JP2002518374A - 治療用ビアリール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療用の式（Ｉ）のビアリル誘導体、およびその医薬上許容される誘導体に関する。ここで前記式中、Ｒ^１は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ^６Ｒ^６および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６（ここで、Ｒ^６は各々独立に水素またはＣ_１−４アルキルである）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチルまたはピリミジル基であり；Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ、または−ＮＣ_１−４アルキルであり；Ｒ ^３はシアノ、テトラゾール−５−イル、または−ＣＯ_２Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は水素またはＣ_１−６アルキルである）であり；Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、Ｃ_{１ −６}アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、シアノ、テトラゾール−５−イル、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはＣ_１−６アルコキシであるか、またはＲ^４およびＲ^５が隣接する炭素原子に結合している場合には、Ｒ^４およびＲ^５はそれらが結合する炭素原子とともに、所望により１または２個の窒素、酸素、または硫黄原子を含む、縮合５または６員環を形成していてもよく；かつ、ＹはＮまたはＣＨである。本発明は、それらの製造方法およびβ−３アドレナリン受容体アゴニストでの処理による改善に感受性のある疾患の治療におけるそれらの使用にも関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

発明の分野 本発明は、新規な化学化合物種および医薬におけるそれらの使用に関する。詳
しくは、本発明は、ビアリール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組
成物、および非定型βアドレナリン受容体（β−３−アドレナリン受容体として
も知られている）におけるアゴニストとしてのそれらの使用に関する。 発明の背景

【０００２】 非定型βアドレナリン受容体は、ホルモンであるアドレナリンおよびノルアド
レナリンの生理作用を媒介するアドレナリン受容体ファミリーに属している。か
かる受容体は、例えばJ R S Arch et al., Nature, 309, 163-165 (1984); C Wi
lson et al., Eur. J. Pharmacol., 100, 309-318 (1984); L J Emorine et al.
, Science, 245, 1118-1121 (1988);およびA Bianchetti et al., Br. J. Pharm
acol., 100, 831-839 (1990)により記載されている。

【０００３】 非定型βアドレナリン受容体において活性を有するフェネタノールアミン誘導
体については、例えば欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４５５００６およびＥＰ−Ａ−
０５４３６６２に開示されている。

【０００４】 アドレナリン受容体の亜種、α_１−、α_２−、β_１−、β_２−およびβ_３−（
非定型）はそれらの薬理学的特性および生理作用に基づいて同定することができ
る。それらの受容体（ただしβ_３以外）を刺激またはブロックする化学薬剤は臨
床医薬において広く用いられている。より最近では、ある程度他の受容体との相
互作用により引き起こされる副作用を軽減するために特異的な受容体の選択性に
重点がおかれている。

【０００５】 非定型βアドレナリン受容体は脂肪組織および胃腸管で生ずることが知られて
いる。非定型βアドレナリン受容体アゴニストは発熱性抗肥満薬として、また抗
糖尿病薬として特に有用であることが分かっている。非定型βアドレナリン受容
体アゴニスト活性を有する化合物はまた、高血糖症の治療において有用であり、
動物の成長プロモーターとして、血小板凝集阻害剤として、正の変力剤として、
抗動脈硬化剤として、また緑内障の治療に有用であると記載されている。

【０００６】

【発明の概要】

従って要するに、ある態様において本発明は、下式（Ｉ）の化合物、およびそ
の医薬上の誘導体を提供する。

【化１】 ｛式中、Ｒ^１は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１− ６} アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ ^６ Ｒ^６および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６（ここで、Ｒ^６は各々独立に水素またはＣ_１−４ アルキルである）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていて
もよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチルまたは
ピリミジル基であり； Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ、または−ＮＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^３はシアノ、テトラゾール−５−イル、または−ＣＯ_２Ｒ^７（ここで、Ｒ^７ は水素またはＣ_１−６アルキルである）であり； Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{１ −６} アルキル、シアノ、テトラゾール−５−イル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、もしくはＣ_１−６アルコキシであるか、またはＲ^４およびＲ^５が隣接する炭
素原子に結合している場合には、Ｒ^４およびＲ^５はそれらが結合する炭素原子と
ともに、所望により１または２個の窒素、酸素、または硫黄原子を含む、縮合５
または６員環を形成していてもよく；かつ、 ＹはＮまたはＣＨである｝。

【０００７】 本発明の化合物は医学的治療において使用するものである。好ましくは、本発
明の化合物はヒトβ−３アドレナリン受容体（「β^３」）のアゴニストである。
より好ましくは、本発明の化合物はβ^３の選択的アゴニストである。

【０００８】 もう１つの態様では、本発明は本発明の化合物、またはその医薬上許容される
誘導体、および１種以上の医薬上許容される担体を含んでなる医薬製剤を提供す
る。

【０００９】 もう１つの態様では、本発明は非定型βアドレナリン受容体アゴニストの投与
による改善に感受性のある臨床症状または疾病の予防または治療法であって、有
効量の本発明の化合物もしくは組成物、またはその医薬上許容される誘導体の投
与を含んでなる方法を提供する。

【００１０】 さらなる態様では、本発明は非定型βアドレナリン受容体アゴニストの投与に
よる改善に感受性のある症状または疾病の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）
の化合物、またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。

【００１１】

【発明の具体的説明】

発明の詳しい説明 本明細書において、「アルキル」および「アルコキシ」とは、それぞれ示され
た数の炭素原子を含む、直鎖または分枝アルキル基またはアルコキシ基を意味す
る。例えば、Ｃ_１−６アルキルとは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子
を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。

【００１２】 好ましくは、Ｒ^１は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、
Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチ
ルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ
メチルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ^１は塩素、フッ素もしくは臭
素原子またはメチルもしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェノキシメチ
ルまたはフェニルであり、この原子または基はメタ位に位置するのが好ましい。
最も好ましくは、Ｒ^１はメタ位に位置する塩素原子で置換されたフェニルを表す
。

【００１３】 好ましくは、Ｒ^２は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ^２は水素で
ある。

【００１４】 好ましくは、Ｘは−ＮＨまたは−ＮＣＨ_３である。最も好ましくは、Ｘは−Ｎ
Ｈである。

【００１５】 好ましくは、Ｒ^３は−ＣＯ_２Ｈである。好ましくは、Ｒ^３は結合されるフェニ
ル環に対してメタまたはパラの炭素原子、より好ましくはメタ位に結合する。

【００１６】 好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、メチル、トリフルオロメチル、−
ＣＯ_２Ｈであるか、またはＲ^４およびＲ^５が隣接する炭素原子に結合している場
合には、Ｒ^４およびＲ^５はそれらが結合する炭素原子とともに、縮合ジヒドロフ
ラン環を形成する。より好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、メチルまた
はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも一方が
水素である。最も好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５の双方が水素である。

【００１７】 好ましくは、ＹはＣＨである。

【００１８】 本発明の特に好ましい化合物としては、式（Ｉ）の各々の可変部が各々の可変
部に関して好ましい基から選択されるものである。本発明のなおさらに好ましい
化合物としては、式（Ｉ）の各々の可変部が各々の可変部に関してより好ましい
または最も好ましい基から選択されるものである。

【００１９】 前記の式（Ｉ）の化合物は光学活性中心を含み得ると考えられる。個々の単離
された異性体、およびラセミ化合物をはじめとするその混合物はすべて本発明の
範囲内にある。典型的には、Ｒ^２がＣ_１−６アルキルである場合には、式（Ｉ）
の化合物のジアステレオマー混合物が得られ、それはあるジアステレオマーの８
０重量％以上の増加が見られる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−基および−ＣＨ（Ｒ^２）−基の不斉炭素原子が双方とも（Ｒ）配置にある
ものである。

【００２０】 好適な本発明の式（Ｉ）の化合物としては、 （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカル
ボン酸ジメチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５
−カルボン酸メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカル
ボン酸ジメチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４
−カルボン酸メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボン酸メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカル
ボン酸２−メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカル
ボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５
−カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４
−カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカル
ボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミ
ノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸； ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル
］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸； ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル
］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸； ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル
］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボ
ン酸； ５−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエ
チル］アミノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸； ２-［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエ
チル］アミノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２，３−ジヒドロ−７−ベン
ゾフランカルボン酸； （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−６−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−４−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−２−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−（５−テト
ラゾール）； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニト
リル； およびその医薬上許容される誘導体が挙げられる。

【００２１】 本明細書において、「医薬上許容される誘導体」とは、医薬上許容される塩、
エステルまたはかかるエステルの塩を意味し、それは受容者への投与の際に（直
接的にまたは間接的に）式（Ｉ）の化合物または有効代謝物またはその残渣を提
供することができる。当業者ならば、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の化合物の官
能基のいずれかで改変して、その医薬上許容される誘導体が提供され得ることが
分かるであろう。かかる誘導体のうち特に注目されるものは、カルボキシル基、
ヒドロキシル基またはアミノ基において改変された化合物である。当業者ならば
、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体が１以上の位置で誘導体化されて
もよいことが分かるであろう。

【００２２】 式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される誘導体としては、その医薬上許
容される塩がある。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、医薬上許
容される無機および有機酸および塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な
酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−ス
ルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロ
ン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シ
ュウ酸などのその他の酸は、それ自体では医薬上許容されるものではないが、本
発明の化合物およびそれらの医薬上許容される酸付加塩を得る際に中間体として
有用な塩の製造に有用であり得る。適当な塩基から誘導された塩としては、アル
カリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム
）塩、アンモニア塩およびＮＲ_４ ^＋塩（ここで、ＲはＣ_１−４アルキル）が挙げ
られる。

【００２３】 式（Ｉ）の化合物は非定型βアドレナリン受容体においてアゴニストとして作
用し、それ自体非定型βアドレナリン受容体アゴニストの投与による改善に感受
性のある臨床症状の治療において有用である。かかる症状としては高血糖症、肥
満、高脂血症、過敏性大腸症候群およびそれに関連する痛み、運動性機能不全、
胃腸内分泌過剰症、非特異性下痢、神経性炎症、眼圧の調節、トリグリセリド血
症、糖尿病、例えば、肥満型ＮＩＤＤＭおよび非肥満型ＮＩＤＤＭなどの非イン
シュリン依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたは２型）、網膜症、腎症、神経障害
、白内障、冠状動脈性心疾患などの糖尿病合併症、および動脈硬化、骨粗鬆症、
ならびに胃腸疾患、特に炎症性胃腸疾患が挙げられる。それらは高密度リポタン
パク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の増加および血清、特にヒト血清中のトリ
グリセリド濃度の低下にも使用され、従って動脈硬化の治療および／または予防
に使用できる可能性がある。また、それらは高インシュリン血症、鬱病、筋肉消
耗症および尿失禁の治療にも有用であり得る。それらはまた、創傷治療薬の製造
においても有用であり得る。本明細書において治療という場合には予防処置なら
びに症状の緩和が含まれる。

【００２４】 さらなる態様では、本発明は非定型βアドレナリン受容体アゴニストによる改
善に感受性のある症状の治療用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【００２５】 治療用として本発明の化合物を原料化学薬品として投与することも可能である
が、医薬製剤として有効成分を提供することが好ましい。従って本発明はさらに
、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を１種以上のその医薬上
許容される担体、および所望によりその他の治療および／または予防成分ととも
に含んでなる医薬製剤を提供する。担体または賦形剤は製剤の他の成分と適合し
、その受容者に害を及ぼさないという点で「許容される」ものでなければならな
い。

【００２６】 本発明に従って用いられる化合物は、経口、口内、非経口、直腸または非経口
投与用に、または吸入もしくは通気による投与（口腔もしくは鼻腔のいずれかを
経由）に好適な形態で処方してもよい。

【００２７】 経口投与のためには、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、プレゲル化
トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース
もしくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルクもしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、もしくはデ
ンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）などの医薬上許容される賦形剤を用いて常法により製造された錠剤またはカ
プセル剤の形態をとってもよい。錠剤は当技術分野で十分に公知の方法によって
被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、液体、シロップもしくは懸
濁液の形態をとってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構
成する乾燥品としてそれらを提供してもよい。かかる液体製剤は沈殿防止剤（例
えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体もしくは水素化食用脂）、乳化
剤（例えば、レシチンもしくはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アー
モンド油、油性エステル、エチルアルコールもしくは精留植物油）および保存剤
（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩もしくはソルビ
ン酸）などの医薬上許容される添加物を用いて常法によって製造すればよい。ま
た、本製剤は必要に応じて緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含んでもよい
。経口投与用製剤は有効化合物の徐放性を与えるように適当に処方してもよい。

【００２８】 本組成物は、口内投与のためには、常法で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態をとってもよい。

【００２９】 本発明の化合物は注射、例えばボーラス注射または点滴による非経口投与用に
処方してもよい。注射用製剤は単位用量形で、例えばアンプルで、または保存剤
を添加した複用量容器で提供してもよい。本組成物は油性もしくは水性ビヒクル
中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとってもよく、また沈殿防
止剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含んでもよい。あるいは、有
効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成す
る粉末形態であってもよい。

【００３０】 また、本発明の化合物は、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドな
どの通常の坐剤基剤を含む、坐薬または滞留性浣腸剤などの直腸組成物に処方し
てもよい。

【００３１】 前記の製剤に加え、本化合物はまたデポー製剤として処方してもよい。かかる
長期作用性製剤は埋植によって（例えば、皮下に、経皮、もしくは筋肉内に）ま
たは筋肉注射によって投与すればよい。従って、例えば、本発明の化合物は好適
な高分子物質もしくは疎水性物質を用いて（例えば、許容される油中のエマルシ
ョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは遅溶性誘導体、例えば、
遅溶性塩として処方してもよい。

【００３２】 １種以上の医薬担体または賦形剤とともに、本発明の化合物とともに処方でき
る好適な治療成分としては、非定型βアドレナリン受容体アゴニストに関して本
明細書に挙げらたものと同じ臨床症状に用いられる成分が挙げられる。かかる成
分としては例えば、ＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。

【００３３】 ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与するために提案される本発明の化合物の用量は
、遊離塩基として単位用量当たり０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００
ｍｇ有効成分である。単位用量は、例えば１日当たり１〜４回投与してもよい。
用量は投与経路によって異なる。患者の年齢および体重ならびに治療される症状
の重篤度によって通常用量を変化させる必要があることが分かるであろう。投与
の厳密な用量および経路は、最終的には主治医の判断にある。

【００３４】 本発明の化合物は同様の化合物の製造に関して当技術分野で公知の方法のいず
れによって製造してもよい。例えば、第１の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化
合物は下式（II）の化合物から、

【化２】 ｛式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ酸素および窒素基の好適な保護基である｝ ジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えば塩酸水溶液のような酸で処理するとい
った好適な条件下でＰ^１およびＰ^２を脱保護することにより製造すればよい。

【００３５】 さらなる方法（Ｂ）としては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の別の化合物から
製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^３はＣＯ_２Ｈで
ある）は対応するエステルから加水分解、例えば、テトラヒドロフランなどの溶
媒中で水酸化リチウムなどの試薬による塩基性加水分解によって製造すればよい
。 式（II）の化合物（ここで、Ｘ＝ＮＨ）は下式（III）の化合物と下式（IV）
の化合物とを反応させることによって製造してもよい。

【化３】 ｛式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ酸素および窒素基の好適な保護基である｝ 式（II）の化合物（ここで、Ｒ^３はテトラゾール−５−イルである）は式（II
）の化合物（ここで、Ｒ^３はシアノである）から、例えば、トルエンなどの溶媒
中でトリメチルシリルアジドで処理することにより製造してもよい。

【００３６】 なお、さらなる方法（Ｃ）としては、前記の式（II）の化合物の製造とそれに
次ぐ工程（Ａ）を中間体を精製せずに併用してもよい。

【００３７】 式（III）の化合物はＷＯ９５／３３７２４に記載されており、あるいは本明
細書に記載の標準法により製造してもよい。

【００３８】 式（IV）の化合物は下式（Ｖ）の化合物から製造してもよい。

【化５】 式（Ｖ）の化合物の式（IV）の化合物への変換方法は十分に公知であり、限定さ
れるものではないが、酢酸エチルなどの好適な溶媒中で式（Ｖ）の化合物を塩化
錫（II）で処理すること、または炭素上のパラジウム（０）などの好適な触媒の
存在下テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で水素雰囲気下で攪拌することが
挙げられる。

【００３９】 式（Ｖ）の化合物は、Thompsonの方法(J. Org. Chem. 1984, 49, 5237)に従い
、下式（IV）の化合物と下式（VII）の化合物とを反応させることにより製造す
ればよい。

【化６】 （式中、Ｚはハロゲンまたはトリフレートである）。

【００４０】 もう１つの方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、メチルスルホキシドな
どの好適な溶媒中で下式（VIII）の化合物と下式（IX）の化合物とを反応させる
ことにより製造してもよい。

【化４】

【００４１】 式（IX）の化合物（ここで、Ｘ＝ＮＨ_２）は、好適な還元剤の存在下、下式（
Ｘ）の化合物と式（IV）の化合物とを反応させ、次いで標準法を用いてＰ^２を除
去することにより製造すればよい。

【化７】

【００４２】 式（IX）の化合物はまた、テトラヒドロフラン中、ボランなどの好適な還元剤
の存在下、下式（XI）の化合物から、次いで標準条件を用いてＰ^２を除去するこ
とにより製造してもよい。

【化８】

【００４３】 式（XI）の化合物（ここで、Ｘ＝ＮＨ_２）は、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適な薬剤の存在下、式（IV）
の化合物と下式（XII）の化合物とを反応させることにより順次製造すればよい
。

【化９】

【００４４】 式（IX）の化合物（ここで、ＸはＯである）は、下式（XIII）の化合物と炭酸
カリウムなどの好適な塩基とを反応させ、次いで下式（XIV）の化合物（ここで
、Ｒ^３はＣＯ_２Ｈではない）で処理し、さらにＰ^２を除去することにより製造し
てもよい。

【化１０】 式（XIII）に関しては、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲンである。

【００４５】 式（XIV）の化合物は、下式（XV）の化合物（ここで、Ｒ^３はＣＯ_２Ｈではな
い）を三臭化ホウ素などの好適な試薬で処理することにより製造すればよい。

【化１１】

【００４６】 式（XV）の化合物は、前記の方法に従い好適な触媒の存在下、３−メトキシフ
ェニルホウ素酸を式（VII）の化合物で処理することにより順次製造すればよい
。

【００４７】 式（XV）の化合物は、Thompsonの方法(J. Org. Chem. 1984, 49, 5237)に従い
、下式（XVI）の化合物と下式（VII）の化合物と（ここで、Ｚはハロゲンまたは
トリフレートである）を反応させることにより製造してもよい。

【化１２】

【００４８】 反応に使用する好適な還元剤としては、不活性金属触媒、例えばパラジウム、
プラチナもしくは酸化プラチナ、ラネーニッケルなどの触媒の存在下の水素、ま
たは水素化ホウ素、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤が挙
げられる。当業者ならば、好適な反応条件は容易に分かるであろうが、添付の実
施例によりさらに具体的に示す。

【００４９】 式（Ｉ）の化合物の製造において使用する保護基は常法にて使用すればよい。
例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Ed. J. F. W. McOmle(Pl
enum Press 1973)またはTheodora W Greene and P M G Wutsによる「Protective
Groups in Organic Synthesis」(John Wiley and Sons 1991)を参照。

【００５０】 通常のアミノ保護基としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはト
リフェニルメチル基などのアラルキル基、およびＮ−ベンジルオキシカルボニル
またはｔ−ブトキシカルボニルなどのアシル基が挙げられる。通常の酸素保護基
としては、例えば、トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルなどの
アルキルシリル基、テトラヒドロピラニルもしくはｔ−ブチルなどのアルキルエ
ーテル、またはアセテートなどのエステルが挙げられる。いずれの保護基の除去
も常法により達成できる。

【００５１】 非定型βアドレナリン受容体アゴニストは、非定型βアドレナリン受容体にお
いて媒介される薬理学的応答を示す化合物である。この活性は、プロプラノロル
などの標準的なβアドレナリン受容体遮断剤による遮断に耐性を示す応答におい
て、ミクロモル濃度以下でラット含脂肪細胞による脂肪分解を促進する能力とし
て測定されている。

【００５２】 非定型βアドレナリン受容体アゴニストを同定するもう１つの有用な方法とし
ては、ラットの単離された下部の食道中の非定型βアドレナリン受容体にけるア
ゴニスト活性の測定が挙げられる。このアッセイにおいて典型的には、本発明に
従って用いられる一般式（Ｉ）の化合物のイソプレナリンに対する等力モル率（
ＥＰＭＲ）は３０より小さい。ラット食道アッセイはFord et al., Br. J. Phar
macol., 105（前記）, 235P, 1992の記載に基づいている。各々の試験化合物の
相対能力（ＥＰＭＲ）を以下のようにイソプレナリンと比較する。 ＥＰＭＲ＝ＥＣ_５０アゴニスト／ＥＣ_５０イソプレナリン （ここで、ＥＣ_５０はそのアゴニストの可能な最大応答の５０％をもたらすアゴ
ニストのモル濃度である）

【００５３】 ヒト非定型βアドレナリン受容体におけるアゴニスト活性を測定する特に有用
な方法としては、方法１に従ってヒトβ−３−アドレナリン受容体でトランスフ
ェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の使用が挙げられる。ま
た、この細胞系統を同様の方法でヒトβ−１−およびβ−２−アドレナリン受容
体でトランスフェクトして、本発明の化合物の３種の受容体における選択性を測
定する方法が提供され得る。

【００５４】方法１−細胞培養 一般的な細胞培養指針が遵守されている(Fershney R.A. (1987) Culture of a
nimal cells:A manual of basic technique. Wiley-Liss, Inc. N. Y.)。標準的
な細胞培養インキュベーターを用いる（３７℃、空気中５％ＣＯ_２、相対湿度９
５％）。β_３ＣＨＯ細胞は１０％熱不活化ＦＢＳ、５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８
、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００単位ペニシリンＧおよび１００μｇ硫酸スト
レプトマイシンに置き換えたＤＭＥＭ／Ｆ１２（ピロキシジン−ＨＣｌ、１５ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ、Ｌ−グルタミンを含む）において増殖させる。密集したフラス
コの細胞をトリプシンで処理して３０〜４０，０００細胞／１００μｌの濃度で
前記の培地に再懸濁し、９６ウェル平底プレートに入れる。次いで、１８〜２４
時間以内に細胞をアッセイに用いる。

【００５５】 各ウェルから培地を吸引し、５００ｍＭ ＩＢＭＸを含む１８０μｌ ＤＭＥ
Ｍ／Ｆ１２に置き換える。必要であれば、この段階でアンタゴニストを加える。
次いで、これらのプレートを３０分間インキュベーターに戻す。次いで、ウェル
に薬剤を６０分間加える（２０μｌ、１００ｘ所望の最終濃度）。応答は、閃光
近接に基づく放射イムノアッセイ（ＮＥＮフラッシュプレート）を用いて２０μ
ｌサンプルの細胞外培地のｃＡＭＰレベルを測定することにより求めた。

【００５６】 ｈβ_３受容体を安定に発現するＣＨＯ−６ＣＲＥ−ルシフェラーゼ細胞系統は
、３０，０００細胞／ウェルで１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２中に２４時間
播種する。細胞から培地を除去し、化合物の添加に先立ち、３００ｍＭ ＩＢＭ
Ｘおよび１ｍＭ アスコルビン酸を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２バッファー（１８
０μｌ）に３０分間置換する。ビヒクルまたはアゴニスト（２０μｌ）を加えて
３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、細胞外
培地のサンプルをｃＡＭＰフラッシュプレート（ＮＥＮ）における直接アッセイ
用に採取する。

【００５７】 本明細書において、ある化合物がｈβ_３を発現するＣＨＯ−６ＣＲＥ−ルシフ
ェラーゼ細胞を伴って細胞外ｃＡＭＰの蓄積を刺激するならば、その化合物はｈ
β_３のアゴニストであると考える。本発明の化合物は好ましくは、ｈβ_３におい
ておよそ１００ｎＭのＥＣ_５０を有する。本発明の化合物はより好ましくは、ｈ
β_３においておよそ１ｎＭのＥＣ_５０を有する。ｈβ_３アゴニストの相対能は、
ｈβ_２およびｈβ_１を発現するＣＨＯ−６−ＣＲＥルシフェラーゼ細胞を伴う細
胞外ｃＡＭＰの蓄積を促進する能力と比較することができる。本発明の化合物は
ｈβ_２またはｈβ_１におけるよりもｈβ_３において少なくとも１００倍能力があ
ることが好ましい。本発明の化合物はｈβ_２またはｈβ_１におけつよりｈβ_３に
おいて少なくとも３００倍能力があることがより好ましい。例９、１０、１１、
１２、１３、１４、１６、１７、２０、２１、２２、２３および２４の化合物は
ｈβ_３においておよそ１００ｎＭのＥＣ_５０を有し、かつ、ｈβ_２またはｈβ_１ におけるよりもｈβ_３において少なくとも１００倍能力がある。例１０、１３、
１６、２０および２４はおよそ１ｎＭのＥＣ_５０を有し、かつ、ｈβ_２およびｈ
β_１において３００倍以上の選択性がある。

【００５８】

【実施例】

以下、中間体および例を挙げて本発明を説明する。温度はすべて摂氏℃である
。ＨＰＬＣによる同定は、明示されている場合、０．１％ＴＦＡバッファーを含
む５〜４０％ＣＨ_３ＣＮ水溶液で溶出させる、Ｄｙｎａｍａｘ−６０Ａ Ｃ１８
８３−２０１−Ｃ、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを、プログラム時間３０分、
流速１．５ｍＬ／分を用いて行った。保持時間はｔ_ｆ（分）で表す。旋光度は［
α］Ｄで表す。質量スペクトル（ｍｓ）は、エレクトロスプレー（陽または陰イ
オン）解析を用いて得た。^１Ｈ ｎｍｒは、特に断りのない限り、重水素化クロ
ロホルム中で行った。

【００５９】中間体１ ４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル 無水エタノール（４５ｍＬ）に、塩化アセチル（１．９ｍＬ）を２分間にわた
って加えた。この混合物はわずかに発熱を伴い、ガスを発生したが、これを１５
分間撹拌した。４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３．０ｇ）を一度に加え、混
合物を１６時間緩やかに還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒をロータ
リーエバポレータで除去した。残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジエチルエ
ーテルとで分液した。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮し、白色の固体として標題の化合物を得た（２．８９ｇ）。 n.m.r.δ値 3.90(s, 3H), 7.44(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.70(d, 1H) 融点２８〜３０℃

【００６０】 同様に以下のものを製造した：中間体２ ３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル ３−ブロモ−４−メチル安息香酸（２．６３ｇ）および塩化アセチル（１．６
ｍＬ）から、淡黄色の油状物質として製造した（２．６１ｇ）。 n.m.r.δ値 2.40(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.25(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.15(s,
1H)

【００６１】中間体３ ４−ブロモフタル酸ジメチル ４−ブロモフタル酸（３．０ｇ）および無水メタノール（５０ｍＬ）中の塩化
アセチル（１．８ｍＬ）から、淡黄色の油状物質として製造した（３．１ｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６)δ値 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 7.68(d, 1H), 7.86(dd, 1H
), 7.89(d, 1H)

【００６２】中間体４ ４−ブロモイソフタル酸ジメチル ４−ブロモイソフタル酸（３．０ｇ）および無水メタノール（５０ｍＬ）中の
塩化アセチル（１．８ｍＬ）から、白色の固体として製造した（３．０９ｇ）。 n.m.r.δ値 3.92(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.73(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.42(d,
1H)

【００６３】中間体５ ３−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル ３−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸（３．００ｇ）から、淡黄色の固体とし
て製造した（２．９７ｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６)δ値 3.89(s, 3H), 6.44(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.04(s, 1H)

【００６４】中間体６ ２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル ２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸（２．５０ｇ）から、白色の固体と
して製造した（１．５８ｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６)δ値 3.71(s, 3H), 6.25(t, 1H), 7.64(dd, 1H), 8.04(dd, 1
H), 12.08(bs, 1H)

【００６５】中間体７ ２−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−３−ピリジンカルボン酸メチル
エステル ジクロロメタン中の２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
（１．１２ｇ）の撹拌冷却溶液（−７８℃）に、ジイソプロピルアミン（１．０
４ｇ）を滴下した。この混合物を２０分間撹拌し、次いで無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（２．１８ｇ）を滴下した。３０分後、混合物を水でクエンチし、
室温まで温め、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサン中１：４酢酸エチルで溶出させる
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、白色の固体として標題の化合物を得た（
１．６６ｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 307 n.m.r.(DMSO-d_６)δ値 3.90(s, 3H), 7.78(dd, 1H), 8.58(dd, 1H), 8.69(dd,
1H)

【００６６】中間体８ ２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル ２：１トルエン：無水エタノール（４５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ピリジン
カルボン酸懸濁液（Ashimori. Chem. Pharm. Bull. 38 (9) 2446-2458 (1990)の
方法に従って製造)に、硫酸（０．７５ｍＬ）を加えた。この混合物を１６時間
加熱還流した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽
出した（３回）。合したクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して、淡黄色の油状物質として粗生成物を得た。９：１ヘキサン：酢
酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色透明の
油状物質として標題の化合物を得た（９００ｍｇ）。 n.m.r.δ値 1.39(t 3H), 4.40(q, 2H), 7.79(d, 1H), 8.02(s, 1H),8.50(d,1H)

【００６７】中間体９ ２−ブロモ−６−ピリジン−カルボン酸 脱イオン水（７５ｍＬ）に、２−ブロモ−６−メチルピリジン（５．０ｇ）お
よび過マンガン酸カリウム（４．７４ｇ）を加えた。１時間還流した後、もう一
度、脱イオン水（７５ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（４．７４ｇ）を加えた
。この混合物をさらに５時間加熱還流し、セライトで濾過した。濾液を６Ｎ塩酸
で酸性化すると、生成物が白色の固体として沈殿した。吸引濾過により固体を回
収し、濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、さらに標題の生成物を得た（合計２．６５ｇ）。 融点１８９〜１９１℃

【００６８】中間体１０ ２−ブロモ−６−ピリジン−カルボン酸エチルエステル 硫酸（１．４６ｍＬ）を、２−ブロモ−６−ピリジン−カルボン酸、エタノー
ル（１５ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物に加えた。この反応物を１
６時間加熱還流した。混合物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで
分液した。水層をクロロホルムで抽出し（２×）、合した有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、曇りのある橙色の油状物質を得た。この油状
物質を９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した。白色の油性固体として標題生成物を得た（１．３１ｇ）。 n.m.r.(CD_３OD)δ値 1.39(t, 3H), 4.41(q, 2H), 7.79(d, 2H), 7.85(t, 1H),
8.08(d, 1H)

【００６９】中間体１１ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸メチル（１．００ｇ）および
３−ニトロフェニルホウ素酸（８００ｍｇ）の撹拌混合物に、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ）および固形炭酸ナトリウ
ム（７１０ｍｇ）を加えた。この混合物を８５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し
、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と濃水酸化アンモニウム（５ｍｌ）を含有する
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とで分液した。水層をさらにジクロロメ
タンで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中６：９４酢酸
エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、白色の固体として標
題の化合物を得た（１９８ｍｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６)δ値 3.88(s, 3H), 7.79(t, 1H), 7.95(dd, 2H), 8.07(dd, 2
H), 8.24(m, 21H), 8.504(t, 1H)

【００７０】 同様に以下のものを製造した：中間体１２ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルエステル ２−ブロモ安息香酸メチル（１．５３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（２７０ｍｇ）および３−ニトロフェニルホウ素酸（１
．４４ｇ）から、白色の固体として製造した（１．８１ｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６)δ値 3.61(s, 3H), 7.51(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.69(m, 3H)
, 7.88(d, 1H), 8.24(d, 1H)

【００７１】中間体１３ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル ３−ブロモ安息香酸メチル（２．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（３４８ｍｇ）および３−ニトロフェニルホウ素酸（１．
９ｇ）から、褐色の固体として製造した（２．２８ｇ）。 n.m.r.δ値 3.96(s, 3H), 7.57(t, 1H), 7.64(t, 1H), 7.81(d, 1H), 7.94(d,
1H), 8.09(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.48(t, 1H) 融点８８〜９０
℃

【００７２】中間体１４ ３−（３−ニトロフェニル）−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル 中間体１４は、３−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１．０
０ｇ）、３−ニトロフェニルホウ素酸（７８５ｍｇ）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６４ｍｇ）から、黄褐色の固体として
製造した（２９６ｍｇ）。 アッセイ測定値：C 60.61; H 3.93; N 10.78% C_１３H_１０N_２O_４理論値：C 60.47; H 3.90; N 10.85%

【００７３】中間体１５ ２−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル ２−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−３−ピリジンカルボン酸メチ
ルエステル（５０６ｍｇ）、３−ニトロフェニルホウ素酸（３２５ｍｇ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ）から、黄
褐色の固体として製造した（３０１ｍｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６)δ値 3.69(s, 3H), 7.75(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.29(m, 3
H), 8.86(dd, 1H)

【００７４】中間体１６ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボン酸ジメチルエス
テル ４−ブロモフタル酸ジメチル（１．８０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィノ）パラジウム（０）（２４６ｍｇ）および３−ニトロフェニルホウ素酸（
１．３ｇ）から、褐色の固体として製造した（１．６ｇ）。 n.m.r.δ値 3.93(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.65(t, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.86(d,
1H), 7.92-7.95(m, 2H), 8.26(dd, 1H) , 8.46(t, 1H)

【００７５】中間体１７ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４−カルボン酸メチル
エステル ４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（２．０ｇ）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィノ）パラジウム（０）（２９９ｍｇ）および３−ニトロフェニルホ
ウ素酸（１．６ｇ）から、褐色の固体として製造した（２．０３ｇ）。 n.m.r.δ値 3.96(s, 3H), 7.56(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 7.71(d, 1H), 7.91(d,
1H), 7.97(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.47(m, 1H)

【００７６】中間体１８ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５−カルボン酸メチル
エステル トルエン（２８ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（２．３ｇ
）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３８１ｍｇ）お
よびメタノール（７ｍＬ）中の３−ニトロフェニルホウ素酸（２．０３ｇ）から
、黄褐色の固体として製造した（６０５ｍｇ）。 アッセイ測定値：C 66.36; H 4.87; N 5.15 C_１５H_１３N_１O_４理論値：C 66.41; H 4.83; N 5.16

【００７７】中間体１９ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチルエス
テル ４−ブロモイソフタル酸ジメチル（１．２６ｇ）、３−ニトロフェニルホウ素
酸（７９５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（１６７ｍｇ）から、黄褐色の固体として製造した（８８０ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+Na) 338

【００７８】中間体２０ ５−（３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸
メチルエステル ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル
（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１０
３ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（７．０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の
３−ニトロフェニルホウ素酸（７４１ｍｇ）から、淡黄色の固体として製造した
（６５０ｍｇ）。 融点５３〜５７℃

【００７９】中間体２１ ３−（３−ニトロフェニル）−５−ピリジンカルボン酸エチルエステル トルエン（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸エチルエステ
ル（９８５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（
１６１ｍｇ）および３−ニトロフェニルホウ素酸（８６０ｍｇ）から、淡黄色の
固体として製造した（４００ｍｇ）。 n.m.r.δ値 1.5(t, 3H), 4.5(q, 2H), 7.75(t, 1H), 8.0(d, 1H), 8.3(d, 1H),
8.6-8.5(m, 2H), 9.0(s, 1H), 9.3(s, 1H)

【００８０】中間体２２ ２−（３−ニトロフェニル）−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル ２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル（９００ｍｇ）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３６ｍｇ）および３−ニ
トロフェニルホウ素酸（７８３ｍｇ）から、白色の固体として製造した（３５５
ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 272.8

【００８１】中間体２３ ３−（３−メトキシフェニル）−安息香酸メチル ３−ブロモ安息香酸メチル（５．８２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（１．０ｇ）および３−メトキシフェニルホウ素酸（５
．０ｇ）から、無色透明の液体として製造した（３．３４ｇ）。^１ H NMR δ値 3.86(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.91(dd, 1H), 7.13(s, 1H), 7.76(
d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.26(s, 1H)

【００８２】中間体２４ ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（２．０ｇ）、３−ニト
ロフェニルホウ素酸（２．２ｇ）およびメタノール（５ｍＬ）中のテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８１ｍｇ）から、黄色の固体と
して製造した（１．９６ｇ）。 融点１６９〜１７３℃

【００８３】中間体２５ ６−（３−ニトロフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルおよび
６−（３−ニトロフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸エチルエステル トルエン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ピリジン−カルボン酸エチルエス
テル（１．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
１８１ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）およびメタノール（５
ｍＬ）中の３−ニトロフェニルホウ素酸（１．０ｇ）から、黄色の固体として製
造した（２８９ｍｇ）。これはn.m.r.によりエチル：メチルエステルの２．７：
１混合物であると判断された。 n.m.r.δ値 1.47(t, 2.9H), 4.04(s, 0.8H), 4.50(q, 1.46H), 7.67(t, 1H), 7
.97-7.99(m, 2H), 8.10-8.16(m, 1H), 8.29(d, 1H), 8.43-8.48(m, 1H), 8.86-8
.87(m, 1H)

【００８４】中間体２６ ３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル 無水塩化メチレン（１６ｍＬ）中の３−（３−メトキシフェニル）安息香酸メ
チル（１．４８ｇ）の−７８℃の溶液に、塩化メチレン中の三臭化ホウ素溶液（
１．０Ｍ、１６．３ｍＬ）を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し
、０℃まで温め、２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を
加えることによって混合物をクエンチし、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した
。この混合物を分液漏斗に入れ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５：１ヘ
キサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、淡黄色の油状物質として標題の化合
物を得た（７６９ｍｇ）。 n.m.r.δ値 3.94(s, 3H), 6.84(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.31(t,
1H), 7.49(t, 1H), 7.75(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.25(s, 1H)

【００８５】中間体２７ ３’−ニトロ−ビフェニル−３−（１Ｈ−５−テトラゾール） トルエン（１０ｍＬ）中の３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボニトリル（８００ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（８２３ｍｇ）の撹
拌混合物に、酸化ジメチル錫（５９．３ｍｇ）を加えた。この反応物を一晩１０
０℃で加熱した。混合物を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、再び濃縮し
た。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分液した。有機層を
さらに重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、合した水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。次いで、合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮して、白色の固体を得た（３７７ｍｇ）。 融点２７１〜２７３℃

【００８６】中間体２８ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル 窒素ブランケット下、無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の３’−ニト
ロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル（４．４７ｇ）
の撹拌溶液に、活性炭上の１０％パラジウム（８６０ｍｇ）を加えた。この反応
物を排気し、水素雰囲気下に置いて、一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾
過し、溶媒を減圧除去して、灰色の油状物質を得た（４．４ｇ）。残渣を３：１
ヘキサン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。適
当な画分を濃縮し、白色の固体として標題の化合物を得た（３．５ｇ）。 n.m.r.δ値 3.83(s, 2H), 3.93(s, 3H), 6.70(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.00(d,
1H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.47(t, 1H), 7.73(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.23(d, 1H
)

【００８７】 同様に以下のものを製造した：中間体２９ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル（
１９６ｍｇ）から、淡黄色の固体として製造した（１７０ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 228

【００８８】中間体３０ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５−カルボン酸メチル
エステル ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５−カルボン酸メチ
ルエステル（６０５ｍｇ）から、白色の結晶性固体として製造した（５７２ｍｇ
）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 242.5

【００８９】中間体３１ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルエステル ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルエステル（
１．０５ｇ）から、淡黄色の固体として製造した（９１０ｍｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６) δ値 3.58(s, 3H), 5.13(s, 2H), 6.38(d, 1H), 6.51(m, 2H
), 7.02(t, 1H), 7.40(m, 2H), 7.58(m, 2H)

【００９０】中間体３２ ５−（３−アミノフェニル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル ５−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（１０
０ｍｇ）から、淡黄色の固体として製造した（１９．９ｍｇ）。 n.m.r. δ値 1.42(t, 3H), 4.43(q, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.90(t, 1H), 6.98(d
, 1H), 8.43(t, 1H), 8.95(d, 1H), 9.16(d, 1H)

【００９１】中間体３３ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチルエス
テル ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（５５６ｍｇ）から製造した（４５８ｍｇ）。 n.m.r. (DMSO-d_６) δ 3.64(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.21(s, 2H), 6.41(d, 1H)
, 6.52(s, 1H), 6.56(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.54(d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.17(
s, 1H)

【００９２】中間体３４ ５−（３−アミノフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル ５−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２２
０ｍｇ）から製造した（１８７ｍｇ）。 n.m.r. (DMSO-d_６) δ値 3.91(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.64(m, 1H), 6.89(m, 2
H), 7.15(t, 1H), 8.34(s, 1H), 9.02(s, 2H)

【００９３】中間体３５ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（４３０ｍｇ
）から、黄色の油状物質として製造した（２２９ｍｇ）。 n.m.r. δ値 3.80(bs, 2H), 6.72(dd, 1H), 6.84(s, 1H), 6.92(d, 1H), 7.22-
7.26(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.82(s, 1H)

【００９４】中間体３６ ５−（３−アミノフェニル）−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル 酢酸エチル（２０ｍＬ）中の５−（３−ニトロフェニル）−４−ピリジンカル
ボン酸エチルエステルの溶液に、塩化錫（II）（１．４７ｇ）を加えた。この混
合物を８０℃で４５分間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。混合物を氷中に
注ぎ、混合物がｐＨ約７に達するまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。セ
ライトおよび酢酸エチルを加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、
分液漏斗に入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸
エチル）により精製し、橙色の油状物質として標題の化合物を得た（２１６ｍｇ
）。 n.m.r. δ値 1.42(t, 3H), 4.43(q, 2H), 6.86(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.44(d,
1H), 7.51(s, 1H), 7.78(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.80(d, 1H)

【００９５】 同様に以下のものを製造した：中間体３７ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４−カルボン酸メチル
エステル ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４−カルボン酸メチ
ルエステル（１．０ｇ）および塩化錫（II）（３．９ｇ）から製造した（７８８
ｍｇ）。 n.m.r. δ値 3.93(s, 3H), 6.72(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.25(m,
1H), 7.49(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.89(d, 1H)

【００９６】中間体３８ ２−（３−アミノフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル ２−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２９
３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）から製造した（２７５ｍｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６) δ値 3.65(s, 3H), 5.19(s, 2H), 6.58(dt, 2H), 6.76(s, 1
H), 7.05(t, 1H), 7.44(dd, 1H), 8.02(d, 1H), 8.73(d, 1H)

【００９７】中間体３９ ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボン酸ジメチルエス
テル テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル
］−３，４−ジカルボン酸ジメチルエステル（０．８ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ
（５６０ｍｇ）から製造した（６８０ｍｇ）。 n.m.r.(DMSO-d_６) δ 3.77(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.70(m, 1H),
6.89(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.79(ｄ,１H), 7.85(
m, 1H)

【００９８】中間体４０ ５−（３−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸
メチルエステル 酢酸エチル（２８ｍＬ）中の５−（３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−７−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ）および塩化錫（II
）（２．３ｇ）を７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷中に
注いだ。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えてｐＨを７〜８に調整し、混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、木炭で処理し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去して、油状物質として標題の化合物を得
た（４７０ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 270.4

【００９９】 同様に以下のものを製造した：中間体４１ アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−（１Ｈ−５−テトラゾール） ３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−（１Ｈ−５−テトラゾール）
（３７１ｍｇ）および塩化錫（II）（１．５７ｇ）から、淡褐色の油状物質とし
て製造した（５７ｍｇ）。 n.m.r.(CD_３OD) δ値 6.75(d, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.20(t, 1H), 7.54(t,
1H), 7.69(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.25(s, 1H)

【０１００】中間体４２ ６−（３−アミノフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルおよび
３−（３−アミノフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸エチルエステル ６−（３−ニトロフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルおよ
び６−（３−ニトロフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（２
８０ｇ）と塩化錫（II）（１．１６ｇ）から、褐色の油状物質として製造した（
１２６ｍｇ）。これはメチルおよびエチルエステルの１：２．５混合物であると
思われた。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 229.2および243.2

【０１０１】中間体４３ ３’−［２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−［１，１
’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３’−ヒドロキシ−［１，１
’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル（６６７ｍｇ）および２−ブ
ロモ−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エタン（９８０ｍｇ）の混合
物を、炭酸カリウム（２．０ｇ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、
油浴で１４時間５０℃に加熱した。さらに臭化物（３９６ｍｇ）を加え、混合物
をさらに３６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１：１ヘキサン：酢酸エ
チルと水とで分液した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５：
１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、無色の油状物質として標題の化
合物を得た（８２６ｍｇ）。 n.m.r. δ値 1.44(s, 9H), 3.56(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.07-4.11(m, 2H), 5.
01(s, 1H), 6.89-6.91(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.36(t, 1H), 7.49(t, 1H), 7.75
(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.24(s, 1H)

【０１０２】中間体４４ ３’−［（２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アセチルアミノ）］
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボン酸メチルエステル（１．１４ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）グリシン（０．８７９ｇ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２０ｇ）を加えた。混合物
を室温で３時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮して、泡沫物質を得た。７：３ヘキサン／酢酸エチルで溶出させ
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質として標題の化
合物を得た（１．６ｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+Na) 407.0

【０１０３】中間体４５ ３’−［（２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）アミノ］−
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル ０℃において、３’−［（２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ア
セチルアミノ）］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル（１．６
ｇ）に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のボラン１．０Ｍ溶液を加えた。こ
の混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液でクエンチし、濃縮すると曇りのある液体が残り、これを酢酸エチルと重炭酸
ナトリウム飽和水溶液とで分液した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た（７４０ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+Na) 393.0

【０１０４】中間体４６ ３’−［（２−アミノエチル）アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボン酸メチル ３’−［（２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）アミノ］
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル（７３０ｍｇ）に、ジオキ
サン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、この混合物を窒素下で１６時間撹拌
した。白色の混合物をエーテルで希釈し、吸引濾過により、白色の固体として標
題の化合物の二塩酸塩を回収した（５６６ｍｇ）。この物質の一部（１２８ｍｇ
）を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とで分
液した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の
油状物質として標題の化合物を得た（１１７ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 272

【０１０５】中間体４７ （Ｒ）−（−）−３−（フェニルオキシ）−１，２−エポキシプロパン（Ｕ７９
２４−８９−２） 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中のフェノール（３３６ｍｇ
）溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１９０ｍｇ）を加えた。この混
合物を１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−
（＋）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（１．０ｇ）を加えた。混合
物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１００
ｍＬ）を加え、混合物を２：１ヘキサン：酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ、２
回）。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン
：酢酸エチルで溶出）により精製し、無色の油状物質として標題の化合物を得た
（４７４ｍｇ）。 n.m.r. δ値 2.75(dd, 1H), 2.90(t, 1H), 3.35(t, 1H), 3.95(dd, 1H), 4.20(
dd, 1H), 6.90-6.97(m, 3H), 7.24-7.30(m, 2H)

【０１０６】中間体４８ ３’−［（２−アミノ）エトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン
酸メチル ３’−［２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−［１，
１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル（６５９ｍｇ）を、塩化メチレン（
２５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温
で６時間撹拌し、さらにトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を一晩
撹拌した。混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分液
した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成
物を得た。この残渣を１：１ヘキサン：酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ水溶液とで分
液した。水層を分離し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、固形重炭酸ナト
リウムを加えて塩基性にした。混合物を酢酸エチルで２回洗浄し、合した有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物質として標
題の化合物を得た（４７４ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 272.0

【０１０７】中間体４９ （Ｒ）−３’−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
］アミノ］エトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエス
テル ニトロメタン（４．０ｍＬ）中の３’−［（２−アミノ）エトキシ］−［１，
１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル（２８４．５ｍｇ）および（Ｒ）−
（−）−３−クロロスチレンオキシド（１２４ｍｇ）の溶液を、７０〜７５℃で
２０時間加熱した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮して、粗生成物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、続いて１０：１酢酸エチル：
メタノール、さらに３：１酢酸エチル：メタノールで溶出）により精製し、無色
の油状物質として標題の化合物を得た（１９０．６ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 425.9

【０１０８】 同様に以下のものを製造した：中間体５０ （Ｒ）−３’−［［２−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステ
ル ３’−［（２−アミノエチル）アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボン酸メチル（１１７ｍｇ）および（Ｒ）−（−）−３−（フェニルオキシ）
−１，２−エポキシプロパン（５４ｍｇ）から、赤褐色の油状物質として製造し
た（３７ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 421.1

【０１０９】中間体５１ （Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン酸 標題の化合物は、光学的に活性な脂肪族シアノヒドリンの合成法としてHuuhtr
anen and Kaneivaにより用いられた方法 (Tetrahedron Asymmetry 1992, 3. 122
3)の改良法によって、３，５−ジクロロベンズアルデヒドから得られた対応する
シアノヒドリンから製造した。Ziegler et al.の方法を用いてシアノヒドリンを
マンデル酸に変換した(Synthesis, 1990, 575)。脱脂アーモンド粉末（１８．０
ｇ，Sigma）をクエン酸バッファー水溶液（４５ｍＬ、０．０１８Ｍ、ｐＨ５．
５）で湿らせた。１５分後、イソプロピルエーテル（４０５ｍＬ）を、次いで３
，５−ジクロロベンズアルデヒド（１６．０７ｇ）およびアセトンシアノヒドリ
ン（２４．９０ｍＬ）を、湿らせた固体に加えた。次いで混合物を室温、４００
ｒｐｍで２４時間、密閉フラスコ中で振盪した。混合物を濾過し、アーモンド粉
末を酢酸エチルで抽出した。抽出物と濾液とを合し、濃縮して黄色の油状物質を
得、これを濃塩酸（２７ｍＬ）に溶かした。この溶液を７５℃で４時間撹拌した
。得られた濃厚な白色のスラリーを冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物を次ぎに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した
。濃塩酸を滴下して塩基性抽出物をｐＨ１（ｐＨ試験紙）まで酸性化することで
水層から油状物質を分離した。次いでこの混合物をエーテルで抽出した。これら
の抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、灰白色の結晶性固体とし
て標題の化合物を得た（２０．８８ｇ）。 融点１０５〜１０６℃

【０１１０】中間体５２ （Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン酸メチル 濃硫酸（１ｍＬ）を含有するメタノール（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３
，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン酸（１９．１０ｇ）の溶液を
、窒素下、１６．５時間還流撹拌した。次いで、この溶液を真空濃縮し、得られ
た油状物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥
（硫酸マグネシウム）後、酢酸エチルを除去し、黄色の油状物質をヘキサン（７
０ｍＬ）で再結晶化させ、無色の結晶性固体として標題の化合物を得た（１０．
６８ｇ）。母液を濃縮するとさらなる生成物が得られた（３．６１ｇ）。 融点６８〜６９℃

【０１１１】中間体５３ （Ｒ）−２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（３，５−ジクロ
ロフェニル）エタン酸メチル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３，５−ジク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン酸メチル（１０．４８５ｇ）、塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル（８．０７ｇ）およびイミダゾール（３．６４ｇ）の溶液
を、窒素下、１８時間撹拌した。次いで、この揮発性物質を真空除去し、残渣を
ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、無色の油状物質として標題の化合物を得た（１５．０５ｇ）。 アッセイ測定値：C 51.67, H 6.29, Cｌ 20.19%; C_１５H_２２O_３Cl_２Si理論値：C 51.57, H 6.35, Cl 20.30%

【０１１２】中間体５４ （Ｒ）−２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（３，５−ジクロ
ロフェニル）エタナール 窒素下、水素化ジイソブチルアルミニウム（５６．５ｍＬ、トルエン中１．５
Ｍ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シ
リル］オキシ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−エタン酸メチル（１４．８
１ｇ）の冷却溶液（−７８℃）に、１時間にわたって滴下した。得られた無色の
溶液をこの温度で１時間撹拌し、次いでロッシェル塩の飽和水溶液（７０ｍＬ）
を加えた。得られた混合物を室温まで温め、次いで酢酸エチルで希釈した。二相
系をセライトで濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。濾液を二層に分離し、
水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物と濾液の有機層を合し、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、無色の油状物質
として（Ｒ）−２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（３，５−
ジクロロフェニル）−エタナールを得た（１３．３６ｇ）。その^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルに基づけば、標題の化合物は油状物質の約５０％を占めていた。 n.m.r. δ値 0.15(s, 3H), 0.21(s, 3H), 1.03(s, 9H), 5.00(s, 1H), 7.22-7.
39(m, 3H), 9.56(s, 1H)

【０１１３】中間体５５ （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリ
ル］オキシ−２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミノ酢酸メチル 窒素下、塩酸グリシンメチルエステル（７．８７ｇ）を、ジクロロメタン（２
００ｍＬ）中の未精製（Ｒ）−２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−
２−（３，５−ジクロロフェニル）エタナール（１３．３６ｇ）溶液に加えた。
次いでトリエチルアミン（８．７４ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し
た。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．７１ｇ）を加え、黄色の混
合物を室温で２２時間撹拌した。次いで反応混合物をロッシェル塩の飽和水溶液
（７５ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、曇りのある水相をジクロロメタン（７
０ｍＬ）で抽出した。抽出物と有機層を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液（７５
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、黄色の油状物
質を得た（１７．１０ｇ）。

【０１１４】 重炭酸ジｔ−ブチル（１０．５６ｍＬ）を黄色の油状物質に加え、得られた溶
液を窒素下、９５℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ヘキサンで溶出
させるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望の生成物と約３０％の（Ｒ
）−２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−１−エタノールからなる無色の油状物質を得た（１４．２２１ｇ）。
アルコールを除去するため、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．１１ｇ）およ
びイミダゾール（９５３ｍｇ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の油状物質の
溶液（１４．２２１ｇ）に加えた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌した。次い
で、この揮発性物質を真空除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１０
：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。このようにして、
４％（Ｒ）−２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（３，５−ジ
クロロフェニル）−１−エタノールを含有する標題の化合物のサンプルを得た（
１０．２５ｇ）。 低分解能ＭＳ（ＥＳ＋）：514/516 (M+Na)

【０１１５】中間体５６ （Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（ｔ−ブチル（ジメチル）シラ
ニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロフェニルエチル）−アミノ］−アセトア
ルデヒド −７８℃において、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、
３．９ｍＬ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−［２−（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（３，５−ジク
ロロフェニル）エチル］アミノ酢酸メチル（１．５ｇ）に加えた。混合物を７５
分間撹拌し、メタノール（４ｍＬ）、続いて１５％酒石酸カリウムナトリウム水
溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチ
ルを加えた後、濾液を分液漏斗に入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た（１．３ｇ）。 n.m.r. δ値 0.13(d, 3H), 0.02(d, 3H), 0.88(d, 9H), 1.42(d, 9H), 2.9-3.2
(m, 1H), 3.4-3.65(m, 1H), 3.75-4.15(m, 2H), 4.8-5.0(m, 1H), 7.05-7.35(m,
3H), 9.50(d, 1H)

【０１１６】中間体５７ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステ
ル 無水ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ク
ロロフェニル）エチル］アミノ］アセトアルデヒド（８．２ｇ）の撹拌溶液に、
酢酸（８滴）を加えた。２５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（５．６ｇ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液でクエンチし、さらにジクロロメタンを加えた。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去し、白色の泡沫物質を得た。残渣を９：１ヘキ
サン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白
色の泡沫物質として標題の化合物を得た（５．６２ｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 640.0

【０１１７】 同様に以下のものを製造した：中間体５８ ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブチル）
ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プ
ロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルエステル
３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルエステル
（３７５ｍｇ）および［２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２Ｒ−（ｔ−ブ
チ
ルジメチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−プロ
ピオンアルデヒド（６５１ｍｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（５８０
ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+Na-Boc) 553

【０１１８】中間体５９ ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブチル）
ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プ
ロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル
［２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２Ｒ−（ｔ−ブチルジメチルシラノ
キシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−プロピオンアルデヒド
（３４０ｍｇ）および３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン
酸メチルエステル（１６８ｍｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（２９６
ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 653

【０１１９】中間体６０ ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブチル）
ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プ
ロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチル
エステル ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（４５６ｍｇ）および［２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２Ｒ−（
ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ
］−プロピオンアルデヒド（６０９ｍｇ）から、黄色の泡沫物質として製造した
（３３９ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 711

【０１２０】中間体６１ ５−［３−［［２Ｒ−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−２−［［（
ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル ５−（３−アミノフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１８
５ｍｇ）および［２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２Ｒ−（ｔ−ブチルジ
メチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−プロピオ
ンアルデヒド（３１７ｍｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（３３９ｍｇ
）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 654

【０１２１】中間体６２ ２−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル ２−（３−アミノフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２７
３ｍｇ）および［２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２Ｒ−（ｔ−ブチルジ
メチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−プロピオ
ンアルデヒド（５０４ｍｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（３３９ｍｇ
）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 654

【０１２２】中間体６３ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル ［３’−アミノフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．３
８ｇ）および（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−アセチルアル
デヒド（６０５ｍｇ）から、泡沫物質として製造した（１．８ｇ）。 n.m.r. δ値 -0.14(s, 3H), -0.01(s, 3H), 0.85(s, 9H), 1.43(s, 9H), 3.94(
s, 3H), 7.41(d, 1H)

【０１２３】中間体６４ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４−カルボン酸
メチルエステル ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４−カルボン酸メチ
ルエステル（５００ｍｇ）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２
−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］ア
ミノ］−アセトアルデヒド（１．０ｇ）から、泡沫物質として製造した（８８４
ｍｇ）。 n.m.r. δ値 -0.13(s, 3H), 0.01(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.47(s, 9H), 3.03-3
.65(m, 6H), 3.92(s, 3H), 7.88(d, 1H)

【０１２４】中間体６５ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５−カルボン酸
メチルエステル ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５−カルボン酸メチ
ルエステル（５００ｍｇ）および［２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−
（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミ
ノ］アセトアルデヒド（１．３ｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（５０
９ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 653.3

【０１２５】中間体６６ （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−
ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル ５−（３−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン
酸メチルエステル（５００ｍｇ）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）
−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］アミノ］−アセトアルデヒド（１．３ｇ）から、泡沫物質として製造した（
６９１ｍｇ）。 ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ヘキサン／酢酸エチル）＝０．１４

【０１２６】中間体６７ （Ｒ）−５−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル
）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］
エチル］アミノ］−［フェニル］−３−ピリジン−カルボン酸エチルエステル ５−（３−アミノフェニル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（０．
１９ｇ）および［２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２Ｒ−（ｔ−ブチルジ
メチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］アセトアル
デヒド（０．６ｇ）から、黄色の泡沫物質として製造した（３７２ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 654.4

【０１２７】中間体６８ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（５８０ｍｇ）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（
ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ
］−アセトアルデヒド（１．５ｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（１．
３ｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 697.6

【０１２８】中間体６９ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［［（ｔ
−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル
エステル ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル（
４４３ｍｇ）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシラノキシ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］
−アセトアルデヒド（１．３ｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（１．１
ｇ）。 n.m.r. δ値 -0.12(s, 3H), -0.01(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.45(s, 9H), 3.92(
s, 3H), 7.47(t, 1H), 7.98(d, 1H), 8.21(s, 1H)

【０１２９】中間体７０ （Ｒ）−２−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−
ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル］アミノ］−［フェニル］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル
５−（３−アミノフェニル）−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル（２１
６ｍｇ）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（ｔ−ブチルジ
メチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−アセトア
ルデヒド（６４０ｍｇ）から、淡黄色の泡沫物質として製造した（２３９ｍｇ）
。 n.m.r. δ値 -0.12(s, 3H), -0.01(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.45(s, 9H), 3.92(
s, 3H), 7.47(t, 1H), 7.98(d, 1H), 8.21(s, 1H)

【０１３０】中間体７１ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル ３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（２２９ｍｇ
）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（ｔ−ブチルジメチル
シラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−アセトアルデヒ
ド（７５３ｍｇ）から、白色の泡沫物質として製造した（６３７ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）： 605.7

【０１３１】中間体７２ （Ｒ）−６−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル
）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］
エチル］アミノ］−［フェニル］−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルお
よび（Ｒ）−６−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブ
チル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］エチル］アミノ］−［フェニル］−２−ピリジン−カルボン酸エチルエステ
ル： ６−（３−アミノフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステル、６
−（３−アミノフェニル）−２−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（１２６
ｍｇ）および（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（ｔ−ブチルジメ
チルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］−アセトアル
デヒド（４９０ｍｇ）から、メチルおよびエチルエステルの１：２．５混合物の
黄色の油状物質として製造した（２６３ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H-BOC) 539.9および553.9

【０１３２】中間体７３ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−（１Ｈ−５−テトラゾー
ル） （Ａ）無水メタノール（３５ｍＬ）中の（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−２−（３−クロロフェニル）エ
チル］アミノ］−アセトアルデヒド（１３４ｍｇ）および３’−アミノ−［１，
１’−ビフェニル］−３−［１Ｈ−５−テトラゾール］（５０ｍｇ）の撹拌溶液
に、酢酸（４５．５ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（３３ｍｇ）を加え、反応物を６４時間撹拌した。１５％ロッシェル
塩と酢酸エチルとで分液した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（６：１：０
．１クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）の後に、白色の薄膜とし
て中間体７４を得た（５２ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 650.1

【０１３３】 （Ｂ）トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロ
ロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボニトリル（３５０ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（１３
４ｍｇ）の撹拌混合物に、酸化ジメチル錫（９．５ｍｇ）を加えた。この反応物
を一晩１００℃に加熱した。メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を別のフラス
コに移して濃縮した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分
液した。有機層をさらに重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、合した水層を３Ｎ塩酸
で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー
（６：１：０．１クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）により、淡
橙色の泡沫物質として標題の化合物を得た（１１７ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陰イオン）：(M-BOC-H) 547.1; エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M-BOC+H) 549.2

【０１３４】例１ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メ
チルエステル二塩酸塩 ジオキサン（１０ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル
］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボン酸メチルエステル（２７５ｍｇ）の溶液を３日間撹拌
した。ジエチルエーテルを加え、反応物を２０分間撹拌した。吸引濾過により固
体を回収して、白色の固体として標題の化合物を得た（２１０ｍｇ）。 C_２４H_２５Cl_１N_２O_３: MH+理論値425.1632, 測定値425.1635 Δ0.3mmu; n.m.r. (CD_３OD) δ値 3.19-3.13(m, 1H), 3.36-3.30(m, 3H), 3.63(t, 2H), 3.
92(s, 3H), 4.99(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.37-7.30(m, 4H), 7.4
7(s, 1H), 7.54(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.22(s, 1H)

【０１３５】 同様に以下のものを製造した：例２ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル二塩酸塩 ジオキサン（１０ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル
］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル（５０８ｍｇ）から、白色
の固体として製造した（４７８ｍｇ）。 C_２６H_２７Cl_１N_２O_５: MH+ 理論値483.1687, 測定値483.1689 Δ0.2mmu; アッセイ測定値：C 55.95; H 5.26; N 4.98%; C_２６H_２７Cl_１N_２O_５.2HCl理論
値：C 56.18; H 5.26; N 5.04%

【０１３６】例３ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５−
カルボン酸メチルエステル二塩酸塩 ジオキサン（１０ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル
］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−２−メチル−５−カルボン酸メチルエステル（５０８ｍｇ）から、
白色の固体として製造した（３７０ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 439.3 n.m.r.(CD_３OD) δ値 2.29(s, 3H), 3.33(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.87(s, 3H),
4.97(dd, 1H), 6.72(m, 2H), 6.81(d, 1H), 7.26-7.37(m, 5H), 7.46(s, 1H), 7
.80(s, 1H), 7.86 (d, 1H)

【０１３７】例４ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル二塩酸塩 ジオキサン（１０ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル
］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−３，４−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．１ｇ）から、白色の
固体として製造した（７４３ｍｇ）。 C_２６H_２７Cl_１N_２O_５: MH+理論値483.1687, 測定値483.1682 Δ-0.5mmu; アッセイ測定値：C 55.03; H 5.36; N 5.04%; C_２６H_２７Cl_１N_２O_５.0.64H_２O
理論値：C 55.04; H 5.38; N 4.94%

【０１３８】例５ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４−
カルボン酸メチルエステル二塩酸塩 ジオキサン（１０ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル
］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−３−クロロ−４−カルボン酸メチルエステル（８７４ｍｇ）から、
白色の固体として製造した（６１７ｍｇ）。 C_２４H_２４Cl_２N_２O_３: MH+理論値459.1242, 測定値459.1235 Δ-0.7mmu; アッセイ測定値：C 54.08; H 4.90; N 5.13%; C_２４H_２４Cl_２N_２O_３.2HCl理論
値：C 54.15; H 4.92; N 5.28%

【０１３９】例６ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−（１Ｈ−５−
テトラゾール）二塩酸塩 ジオキサン（１０ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル
］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−３−（１Ｈ−５−テトラゾール）（５２ｍｇ）から、白色の固体と
して製造した（１８．６ｍｇ）。 C_２２H_２３N_６O_４Cl_１: MH+理論値435.1700, 測定値435.1681 Δ1.9mmu; n.m.r.(CD_３OD) δ値 3.11-3.19(m, 1H), 3.37(t, 2H), 3.64(t, 2H), 4.99(dd,
1H), 6.87(d, 1H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.32-7.34(m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.64
(t, 1H), 7.83(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.30(s, 1H)

【０１４０】例７ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリ
ル二塩酸塩 ジオキサン（１０ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル
］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボニトリル（１７３ｍｇ）から、白色の固体として製造し
た（１０５ｍｇ）。 C_２３H_２２N_３O_１Cl_１: MH+理論値392.1530, 測定値392.1530 Δ0.1mmu; アッセイ測定値：C 59.17; H 5.19; N 8.93%; C_２３H_２２N_３O_１Cl_１.2HCl理論
値：C 59.43; H 5.20; N 9.04% 融点１９１〜２０６℃

【０１４１】例８ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
ン酸メチルエステルジヒドロクロリド （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［［（
ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチ
ルエステル（１．０ｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸に溶かし、１
６時間撹拌した。エーテルを加え、得られた白色の固体を回収して、ピンク色の
固体７０４ｍｇを得た。この物質の一部（１５０ｍｇ）を酢酸エチルと重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液とで分液し、有機層を分離、濃縮して、残渣を得た。これを
エーテル中の１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。濃縮し、メタノール／水に溶かし
、凍結乾燥して、固体として標題の化合物を得た（８２ｍｇ）。 C_２４H_２４Cl_２N_２O_３: MH+理論値459.1242, 測定値459.1224 Δ-1.8mmu; n.m.r. (DMSO-d_６) δ値 3.06-3.30(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.01-5.04(m, 1H),
6.71(d, 1H), 6.91(m, 2H), 7.22(t, 1H), 7.42(d, 2H), 7.56(m, 2H), 7.89(m,
2H), 8.10(s, 1H)

【０１４２】例９ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
ン酸 （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボン酸メチルエステル二塩酸塩の未精製サンプル（例８より、５５７ｍｇ）を、
３：１メタノール／水（２８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２２０ｍｇ）
で処理し、１日撹拌した。さらに水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ）を加え、
混合物を一晩撹拌した。この混合物をｐＨ約６．０まで０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液
で処理して、得られた固体（４００ｍｇ）を吸引濾過により回収した。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（６：２：０．１クロロホルム：メタノール：水酸化アン
モニウムで溶出）により固体を得、これをヘキサンでトリチュレートした。この
物質を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理し、固体を撹拌によって酢酸エチルで洗浄した
。固体を真空乾燥させて、標題の化合物を得た（７８．６ｍｇ）。 融点１９７〜２０１℃ C_２３H_２２Cl_２N_２O_３: MH+理論値445.1086, 測定値445.1072 Δ-1.4mmu;

【０１４３】例１０ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸 メタノール（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボン酸メチルエステル（４．１２ｇ）の溶液に、水（２０
ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．０８ｇ）溶液を加えた。この混合物を
１６時間撹拌し、混合物が中性になるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物をデカ
ントし、残渣を６：２：０．１クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム
で溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、粘稠な油状物
質を得た。エーテルでトリチュレートし、水で洗浄し、白色の固体として標題の
化合物を得た（２．２２ｇ）。 C_２３H_２３Cl_１N_２O_３: MH+理論値411.1475, 測定値411.1495 Δ2.0mmu; アッセイ測定値：C 65.90; H 5.72; N 6.70%; C_２３H_２３Cl_１N_２O_３.0.46H_２O
理論値：C 65.90; H 5.75; N 6.68%

【０１４４】 同様に以下のものを製造した：例１１ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボ
ン酸２−メチルエステル （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカル
ボン酸ジメチルエステル二塩酸塩（４０６ｍｇ）および３：１メタノール−水（
２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２６２ｍｇ）から生成物を製造した。
６：２：０．１クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムで溶出させるシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、白色の固体として標題の化合物を得た（３
５ｍｇ）。 C_２５H_２５Cl_１N_２O_５: MH+理論値469.1530, 測定値469.1522 Δ-0.8mmu; アッセイ測定値：C 63.93; H 5.36; N 5.91%; C_２５H_２５Cl_１N_２O_５理論値：C
64.03; H 5.37; N 5.97%

【０１４５】例１２ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボ
ン酸 例１１を得るのに用いたシリカゲルカラムをさらに溶出し、適当な画分を回収
して、白色の固体として標題の化合物を得た（１８８ｍｇ）。 C_２４H_２３Cl_１N_２O_５: MH+理論値455.1374, 測定値455.1377 Δ+0.3mmu; n.m.r. (CD_３OD) δ値 3.44-3.47(t, 2H), 5.01(m, 1H), 6.61(d, 1H), 6.86(d,
1H), 6.96(s, 1H), 7.28-7.47(m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.11(d,
1H)

【０１４６】例１３ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５−
カルボン酸 （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５
−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（３００ｍｇ）および水酸化リチウム一水
和物（１０６ｍｇ）から、白色の固体として製造した（４７ｍｇ）。 C_２４H_２５Cl_１N_２O_５: MH+ 理論値425.1632, 測定値425.1638 Δ0.6mmu; n.m.r. (DMSO-d_６) δ値 2.24(s, 3H), 4.64(m, 1H), 5.65(bs, 1H), 6.43-6.45
(m, 2H), 6.54(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.67(s, 1H), 7.74(d, 1H)

【０１４７】例１４ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４−
カルボン酸 （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４
−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（５００ｍｇ）および水酸化リチウム一水
和物（１５８ｍｇ）から、黄色の固体として製造した（２０５．３ｍｇ）。 C_２３H_２２Cl_２N_２O: MH+理論値445.1086, 測定値445.1071 Δ-1.5mmu; n.m.r. (CD_３OD) δ値 3.10-3.24(m, 1H), 3.56(t, 2H), 5.00(dd, 1H), 4.97(d
, 1H), 6.69(d, 1H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.20(t, 1H), 7.22(t, 3H), 7.29-7.3
7(m, 3H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.50(d, 1H)

【０１４８】例１５ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボ
ン酸 （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカル
ボン酸ジメチルエステル二塩酸塩（５００ｍｇ）および水酸化リチウム一水和物
（３０３ｍｇ）から、黄色の固体として製造した（２０５ｍｇ）。 C_２４H_２３Cl_１N_２O_５: MH+理論値455.1374, 測定値455.1390 Δ+1.6mmu; n.m.r. (CD_３OD) δ値 2.97-3.00(m, 1H), 3.43-3.45(m, 2H), 4.97(dd, 1H), 6
.69(d, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.20-7.31(m, 4H), 7.42(s, 1H), 7.73(d, 1H)
, 8.19(d, 1H), 8.37(s, 1H)

【０１４９】例１６ （Ｒ）−３’−［［２−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ
］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸 （Ｒ）−３’−［［２−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミ
ノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエス
テル（３７ｍｇ）および２：１メタノール：水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一
水和物（２０ｍｇ）から、黄色の固体として製造した（２３．２ｍｇ）。 C_２４H_２５N_２O_４: MH+理論値407.1971, 測定値407.1966 Δ+0.5mmu; n.m.r. (CD_３OD): δ値 3.14-3.20(m, 1H), 3.54(t, 2H), 3.95-4.04(m, 2H), 4
.23-4.27(m, 1H), 6.67(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.8
8(d, 1H), 8.19(s, 1H)

【０１５０】例１７ （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸 （Ｒ）−３’−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］エトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエ
ステル（１９０．６ｍｇ）および３：１メタノール：水（１２ｍＬ）中の水酸化
リチウム一水和物（１０８ｍｇ）から、白色の固体として製造した（１１３．０
ｍｇ）。 C_２３H_２２ClNO_４: MH+理論値412.1316, 測定値412.1308 Δ+0.8mmu; n.m.r. (CD_３OD): δ値 3.09-3.15(m, 1H), 3.45(t, 2H), 4.33(t, 2H), 4.99(d
d, H), 5.01(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.92(d, 1H),
8.20(s, 1H)

【０１５１】例１８ ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル］
アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸 １，４−ジオキサン（４ｍＬ）の４Ｎ塩酸中の３’−［［２Ｒ−［［２−（３
−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチ
ル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルエステル（２８９ｍｇ）の混合物を、１
．５時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、２０分間撹拌して
、粘稠な残渣を得た。残渣から溶媒をデカントし、残渣を真空乾燥させた。この
物質を３：１メタノール：水（１０ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム一水和物（
１２０ｍｇ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、メタノール：ジク
ロロメタン：８８％水酸化アンモニウム（１５：８５：１．５）で溶出させるシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、白色の固体として標題の化合物を得た（３
２ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 425 ＨＰＬＣ（Ｃ１８）：純度９８．３５％、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する
１０〜１００％アセトニトリル−水を用いた際の保持時間１２．７分

【０１５２】 例１８と同様に、例１９〜２５を製造した。例１９ ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル］
アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸 ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブチル
）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］
プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルエステ
ル（５７５ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸および３：１
メタノール−水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１８５ｍｇ）から、
白色の固体として製造した（２３８ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 425 ＨＰＬＣ（Ｃ１８）：純度９５．５％、移動相０．１％トリフルオロ酢酸を含有
する３０〜８０％アセトニトリル−水勾配を用いた際の保持時間１１．８分、２
５４ｎＭにおける吸光度により検出

【０１５３】例２０ ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル］
アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン
酸 ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブチル
）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］
プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル（６５５ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸および
３：１メタノール−水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２５６ｍｇ）か
ら、黄色の固体として製造した（３０２ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 469 ＨＰＬＣ（Ｃ１８）：純度９４．２％、移動相０．１％トリフルオロ酢酸を含有
する３０〜８０％アセトニトリル−水勾配を用いた際の保持時間８．７１分、２
５４ｎＭにおける吸光度により検出

【０１５４】例２１ ５−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸 ５−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブ
チル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（
２９２ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸および３：１テトラ
ヒドロフラン−水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ）から、黄
色の固体として製造した（１１１ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 426 ＨＰＬＣ（Ｃ１８）：純度９４．０％、移動相０．１％トリフルオロ酢酸を含有
する３０〜８０％アセトニトリル−水勾配を用いた際の保持時間６．３０分、２
５４ｎＭにおける吸光度により検出

【０１５５】例２２ ２−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸 ２−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−［［（ｔ−ブ
チル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（
４２０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ塩酸および３：１テトラ
ヒドロフラン−水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２９５ｍｇ）から、
黄色の固体として製造した（２６８ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 426 ＨＰＬＣ（Ｃ１８）：純度９５．５％、移動相０．１％トリフルオロ酢酸を含有
する３０〜８０％アセトニトリル−水勾配を用いた際の保持時間４．７９分、２
５４ｎＭにおける吸光度により検出

【０１５６】例２３ （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾ
フランカルボン酸 （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ
−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカ
ルボン酸メチルエステル（６９１ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の
４Ｎ塩酸および３：１テトラヒドロフラン−水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム
一水和物（１７０ｍｇ）から、黄色の固体として製造した（１９７ｍｇ）。 C_２５H_２５Cl_１N_２O_４: MH+理論値453.1581, 測定値453.1569 Δ-1.2mmu; アッセイ測定値：C 61.04; H 5.37; N 5.60%; C_２５H_２５Cl_１N_２O_４.0.67LiCl0
.59H_２O理論値：C 61.04; H 5.36; N 5.69

【０１５７】例２４ （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸： （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ
−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
（２５１ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸および３：１テ
トラヒドロフラン−水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ）か
ら、黄色の固体として製造した（１１５ｍｇ）。 C_２２H_２２Cl_１N_３O_３: MH+理論値412.1428, 測定値412.1425 Δ-0.3mmu; n.m.r. (CD_３OD) δ値 3.11-3.29(m, 1H), 3.58(t, 2H), 4.97(dd, 1H), 6.76(d
, 1H), 6.97(s, 1H), 6.99(d, 1H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.46(s, 1H), 8.51(s,
1H), 8.76(s, 1H), 9.00(s, 1H)

【０１５８】例２５ （Ｒ）−２−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−４−ピリジンカルボン酸 （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ−ブ
チル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］エチル］アミノ］−［フェニル］−４−ピリジン−カルボン酸エチルエステ
ル（２３９ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸および３：１
テトラヒドロフラン−水（１５．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５５ｍ
ｇ）から、黄色の固体として製造した（５２ｍｇ）。 エレクトロスプレーＭＳ（陽イオン）：(M+H) 412.1 n.m.r. (CD_３OD) δ値 3.11-3.17(m, 1H), 3.58(t, 2H), 4.96(dd, 1H), 7.46(s
, 1H), 7.75(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.59 (d, 1H)

【０１５９】例２６ （Ｒ）−６−［３−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］
アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２−ピリジンカルボン酸 （Ｒ）−６−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［（ｔ
−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
および（Ｒ）−６−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−［［
（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］［（ｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２−ピリジンカルボン酸エチルエス
テルの２．５：１混合物（２６３ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の
４Ｎ塩酸および（３：１）メタノール：水（４０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水
和物（６５ｍｇ）から、黄色の固体として製造した（３０ｍｇ）。中間体エステ
ル（１７０ｍｇ）はカラムクロマトグラフィー（１２：１：０．１ クロロホル
ム：メタノール：水酸化アンモニウムで溶出）により単離した。 C_２２H_２２N_３O_３Cl: MH+理論値412.1428, 測定値 412.1436 Δ+0.8mmu; n.m.r. (CD_３OD) δ値 3.24-3.08(m, 2H), 3.61(t, 2H), 5.01(dd, 1H), 6.72(d
, 1H), 7.44(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.96-7.86(m, 3H)

【０１６０】錠剤組成物 以下の組成物ＡならびにＢは、成分（ａ）〜（ｃ）、および成分（ａ）〜（ｄ
）をポビドン溶液で湿式造粒し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加して打
錠することにより製造できる。

【０１６１】組成物Ａ ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 （ａ）有効成分 ２５０ ２５０ （ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ２６ （ｃ）デンプングルコレートナトリウム ２０ １２ （ｄ）ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００

【０１６２】組成物Ｂ ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 （ａ）有効成分 ２５０ ２５０ （ｂ）ラクトース １５０ − （ｃ）Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１ ６０ ２６ （ｄ）グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ １２ （ｅ）ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ （ｆ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００

【０１６３】組成物Ｃ ｍｇ／錠剤 有効成分 １００ ラクトース ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９

【０１６４】 以下の組成物ＤおよびＥは、混合した成分を直接打錠することにより製造でき
る。組成物Ｅに使用されているラクトースは、直接打錠用のものである。

【０１６５】組成物Ｄ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ４ プレゲル化デンプンＮＦ１５ １４６ ４００

【０１６６】組成物Ｅ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ５ ラクトース １４５ Ａｖｉｃｅｌ １００ ５００

【０１６７】組成物Ｆ（徐放性組成物） ｍｇ／錠剤 （ａ）有効成分 ５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ） （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ． ５３ （ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ． ２８ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ７ ７００

【０１６８】 この組成物は、成分（ａ）〜（ｃ）をポビドン溶液で湿式造粒し、次いでステ
アリン酸マグネシウム添加して打錠することにより製造できる。

【０１６９】組成物Ｇ（腸溶性−被覆錠剤） 組成物Ｃの腸溶性錠剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、または
メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマーを、１錠あたり２５ｍｇ用いて錠剤を被覆す
ることにより製造できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーはまた
、適用中または貯蔵中の膜のひび割れを防ぐために、（使用されたポリマーの重
量の）１０％の可塑剤を含有しなければならない。好適な可塑剤としては、ジエ
チルフタレート、トリブチルシトレートおよびトリアセチンが挙げられる。

【０１７０】組成物Ｈ（腸溶性−被覆徐放性錠剤） 組成物Ｆの腸溶性錠剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、または
メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマー（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｌ．）のような腸溶性ポリマーを１錠あたり５０ｍｇ用いて錠剤を被覆
することにより製造できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ．以外のこれらのポリマーは
また、適用中または貯蔵中の膜のひび割れを防ぐために、（使用されたポリマー
の重量の）１０％の可塑剤を含有しなければならない。好適な可塑剤としは、ジ
エチルフタレート、トリブチルシトレートおよびトリアセチンが挙げられる。

【０１７１】カプセル組成物 組成物Ａ カプセル剤は上記の組成物Ｄの成分を混合し、混合物を二つ割硬カプセルに充
填することにより製造できる。組成物Ｂ（以下）も同様にして製造してよい。

【０１７２】組成物Ｂ ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． １４３ （ｃ）グリコール酸トナトリウムデンプン ２５ （ｄ）ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０

【０１７３】組成物Ｃ ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）マクロゴール４０００ＢＰ ３５０ ６００

【０１７４】 カプセル剤は、マクロゴール４０００ＢＰを融解させ、融解物中に有効成分を
分散させ、これを二つ割硬カプセルに充填することにより製造できる。

【０１７５】組成物Ｄ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ レシチン １００ 落花生油 １００ ４５０

【０１７６】 カプセル剤は、有効成分をレシチンおよび落花生油中に分散させ、軟カプセル
に分散液を充填することにより製造できる。

【０１７７】組成物Ｅ（徐放性カプセル） ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）微晶質セルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢＰ １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３

【０１７８】 徐放性カプセル組成物は、押し出し機を用いて（ａ）〜（ｃ）の成分の混合物
を押し出し、次いで押し出し物を球形にして乾燥させ、乾燥ペレットを徐放性膜
（ｄ）で被覆し、二つ割硬カプセルに充填することにより製造できる。

【０１７９】組成物Ｆ（腸溶性カプセル） ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）微晶質セルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢＰ １２５ （ｄ）セルロースアセテートフタレート ５０ （ｅ）ジエチルフタレート ５ ５５５

【０１８０】 腸溶性カプセル組成物は、押し出し機を用いて（ａ）〜（ｃ）の成分の混合物
を押し出し、次いで押し出し物を球形にして乾燥させ、乾燥ペレットを可塑剤（
ｅ）を含有する腸溶性膜（ｄ）で被覆し、二つ割硬カプセルに充填することによ
り製造できる。

【０１８１】組成物Ｇ（腸溶性−被覆徐放性カプセル） 組成物Ｅの腸溶性カプセルは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニル
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、また
はメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマー（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマーを１カプセルあたり５０ｍｇ用いて徐放
性ペレットを被覆することにより製造できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれ
らのポリマーはまた、適用中または貯蔵中の膜のひび割れを防ぐために、（使用
されたポリマーの重量の）１０％の可塑剤を含有しなければならない。好適な可
塑剤としては、ジエチルフタレート、トリブチルシトレートおよびトリアセチン
が挙げられる。

【０１８２】静脈内注射剤組成物 有効成分 ０．２００ｇ 滅菌、発熱物質を含まないリン酸バッファー（ｐＨ９．０）を加えて１０ｍｌと
する。

【０１８３】 ３５〜４０℃にてリン酸バッファーの大部分に有効成分を溶解させ、次いで一
定容量とし、滅菌ミリポアフィルターで濾過し、１０ｍｌの滅菌ガラスバイアル
（１型）に注ぎ、滅菌栓をして密封する。

【０１８４】筋肉内注射剤組成物 有効成分 ０．２０ｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロール７５ １．４５ｇ 注射用蒸留水 適量を加えて３．００ｍｌとする。 有効成分をグリコフロールに溶解させる。次いでベンジルアルコールを加えて
溶解させ、水を加えて３ｍｌとする。次にこの混合物を滅菌ミリポアフィルター
で濾過し、３ｍｌの滅菌ガラスバイアル（１型）に注いで密封する。

【０１８５】シロップ剤組成物 有効成分 ０．２５ｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール １．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 矯味矯臭剤 ０．０１２５ｍｌ 精製水 適量を加えて５．０ｍｌとする。

【０１８６】 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解させ、ソルビトール溶液を加える。
これに有効成分を加えて溶解させる。得られた溶液をグリセロールと混合し、次
いで精製水で所望の容量とする。

【０１８７】坐剤組成物 ｍｇ／坐剤 有効成分 ２５０ 硬質脂肪ＢＰ（ウィテップゾールＨ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏＢｅ） １７７０ ２０２０

【０１８８】 ウィテップゾールＨ１５の１／５量を最高温度４５℃のスチームジャケットパ
ンで融解させた。有効成分を２００ｌｍの篩にかけ、融解させた基剤に加えて、
なめらかな分散が得られるまで、カッティングヘッドを取り付けたＳｉｌｖｅｒ
ｓｏｎを用いて混合する。混合物の温度を４５℃に維持しつつ、混合物の均一性
を保つために攪拌しながら残りのウィテップゾールＨ１５を懸濁液に加える。次
いで全部の懸濁液を２５０ｌｍのステンレススチール篩にかけ、攪拌しつつ４０
℃まで冷却する。３８〜４０℃において、混合物の２．０２ｇを好適なプラスチ
ック鋳型に充填し、坐剤を室温まで冷却する。

【０１８９】ペッサリー剤組成物 ｍｇ／ペッサリー 有効成分（６３ｌｍ） ２５０ 無水デキストロース ３８０ ジャガイモデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００

【０１９０】 上記の成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮成型してペッサリーを製造す
る。

【０１９１】経皮投与剤組成物 有効成分 ２００ｍｇ アルコールＵＳＰ ０．１ｍｌ ヒドロキシエチルセルロース

【０１９２】 有効成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースでゲル化し、
表面積１０ｃｍ^２の経皮投与装置に充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/12 Ａ６１Ｐ 1/12 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 13/12 13/12 19/10 19/10 25/00 25/00 27/06 27/06 27/12 27/12 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 215/16 Ｃ０７Ｃ 215/16 215/30 215/30 229/62 229/62 255/59 255/59 Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 213/80 213/80 213/803 213/803 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 バリー、ジョージ、シェアラー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 デビット、エドワード、ウエリング アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA03 BA08 BA27 BA57 BB02 BB10 CA03 CA08 CA27 CA57 CB02 CB10 DA01 DA27 DA33 DB02 DB10 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC19 BC62 MA01 MA04 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA32 MA01 MA04 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23 AB27 BJ50 BM30 BM72 BN10 BS30 BT32 BU32 BU46

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 【化１】 ｛式中、Ｒ^１は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１− ６} アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ ^６ Ｒ^６および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６（ここで、Ｒ^６は各々独立に水素またはＣ_１−４ アルキルである）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていて
   もよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチルまたは
   ピリミジル基であり； Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ、または−ＮＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^３はシアノ、テトラゾール−５−イル、または−ＣＯ_２Ｒ^７（ここで、Ｒ^７ は水素またはＣ_１−６アルキルである）であり； Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{１ −６} アルキル、シアノ、テトラゾール−５−イル、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、もしくはＣ_１−６アルコキシであるか、またはＲ^４およびＲ^５が隣接する炭
   素原子に結合している場合には、Ｒ^４およびＲ^５はそれらが結合する炭素原子と
   ともに、所望により１または２個の窒素、酸素、または硫黄原子を含む、縮合５
   または６員環を形成していてもよく；かつ、 ＹはＮまたはＣＨである｝。
2. 【請求項２】 Ｒ^１が所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アル
   キル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択さ
   れる１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、フェノキシメチルまた
   はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１が塩素、フッ素、臭素、メチル、またはトリフルオロメチルで置換された
   フェノキシメチルまたはフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^２が水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物
   。
5. 【請求項５】 Ｒ^２が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＸがＮＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^３がＣＯ_２Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^４およびＲ^５の少なくとも一方が水素である、請求項１〜７のいずれか一項
   に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^４およびＲ^５の双方が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】 ＹがＣＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^１が塩素、フッ素、臭素、メチル、またはトリフルオロメチルで置換された
    フェノキシメチルまたはフェニルであり、Ｒ^２が水素またはメチルであり、Ｘが
    ＮＨまたはＮＣＨ_３であり、Ｒ^３がＣＯ_２Ｈであり、かつＹがＣＨである、請求
    項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
    メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカル
    ボン酸ジメチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５
    −カルボン酸メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカル
    ボン酸ジメチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４
    −カルボン酸メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロ
    キシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
    ボン酸メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロ
    キシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
    ボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
    ； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカル
    ボン酸２−メチルエステル； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカル
    ボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５
    −カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−クロロ−４
    −カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカル
    ボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミ
    ノ］エチル］アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノエトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸； ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル
    ］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸； ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル
    ］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸； ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル
    ］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボ
    ン酸； ５−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸； ２−［３−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］プロピル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
    シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２，３−ジヒドロ−７−ベン
    ゾフランカルボン酸； （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
    シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−２−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
    シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−４−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−（１Ｈ−５
    −テトラゾール）； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニト
    リル； （Ｒ）−２−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
    シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−２−ピリジンカルボン酸 からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
13. 【請求項１３】 （Ｒ）−５−［３−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
    シエチル］アミノ］エチル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸； ３’−［［２Ｒ−［［２−（３−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル
    ］アミノ］プロピル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２，４−ジカルボ
    ン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミ
    ノ］エチル］アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−２−メチル−５
    −カルボン酸； （Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］アミノ］エチル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
    からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
14. 【請求項１４】 治療に用いられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 非定型βアドレナリン受容体アゴニストによる改善に感受性のある症状のヒト
    をはじめとする哺乳類の治療用医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか
    一項に記載の化合物の使用。
16. 【請求項１６】 有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容
    される塩の投与を含んでなる、非定型βアドレナリン受容体アゴニストによる改
    善に感受性のある症状のヒトをはじめとする哺乳類の治療方法。
17. 【請求項１７】 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩
    を、１種以上の医薬上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
18. 【請求項１８】 （Ａ）下式（II）の化合物を脱保護するか； 【化２】 （Ｂ）別の式（Ｉ）の化合物を相互変換するか； （Ｃ）下式（III）の化合物と下式（IV）の化合物とを反応させ、それに続い
    て中間体生成物の精製を伴わずに工程（Ａ）を行うか；または、 【化３】 （Ｄ）下式（VIII）の化合物と下式（IX）の化合物とを反応させる 【化４】 ことを含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法。