiny vo význame R⁴ a R⁵ viazané na susedné atómy uhlíka, môžu tvoriť 5 alebo 6-členný kruh, pripadne obsahujúci jeden alebo dva atómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a

Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto zlúčenín.

Deriváty podľa vynálezu je možné použiť na liečebné účely. Uvedené látky majú agonistický účinok na ľudské 33-adrenergné receptory. Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu selektívnymi agonistami pre uvedené receptory.

·· ···· • · • ··· • · ···· ·· •t · •· • · · · · · · • ·· · · ·· ··· ·· *

-3Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje derivát podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je možné použiť na prevenciu alebo liečenie klinických stavov alebo ochorení, ktoré je možné zlepšiť podávaním uvedených agonistov atypických receptorov, podáva sa účinné množstvo derivátu alebo farmaceutického prostriedku.

Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj použitie derivátov všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných derivátov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie chorobných stavov alebo ochorení, ktoré je možné priaznivo ovplyvniť podaním uvedených látok.

Pod pojmom „alkyl“ a „alkoxyskupina“ sa rozumejú skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s uvedeným počtom atómov uhlíka. Napríklad Ci-6alkyl znamená alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje najmenej jeden a najviac šesť atómov uhlíka.

Výhodne znamená R¹ fenoxymetyl alebo fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentami zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, Ci-6alkoxyskupina, Ci-ealkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymetyl a trifluórmetyl. Výhodne znamená R¹ fenoxymetyl alebo fenyl, substituovaný atómom chlóru, fluóru alebo brómu alebo metylovú alebo trifluórmetylovú skupinu, pričom uvedené atómy alebo skupiny sa výhodne nachádzajú v polohe metá. Najvýhodnejším významom pre R¹ je fenyl, substituovaný atómom chlóru v polohe metá.

» R² výhodne znamená atóm vodíka alebo metyl a najmä atóm vodíka.

X výhodne znamená skupinu -NH alebo -NCH₃ a najmä skupinu -NH.

R³ výhodne znamená skupinu -CO₂H. Výhodne je skupina vo význame R³viazaná na atóm uhlíka v polohe metá alebo para vzhľadom na fenylový kruh, najmä v polohe metá.

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú atóm vodíka, metyl, trifluórmetyl, -CO2H alebo v prípade, že sú tieto skupiny viazané na susedné atómy uhlíka, môžu s nimi tvoriť kondenzovaný dihydrofuránový kruh. Zvlášť výhodným významom pre R⁴ a R⁵ je nezávisle atóm vodíka, metyl alebo trifluórmetyl. Výhodne znamená aspoň jeden zo • · ·· ······ ·· · · · · ·· • · * · ···· ·· • ···· · · · · · ·· • · · · ·· ··· · ·· ·····

-4symbolov R⁴ a R⁵ atóm vodíka. Najvýhodnejším významom pre oba tieto symboly je atóm vodíka.

Y výhodne znamená skupinu CH.

Zvlášť výhodné deriváty podľa vynálezu sú tie látky, v ktorých sa vo všeobecnom vzorci I volia jednotlivé skupiny z vyššie uvedených výhodných skupín.

Je zrejmé, že deriváty všeobecného vzorca I môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíka. V tomto prípade patria jednotlivé izolované izoméry a ich zmesi vrátane racemátov do rozsahu vynálezu. V prípade, že R² znamená Ci-6alkyl, je možné pripraviť zmesi diastereoizomérov zlúčenín vzorca I, ktoré sú obohatené jedným z týchto diastereoizomérov až do 80 % hmotnostných. Zvlášť výhodnými derivátmi všeobecného vzorca I sú tie látky, v ktorých asymetrické atómy uhlíka v skupinách -CH(OH)- a -CH(R²)- majú konfiguráciu R.

Výhodnými derivátmi všeobecného vzorca I sú napríklad nasledujúce zlúčeniny:

metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej, dimetylester kyseliny (R)-3^,-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]aminoJ[1,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej, dimetylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej, metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1 ,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3karboxylová,

2- metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1 ,T-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, kyselina (/?)-3’-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1-bifenyl]-

2.4- dikarboxylová, kyselina (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-2metyl-5-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 ’-bifenyl]-3chlór-4-karboxylová, kyselina (/?)-3^,-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-

3.4- dikarboxylová, kyselina (f?)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifeny IJ-3karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]amino]-[1 ,Τ-bifenyl]-

3- karboxylová, kyselina 3'-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-

4- karboxylová, kyselina 3'-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2F?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[1,1 ’-bifenyI]2-karboxylová, kyselina 3^,-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2/?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[1,1 ’-bifenyI]-

2.4- dikarboxylová, kyselina 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3pyridínkarboxylová, kyselina 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2/?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3pyridínkarboxylová, kyselina (/?)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylová, kyselina (f?)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-4-pyridínkarboxylová,

-6kyselina (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2pyridínkarboxylová, (R)-3^,-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 ’-bifenyl]-3-( 5tetrazol), (R)-34[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,T-bifenyl]-3-karbonitril, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Pod pojmom „farmaceutický prijateľný derivát“ sa rozumie farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ tohto esteru, z ktorej sa po podaní priamo alebo nepriamo uvoľní derivát všeobecného vzorca I alebo jeho účinný metabolit alebo zvyšok. Je zrejmé, že deriváty všeobecného vzorca I je možné modifikovať na farmaceutický prijateľné deriváty na ktorejkoľvek z funkčných skupín. Zvlášť významné sú deriváty, modifikované na karboxylovej skupine, hydroxylovej skupine alebo aminoskupine. Je tiež zrejmé, že deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I je možné vytvoriť na viacerých než na jednej polohe.

Výhodnými farmaceutickými derivátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sú najmä ich farmaceutický prijateľné soli. Tieto soli je možné odvodiť od farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a báz. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, brmovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú fumarovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toluén-p-sulfónovú, vinnú, octovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sulfónovú a benzénsulfónové kyseliny. Soli ďalších kyselín, napríklad kyseliny šťavelovej, nie sú síce farmaceutický prijateľné, je však možné ich použiť pri výrobe solí, vhodných ako medziproduktov na výrobu zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných soli. Soli báz zahrnujú soli alkalických kovov, ako sú sodné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú horečnaté soli, amónne soli a zlúčeniny s katiónom NR/, kde R znamená C^alkyl.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú agonistický účinok na atypických βadrenergných receptoroch a je teda možné ich použiť na liečenie klinických stavov, ktoré je možné priaznivo ovplyvniť agonistickým účinkom na uvedených receptoroch. Týmito stavmi sú hyperglykémia, obezita, hyperlipémia, syndróm dráždivého čreva vrátane bolestivých prejavov, poruchy hybnosti tráviacej sústavy,

-7príliš vysoká sekrécia v tráviacej sústave, hnačky nešpecifického pôvodu, neurogénne zápaly, ďalej je možné uvedené látky použiť na riadenie vnútroočného tlaku, na úpravu triglyceridémie, diabetu, napríklad nezávislého na inzulíne, NIDDM alebo typ 2 u obéznych aj neobéznych ľudí uvedenými látkami je možné liečiť diabetické komplikácie, ako je retinopatia, nefropatia, neuropatia, zákal šošovky, koronárne srdcové ochorenia a artérioskleróza, osteoporóza a poruchy tráviacej sústavy, najmä zápalové stavy. Uvedené látky tiež zvyšujú koncentráciu cholesterolu s vysokou hustotou HDL a znižujú koncentráciu triglyceridov v krvnom sére a je teda možné ich použiť na liečenie a/alebo na prevenciu aterosklerózy. Ďalšou možnosťou je využitie týchto látok pri hyperinzulinémii, depresii, kachexii a pri inkontinencii moču. Uvedené deriváty podporujú aj hojenie rán.

Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie vyššie uvedených chorobných stavov.

Aj keď je možné použiť vyššie uvedené látky na liečebné účely ako také, je výhodné ich spracovať na účinné zložky farmaceutického prostriedku. Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom a prípadne s ďalšími účinnými látkami. Nosiče alebo pomocné látky musia byť prijateľné, to znamená, že musia byť kompatibilné s ostatnými zložkami prostriedku a nesmú byť škodlivé pre príjemcu.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na farmaceutický prostriedok na perorálne, parenterálne, rektálne, transdermálne podanie alebo na podanie ústnou sliznicou a tiež na podanie alebo insufláciu do úst alebo do nosa.

V prípade perorálneho podania môže mať farmaceutický prostriedok formu tabliet alebo kapsúl, pripravených bežným spôsobom pri použití farmaceutických pomocných látok, napríklad spojív, ako sú vopred želatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza, plnív, ako sú laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, klzných látok, ako sú stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý, dezintegračných prostriedkov, ako sú zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadiel, napríklad laurylsíranu sodného. Tablety je možné poťahovať známym spôsobom.

-8• · ···· φφ ···· ··· φφφ · ··· φ φ φφφ φ ·· • •Φ φ · · φ· • · φ · ·· • · ·ΦΦ φφ φφφ

Kvapalné prostriedky, určené na perorálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť dodávané vo forme suchého prášku, určeného na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným nosným prostredím tesne pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky je tiež možno pripraviť bežnými postupmi pri použití farmaceutický prijateľných pomocných látok, ako sú napríklad suspenzné činidlá, ako je sorbitolový sirup, deriváty celulózy alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné činidlá, ako lecitin alebo akácia, nevodné nosné prostredia, ako je mandľový olej, estery typu olejov, etylalkohol alebo frakcionované rastlinné tuky a tiež konzervačné prostriedky, ako je metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová. Prostriedky môžu tiež obsahovať pufre, látky na úpravu chuti, farbivá a sladidlá podľa potreby. Prostriedky na perorálne podanie môžu byť vhodným spôsobom spracované tak, aby bolo dosiahnuté riadené uvoľňovanie účinnej látky.

Na podanie ústnou sliznicou môže mať prostriedok formu tabliet alebo kosoštvorčekových tabliet, pripravených zvyčajným spôsobom.

Na parenterálne podanie je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať na roztoky alebo suspenzie, vhodné na injekčné podanie napríklad vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie. Tieto injekčné prostriedky môžu obsahovať jednotlivú dávku napríklad v ampule alebo väčší počet dávok vo fľaštičkách, v tomto prípade sa pridáva konzervačný prostriedok. Ako už bolo uvedené, môže ísť o suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejovom alebo vodnom nosnom prostredí, prostriedky môžu obsahovať pomocné látky, ako suspenzné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Účinná zložka môže byť dodávaná aj vo forme prášku na rekonštitúciu vo vhodnom nosnom prostredí, napríklad v sterilnej bezpyrogénnej vode tesne pred použitím.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracované aj na rektálne podanie, napríklad vo forme čapíkov alebo retenčných výplachov, čapíky môžu obsahovať bežný základ na výrobu čapíkov, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Okrem vyššie uvedených prostriedkov môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I spracované na depotné prostriedky. Tieto prostriedky s dlhodobým účinkom môžu byť podávané vo forme implantátu, napríklad podkožné alebo vnútrosvalovo alebo vo forme vnútrosvalovej injekcie. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť

-9napríklad spracované s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi, napríklad na emulziu v prijateľnom oleji alebo spolu s ionomeničovou živicou alebo vo forme málo rozpustných derivátov, napríklad vo forme zle rozpustnej soli.

Ďalšími vhodnými účinnými látkami, ktoré je možné spracovať na farmaceutický prostriedok spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca I, sú zložky, určené na liečenie rovnakých klinických stavov ako zlúčeniny podľa vynálezu. Môže ísť napríklad o látky s agonistickým účinkom na PPAR-gama.

Predpokladaná dávka zlúčenín podľa vynálezu pre človeka s hmotnosťou približne 70 kg sa bude pohybovať v rozmedzí 0,1 mg až 1 g, výhodne 1 až 100 mg v jednotlivej dávke, vyjadrené hmotnosťou voľnej látky. Túto jednotlivú dávku je možné podávať napríklad 1x až 4x denne. Veľkosť dávky bude závisieť na spôsobe podania. Je zrejmé, že môže byť potrebné upravovať dávku v závislosti na veku a hmotnosti pacienta a tiež s ohľadom na závažnosť liečeného ochorenia. Presnú dávku a spôsob podania musí vždy určiť ošetrujúci lekár.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť postupmi, známymi na prípravu podobných látok. Napríklad podľa postupu A je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca II

(II) kde

P¹ a P² sú ochranné skupiny na atóme kyslíka a dusíka, odstránením týchto ochranných skupín za vhodných podmienok, napríklad pôsobením kyseliny ako vhodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dioxáne.

Podľa ďalšieho postupu B je možné pripraviť účinné látky z iných zlúčenín všeobecného vzorca I. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R³znamená skupinu COzH, môže byť pripravená zo zodpovedajúceho esteru

- 10hydrolýzou, napríklad pôsobením bázy za použitia reakčného činidla, napríklad hydroxidu lítneho v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom X = NH, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

(III)

kde

P¹ a P² sú vhodné ochranné skupiny pre atóm kyslíka a dusíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R³ znamená tetrazol-5-yl, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom R³ znamená kyanoskupinu, napríklad pôsobením trimetylsilylazidu v rozpúšťadle, napríklad toluéne.

Podľa ďalšieho postupu C je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca II vo vyššie uvedenom význame a potom je možné použiť reakciu A bez čistenia medziproduktu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II boli opísané v dokumente WO 95/33724 alebo je možné ich pripraviť štandardnými postupmi, ktoré budú ďalej opísané.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca V. Spôsoby premeny zlúčeniny všeobecného vzorca V na zlúčeniny všeobecného vzorca IV, sú známe a zahrnujú napríklad postup, pri ktorom sa na zlúčeninu vzorca V pôsobí chloridom cínatým vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo za miešania vo vodíkovej atmosfére vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je kovové paládium na aktívnom uhlí.

(V) • · ···· ·· ···· • · • ···

- 11 Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca VII spôsobom podľa publikácie Thompson, J. Org. Chem. 1984, 49, 5237, kde Z znamená atóm halogénu alebo zvyšok triflátu.

Β(ΟΗ)₂ (VI)

Podľa ďalšieho postupu D je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII so zlúčeninami všeobecného vzorca IX vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxide.

(VIII)

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom X = NH2, je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca X so zlúčeninami všeobecného vzorca IV v prítomnosti vhodného redukčného činidla s následným odstránením skupiny P² pri použití bežných postupov.

(X)

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX je tiež možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XI v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je boran v tetrahydrofuráne s následným odstránením P² za bežných podmienok.

(XI) • · ···· ·· ···· • · • ···

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, v ktorom X = NH2 je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca XII v prítomnosti vhodného činidla, napríklad hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodimidu.

(XII)

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom X znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII nechá reagovať s vhodnou bázou, napríklad uhličitanom draselným a potom sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca XIV, v ktorom R³ má význam odlišný od karboxylovej skupiny, s následným odstránením skupiny P². Vo všeobecnom vzorci XIII znamená LG odštiepiteľnú skupinu, výhodne atóm halogénu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca XIV je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XV, v ktorom R³ má význam odlišný od karboxylovej skupiny pôsobí vhodným reakčným činidlom, napríklad bromidom boritým. Zlúčeninu všeobecného vzorca XV je možné pripraviť tak, že sa na kyselinu

-133-metoxyfenylboritú pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca VII v prítomnosti

• ·	··	····	··
·· ·	• ·	•	• ·	• ·
• · ·	•	•	···	• ·
• ····	• ·	•	• ·	•	•
t ·	•	•	•	•	•
··· ·	··	···	··	···

vhodného katalyzátora vyššie uvedeným spôsobom.

(XV)

Zlúčeniny všeobecného vzorca XV je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVI so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII spôsobom podľa publikácie Thompson, J. Org. Chem. 1984, 49, 5237, kde Z je halogén alebo triflát.

B(OH)₂

Vhodné redukčné činidlá na použitie v reakciách zahrnujú vodík v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium, platina alebo oxid platičitý, Raney-nikel alebo hydridové redukčné činidlá ako sú napríklad bórhydridy, napríklad bórhydrid sodný, triacetoxybórhydrid sodný alebo kyanobórhydrid sodný. Výhodné reakčné podmienky budú pracovníkom v danej oblasti techniky zrejmé a sú ilustrované v príkladoch uskutočnenia.

Môžu byť použité bežné chrániace skupiny v spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Pozri napríklad: Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie (Plénum Press 1973) alebo Protective Groups in Organic Synthesis, od Theodora W. Greene a P. M. G. Wuts (John Wiley and Sons 1991).

Bežné chrániace skupiny aminoskupinu môžu zahrnovať napríklad aralkylové skupiny, napríklad benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetylové skupiny; a acylové skupiny, napríklad A/-benzyloxykarbonyl alebo ferc-butoxykarbonyl.

• · Φ φ · ··· · · · • ···· ··· ···· · • · ·· · · · · • ΦΦ · ·· ··· ·· ···

- 14Bežné chrániace skupiny kyslíka môžu zahrnovať napríklad alkylsilylové skupiny, napríklad trimetylsilyl alebo terc-butyldimetylsilyl; alkylétery, napríklad tetrahydropyranyl alebo ŕerc-butyl; alebo tiež estery, ako sú acetáty.

Typickými agonistickými látkami na β-adrenergných receptoroch sú látky, ktoré na týchto receptoroch vyvolávajú farmakologickú odpoveď. Túto účinnosť je možné merať ako schopnosť stimulovať lipolýzu potkaních adipocytov v submikromolárnych koncentráciách, ide o odpoveď, odolnú proti blokáde látkami, ktoré blokujú bežné β-adrenergné receptory, ako je propranolol.

Ďalšou možnosťou identifikovať látky tohto typu je meranie agonistického účinku na uvedených receptoroch u izolovanej spodnej časti potkanieho pažeráka. Pri tejto skúške má v typických prípadoch zlúčenina všeobecného vzorca I ekvipotentný molárny pomer EPMR vzhľadom na izoprenalín nižší ako 30. Skúška na potkaňom pažeráku sa uskutočňuje podľa publikácie Ford a ďalší, Br. J. Pharmacol., 105 (suppl.), 235P, 1992. Relatívna účinnosť každej skúmanej látky EPMR sa porovnáva s účinnosťou izoprenalínu nasledujúcim spôsobom:

EC₅o agonistu

EPMR =-----------------------EC50 izoprenalínu kde EC₅o je molárna koncentrácia agonistu, ktorá vyvoláva 50% maximálnu možnú odpoveď po podaní tohto agonistu.

Zvlášť vhodným spôsobom na stanovenie agonistického účinku na atypických ľudskýchp-adrenergných receptoroch je použitie buniek vaječníkov čínskeho škrečka CHO po transfekcii ľudským β-3-adrenergným receptorom podľa postupu 1. Na transfekciu bunkových línií je možné použiť aj ľudský β-1- a β-2adrenergný receptor podobným spôsobom tak, aby bolo možné stanoviť selektívnosť účinku zlúčenín podľa vynálezu na všetkých troch receptoroch.

Postup 1 - Bunková kultúra

Postupuje sa obvyklým spôsobom podľa publikácie Fershney, R. A., 1987,

Culture of animal celíš: A manual of basic technique, Wiley-Liss, Inc., N. Y.

Bunková kultúra sa pestuje v štandardnom inkubátore na vzduchu s 5 % oxidu

-15·· ···· • · • ··· uhličitého pri teplote 37 °C a relatívnej vlhkosti 95 %. Bunky H β₃ΟΗΟ sa pestujú v prostredí DMEM/F12 s hydrochloridom pyridoxínu a 15 mM HEPES s Lglutamínom, prostredie je doplnené 10 % FBS, inaktivovaného teplom, 500 pm/ml G418, 2 mM L-glutamínu, 100 jednotkami penicilínu G a 100 μίτι streptomycínsulfátu. Fľaša obsahujúca súvislú jednovrstvovú kultúru buniek sa spracuje pôsobením trypsínu a bunky sa znova uvedú do suspenzie v tom istom prostredí v množstve 30 až 40 000 buniek/100 μΙ, bunkový materiál sa nanesie na platne s 96 plochými vyhĺbeninami. Za 18 až 24 hodín sa bunky použijú na uskutočnenie skúšky.

Z každého vyhĺbenia sa odsaje prostredie a nahradí sa 180 μΙ DME/F12 s 500 mM IBMX. V prípade potreby sa v tomto stupni pridá látka s antagonistickým účinkom. Platňa sa potom uloží na 30 minút späť do inkubátora. Potom sa pridá do vyhĺbenia účinná látka v objeme 20 μΙ a v 100-násobku požadovanej koncentrácie. Po 60 minútach sa stanoví odpoveď meraním úrovne cAMP vo vzorke 20 μΙ extracelulárneho prostredia pri použití scintilačnej radioimunologickej skúšky (NEN Flashplates).

Bunková línia CHO-6CRE-luciferáza, u ktorej dochádza k stálej expresii receptorov ΐΊβ₃, sa naočkuje v množstve 30 000 buniek/vyhĺbenie na 24 hodín v prostredí DMEM/F12, obsahujúcom 10 % FBS. Prostredie sa odstráni a nahradí pufrom DMEM/F12 v objeme 180 μΙ. Pufor obsahuje 300 mM IBMX a 1 mM kyseliny askorbovej, po 30 minútach sa potom pridá skúmaná látka. Pridá sa roztok skúmanej látky alebo len 20 μΙ nosného prostredia a zmes sa inkubuje 60 minút pri teplote 37 °C. Na konci doby inkubácie sa odoberú vzorky extracelulárneho prostredia na priamu skúšku na cAMP (NEN Flashplates).

Ako už bolo uvedené, zlúčenina sa považuje za agonistickú látku pre Ιιβ3 v prípade, že stimuluje nahromadenie mimobunkového cAMP u buniek CHO-6CREluciferáza, u ktorých dochádza k expresii Ιηβ₃. Výhodne majú zlúčeniny podľa vynálezu EC₅₀ pre Ιιβ₃ najviac 100 nM. Výhodne je EC₅o zlúčenín podľa vynálezu pre tieto receptory najviac 1 nM. Relatívna účinnosť agonistov na uvedených receptoroch môže byť porovnaná s účinnosťou na stimuláciu nahromadenia extracelulárneho cAMP u buniek CHO-6CRE-luciferáza, u ktorých dochádza • · ···· ·· ···· ·♦ • · · · · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · ·· ·«· ·· ·

-16k expresii h|3₂ a Ιιβ3- Výhodne majú zlúčeniny podľa vynálezu aspoň 100-násobnú účinnosť na receptoroch hP3 v porovnaní s účinnosťou na receptoroch hp₂ alebo hpi. Ešte výhodnejšia je účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na receptoroch hp3 aspoň 300-násobná. Zlúčeniny z príkladov 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 23 a 24 majú hodnotu EC50 najviac 100 nM pre receptory hp3 a sú teda najmenej 100-krát účinnejšie na týchto receptoroch ako na receptoroch hp₂ alebo Ιιβι. Zlúčeniny z príkladu 10, 13, 16, 20 a 24 majú hodnotu EC50 najviac 1 nM a sú teda viac ako 300-krát selektívnejšie na týchto receptoroch v porovnaní s účinnosťou na receptoroch Ιιβ₂ a Ιηβι.

Vynález je ďalej demonštrovaný nasledujúcimi medziproduktami a príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia (°C).

Všetky charakteristické hodnoty HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia) sa získali za použitia systému Dynamax-60A, C 18 83-201-c, stĺpec s rozmermi 20 cm x 4,6 mm a elúcia za použitia 5 až 40% zmesi acetonitrilu vo vode za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako pufra a naprogramovaným časom 30 minút a rýchlosťou prietoku 1,50 ml/minútu. Retenčné časy sú vyjadrené ako čas v minútach.

Hodnoty optickej rotácie sú vyjadrené ako [a]_D hodnoty.

Hmotnostné spektrá (MS) sa získali za použitia systému elektrosprej (pozitívny alebo negatívny ión).

¹H NMR (spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie) sa zaznamenali v deuterovanom chloroforme, pokiaľ nebolo uvedené inak.

Medziprodukt 1

Príprava metyl-4-bróm-2-chlórbenzoátu

K 45 ml bezvodého metanolu sa pridalo počas 2 minút 1,90 ml acetylchloridu a vzniknutá, za vývoja plynu ľahko reagujúca zmes, sa miešala 15 minút. Potom po • · • · · · ···· ·· • ···· · · · · · ·· • · · · · ·· ··· · ·· ··· ··

- 17jednorázovom pridaní 3 g kyseliny 4-bróm-2-chlórbenzoovej sa reakčná zmes zahrievala pod spätným chladičom za mierneho refluxu 16 hodín.

Po vytemperovaní na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo zo zmesi odstránilo pomocou rotačnej odparky a vzniknutý zvyšok sa vytrepal medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dietyléter. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným a po prefiltrovaní sa zahustila.

Získalo sa 2,89 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,90 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).

Teplota topenia: 28 až 30 °C.

Podobným postupom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.

Medziprodukt 2

Príprava metyl-3-bróm-4-metylbenzoátu

Za použitia 2,63 g kysliny 3-bróm-4-metylbenzoovej a 1,80 ml acetylchloridu sa pripravilo 2,61 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).

Medziprodukt 3

Príprava dimetyl-4-brómftalátu

Za použitia 3 g kyseliny 4-brómftálovej a 1,80 ml acetylchloridu v 50 ml bezvodého metanolu sa pripravilo 3,10 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H).

Medziprodukt 4

Príprava dimetyl-4-brómizoftalátu • ·· • ··

9 99

9999 99· • ·· • ·· ···· ·· · • · · ··

999 999

9·· ·

9 9 9

999 9· 999

-18Za použitia 3 g kyseliny 4-brómizoftálovej a 1,80 ml acetylchloridu v 50 ml bezvodého metanolu sa pripravilo 3,09 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H).

Medziprodukt 5

Príprava metylesteru kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej

Za použitia 3 g kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej sa pripravilo 2,97 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,89 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).

Medziprodukt 6

Príprava metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 2,5 g kyseliny 2-hydroxy-3-pyridínkarboxylovej sa pripravilo 1,58 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,71 (s, 3H), 6,25 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 12,08 (šs, 1H).

Medziprodukt 7

Príprava metylesteru kyseliny 2-(trifluórmetánsulfonyl)-oxy-3-pyridínkarboxylovej

K roztoku pripravenému rozpustením 1,12 g metylesteru kyseliny 2-hydroxy-

3-pyridínkarboxylovej v dichlórmetáne a vychladeného na teplotu -78 °C sa pridal za stáleho miešania po kvapkách diizopropylamín (1,04 g).

Po miešaní vzniknutej reakčnej zmesi 20 minút sa k nej pridalo po kvapkách

2,18 g anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a táto zmes sa po uplynutí 30 minút zmiešala s vodou a po vytemperovaní na teplotu miestnosti sa extrahovala s dichlórmetánom.

Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstránilo. Vzniknutý zvyšok sa

-19• ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · 999 9 9

9999 999 9999 chromatografoval na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (1:4) ako elučného činidla.

Získalo sa 1,66 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostné spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 307,0; ¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,90 (s, 3H), 7,78 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H).

Medziprodukt 8

Príprava etylesteru kyseliny 2-bróm-4-pyridínkarboxylovej

K suspenzii pripravenej nasuspendovaním kyseliny 2-bróm-4-pyridínkarboxylovej (získanej postupom podľa Ashimoriho, opísaným v odbornom časopise Chem. Pharm. Bull., 38 (9), 2446 až 2458 (1990)) do 45 ml zmesi toluén/absolútny etanol (2.Ί) sa pridalo 0,75 ml kyseliny sírovej a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala za refluxu pod spätným chladičom 16 hodín.

Potom sa zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následne sa 3x extrahovala s chloroformom. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené organické extrakty vysušili síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili a získal sa surový produkt vo forme žltej látky olejovitej konzistencie, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla.

Získalo sa 900 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme čírej bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 1,39 (t, 3H), 4,40 (k, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).

Medziprodukt 9

Príprava 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej kyseliny

Zmes pripravená zmiešaním 5 g 2-bróm-5-metylpyridínu a 4,74 g manganistanu draselného so 75 ml deionizovanej vody sa zahrievala za refluxu pod spätným chladičom 1 hodinu a potom sa pridal ďalší podiel, pripravený zmiešaním 4,74 g manganistanu draselného v 75 ml deinonizovanej vody. Vzniknutá reakčná • · ···· ·· ···· • · • ··· • * • · · • · • · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·

-20zmes sa potom zahrievala za refluxu pod spätným chladičom ďalších 5 hodín a potom sa prefíltrovala cez oxid kremičitý.

Získaný filtrát sa okyslil 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom vznikla zrazenina žiadaného produktu vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa izolovala vákuovou filtráciou. Filtrát sa extrahoval s etylacetátom a získaný extrakt sa vysušil síranom sodným a po zahustení sa získal ďalší podiel v nadpise uvedenej zlúčeniny (celkom 2,65 g).

Teplota topenia: 189 až 191 °C.

Medziprodukt 10

Príprava etylesteru kyseliny 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej

K zmesi pripravenej zmiešaním kyseliny 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej, získanej v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 9, ďalej 15 ml etanolu a 30 ml toluénu sa pridalo 1,46 ml kyseliny sírovej a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala za refluxu pod spätným chladičom 16 hodín.

Potom sa reakčná zmes vytrepala medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a po oddelení organickej a vodnej fázy sa vodná vrstva 2x extrahovala chloroformom a spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a po prefiltrovaní sa zahustili.

Zvyšok vo forme zakalenej oranžovej látky olejovitej konzistencie sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla.

Získalo sa 1,31 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR (CD₃OD) δ: 1,39 (t, 3H), 4,41 (k, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,08 (d, 1H).

Medziprodukt 11

Príprava metylesteru kyseliny 3'-nitro-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej • ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · ··· · · ···· · · · · · · ·

-21 K zmesi, pripravenej zmiešaním 1,0 g metyl-4-brómbenzoátu a 800 mg 3nitrofenylboritej kyseliny v 20 ml dioxánu sa pridalo 165 mg tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) a 710 mg tuhej formy uhličitanu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 85 °C cez noc.

Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vytrepala medzi 100 ml dichlórmetánu a 50 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, obsahujúceho ešte 5 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po oddelení vodnej a organickej fázy, sa vodná vrstva ďalej extrahovala s dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa premyli soľankou a po vysušení so síranom horečnatým sa za zníženého tlaku zahustili.

Zvyšok sa absorboval na oxid kremičitý a potom sa chromatografoval na silikagéli za použitia zmesi etylacetát v hexáne (6:94) ako elučného činidla.

Získalo sa 198 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,88 (s, 3H), 7,79 (t, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (dd, 2H), 8,24 (m, 21 H), 8,504 (t, 1H).

Medziprodukt 12

Príprava metylesteru kyseliny S'-nitro-tl.ľ-bifenylJ^-karboxylovej

Za použitia 1,53 g metyl-2-brómbenzoátu, ďalej 270 mg tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) a 1,44 g 3-nitrofenylboritej kyseliny sa pripravilo 1,81 žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,61 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).

Medziprodukt 13

Príprava metylesteru kyseliny S'-nitro-tl.ľ-bifenylj-S-karboxylovej

-22• · ·· ···· ·· · • · · ··· ···· • · · · ···· · · · • ···· ··· · · · · · • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···

Za použitia 2 g metyl-3-brómbenzoátu, ďalej 348 mg tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) a 1,90 g kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 2,28 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,96 (s, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (d,

1H), 8,23 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (t, 1H).

Teplota topenia: 88 až 90 °C.

Medziprodukt 14

Príprava metylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)-5-pyridínkarboxylovej

Za použitia 1 g metylesteru kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej, ďalej 785 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej a 164 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0), sa pripravilo 296 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C13H10N2O4:

vypočítané: C 60,47, H 3,90, N 10,85 %, nájdené: C 60,61, H 3,93, N 10,78 %.

Medziprodukt 15

Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-3-pyrid í n karboxylovej

Za použitia 506 mg metylesteru kyseliny 2-(trifluórmetánsulfonyl)-oxy-3pyridínkarboxylovej), ďalej 325 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej a 70 mg tetrakis(trifenylfosfíri)paládia (0) sa pripravilo 301 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.

¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,69 (s, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,29 (m, 3H), 8,86 (dd, 1H).

Medziprodukt 16

Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[1,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej

-23• ·· ···· ·· · • · · · · · ·· • · · · ··· · · · ···· ··· ···· · • · · · · · · • ·· ··· ·· ···

Za použitia 1,80 g dimetyl-4-brómftalátu, ďalej 246 mg tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) a 1,30 g kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 1,60 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92 7,95 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (t, 1H).

Medziprodukt 17

Príprava metylesteru kyseliny S'-nitro-tl.ľ-bifenylJ-S-chlóM-karboxylovej

Za použitia 2 g metyl-4-bróm-2-chlórbenzoátu, ďalej 299 mg tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) a 1,60 g kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 2,03 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,96 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (d, 1 H), 8,47 (m, 1H).

Medziprodukt 18

Príprava metylesteru kyseliny 3'-nitro-[1 ,ľ-bifenyl]2-metyl-5-karboxylovej

Za použitia 2,30 g metyl-3-bróm-4-metylbenzoátu v 28 ml toluénu, ďalej 381 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) a 2,03 g kyseliny 3-nitrofenylboritej v 7 ml metanolu sa pripravilo 605 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C15H13N1O4:

vypočítané: C 66,41, H 4,83, N 5,16 %, nájdené: C 66,36, H 4,87, N 5,15 %.

Medziprodukt 19

Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[1,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej

Za použitia 1,26 g dimetyl-4-brómizoftalátu, ďalej 795 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej a 167 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) sa pripravilo 880 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.

• · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · ···· · · t • ···· ··· ···· · • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···

-24Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na) 338,0.

Medziprodukt 20

Príprava metylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej

Za použitia 1 g metylesteru kyseliny 5-bróm-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej, ďalej 103 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) a 7,0 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 741 mg 3-nitrofenylboritej kyseliny v 5 ml metanolu, sa pripravilo 650 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Teplota topenia: 53 až 57 °C.

Medziprodukt 21

Príprava etylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)-5-pyridínkarboxylovej

Za použitia 985 mg etylesteru kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej v 15 ml toluénu, ďalej 161 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) a 860 mg kyseliny 3nitrofenylboritej sa pripravilo 400 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

¹H NMR δ: 1,50 (t, 3H), 4,50 (k, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 8,50 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).

Medziprodukt 22

Príprava etylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-4-pyridínkarboxylovej

Za použitia 900 mg etylesteru kyseliny 2-bróm-4-pyridín-karboxylovej, ďalej 136 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) a 783 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 355 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 272,8.

Medziprodukt 23

Príprava metyl-3-(3-metoxyfenyl)benzoátu

-25·· · · · · · · ·· • · · · ···· · · · • ···· ··· ···· · • · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ···

Za použitia 5,82 g metyl-3-brómbenzoátu, ďalej 1 g tetrakis-(terifenylfosfín)paládia (0) a 5 g kyseliny 3-metoxyfenylboritej sa pripravilo 3,34 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme čírej bezfarebnej kvapaliny.

¹H NMR δ: 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).

Medziprodukt 24

Príprava 3'-nitro-[1 ,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu

Za použitia 2 g 3-brómbenzonitrilu v 20 ml toluénu, ďalej 2,20 g kyseliny 3nitrofenylboritej a 381 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) v 5 ml metanolu sa pripravilo 1,96 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

Teplota topenia: 169 až 173 °C.

Medziprodukt 25

Príprava metylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridínkarboxylovej a etylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridínkarboxylovej

Za použitia 1,20 g etylesteru kyseliny 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej v 20 ml toluénu, ďalej 181 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) a 3,30 ml, 2M roztoku (vodného) uhličitanu sodného a 1 g kyseliny 3-nitrofenylboritej v 5 ml metanolu sa pripravilo 289 mg zmesi žiadaných v nadpise uvedených etyl/metylesterov (2,7:1) ako bolo zistené pomocou ¹H NMR spektier, vo forme žltej tuhej látky.

¹H NMR δ: 1,47 (t, 2.90H), 4,04 (s, 0,8H), 4,50 (k, 1.46H), 7,67 (t, 1H), 7,97 - 7,99 (m, 2H), 8,10 - 8,16 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43 - 8,48 (m, 1H), 8,86 - 8,87 (m, 1H).

Medziprodukt 26

Príprava metylesteru kyseliny 3'-hydroxy-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej

K roztoku pripravenému rozpustením 1,48 g metyl-3-(3-metoxyfenyl)benzoátu v 16 ml bezvodého dichlórmetánu a vychladeného na teplotu -78 °C sa pridalo po • · ·· ···· · · ·· · _ ··· ··· • · · · ···· · · « • ···· ··· ···· · • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···

-26kvapkách 16,3 ml 1M roztoku boridu bromitého v dichlór-metáne a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C po dobu 30 minút.

Po vytemperovaní na teplotu 0 °C sa reakčná zmes miešala ešte 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zmiešala s 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po zriedení s 50 ml dichlórmetánu sa premiestnila do oddeľovacieho lievika a po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným a po prefiltrovaní sa zahustila.

Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (5:1) ako elučného činidla.

Získalo sa 769 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 3,94 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).

Medziprodukt 27

Príprava 3'-nitrobifenyl-3-( 1 /7-5-tetrazolu)

K zmesi pripravenej zmiešaním 800 mg 3'-nitro-[1,1 '-bifenyl]-3-karbonitrilu a 823 mg trimetylsilylazidu v 10 ml toluénu sa pridalo za stáleho miešania 59,30 mg trimetylsilylazidu a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C cez noc.

Potom sa reakčná zmes zahustila a po zriedení s 5 ml metanolu sa opäť zahustila. Potom sa zmes vytrepala medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát a po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva opäť extrahovala roztokom hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené vodné vrstvy okyslili 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a znova sa extrahovali s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa potom zahustili síranom horečnatým, prefiltrovali sa zahustili.

Získalo sa 377 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Teplota topenia: 271 až 273 °C.

-27• · ·· ······ · ·· · · · · · ··· • · · · · ··· · ·· • ···· ··· ····· • · · ····· ··· · ·· ··· ·· ···

Medziprodukt 28

Príprava metylesteru kyseliny S'-amino-tl.ľ-bifenyll-S-karboxylovej

K roztoku pripravenému rozpustením 4,47 g metylesteru kyseliny 3'-nitro[1,ľ-bifenyľ|-3-karboxylovej v 125 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridalo za stáleho miešania v atmosfére dusíka 860 mg 10% paládia na aktívnom uhlí a vzniknutá reakčná zmes sa odsala a umiestnila v atmosfére vodíka a miešala sa cez noc.

Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez oxid kremičitý a po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 4,40 g šedej látky olejovitej konzistencie. Tento zvyšok sa chromatografoval na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (3:1) ako elučného činidla. Po zahustení príslušných odobraných frakcií sa získalo 3,5 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

¹H NMR δ: 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 7,21 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).

Medziprodukt 29

Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej

Za použitia 196 mg metylesteru kyseliny 3'-nitro-[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej sa pripravilo 170 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.

Hmotnostné spektrometria (elektrospej-pozitíny ión): M+H) 228,0.

Medziprodukt 30

Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej • · ·· ···· φφ· ·· · · · · φ φφφ • · · · · φφφφφφ • ···· φ · φ · φ · φ· • · · · φ φ φφ ··· · ·· φφφ φφ φφφ

Za použitia 605 mg metylesteru kyseliny S'-nitro-fl.ľ-bifenylJ-ž-metyl-Skarboxylovej sa pripravilo 572 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 242,50.

Medziprodukt 31

Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,1'-bifenyl]-2-karboxylovej

Za použitia 1,05 g metylesteru kyseliny 3'-nitro-[1,1'-bifenyl]-2-karboxylovej sa pripravilo 910 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.

¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 7,02 (t,

1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).

Medziprodukt 32

Príprava etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 100 mg etylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridínkarboxylovej sa pripravilo 19,9 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.

¹H NMR δ: 1,42 (t, 3H), 4,43 (k, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,43 (t,

1H), 8,95 (d, 1H), 9,16 (d, 1H).

Medziprodukt 33

Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej

Za použitia 556 mg dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[1,r-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej sa pripravilo 458 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (s,

1H), 6,56 (d, 1H), 7,06 (t, 1 H). 7,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,17 (s, 1H).

···

-29Medziprodukt 34

Príprava metylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 220 mg metylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridín-karboxylovej sa pripravilo 187 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,91 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,02 (s, 2H).

Medziprodukt 35

Príprava 3'-amino-[1 ,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu

Za použitia 430 mg 3'-nitro-[1,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu sa pripravilo 229 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR (δ: 3,80 (šs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (s, 1H).

Medziprodukt 36

Príprava etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-4-pyridínkarboxylovej

K roztoku pripravenému rozpustením etylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-4pyridínkarboxylovej v 20 ml etylacetátu sa pridalo 1,47 g chloridu cínatého a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C 45 minút.

Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naliala na ľad a pridalo sa také množstvo nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až reakčná zmes dosiahla hodnotu pH približne 7,0. Po pridaní oxidu kremičitého a etylacetátu sa zmes miešala 10 minút a následne sa prefiltrovala a preniesla do deliaceho lievika.

Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila. Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (4:1) ako elučného činidla.

• · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ··

-30·· · e · · • ···· · • · ··· ·

Získalo sa 216 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oranžovej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 1,42 (t, 3H), 4,43 (k, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).

Podobným spôsobom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.

Medziprodukt 37

Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,1'-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej

Za použitia 1 g metylesteru kyseliny 3'-nitro-[1,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej a 3,9 g chloridu cínatého sa pripravilo 788 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

¹H NMR δ: 3,93 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).

Medziprodukt 38

Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-aminofenyl)-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 293 mg metylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-3-pyridín-karboxylovej a 30 mg paládia na aktívnom uhlí (10%) sa pripravilo 275 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,65 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (dt, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).

Medziprodukt 39

Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej

Za použitia 0,80 g dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[1,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej a 10%-ného paládia na aktívnom uhlí (560 mg) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pripravilo 680 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

-31 • · ·· ···· ·· ·· · ··· ··· • · · · ···· · · • ···· · · · · · · · ¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (m, 1H).

Medziprodukt 40

Príprava metylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofurán-karboxylovej

Zmes pripravená zmiešaním 650 mg metylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-2,3dihydro-7-benzofuránkarboxylovej a 2,30 g chloridu cínatého v 28 ml etylacetátu za zahrievala pri teplote 70 °C 16 hodín.

Po ochladení sa reakčná zmes naliala na ľad a po úprave pH zmesi pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnoty 7 až 8 sa zmes extrahovala s etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva premyla soľankou a po spracovaní s aktívnym uhlím sa vysušila so síranom sodným.

Po následnej filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získalo 470 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria (elektrospre-pozitívny ión): (M+H) 270,40.

Medziprodukt 41

Príprava amino-[1 ,ľ-bifenyl]-3-(1H-5-tetrazolu)

Za použitia 371 mg 3'-nitro-[1,ľ-bifenyl]-3-(1H-5-tetrazolu) a 1,57 g chloridu cínatého sa pripravilo 57 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlohnedej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR (CD₃OD) δ: 6,75 (d, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (d, 1 H), 8,25 (s, 1H).

Medziprodukt 42

Príprava metylesteru kyseliny 6-(3-aminofenyl)-2-pyridínkarboxylovej • · ·· ···· ·· · · · · • · · · ···· • ···· · · · · · · · ·· · · ·· ··· ··

-32a etylesteru kyseliny 3-(3-aminofenyl)-2-pyridínkarboxylovej

Za použitia metylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridínkarboxylovej a etylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridínkarboxylovej (280 mg) a 1,16 g chloridu cínatého sa pripravilo 126 mg zmesi žiadaných v nadpise uvedených zlúčenín vo forme hnedej látky olejovitej konzistencie a v predpokladanom pomere 1:2,5 metyla etylesterov.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitivny ión): (M+H) 229,2 a 243,2.

Medziprodukt 43

Príprava metyl-3'-[2-[[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etoxy]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylátu

Zmes pripravená zmiešaním 667 mg metylesteru kyseliny 3'-hydroxy-[1,ľbifenyl]-3-karboxylovej a 980 mg 2-bróm-1-[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]etánu v 15 ml N,/V-dimetylformamidu sa zmiešala s 2 g uhličitanu draselného a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút.

Potom sa reakčná zmes zohriala v olejovom kúpeli na teplotu 50 °C a pri tejto teplote sa zahrievala 14 hodín. Po pridaní ďalších 396 mg bromidu sa reakčná zmes zahrievala ďalších 36 hodín a potom sa ochladila na teplotu miestnosti a vytrepala sa medzi zmes etylacetátu a vody (1:1). Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva premyla vodou a po vysušení so síranom sodným sa prefiltrovala a zahustila.

Získal sa zvyšok vo forme surového produktu, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylecetát (5:1) ako elučného činidla.

Získalo sa 826 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 1,44 (s, 9H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 2H), 5,01 (s, 1H),

6,89 - 6,91 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H),

8,24 (s, 1H).

-33• · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • ···· ··· ···· · • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···

Medziprodukt 44

Príprava metyl-3'-[(2-[[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]acetylamino)]-[1,1 '-bife ny l]-3karboxylátu

K zmesi pripravenej zmiešaním 1,14 g metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ťbifenyl]-3-karboxylovej a 0,879 g A/-(ŕerc-butoxykarbonyl)glycínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridalo 1,20 g hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny.

Potom sa reakčná zmes premyla 2x 1N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, ďalej 2x nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a 1x soľankou. Po vysušení síranom sodným sa zmes prefiltrovala a zahustila až na zvyšok penovitého charakteru, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (7:3) ako elučného činidla.

Získalo sa 1,60 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na) 407,0.

Medziprodukt 45

Príprava metyl-3'-[(2-[[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl)amino]-[1,1 '-b ifenyl]-3karboxylátu

K 1,60 g metyl-3'-[(2-[[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]acetylamino)]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy 44, sa pridalo 30 ml 1M roztoku hydridu boru v tetrahydrofuráne a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala za stáleho miešania a pri teplote miestnosti 3 hodiny.

Potom sa reakčná zmes zmiešala s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a po následnom zahustení vznikol zvyšok vo forme zakalenej kvapaliny, ktorá sa vytrepala medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva premyla soľankou a po vysušení so síranom sodným sa prefiltrovala a zahustila.

·· • · · ·· ··· · • · • ··· • · · · · · • · · · · · ··· · ·· ···

-34Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli za získania 740 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na) 393,0.

Medziprodukt 46

Príprava metyl-3'-[(2-aminoetyl)amino]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylátu

K 730 mg metyl-3^,-[(2-[[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl)amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 45, sa pridalo 20 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a vzniknutá reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka 16 hodín.

Potom sa biela reakčná zmes zriedila éterom a dihydrochloridová soľ v nadpise uvedenej zlúčeniny sa izolovala vákuovou filtráciou a získalo sa 566 mg bielej tuhej látky, z ktorej sa odobral podiel 128 mg, ktorý sa vytrepal medzi 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml etylacetátu.

Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené organické extrakty vysušili so síranom sodným, prefiltrovali a po zahustení sa získalo 117 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 272,0.

Medziprodukt 47

Príprava (R)-(-)-3-(fenyloxy)-1,2-epoxypropánu (U7924-89-2)

K roztoku pripravenému rozpustením 336 mg fenolu v 16 ml A/,A/-dimetylformamidu sa pridalo 190 mg hydridu sodného (60%-ný produkt v minerálnom oleji) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 1 hodinu.

Potom sa k reakčnej zmesi pridal 1 g (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu v 5 ml /V./V-dimetylformamidu a táto zmes sa zahrievala a miešala pri teplote 60 °C 30 minút. Po vytemperovaní reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridalo 100 ml vody a táto zmes sa extrahovala 2x vždy 40 ml zmesi pripravenej zmiešaním hexánu a etylacetátu v pomere 2:1.

-35• ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ··· ·t ···· · · · · · ·· • · · · ·· • ·· ·····

Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené organické extrakty premyli soľankou a po vysušení so síranom sodným sa prefiltrovali a zahustili. Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.

Získalo sa 474 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 2,75 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 6,90

- 6,97 (m, 3H), 7,24 - 7,30 (m, 2H).

Medziprodukt 48

Príprava metyl-3'-[(2-amino)etoxy]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylátu

K roztoku pripravenému rozpustením 659 mg metyl-3'-[2-[[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etoxy]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu v 25 ml dichlórmetánu sa pridalo

2,50 ml kyseliny trilfuóroctovej a vzniknutá reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 6 hodín.

Po pridaní ďalšieho 1 ml kyseliny trifluóroctovej sa reakčná zmes miešala cez noc a následnej sa zahustila a zvyšok sa vytrepal medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát.

Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila so síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila.

Získal sa zvyšok vo forme surového produktu, ktorý sa vytrepal medzi zmes získanú zmiešaním hexánu a etylacetátu (1:1) a 1N roztok kyseliny chlorovodíkovej.

Po oddelení vodnej a organickej fázy sa vodná vrstva premyla zmesou hexán/etylacetát (1:1) a potom sa zalkalizovala pridaním tuhej formy hydrogenuhličitanu sodného.

Táto reakčná zmes sa potom extrahovala 2x s etylacetátom a po oddelení organickej a vodnej fázy sa organické extrakty spojili a vysušili so síranom sodným, prefiltrovali sa zahustili.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 272.

-36• ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ··· · · ···· · · · · · · · • · · · · · • ·· ··· ··

Medziprodukt 49

Príprava metylesteru kyseliny (R)-3'-[2-[[2-(3-chlórefenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej

Roztok pripravený rozpustením 284,5 mg metyl-3^,-[(2-amino)etoxy]-[1,ľbifenyl]-3-karboxylátu získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 48 a 124 mg (R)-(-)-3-chlórstyrén-oxidu v 4 ml nitrometánu za zahrieval pri teplote 70 až 75 °C 20 hodín.

Po zahustení reakčnej zmesi na rotačnej odparke sa zvyšok vo forme surového produktu prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia nejskôr etylacetátu a potom zmesi etylacetát/metanol (10:1) ako elučného činidla a nakoniec zmesou etylacetát/metanol (3:1).

Získalo sa 190,6 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 425,9.

Medziprodukt 50

Príprava metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyljamino]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej

Za použitia 117 mg metyl-3'-[(2-aminoetyl)amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu a 54 mg (R)-(-)-3-fenyloxy)-1,2-epoxypropánu sa pripravilo 37 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme červenej látky olejovitej konzistencie.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 421,10.

Medziprodukt 51

Príprava (R)-2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetánovej kyseliny

-37·· · • · · • ···· · • ·

Q·· · ·· ···· • ·· • ···· • ·· · • ·· ·· ···

999

99

99999

Na prípravu žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny sa použil nasledujúci postup.

Príslušný anhydrid sa získal z 3,5-dichlórbenzaldehydu modifikáciou postupu použitého Huuhtranom a Kanervom na syntézu opticky aktívnych alifatických kyánhydrínov (pozri odborný časopis Tetrahedron Asymmetry, 3,1223 (1992)).

Na konverziu kyánhydrínu na kyselinu mandľovú (kyselina mandľová = kyselina 2-fenyl-2-hydroxyetánová) sa použil postup podľa Zieglera a spol. (pozri odborný časopis Synthesis, 575 (1990)).

Odtučnená mandľová múčka (18 g) (Sigma, obsahujúca β-D-glukozidázu, βD-galaktozidázu a aktivitu α-D-manozidázy) sa zvlhčila 45 ml 0,018 M vodného citranového pufra (pH 5,5) a po uplynutí 15 minút sa pridalo k vlhkej tuhej látke najskôr 405 ml izopropyléteru, ďalej 17,07 g 3,5-dichlórbenzaldehydu a 24,90 ml acetón-kyánhydrínu.

Vzniknutá zmes sa potom trepala pri 400 otáčkach/minútu v uzavretej reakčnej nádobe pri teplote miestnosti 24 hodín. Potom sa zmes prefiltrovala a mandľová múčka sa extrahovala s etylacetátom. Získané extrakty sa spojili s filtrátom a zahustili až na zvyšok vo forme žltej látky olejovitej konzistencie, ktorý sa rozpustil v 27 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.

Získaný roztok sa potom miešal pri teplote 75 °C 4 hodiny a výsledná hustá biela kaša sa ochladila a po zriedení 100 ml vody sa extrahovala 1M vodným roztokom hydroxidu sodného. Získané alkalický reagujúce extrakty sa okyslili na pH 1 (kontrola pH papierikom) niekoľkými kvapkami koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá látka olejovitej konzistencie sa oddelila vo forme vodnej fázy.

Táto vodná zmes sa potom extrahovala éterom a získané extrakty sa vysušili síranom horečnatým a zahustili sa.

Získalo sa 20,88 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme belavej kryštalickej tuhej látky.

Teplota topenia: 105 až 106 °C.

Medziprodukt 52

Príprava metyl-(R)-2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetanoátu • · ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · · ···· φ · • ···· · · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·· ·

-38Roztok pripravený rozpustením 19,10 g kyseliny (R)-2-(3,5-dichlórfenyl)-2hydroxyetánovej získanej v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 51 v 200 ml metanolu, obsahujúceho 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa miešal v atmosfére dusíka za refluxu pod spätným chladičom 16,5 hodiny.

Potom sa reakčná zmes zahustila za vákua a výsledná látka olejovitej konzistencie sa rozpustila v 200 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranom horečnatým sa etylacetát z roztoku odstránil a zvyšok vo forme žltej látky olejovitej konzistencie sa prekryštalizoval zo 70 ml hexánu.

Získalo sa 10,68 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky.

Z materských lúhov sa po zahustení získalo ďalších 3,61 g žiadaného v nadpise uvedeného produktu.

Teplota topenia: 68 až 69 °C.

Medziprodukt 53

Príprava metyl-(/?)-2-[ŕerc-butyl-(dimetyl)silyl]-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etanoátu

Roztok pripravený rozpustením 10,485 g metyl-(f?)-2-(3,5-dichlórfenyl)-2hydroxyetanoátu získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 52, ďalej 8,07 g terc-butyldimetylsilylchloridu a 3,64 g imidazolu v 50 ml Λ/,N-dimetylformamidu sa miešal v atmosfére dusíka 18 hodín.

Potom sa prchavé zložky za vákua z reakčnej zmesi odstránili a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (20:1) ako elučného činidla.

Získalo sa 15,05 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C15H22O3CI2SÍ:

vypočítané: C 51,57, H 6,35, Cl 20,30 % nájdené: C 51,67, H 6,29, Cl 20,19%.

• · ·· • · · • · · · • · · ·· ···

-39Medziprodukt 54

Príprava (R)-2-[terc-butyl-(dimetyl)silyl]-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etanalu ·· · • · ···· ·· ···· • ·· • ···· • · ·· • ·· ·· ···

K roztoku pripravenému rozpustením 14,81 g metyl-(R)-2-[ŕerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etanoátu získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 53 v 150 ml toluénu a vychladeného na -78 °C sa pridalo v atmosfére dusíka počas 1 hodiny po kvapkách

56,50 ml diizobutylalumíniumhydridu (1,5M roztok v toluéne) a vzniknutá bezfarebná reakčná zmes sa miešala pri uvedenej teplote 1 hodinu.

Potom sa k reakčnej zmesi pridalo po kvapkách 70 ml nasýteného vodného roztoku vínanu sodno-draselného (Rocheellova soľ) a výsledná zmes sa po vytemperovaní na teplotu miestnosti zriedila s etylacetátom.

Vzniknutý dvojfázový systém sa prefiltroval cez oxid kremičitý a potom sa premyl vodou a etylacetátom. Potom sa z filtrátu oddelili dve vrstvy a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom. Získaný extrakt a organická vrstva filtrátu sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a po vysušení so síranom horečnatým sa zahustili.

Získalo sa 13,36 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.

Na základe spektier nukleárnej magnetickej rezonancie sa zistilo, že v nadpise uvedená žiadaná zlúčenina tvorí približne 50 % látky olejovitej konzistencie.

¹H NMR δ: 0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H),

9,56 (s, 1H).

Medziprodukt 55

Príprava metyl-(R)-2-(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-[ŕerc-butyl-(dimetyl)silyl]oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etyl]aminoacetátu

K roztoku získanému rozpustením 13,36 g surového (R)-2-[ŕerc-butyl(dimetyl)silyl]-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etanalu získaného v rámci predchádzajúceho • · ···· ·· ···· ·· · • · · · · ·· • · ··· · · · • · · ···· · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ···

-40vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 54 v 200 ml dichlórmetánu sa v atmosfére dusíka pridalo 7,87 g hydrochloridu metylesteru glycínu a k vzniknutej reakčnej zmesi sa potom pridalo 8,74 ml trietylamínu a zmes sa miešala 30 minút.

Po pridaní 17,71 g triacetoxytetrahydroborátu sodného sa vzniknutá žltá reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti 22 hodín. Následne po zriedení zmesi so 75 ml nasýteného vodného roztoku vínanu sodno-draselného (Rochellova soľ) sa dve vrstvy vzniknuté v reakčnej zmesi oddelili a zakalená vodná fáza sa extrahovala 70 ml dichlórmetánu. Získané extrakty sa spojili s organickou vrstvou a po premytí so 75 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného sa vysušili síranom horečnatým a za vákua sa zahustili.

Ku zvyšku vo forme žltej látky olejovitej konzistencie (17,10 g) sa pridalo

10,56 ml di-ŕerc-butyl-dikarbonátu a výsledný roztok sa zahrieval v atmosfére dusíka pri teplote 95 °C 1 hodinu. Po vytemperovaní na teplotu miestnosti sa roztok chromatografoval na silikagéli za použitia hexánu ako elučného činidla.

Získalo sa 14,221 g bezfarebnej látky olejovitej konzistencie, ktorá zodpovedala žiadanému v nadpise uvedenému produktu a približne 30 % (R)-2(ŕerc-butyl-(dimetyl)silyl)-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)-1-etanolu.

Za účelom odstránenia vyššie uvedeného alkoholu sa k roztoku produktu, t.j. 14,221 g bezfarebnej látky olejovitej konzistencie, obsahujúcej približne 30 % žiadaného produktu v 60 ml acetonitrilu pridalo 2,11 g ŕerc-butyldimetylsilylchloridu a 953 mg imidazolu a vzniknutá reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka 2 hodiny.

Po odstránení prchavých zložiek za vákua sa zvyšok chromatografoval na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (v postupnom zriedení 1 až 10:1) ako elučného činidla).

Získalo sa 10,25 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny, obsahujúcej 4 % (f?)-2-(ferc-butyl-(dimetyl)silyl)-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)-1-etanolu.

Hmotnostná spektrometria s nízkym rozlíšením: (ES⁺) 514/516, (M+Na).

Medziprodukt 56

Príprava (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyl-(dimetyl)silanyloxy)-2-(3,5-dichlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu • ·

-41 • · ···· ···· • · • ··· • · • · ··· ·· • · • ·

K roztoku pripravenému rozpustením 1,5 g metyl-(R)-2-(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-[ŕerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy-2-(3,5-di-chlórfenyl)etyl]aminoacetátu, získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 55, v 25 ml toluénu a vychladeného na teplotu -78 °C sa pridalo 3,90 ml 1,5M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 75 minút.

Potom sa k reakčnej zmesi postupne primiešali 4 ml metanolu a potom 10 ml 10%-ného vodného roztoku vínanu sodno-draselného. Táto zmes sa potom prefiltrovala cez vrstvu oxidu kremičitého a získaný filtrát sa umiestnil do deliaceho lievika a pridal sa etylacetát. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila.

Získalo sa 1,30 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

¹H NMR δ: -0,13 (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,88 (d, 9H), 1,42 (d, 9H), 2,90 - 3,20 (m, 1H), 3,40 - 3,65 (m, 1H), 3,75 - 4,15 (m, 2H), 4,80 - 5,00 (m, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 3H),

9,50 (d, 1H).

Medziprodukt 57

Príprava metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej

K roztoku pripravenému rozpustením 3 g metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľbifenyl]-3-karboxylovej a 8,20 g (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyl-(dimetyl)silanyloxy)-2-(3,5-dichlór-fenyl)etyl]amino]acetaldehydu, získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 56, sa pridalo za stáleho miešania 8 kvapiek kyseliny octovej a po miešaní 25 minút ešte 5,6 g triacetoxytetrahydroborátu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa potom miešala cez noc.

Potom sa zmes zmiešala s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a k zmesi sa pridal ešte ďalší dichlórmetán. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstránilo. Zvyšok, vo forme bielej látky penovitého charakteru, sa ·· • · ·· ···· ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • ···· ··· ···· · ⁹ · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ···

-42prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla.

Získalo sa 5,62 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 640,0.

Podobným spôsobom sa pripravili aj nasledujúce, ďalej opísané medziprodukty.

Medziprodukt 58

Príprava metylesteru kyseliny 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej

Za použitia 375 mg metylesteru kyseliny S'-amino-tl.ť-bifenylJ-ž-karboxylovej a 651 mg [2R-(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2R-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]propiónaldehydu, sa pripravilo 580 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na-Boc) 553,0.

Medziprodukt 59

Príprava metylesteru kyseliny 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej

Za použitia 168 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 340 mg [2R-(terc-butoxykarbonyl)-[2R-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]propiónaldehydu, sa pripravilo 296 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 653,0.

• · ·· ······ ·· · · · ·· • · · · · ···t • ···· · · · · · ·· • · · · · ·· ··· · ·· ····· ·

-43Medziprodukt 60

Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[1 ,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej

Za použitia 456 mg dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-2,4dikarboxylovej a 609 mg [2R-(terc-butoxykarbonyl)-[2R-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]propiónaldehydu, sa pripravilo 339 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej látky penovitého charakteru.

Hmotnostné spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 711,0.

Medziprodukt 61

Príprava metylesteru kyseliny 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridín-karboxylovej

Za použitia 185 mg metylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridínkarboxylovej a 317 mg [2R-(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2R-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2(3-chlórfenyl)etyl]amino]propiónaldehydu, sa pripravilo 339 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 654,0.

Medziprodukt 62

Príprava metylesteru kyseliny 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 273 mg metylesteru kyseliny 2-(3-aminofenyl)-3-pyridín-karboxylovej a 504 mg [2R-(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2R-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]propiónaldehydu, sa pripravilo 339 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

• · ·· ···· ·· ·· · ··· ··· • · · · ···· · · • ···· · · · · · · • · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·

-44Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 654,0.

Medziprodukt 63

Príprava dimetylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ferc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2,4-karboxylovej

Za použitia 1,38 g dimetylesteru kyseliny (3'-aminofenyl)-2,4-dikarboxylovej a

605 mg (R)-(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyljaminojpropiónaldehydu, sa pripravilo 1,80 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky penovitého charakteru.

¹H NMR δ: -0,14 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (d, 1H).

Medziprodukt 64

Príprava metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,1 ’-bifeny l]-3-chlór-4karboxylovej

Za použitia 500 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-3-chlór-4karboxylovej a 1 g (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 884 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky penovitého charakteru.

¹H NMR δ: -0,13 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,03 - 3,65 (m, 6H),

3,92 (s, 3H), 7,88 (d, 1H).

Medziprodukt 65

Príprava metylesteru kyseliny (R)-3^,-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2-metyl-5karboxylovej

-45• · · · · · ·· • · · · ·... ·· • ···· · · . ...;

·_ ϊ · · · ·· ··· · ·· ... ..

Za použitia 500 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-2-metyl-5karboxylovej a 1,3 g (2R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 509 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 653,3.

Medziprodukt 66

Príprava metylesteru kyseliny (/?)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej

Za použitia 500 mg metylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-2,3-dihydro-7benzofuránkarboxylovej a 1,3 g (R)-[(ferc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 691 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky penovitého charakteru.

TLC (chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,14 (zmes hexán/etylacetát, 4:1).

Medziprodukt 67

Príprava etylesteru kyseliny (R)-5-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 0,19 g etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridin-karboxylovej a 0,6 g (2R)-[(terc-butoxykarbonyl)-[2R-(terc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 372 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 654,4.

Medziprodukt 68

Príprava dimetylesteru kyseliny (ŕ?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej

-46• ·· ···· • ·· · • · ·· ··· ···· · · · · ·I • · ·· • ·· ···

Za použitia 580 mg dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej a 1,50 g (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 1,30 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 697,6.

Medziprodukt 69

Príprava metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,6-dichlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej

Za použitia 443 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a 1,30 g (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxy)-2-(3,5dichlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 1,10 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

¹H NMR δ: -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).

Medziprodukt 70

Príprava etylesteru kyseliny (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butyloxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-pyridínkarboxylovej

Za použitia 216 mg etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-4-pyridínkarboxylovej a 640 mg (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxy)-2(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 239 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky penovitého charakteru.

Medziprodukt 71

Príprava (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,1'-bifenyl]-3-karbonitrilu

-47• ······ · · · · · ··· · ··* ···* *·» * ·

Za použitia 229 mg 3'-amino-[1 JMDifenyl]-3-karbonitrilu a 753 mg (R)-[{tercbutoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 637 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Hmotnostné spektrometria (elektrosprej-pozitíby ión): (M+H) 605,7.

Medziprodukt 72

Príprava metylesteru kyseliny (R)-6-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(íerc-butyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-2-pyridínkarboxylovej a etylesteru kyseliny (R)-6-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)-dimetyl-silyl]oxy]etyl][(íerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-2-pyridínkarboxylovej

Za použitia 126 mg etylesteru kyseliny 6-(3-aminofenyl)-2-pyridín-karboxylovej a 490 mg (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2-(terc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 263 mg zmesi (1:2,5) žiadaných v nadpise uvedených metyl a etylesterov vo forme žltej látky olejovitej konzistencie. Hmotnostné spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H-Boc): 539,9 a 553,9.

Medziprodukt 73

Príprava (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(íerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3-( 1 Η-5-tetrazolu)

Postup A

K roztoku pripravenému rozpustením 134 mg (R)-[(ŕerc-butoxykarbonyl)-[2(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu a 50 mg 3'amino-[1,ľ-bifenyl]-3-[1H-5-tetrazolu] v 35 ml bezvodého metanolu sa pridalo za stáleho miešania 45,5 ml kyseliny octovej.

Po miešaní reakčnej zmesi 10 minút sa k nej pridalo 33 mg kyanotetrahydroborátu sodného a reakčná zmes sa miešala 64 hodín a potom sa vytrepala medzi 15%-riý vodný roztok vínanu sodno-draselného (Rochell. soľ) a etylacetát. Po

-48• · · · ··· · _a ···· · · · ... z • · · · · · • ·· ··· ·· oddelení organickej a vodnej fázy sa vodná vrstva extrahovala opäť s etylacetátom. Organické vrstvy sa potom spojili a vysušili síranom sodným.

Po následnej chromatografii na silikagéli za použitia zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (6:1:0,1) ako elučného činidla sa získalo 52 mg medziproduktu 73 vo forme bielej tenkej vrstvy.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozítívny ión): (M+H) 650,10.

Postup B

K zmesi pripravenej zmiešaním 350 mg (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕercbutyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[1,1 ’-bifeny l]-3karbonitrilu, získaného v rámci vyššie opísaného postupu prípravy medziproduktu 71, a 134 mg trimetylsilylazidu v 10 ml toluénu sa pripravilo za stáleho miešania 9,5 mg dimetylstanoxidu a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C cez noc.

Po pridaní 5 ml metanolu sa reakčná zmes premiestnila do ďalšej reakčnej banky a zahustila sa. Potom sa zmes vytrepala medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva opäť extrahovala roztokom hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné vrstvy sa okyslili 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovali sa etylacetátom.

Spojené organické extrakty sa vysušili síranom horečnatým, prefiltrovali sa a zahustili. Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (6:1:0,1) ako elučného činidla a získalo sa 117 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlooranžovej látky penovitého charakteru.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M-Boc-H) 547,10, Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M-Boc+H) 549,20.

Príklad 1

Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej

-49• ···· ··· ;

*. ΐ * * · · · ϊ ··· · ·· ··· ·· ···

Roztok rozpustením 275 mg metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino][1,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne sa miešal 3 dni.

Po pridaní dietyléteru sa reakčná zmes miešala 20 minút a po izolovaní vákuovou filtráciou sa získalo 210 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria pre zlúčeninu sumárneho vzorca C24H25CIN2O3, (MH⁺), vypočítané: 425,1632, nájdené: 425,1635, (Δ 0,3 mmu), ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,19 - 3,13 (m, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).

Podobným spôsobom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané príklady.

Príklad 2

Príprava dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej

Za použitia dimetylesteru kyseliny (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne sa pripravilo 478 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27CI1O5, (MH⁺), vypočítané: 483,1687, nájdené: 483,1698, Δ 0,2 mmu,

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27CI1N2O5.2HCI: vypočítané: C 56,18, H 5,26, N 5,04 % nájdené: C 55,95, H 5,26, N 4,98 %.

-50Príklad 3

Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej

Za použitia 508 mg metylesteru kyseliny (f?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1 ,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pripravilo 370 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 439,30.

¹H NMR (CD₃OD) δ: 2,29 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d,1H).

Príklad 4

Príprava dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej

Za použitia 1,10 g dimetylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pripravilo 743 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27CI1N2O3, (MH⁺), vypočítané: 483,1687, nájdené: 483,1682, Δ -0,5 mmu, Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27CIiN2O3.0,64H₂O: vypočítané: C 55,04, H 5,38, N 4,94 % nájdené: C 55,03, H 5,36, N 5,04 %.

-51 Príklad 5

Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej

Za použitia 874 mg metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1 ,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne sa pripravilo 617 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H24CI2N2O3, (MH⁺), vypočítané: 459,1242, nájdené: 459,1235, Δ -0,7 mmu, Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H24CI2N2O3.2HCI: vypočítané: C 54,15, H 4,92, N 5,26 % nájdené: C 54,08, H 4,90, N 5,13 %.

Príklad 6

Príprava dihydrochloridu (R)-3^,-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3-(1 Η-5-tetrazol)

Za použitia 52 mg (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-(1H-5-tetrazolu) rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne sa pripravilo 18,6 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23CI1N6O1, (MH⁺), vypočítané: 435,1700, nájdené: 435,1681, Δ 1,90 mmu, ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,11 - 3,19 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1 H), 7,14 - 7,16 (m, 2H), 7,32 - 7,34 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (t, 1 H). 7,83 (d, 1H), 7,96 (d, 1 H), 8,30 (s, 1H).

• · ·· ···· ·· · ·· · • · · ····· • ···· · · ·· · !

* » · ·· ·*· · ·· ···

-52Príklad 7

Príprava dihydrochloridu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu

Za použitia 173 mg (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne sa pripravilo 105 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23CIiN₃0i, (MH⁺), vypočítané: 392,1530, nájdené: 392,1530, Δ 1,10 mmu, Teplota topenia: 191 až 206 °C,

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23CI1N3O1.2HCI: vypočítané: C 59,43, H 5,20, N 9,04 % nájdené: C 59,17, H 5,19, N 8,93 %.

Príklad 8

Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (/?)-3^,-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 ’-bifenylj-3-karboxylovej

K roztoku pripravenému rozpustením 1 g metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a miešaného po dobu 16 hodín sa pridal éter.

Po vybratí vzniknutej bielej tuhej látky sa získalo 704 mg ružovej tuhej látky, z ktorej sa odobralo 150 mg a tento materiál sa vytrepal medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva zahustila a získal sa zvyšok, ktorý sa spracoval s 1N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej v éteri. PO následnom zahustení a rozpustení zvyšku v zmesi metanol/voda a ·· • · ·· ···· ·· ·· · · · · ·· • · · · · ··· ·· • ···· · · · · ·· ·

... : ·..·...··..·

-53lyofilizáciou sa získalo 82 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H24CI2N2O3, (MH⁺), vypočítané: 459,1242, nájdené: 459,1224, Δ 1,80 mmu, ¹H NMR (DMSO-de) δ: 3,06 - 3,30 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,01 - 5,04 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).

Príklad 9

Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej

Vzorka 557 mg surového dihydrochloridu metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2(3,5-dichlór-fenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenylj-3-karboxylovej, získaného v rámci predchádzajúceh vyššie opísaného postupu prípravy príkladu 8, zreagovala s 220 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 28 ml zmesi metanol/voda (3:1) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 1 deň.

Potom, čo sa k zmesi pridalo ďalších 22 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa reakčná zmes miešala cez noc. Po reakcii s 0,5N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (pokiaľ nebolo dosiahnuté pH približne 6) sa vzniknutá tuhá látka (400 mg) izolovala vákuovou filtráciou.

Po následnom spracovaní chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (6:2:0,1) ako elučného činidla sa získala tuhá látka mechanicky spracovaná a vybratá zhexánmi. Tento materiál sa zmiešal 1N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a tuhá látka sa premyla za miešania etylacetátom.

Po vysušení tuhej látky za vákua sa získalo 78,6 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Teplota topenia 197 až 201 °C.

-54Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23CI2N2O3, (MH⁺), vypočítané: 445,1086, nájdené: 445,1072, Δ -1,40 mmu.

Príklad 10

Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1 ,ľbifenyl]-3-karboxylovej

K roztoku pripravenému rozpustením 4,12 g metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej, sa pridal roztok získaný rozpustením 2,08 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml vody a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 16 hodín.

Po úprave reakčnej zmesi 1N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej do neutrálnej reakcie, sa zmes dekantovala a zvyšok sa prečistil urýchlenou chromatografiou za použitia zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (6:2:0,1) ako elučného činidla a získaná viskózna látka olejovitej konzistencie sa mechanicky spracovala a vybrala s éterom a po premytí vodou sa získalo 2,20 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23CI1N2O3, (MH⁺), vypočítané: 411,1475, nájdené: 411,1495, Δ 2,0 mmu.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23CIiN3O2.0,46 H2O: vypočítané: C 65,90, H 5,75, N 6,68 % nájdené: C 65,90, H 5,72, N 6,70 %.

Podobným postupom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané príklady.

Príklad 11

Príprava 2-metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino)etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2_I4-karboxylovej

-55Za použitia zmesi pripravenej zmiešaním 406 mg dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny (Rj-S'-ftŽ-lIŽ-^-chlórfenyO-ž-hydroxyetylJaminoletyljaminol-íl ,ľbifenyl]-2,4-karboxylovej a 262 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml zmesi metanol/voda (3:1) a po následnej chromatografii na silikagéli za použitia zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (5:2:0,1) ako elučného činidla sa získalo 35 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C25H25CI1N2O5, (MH⁺), vypočítané: 469,1530, nájdené: 469,1522, Δ -0,8 mmu, Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C25H25CI1N2O5: vypočítané: C 64,03, H 5,37, N 5,97 % nájdené: C 63,93, H 5,36, N 5,91 %.

Príklad 12

Príprava kyseliny (f?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[1 ,ľbifenyl]-2,4-karboxylovej

Zhromaždením frakcií po ďalšej elúcii stĺpca so silikagélom, vykonávanej v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného príkladu 11 sa získalo 188 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H23CI1N2O5, (MH⁺), vypočítané: 455,1374, nájdené: 455,1377, Δ +0,3 mmu, ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,44 - 3,47 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1 H), 7,28 - 7,47 (m, 4H), 7,46 (s, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H).

Príklad 13

Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[1 ,ľbifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej

-56• ·· ···· • · · · • · · ···· ···· · · ·· • · ·· • ····· • · • · • · • · ··

Za použitia 300 mg dihydrochloridu metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej a 106 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa pripravilo 47 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H25CI1N2O5, (MH⁺), vypočítané: 425,1632, nájdené: 425,1638, Δ +0,6 mmu, ¹H NMR (DMSO-de) δ: 2,24 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,65 (šs, 1H), 6,43 - 6,45 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H).

Príklad 14

Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[1 ,ľbifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej

Za použitia 500 mg dihydrochloridu metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[1 ,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej a 158 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa pripravilo 205,30 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H22CI2N2O, (MH⁺), vypočítané: 445,1086, nájdené: 445,1071, Δ-1,50 mmu, ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 5,00 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,90 - 6,92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,22 (t, 3H), 7,29 - 7,37 (m, 3H), 7,42 -7,50 (m, 3H), 7,50 (d, 1H).

Príklad 15

Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[1 ,ľbifenyl]-3,4-dikarboxylovej

-57Za použitia 500 mg dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny (f?)-3'-[[2-[[2-(3chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[1 ,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej a 303 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa pripravilo 205 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostné spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H23CI1N2O5, (MH⁺), vypočítané: 455,1374, nájdené: 455,1390, Δ +1,60 mmu, ¹H NMR (CD₃OD) δ: 2,97 - 3,00 (m, 1H), 3,43 - 3,45 (m, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,97 - 6,99 (m, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).

Príklad 16

Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[1 ,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej

Za použitia 37 mg metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a 20 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 1 ml zmesi metanoLvoda (2:1) sa pripravilo 23,2 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

Hmotnostné spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H26N2O4, (MH⁺), vypočítané: 407,1971, nájdené: 407,1966, Δ +0,5 mmu, ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,14 - 3,20 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,95 - 4,04 (m, 2H), 4,23 4,27 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H).

Príklad 17

Príprava kyseliny (R)-3'-[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]-[1 ,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej

Za použitia 190,60 mg metylesteru kyseliny (/?)-3'-[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetyl]amino]etoxy]-[1,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a 108 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 12 ml zmesi metanoLvoda (3:1) sa pripravilo 113 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H22CINO4, (MH⁺), vypočítané: 412,1316, nájdené: 412,1308, Δ +0,8 mmu, ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,09 - 3,15 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,99 (dd, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).

Príklad 18

Príprava kyseliny 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino][1 ,T-bifenyl]-4-karboxylovej

Zmes pripravená zmiešaním 289 mg metylesteru kyseliny 3'-[[2/?-[[2-(3chlórfenyl)-2R-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]-propyl]-amino]-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej v 4 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne sa miešala 1,5 hodiny.

Potom sa reakčná zmes zriedila s dietyléterom a miešala sa 20 minút, pričom vznikol zvyšok viskózneho charakteru. Po dekantovaní rozpúšťadla od zvyšku sa zvyšok vysušil za vákua. Tento materiál sa rozpustil v 10 ml zmesi metanol/voda (3:1) a po pridaní 120 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa vzniknutá reakčná zmes miešala cez noc. Po zahustení zmesi za vákua sa zvyšok chromatografoval na silikagéli za použitia zmesi metanol/dichlórmetán/88%-ný hydroxid amónny (15:85:1,5) ako elučného činidla.

Získalo sa 31 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 425,0.

HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 98,35% čistota; retenčný čas 12,7 minút za použitia 10 až 100 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1% kyseliny trifluóroctovej.

• · ···· · ·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ··

-59Nasledujúce, ďalej opísané príklady 19 až 25 sa uskutočňovali podobným spôsobom ako predchádzajúci vyššie opísaný príklad 18.

Príklad 19

Príprava kyseliny 3^,-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]aminoJ[1 ,ť-bifenyľ]-2-karboxylovej

Za použitia 575 mg metylesteru kyseliny 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(ŕercbutylJdimetylsilylJoxyjetylj-IXŕerc-butoxyJkarbonyljaminoJpropyljaminoHl.r-bifenyl]2-karboxylovej v 5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 185 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 10 ml zmesi metanol/voda (3:1) sa pripravilo 238 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 425,0.

HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 95,5% čistota; retenčný čas 11,8 minút za použitia 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1% kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou

254 mM.

Príklad 20

Príprava kyseliny 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]aminoJ[1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej

Za použitia 655 mg metylesteru kyseliny 3^,-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(ŕercbutyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-

2,4-dikarboxylovej v 5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 256 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 4 ml zmesi metanol/voda (3:1) sa pripravilo

302 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 469,0.

HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 94,2% čistota; retenčný čas 8,71 minút za použitia 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1%

-60kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou

254 mM.

Príklad 21

Príprava kyseliny 5-[3-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2/?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 292 mg metylesteru kyseliny 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2/?[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-

3-pyridínkarboxylovej v 5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 65 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 3 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3:1) sa pripravilo 111 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 426,0.

HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 94,0% čistota; retenčný čas 6,3 minút za použitia 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1% kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou 254 mM.

Príklad 22

Príprava kyseliny 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridinkarboxylovej

Za použitia 420 mg metylesteru kyseliny 2-[3-[[2f?-[[2-(3-chlórfenyl)-2/?[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-

3-pyridínkarboxylovej v 4 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 295 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 3 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3:1) sa pripravilo 268 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 426,0.

HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 95,5% čistota; retenčný čas 4,79 minút za použitia 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1%

-61 • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou 254 mM.

Príklad 23

Príprava kyseliny (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino)fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej

Za použitia 691 mg metylesteru kyseliny (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2,3dihydro-7-benzofuránkarboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v

1,4-dioxáne a 170 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3:1) sa pripravilo 197 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny sumárneho vzorca C25H25CI1N2O4, (MH⁺), vypočítané: 453,1581, nájdené: 453,1569, Δ-1,20 mmu, Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C2₅H25CliN2O4.0,67LiCI.0,59H₂O vypočítané: C 61,04, H 5,36, N 5,69 % nájdené: C 61,04, H 5,37, N 5,60 %.

Príklad 24

Príprava kyseliny (/?)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylovej

Za použitia 251 mg metylesteru kyseliny (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2[[(ŕefC-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3pyridínkarboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 96 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3:1) sa pripravilo 115 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22CI1N3O3, (MH⁺),

-62vypočítané: 412,1428, nájdené: 412,1425, Δ -0,3 mmu, ¹H NMR (CD₃OD) δ: 3,11 - 3,29 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).

Príklad 25

Príprava kyseliny (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-4-pyridínkarboxylovej

Za použitia 239 mg etylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕercbutyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-4-pyridín-karboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 55 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 15,5 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3:1) sa pripravilo 52 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 412,10, ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,11 - 3,17 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,96 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (d, 1H).

Príklad 26

Príprava kyseliny (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]aminoJfenyl]-2-pyridínkarboxylovej

Za použitia 263 mg zmesi (2,5:1) metylesteru kyseliny (R)-6-[3-[[2-[[2-(3chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyll-2-pyridínkarboxylovej a etylesteru kyseliny (R)-6-[3-[[2-[[2-(3chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridínkarboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v

1,4-dioxáne a 65 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 40 ml zmesi metanol/voda (3:1) sa pripravilo 30 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

·· • · ····

-63Medziprodukt vo forme esteru (170 mg) sa izoloval stĺpcovou chromatografiou za použitia zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (12:1:0,1) ako elučného činidla.

Hmotnostná spektrometria zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22CIN3O3, (MH⁺), vypočítané: 412,1428, nájdené: 412,1436, Δ +0,9 mmu, ¹H NMR (CD3OD) δ: 3,24 - 3,08 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,01 (dd, 1H), 6,72 (d, 1 H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 3H).

Tabletová forma farmaceutických prostriedkov

Nasledujúce farmaceutické prostriedky A a B je možné pripraviť pomocou zvlhčeného granulátu zložiek a až C a a až d s roztokom povidónu a s následným pridaním stearanu horečnatého a lisovaním.

Farmaceutický prostriedok A

	mg/tabletu	mg/tabletu
a) účinná zložka	250,0	250,0
b) laktóza B.P.	210,0	26,0
c) sodná soľ glykolátu škrobu	20,0	12,0
d) povidón B.P.	15,0	9,0
e) stearan horečnatý	5,0	3,0
	500,0	300,0

Farmaceutický prostriedok B

	mg/tabletu	mg/tabletu
a) účinná zložka	250,0	250,0
b) laktóza 150	150,0	-
c) Avicel PH 101	60,0	26,0
d) sodná soľ glykolátu škrobu	20,0	12,0
e) povidón B.P	15,0	9,0
f) steran horečnatý	5,0	3,0
	500,0	300,0

-64Farmaceutický prostriedok C mg/tabletu účinná zložka100,0 laktóza200,0 škrob50,0 polyvinylpyrolidón5,0 stearan horečnatý4,0

359

Nasledujúce prostriedky D a E je možné pripraviť priamym zlisovaním zložiek zmesi. Laktóza, použitá v prostriedku E je laktóza, vhodná na toto spracovanie.

Farmaceutický prostriedok D mg/tabletu

účinná zložka stearan horečnatý vopred želatinizovaný škrob NF15	250,0 4,0 146,0 400,0
Farmaceutický prostriedok E
	mg/tabletu
účinná zložka	250,0
stearan horečnatý	5,0
laktóza	145,0
Avicel	100,0
	500,0

Farmaceutický prostriedok F (riadené uvoľňovanie)

a) účinná zložka b) hydroxypropylmetylcelulóza Methocel K4M Premium

mg/tabletu 500,0 112,0

» · ·· ···· ·· ··· ··· ··· • · · · · ··· · · • ···· · · · · · · ·

	-65-
c) laktóza	53,0
d) polyvinylpyrolidón	28,0
e) stearan horečnatý	7,0
	700

Farmaceutický prostriedok je možné pripraviť tak, že sa zložky a až c granulujú za vlhka pri použití roztoku polyvinylpyrolidonu, potom sa pridá stearan horečnatý a zmes sa lisuje.

Farmaceutický prostriedok G (tablety s enterosolventným povlakom)

Tablety farmaceutického prostriedku C je možné opatriť enterosolventným povlakom pri použití enterického polyméru v množstve 25 mg/tabletu, môže ísť napríklad o acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo o aniónové polyméry metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) alebo o kyselinu metakrylovú. S výnimkou Eudragitu L by tieto polyméry mali obsahovať aj 10 % hmotnostných zmäkčovadla, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru na zabránenie praskania membrány v priebehu nanášania alebo pri skladovaní. Vhodnými zmäkčovadlami sú napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetin.

Farmaceutický prostriedok H (enterosolventné tablety s riadeným uvoľňovaním)

Enterosolventné tablety farmaceutického prostriedku F je možné pripraviť tak, že sa na tablety nanesie v množstve 50 mg/tabletu enterický polymér, môže ísť napríklad o acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo o aniónové polyméry metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) alebo o kyselinu metakrylovú. S výnimkou Eudragitu L by tieto polyméry mali obsahovať aj 10 % hmotnostných zmäkčovadla, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru na zabránenie praskania membrány v priebehu nanášania alebo pri skladovaní. Vhodnými zmäkčovadlami sú napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetin.

-66Farmaceutické prostriedky vo forme kapsúl

Farmaceutický prostriedok A

Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa zmiešajú zložky vyššie uvedeného farmaceutického prostriedku D a plnia sa do kapsúl z tvrdej želatíny. Ďalej uvedený farmaceutický prostriedok B je možné pripraviť podobným spôsobom

Farmaceutický prostriedok B mg/kapsulu

a) účinná zložka	250,0
b) laktóza	143,0
c) sodná soľ glykolátu škrobu	25,0
d) stearan horečnatý	2,0
	420,0
Farmaceutický prostriedok C
	mg/kapsulu
a) účinná zložka	250,0
b) Macrogol 4000 BP	350,0

600,0

a) účinná zložka

b) lecitín

c) arašidový olej

Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa roztaví Macrogol 4000 BP, v tavenine sa disperguje účinná zložka a materiál sa plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.

Farmaceutický prostriedok D mg/kapsulu

250,0

100,0

450,0

• ·	• ·	····	··
• · ·	• ·	•	• · ·
• · e	• ·	···	• ·
• ····	• ·	•	•	• · ·
• ·	•	•	•	• ·
··· ·	• ·	···	• · ·

Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa účinná zložka disperguje v lecitíne a arašidovom oleji a disperziou sa plnia kapsuly z mäkkej elastickej želatíny.

Farmaceutický prostriedok E (kapsuly s riadeným uvoľňovaním) mg/kapsulu

	a) účinná zložka	250,0
t	b) mikrokryštalická celulóza	125,0
	c) laktóza	125,0
	d) etylcelulóza	13,0

513,0

Kapsuly s riadeným uvoľňovaním je možné pripraviť tak, že sa zmes zložiek a až c nechá prejsť vytlačovacím zariadením a vytlačený materiál sa sferonizuje a suší. Sušené pelety sa opatria povlakom membrány d na riadené uvoľňovanie účinnej látky a materiál sa plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.

Farmaceutický prostriedok F (enterosolventný) mg/kapsulu

a) účinná zložka	250,0
b) mikrokryštalická celulóza	125,0
c) laktóza	125,0
d) acetátftalát celulózy	50,0
e) dietylftalát	5,0
	555,0

Enterosolventné kapsuly je možné pripraviť tak, že sa zmes zložiek a až c nechá prejsť vytlačovacím zariadením a potom sa materiál sferonizuje a suší. Sušené pelety sa opatria povlakom enterosolventnej membrány d, obsahujúcej zmäkčovadlo e a materiál sa plní do kapsúl s tvrdej želatíny.

Farmaceutický prostriedok G (enterosolventné kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky) ·· ···· • · ·· · « ··· ·· • · · ·· • · · · · ··

Φ·· · ·· ··· ···

-68Enterosolventné kapsuly farmaceutického prostriedku E je možné pripraviť tak, že sa pelety s riadeným uvoľňovaním opatria v množstve 50 mg/kapsulu enterosolventným polymérom, ako je napríklad acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej alebo metylester kyseliny metakrylovej (Eudragit L). S výnimkou Eudragitu L tieto polyméry obsahujú aj 10 % hmotnostných zmäkčovadla, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru na zabránenie praskania membrány v priebehu nanášania alebo pri skladovaní. Vhodnými zmäkčovadlami sú napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.

Farmaceutický prostriedok na vnútrožilové podanie účinná zložka 0,200 g sterilný bezpyrogénny fosfátový pufor s pH 9,0 do 10 ml

Účinná zložka sa rozpustí vo väčšine fosfátového pufra pri teplote 35 až 40 °C, potom sa roztok doplní na určený objem a prefiltruje sa cez sterilizačný filter do sterilnej sklenenej nádobky s objemom 10 ml (typ 1), potom sa fľaštička sterilné tesne uzavrie.

Farmaceutický prostriedok na vnútrosvalové injekčné podanie účinná zložka 0,20 g benzylalkohol 0,10 g glykofurol 75 1,45 g voda na injekčné podanie do 3,00 ml

Účinná zložka sa rozpustí v glykofurole. Potom sa pridá benzylalkohol a voda sa doplní na objem 3 ml. Zmes sa prefiltruje cez sterislizačný filter a tesne sa uzavrie v sterilnej sklenenej fľaštičke s objemom 3 ml (typ 1).

• e ·· ······ ·· · ··· · ·· • · · · ···· ·· ······· · ··· ·

Farmaceutický prostriedok vo forme sirupu účinná zložka 0,25 g sorbitolový roztok 1,50 g glycerol 1,00 g benzoan sodný 0,005 g chuťová prísada 0,0125 ml čistená voda do 5,0 ml

Benzoan sodný sa rozpustí v podieli čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Účinná zložka sa pridá a rozpustí sa. Výsledný roztok sa zmieša s glycerolom a potom sa doplní na požadovaný objem čistenou vodou.

Čapíky mq/čapík účinná zložka 250,0 tuhý tuk (Witepsol H15

-Dynamit NoBel) 1770,0

2020,0 % Witepsolu H15 sa roztaví na panvici sparnou manžetou pri teplote maximálne 45 °C. Účinná látka sa nechá prejsť sitom s 200 Im a pridá sa k roztavenému základu za miešania až do dosiahnutia homogénnej disperzie (Silverson). Zmes sa udržuje na teplote 45 °C a súčasne sa pridáva zvyšný Witepsol H15 za stáleho miešania až do vytvorenia homogénnej zmesi. Výsledná suspenzia sa potom nechá prejsť sitom z nerezovej ocele s 250 Im a za kontinuálneho miešania sa nechá ochladiť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa potom podiely zmesi s hmotnosťou 2,02 g plnia do foriem z plastu a čapíky sa nechajú ochladiť na teplotu miestnosti.

·· ····

	··· · ·· ··· ·· -70-
Pesar	mg/pesar
účinná látka (63 Im) bezvodá dextróza	250,0 380,0
zemiakový škrob stearan horečnatý	363,0 7,0 1000,0

Všetky zložky sa priamo zmiešajú a pesary sa pripravia zlisovaním výslednej zmesi.

Transdermálny prostriedok

účinná zložka	200,0 mg
alkohol hydroxyetylcelulóza	0,1 ml

Účinná zložka a alkohol sa spracujú s hydroxyetylcelulózou na gél a prostriedok sa podáva transdermálne pomocou príslušných zariadení s povrchovou plochou 10 cm².

PI/1908-2000

-71 1. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (I) kde

R¹ znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, fenoxymetyl alebo pyrimidyl, prípadne substituované jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, Ci.₆alkoxyskupina, C-i-ealkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymetyl, trifluórmetyl, -NR⁶R⁶ a -NHSO2R⁶, kde R⁶ nezávisle znamená atóm vodíka alebo C^alkyl,

R² znamená atóm vodíka alebo Ci-ealkyl,

X znamená atóm kyslíka alebo síry, -NH alebo -NC^alkyl,

R³ znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl alebo -CO2R⁷, kde R⁷ znamená atóm vodíka alebo C^alkyl,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú atóm vodíka, Ci-ealkyl, -CO₂H, -CO₂Ci-6alkyl, kyanoskupinu, tetrazol-5-yl, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo Ci-6alkoxyskupinu alebo v prípade, že sú skupiny vo význame R⁴ a R⁵ viazané na susedné atómy uhlíka, môžu tvoriť 5 alebo 6-členný kruh, pripadne obsahujúci jeden alebo dva atómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a

Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto zlúčenín.
2. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená fenoxymetyl alebo fenyl, pripadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentami zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, C-i-6alkoxyskupina, C1-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymetyl a trifluórmetyl.

• · ·· ······ ··· ······ • · · · ···· ·· • ···· · · · · ·· · • · · · · ·· ··· · ·· ····· ·
3. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých

R¹ znamená fenoxymetyl alebo fenyl, substituovaný atómom chlóru, fluóru, brómu, metylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou.
4. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých R² znamená atóm vodíka alebo metyl.
5. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých R² znamená atóm vodíka.
6. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých X znamená NH.
7. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktorých R³ znamená CO₂H.
8. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v ktorých najmenej 1 zo symbolov R⁴ a R⁵ znamená atóm vodíka.
9. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, v ktorých R⁴ aj R⁵ znamenajú atómy vodíka.
10. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v ktorých Y znamená CH.
11. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená fenoxymetyl alebo fenyl substituovaný atómom chlóru, fluóru alebo brómu, metylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, R² znamená atóm vodíka alebo metyl, X znamená NH alebo NCH3, R³ znamená CO₂H a Y znamená CH.
12. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:

-73• · ·· ···· ·· ··· · · · ··· • · · · ···· · · ······· · ··· · metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej, dimetylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 '-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej, dimetylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 ’-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 '-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej, metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][1,1 '-bifenylJ-3-karboxylovej, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1 ,ľ-bifenylJ-3-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3karboxylová,

2- metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino][ 1, ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-

2.4- dikarboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-2metyl-5-karboxylová, kyselina (R)-3^,-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3chlór-4-karboxylová, kyselina (R)-3^,-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-

3.4- dikarboxylová, kyselina (R)-3^,-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]amino]-[1,ľ-bifenyl]-

3- karboxylová,

-74• · ·· ···· ·· · ··· ··· ···· • · · · 9 999 9 9 9 • ···· ··· ···· · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ··· kyselina 3'-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2ŕ?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[1,1 ’-bifenyl]-

4-karboxylová, kyselina 3'-[|2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]2-karboxylová, kyselina 3^,-[L2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2f?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[1_lľ-bifenyl]-

2,4-dikarboxylová, kyselina 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3pyridínkarboxylová, kyselina 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3pyridínkarboxylová, kyselina (/?)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2,3dihydro-7-benzofuránkarboxylová, kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-4-pyridínkarboxylová, kyselina (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridínkarboxylová, (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]-3-(5tetrazol), (K)-3'-[[2-[[2--(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenyl]-3-karbonitril, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.
13. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:

kyselina (f?)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina 3'-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[1,ľ-bifenyl]2,4-dikarboxylová,

• · ·· ··· · ·· • · · • • • • • 4 • · · • • ··· • • • ···· • · • • • · • ··· · ·· ··· ·· •

kyselina (R)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifeny l]-3karboxylová, kyselina (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyI)-2-hydroxyetyI]amino]etyI]amino]-[ 1,1 -bifenyI]-2metyl-5-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[1,1 '-bifenylJ-3karboxylová, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.
14. Spôsob výroby biarylových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku

1,vyznačujúci sa tým, že sa

A) odstránia ochranné skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) alebo sa

B) jeden z derivátov všeobecného vzorca I premení na iný derivát všeobecného vzorca I, alebo sa

C) na zlúčeninu všeobecného vzorca III (III) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IV a potom sa uskutoční postup A) bez čistenia medziproduktov, alebo sa (iv) ·· • · · • · • · · · · · · • · · · · · • ·· ··· ·· ·

-76D) na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII ·· · • · ···· ·· ···· • · • ··· (VIII) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IX (IX)
15. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje biarylový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom.
16. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie na liečebné účely.
17. Biarylové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 * až 13 na použitie na liečenie chorôb, ktoré je možné pozitívne ovplyvniť pôsobením agonistov atypických β-adrenergných receptorov.

J
18. Použitie biarylových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu lieku na liečenie chorôb, ktoré je možné pozitívne ovplyvniť pôsobením agonistov atypických β-adrenergných receptorov.