[go: up one dir, main page]

SK19562000A3 - Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK19562000A3
SK19562000A3 SK1956-2000A SK19562000A SK19562000A3 SK 19562000 A3 SK19562000 A3 SK 19562000A3 SK 19562000 A SK19562000 A SK 19562000A SK 19562000 A3 SK19562000 A3 SK 19562000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tert
naphthylmethyl
succinyl
nmr
dmso
Prior art date
Application number
SK1956-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Faller
David Timothy Macpherson
Peter Henry Milner
Jashodaben MISTRY
John Gerard Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK19562000A3 publication Critical patent/SK19562000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cleaning Implements For Floors, Carpets, Furniture, Walls, And The Like (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Deriváty hydroxamovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka inhibítorov tvorby rozpustnej ľudskej CD23 a ich použitia na liečenie stavov spojených s nadmernou produkciou rozpustného CD23 (s-CD23) ako je autoimunitné ochorenie a alergia. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež inhibítory uvoľňovania faktora nekrotizujúceho tumor (TNF).
Doterajší stav techniky
CD23 (receptor s nízkou afinitou k IgE (FceRII), Blast 2), je 45 kDa typ II integrálny proteín exprimovaný na povrch množstva vyzretých buniek, ktoré zahrnujú B a T lymfocyty, makrofágy, prirodzené zabíjacie bunky, Langerhansove bunky, monocyty a krvné doštičky (Delespesse a ďalší, Adv. Immunol, 49 (1991) 149 až 191). Molekula podobná CD23 existuje tiež na eozinofiloch (Grangette a ďalší, J. Immunol, 143 (1989) 3580 - 3588. CD23 sa podieľa na regulácii imunitnej odozvy (Delespesse a ďalší, Immunol Rev., 125 (1992) 77 až 97). Ľudský CD23 existuje ako dve odlišne regulované izoformy, a a b, ktoré sa líšia iba v aminokyselinách na vnútobunkovom N-konci (Yokota a ďalší, Celí, 55 (1988) 611 až 618). U človeka sa konštitutívna izoforma a nachádza iba na B-lymfocytoch, zatiaľ čo typ b, indukovateľný pomocou IL4, sa nachádza na bunkách, ktoré sú schopné exprimovať CD23.
Je známe, že bunkovo viazaný CD23 (Í-CD23) sa štiepi z bunkového povrchu, čo vedie k tvorbe množstva dobre definovateľných rozpustných fragmentov (S-CD23), ktoré sú produkované ako výsledok zložitého radu proteolytických javov, ktorých mechanizmus je stále málo známy (Bourget a ďalší J. Biol. Chem., 269 (1994) 6927 až 6930). Aj keď to ešte nie je dokázané, predpokladá sa, že hlavné rozpustné fragmenty (Mr 37, 33, 29 a 25 kDa) týchto proteolytických javov, z ktorých všetky si ponechávajú C-koncovú lektínovú oblasť spoločnú s Í-CD23, sú prítomné postupne cez počiatočnú tvorbu 37 kDa fragmentu (Letellier a ďalší, J. Exp. Med., • · ·· ···· ·· ··· ·· · · · · ··· · · · · · • ······ · ··· ·
-2172 (1990) 693 až 700). Alternatívna vnútrobunková cesta štiepenia vedie k stabilnému 16 kDa fragmentu, ktorý sa odlišuje od Í-CD23 C-koncovou oblasťou (Grenier-Brosette a ďalší, Eur. J. Immunol, 22 (1992) 1573 až 1577).
Membránovo viazanému Í-CD23 u človeka sa pripisujú rôzne aktivity, z ktorých všetky sa ukázali, že zohrávajú úlohu v regulácii IgE. Konkrétne aktivity zahrnujú: a) antigénovú prítomnosť, b) eozinofilnú cytotoxicitu sprostredkovanú pomocou IgE, c) navádzanie B buniek do počiatočných centier lymfatických uzlín a sleziny a d) priamu reguláciu syntézy IgE (Delespesse a ďalší, Adv. Immunol, 49, (1991) 149 až 191). Tri rozpustné CD23 fragmenty s vyššou molekulovou hmotnosťou (Mr 37, 33 a 29 kDa) majú multifunkčné cytokínové vlastnosti, ktoré sa prejavujú tak, že zohrávajú hlavnú úlohu v produkcii IgE. Nadmerná produkcia sCD23 teda súvisí s nadprodukciou IgE, charakteristickým znakom alergických ochorení ako sú astma spôsobená vonkajšími vplyvmi, rinitída, alergický zápal spojiviek, ekzém, atopická dermatitída a anafylaxia (Sutton a Gould, Náture, 366, (1993) 421 až 428). Iné biologické aktivity prisudzované S-CD23 zahrnujú stimuláciu rastu B buniek a indukciu uvoľňovania mediátorov z monocytov. Zvýšené hladiny sCD23 sa teda pozorovali vsére pacientov, ktorí mali B-chronickú lymfocytickú leukémiu (Sarfati a ďalší, Blood, 71 (1988) 94 až 98) a v synoviálnych tekutinách pacientov s reumatoidnou artritídou (Chomarat a ďalší, Arthritis a Reumatism, 36 (1993) 234 až 242). Že pri zápale zohráva úlohu CD23 sa predpokladá pomocou mnohých zdrojov. Po prvé, S-CD23 je zodpovedný za viazanie sa na mimobunkové receptory, ktoré keď sú aktivované, zúčastňujú sa bunkou sprostredkovaných javov zápalu. S-CD23 je teda zodpovedný za okamžitú aktiváciu uvoľňovania monocytového TNF, IL-1 a IL-6 (Armant a ďalší, zv. 180, J. Exp. Med., 1005 až 1011 (1994)). CD23 je zodpovedný za interakciu s B2-integrinovými adhéznymi molekulami, CD11b aCD11c na monocyte/makrofágu (S. Leconaet-Henchoz a ďalší, Imrnunity, zv. 3, 119 až 125 (1995)), čo vyvoláva uvoľňovanie NO2', peroxidu vodíka, acytokínu (IL-1, IL-6 a TNF). Nakoniec, IL-4 alebo IFN indukuje expresiu CD23 a jeho uvoľňovanie ako S-CD23 pomocou ľudských monocytov. Ligácia receptora CD23 naviazaného na membránach s imunitnými komplexmi IgE/anti-lgE alebo s anti CD23 mAb aktivuje produkciu cAMP a IL-6 a tvorbu ·· ···· ·· • · · · · ·
-3• ···· · · · · · · · t · ···· · · ··· · ·· ·· ·· tromboxánu B2, pričom demonštruje úlohu CD23 sprostredkovanú receptorom pri zápaloch.
Kvôli týmto rozmanitým vlastnostiam CD23, zlúčeniny, ktoré inhibujú tvorbu S-CD23 by mali mať dvojnásobný účinok: a) zvýšiť inhibíciu negatívnej spätnej väzby syntézy IgE udržiavaním hladín Í-CD23 na povrchu B buniek a b) inhibovať imunostimulačné cytokínové pôsobenie rozpustných fragmentov S-CD23 s vyššou molekulovou hmotnosťou (MR 37, 33 a 29 kDa). Okrem toho, inhibícia štiepenia CD23 by mala zmierniť monocytovú aktiváciu a mediátorovú tvorbu spôsobenú sCD23, čím sa redukuje zápalová odozva.
TNF-α je pro-zápalový cytokin, ktorý je uvoľňovaný zo stimulovaných buniek pomocou špecifického štiepenia 76-aminokyselinovej signálnej sekvencie v neaktívnom prekurzore za účelom utvorenia vyzretej formy. Štiepenie TNF-α sa uskutočňuje metaloproteázou (Gearing, A. J. H. a ďalší (1994) Náture 370, 555 až 557; McGeehan, G. M. a ďalší (1994) Náture 370, 558 až 561; Mohler, K. M. a ďalší (1994) Náture 370, 218 až 220). Zlúčeniny zodpovedné za inhibíciu štiepenia TNF-a pomocou enzýmu spracovávajúceho TNF, môžu byť všeobecne opísané ako inhibítory matricovej metaloproteázy, najmä triedy hydroxamových kyselín.
TNF-α je indukovaný v rôznych typoch buniek ako odozva na baktérie, endotoxín, rôzne vírusy a parazity tak, že jedna fyziologická funkcia pripisovaná TNF-α je prispenie k zápalovej odozve na akútnu infekciu baktériami, parazitmi, atď. (Dinarello, C. A. (1992) Immunol. 4, 133 až 145). Nadprodukcia TNFa zohráva úlohu pri chorobných stavoch ako je reumatoidná artritída, septický šok, Crohnova choroba a kachexia (Dinarello, 1992). Inhibícia premeny TNFa na vyzretú, aktívnu formu by bola preto prospešná pri liečbe týchto zápalových ochorení. TNFa môže tiež prispieť k deštrukcii tkaniva pri autoimunitnom ochorení, aj keď toto nie je iniciačný faktor týchto ochorení. Potvrdením vplyvu TNFa pri reumatoidnej artritíde je, že sa ukázalo, že TNFa protilátky redukujú vážnosť ochorení v krátkodobých štúdiách modelov reumatoidnej artritídy (Elliot, M. J. a ďalší (1993) Arthrit. Rheum. 12, 1681 až 1690; Elliot a ďalší (1994) Lancet 344, 1125 až 1127).
Medzinárodná patentová prihláška č. WO 96/02240 (Smithkline Beecham plc) opisuje, že zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu matricovej metaloproteázy (ako je • · ·· ···· ·· * ·· · · · · · · ·· t·· · · · · · · • ···· · · · · 9 · · · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ··* napríklad kolagenáza, stromelyzín a gelatináza) sú účinné inhibítory uvoľňovania ľudského rozpustného CD23 transfekovaného do systému bunkovej kultúry cicavca.
UK patentová prihláška č. 9601041.8 (Smithkline Beecham plc) opisuje, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné inhibítory uvoľňovania ľudského rozpustného CD23 transfekovaného do systému bunkovej kultúry cicavca:
HONH
NH(O)nR3 (D
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty hydroxamovej kyseliny všeobecného vzorca
I, kde
(I) n znamená 0 alebo 1,
R znamená metyl substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z alkylu, arylu, alkenylu a alkinylu,
R1 znamená arylmetyl alebo heterocyklylmetyl,
R2 znamená alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl a
R3 znamená vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl alebo aryl.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny uvádzané v tomto spise zahrnujú priame a rozvetvené skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka, ktoré sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z arylu, heterocyklylu, ·· ···· ·· · • · · · · · ··
9 9 9 9 9 9 · ···· · · · · · · · · • ···· · · · « ·· ·· ·· ···
-5(Ci.6)alkyltioskupiny, (Ci-6)alkoxyskupiny, aryl(Ci-6)alkoxyskupiny, aryl(Ci.6)alkyltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-6)alkylaminoskupiny, cykloalkylu, cykloalkenylu, karboxyskupiny a jej esterov, hydroxyskupiny a halogénu.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny uvádzané v tomto spise zahrnujú skupiny, ktoré majú tri až osem uhlíkových atómov a sú voliteľne substituované ako je opísané pre alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny.
Keď je v tomto opise použitý termín „aryl“ znamená jednoduchý a kondenzovaný kruh vhodne obsahujúci 4 až 7, výhodne 5 alebo 6 kruhových atómov v každom kruhu, pričom každý kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný, napríklad až troma substituentami. Kondenzovaný kruhový systém môže zahrnovať alifatické kruhy a môže zahrnovať len jeden aromatický kruh.
Výhodné arylové skupiny zahrnujú fenyl a naftyl, ako je napríklad 1-naftyl alebo 2-naftyl.
Výhodne arylová skupina, ktorá zahrnuje fenyl a naftyl, môže byť voliteľne substituovaná až 5, výhodne až troma substituentami. Výhodné substituenty zahrnujú halogén, (C1_6)alkylI aryl, aryl(C1.6)alkyl, (Ci.6)alkoxy, (C^alkoxyíCi-e)alkyl, halogén(Ci-6)alkyl, aryl(Ci-6)alkoxy, hydroxy, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, aminoskupinu, mono- a di-/V-(Ci-6)alkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, acyloxy, karboxy, karboxylové soli, karboxylové estery, karbamoyl, mono- a di-A/-(C-|.6)alkylkarbamoyl, (Cvejalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, ureidoskupinu, guanidinoskupinu, sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylskupinu, (C|.6)alkyltio, (Ci_6)alkylsulfinyl, (Ci.6)alkylsulfonyl, heterocyklyl a heterocyklyl(Ci.6)alkyl. Ďalej dva priľahlé kruhové uhlíkové atómy môžu byť spojené (C3.5)alkylénovým reťazcom za vzniku karbocyklického kruhu.
Termín „heterocyklyl“ a „heterocyklický“ výhodne zahrnuje, pokiaľ nie je definované inak, aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy výhodne obsahujúce až štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom kruhy môžu byť nesubstituovaná alebo substituované, napríklad až troma substituentami. Každý heterocyklický kruh má vhodne 4 až 7, výhodne 5 alebo 6 atómov kruhu. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém môže zahrnovať karbocyklické kruhy a môže zahrnovať len jeden heterocyklický kruh.
• · ·· ···· ·· ··· · · · · · ·
-6Výhodné substituenty pre heterocyklickú skupinu sú vybrané z halogénu, (Ci.6)alkylu, aryl(Ci-6)alkylu, (Ci.6)alkoxylu, (Ci-6)alkoxy(Ci.6)alkylu, halogén(Ci.6)alkylu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di-/V-(Ci-6)alkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, karboxylových solí, karboxylových esterov, karbamoylu, mono- a di-A/-(Ci-6)alkylkarbonylu, aryloxykarbonylu, (Ci-6)alkoxykarbonyl(Ci-6)alkylu, arylu, oxyskupiny, ureidoskupiny, guanidinoskupiny, sulfonylaminoskupiny, aminosulfonylu, (Ci-6)alkyltioskupiny, (Ci-6)alkylsulfinylu, (Ci-6)alkylsulfonylu, heterocyklu a heterocyklyl(Ci-6)alkylu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, R znamená alkyl, propyl, etyl alebo izopropyl a/alebo R1 znamená 1- alebo 2-naftylmetyl; a/alebo R2 znamená tercbutyl; a/alebo R3 znamená vodík alebo metyl. V ďalšom uskutočnení vynálezu, každý R až R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej význam uvedený v príkladoch nižšie. Výhodne, zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu je vybraná zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny opísané v príkladoch nižšie.
Z ďalšieho hľadiska, tento vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu ochorení ako sú alergie, zápalové ochorenia a autoimunitné ochorenie, spôsobené nadprodukciou S-CD23.
Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje spôsob liečby alebo profylaxie ochorení ako sú alergie, zápalové ochorenia a autoimunitné ochorenie, spôsobené nadprodukciou S-CD23, ktorý zahrnuje podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I človeku alebo inému cicavcovi, ktorý to potrebuje.
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na liečenie alebo profylaxiu ochorení ako sú alergie, zápalové ochorenia a autoimunitné ochorenie, spôsobené nadprodukciou S-CD23, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a voliteľne aj jej farmaceutický prijateľný nosič.
Z ďalšieho hľadiska poskytuje tento vynález použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu stavov sprostredkovaných TNF, ktoré zahrnujú ale nie sú obmedzené na zápal, horúčku, kardiovaskulárne príhody, krvácanie, koaguláciu a akútnu fázovú odozvu, kachexiu a anorexiu, akútne infekcie, šokové stavy, reakciu hostiteľa na transplantát a autoimunitné ochorenie.
-7• · ·····« · · • · · * · · · ······· · · · · • · · · · · · ·· · · ·· ·· ··
Z ďalšieho hľadiska poskytuje tento vynález spôsob liečenia alebo profylaxie stavov sprostredkovaných TN F, ktorý zahrnuje podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I človeku alebo inému cicavcovi, ktorý to potrebuje.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie alebo profylaxiu stavov sprostredkovaných TNF, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I a voliteľne aj jej farmaceutický prijateľný nosič.
Konkrétne zápalové ochorenia zahrnujú poruchy CNS, ako je Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza a mnohonásobná infarktová demencia, ako aj zápal spôsobený následkom porážky a úrazu hlavy.
Bude zrejmé, že farmaceutický prijateľné soli, solváty a iné farmaceutický prijateľné deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež zahrnuté v tomto vynáleze.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahrnujú napríklad adičné soli s kyselinami odvodené od anorganických a organických kyselín, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, p-toluénsulfáty, fosfáty, sulfáty, octany, trifluóracetáty, propionáty, citráty, maleáty, furmaráty, malonáty, jantarany, mliečnany, oxaláty, vínany a benzoáty.
Soli môžu byť tiež tvorené s bázami. Také soli zahrnujú soli odvodené od anorganických alebo organických báz, napríklad soli alkalických kovov, ako sú sodné alebo draselné soli, a organické amínové soli ako sú morfolínové, piperidínové, dimetylaminové alebo dietylamínové soli.
Bolo prekvapujúco zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné a selektívne inhibítory premeny CD23 a uvoľňovania TNF, pričom prejavujú zníženú inhibičnú aktivitu kolagenázy v porovnaní s hore uvedenými zlúčeninami z doterajšieho stavu techniky. Zlúčeniny podľa vynálezu tiež prejavujú vhodné in vivo absorpčné vlastnosti prostredníctvom orálnej cesty.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené použitím vhodného bežného spôsobu, napríklad analógiou so spôsobmi opísanými v patentovej prihláške WO 97/02239 (BBL).
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý zahrnuje:
a) odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
-8NH(O)nR’
9 ·· ···· ··
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99
9999 9 9 9 9 9 99
999 9 99 99 99999
ΧΟΝΗ
(H) kde n a R až R3 sú určené vyššie a X je chrániaca skupina, napríklad benzyl alebo trimetylsilyl, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III) kde n a R až R3 sú určené vyššie a ktorákoľvek hydroxyskupina je voliteľne chránená, s hydroxylarnínom alebo jeho soľou alebo
c) konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I ako je určené vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú nové a tvoria ďalšie uskutočnenie vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca III reakciou s chráneným hydroxylarnínom. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktoré majú jednu alebo viac hydroxyskupín sa môžu konvertovať hydrolýzou na príslušnú nechránenú zlúčeninu všeobecného vzorca III.
Výhodné chrániace skupiny pre hydroxamovú kyselinu sú dobre známe v danej oblasti techniky a zahrnujú benzyl, trimetylsilyl, ŕerc-butyl a tercbutyldimetylsilyl.
Výhodné chrániace skupiny pre karboxylovú kyselinu sú dobre známe v danej oblasti techniky a zahrnujú ŕerc-butyl, benzyl a metyl.
B B ·· ···! BB
ΒΒΒ · · Ο · · Β
-9Β ···· B·· B B B Β · • f Β · · Β · < Β ··· · ·· Β· ·· ···
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo IVa
(iv) (IVa) kde R a R1 sú určené vyššie a Y je chrániaca skupina pre karboxyl, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) kde n, R2 a R3 sú určené vyššie, alebo s ich účinnými derivátmi.
Zlúčenina všeobecného vzorca IVa môže byť vyžadovaná, ak sa použije v dodatočnej alkylácii alebo acylácii hydroxylovej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť pomocou chránenia príslušnej zlúčeniny, v ktorej Y je vodík, ktoré môžu byť postupne pripravené: a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) ·· ···· • · ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· ·
-10kde R1 je určené vyššie a Z je chrániaca skupina pre karboxylovú skupinu, s alkylačným činidlom, a
b) odstránením chrániacich skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Zje vodík sa môžu pripraviť reakciou diesteru (napríklad dimetyl alebo dietylesteru) 2-hydroxyjantárovej kyseliny so zlúčeninou vzorca R1X' v prítomnosti silnej bázy ako je lítiumdiizopropylamid, kde X' je odštiepiteľná skupina, napríklad bróm alebo jód a potom hydrolýzou výslednej zlúčeniny za odstránenia esterových skupín.
Izoméry, zahrnujúce stereoizoméry zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripraviť ako zmesi týchto izomérov alebo ako jednotlivé izoméry. Jednotlivé izoméry sa môžu pripraviť vhodným spôsobom, napríklad jednotlivé stereoizoméry sa môžu pripraviť stereošpecifickou chemickou syntézou východiskových zlúčenín z chirálnych substrátov alebo rozdelením zmesi diastereomérov s použitím známych spôsobov. Vo výhodnom uskutočnení, vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca IA
NH(O)nR3 (IA)
Je výhodné, že zlúčeniny sú získané v podstate v čistej forme.
Ako je uvedené inhibítor tvorby rozpustného ľudského CD23 má použiteľné medicínske vlastnosti. Výhodne účinné zlúčeniny sú podávané ako farmaceutický prijateľné prostriedky.
Farmaceutické prostriedky sú výhodne upravené na orálne podávanie. Môžu byť upravené aj na iné spôsoby podávania, napríklad vo forme spreja, aerosólu alebo iné bežné spôsoby inhalácie na liečenie ochorení dýchacieho ústrojenstva; alebo na parenterálne podávanie pacientom, ktorý trpia srdečným zlyhaním. Iné alternatívne spôsoby podávania zahrnujú subliguálne alebo transdermálne podávanie.
• · ·· ···· ·· 9 ·· · · · · · · ··
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 999
-11 Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, pastiliek, čapíkov, práškov rozpustných vo vode, alebo tekutých prípravkov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Za účelom dosiahnutia dôslednosti podávania je výhodné, aby bola zlúčenina podľa vynálezu vo forme jednotkovej dávky.
Formy podávania v jednotkovej dávke na orálne podávanie môžu byť tablety a kapsuly, a môžu obsahovať bežné excipienty ako sú spojivá, napríklad sirup, akáciu, želatínu, sorbitol, tragant, alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, ako je napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; lubrikanty, ako je napríklad stearan horečnatý; dezintergranty, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá ako je laurylsíran sodný.
Tuhé orálne farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené bežnými spôsobmi, zmiešaním, plnením alebo tabletovaním. Opakované miešanie môže byť použité na distribuovanie aktívnej zložky v celom prostriedku, ktorý obsahujú veľké množstvo plnív. Také operácie sú samozrejme v danej oblasti techniky bežné. Tablety môžu byť poťahované spôsobmi dobre známymi v bežnej farmaceutickej praxi, najmä enterickým poťahovaním.
Orálne tekuté farmaceutické prípravky môžu byť vo forme, napríklad, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na rozpustenie vo vode alebo v inom vhodnom vehikule pred použitím. Takéto tekuté farmaceutické prostriedky môžu obsahovať bežné prídavné činidlá ako sú suspendačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylceluóza, karboxymetylcelulóza, gél strearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan monooleát alebo akáciu; nevodné prostriedky (ktoré môžu obsahovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako sú estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné činidlá, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxy-benzoát alebo kyselina sorbová; a ak je to želateľné aj bežné farbivá a ochucovacie činidlá.
Na parentálne podávanie sú jednotlivé dávkové formy pripravené použitím zlúčeniny a sterilného vehikula a, v závislosti od použitej koncentrácie, môžu byť buď dispergované alebo rozpustené vo vehikule. Pri príprave roztokov môže byť
9 ·· ···· ·· ··· ·· 9 9 9 9
-129 9999 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 999 zlúčenina rozpustená vo vode pre injekcie a filtračné sterilizovaná pred tým, ako sa plní do vhodných nádob alebo ampúl a uzavrie. Výhodne môžu byť vo vehikule rozpustené prídavné látky ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufre. Za účelom zvýšenia stability môže byť zlúčenina zmrazená po naplnení do nádob a voda odstránená za vákua. Parenterálne suspenzie sú pripravené v podstate rovnakým spôsobom, okrem toho, že zlúčenina sa namiesto rozpustenia v prostriedku disperguje a sterilizácia nemôže byť zakončená filtráciou. Zlúčenina môže byť sterilizovaná pôsobením etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom vehikule. Výhodne môže farmaceutický prostriedok obsahovať povrchovo aktívnu látku alebo zvlhčovacie činidlo za účelom uľahčenia rovnomernej distribúcie zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež výhodne použité na podávanie do dýchacej sústavy ako šnupadlo alebo aerosol alebo roztok pre rozprašovač alebo ako mikrojemný prášok pre insufláciu, samé alebo v kombinácii s inertným nosičom ako je laktóza. V takom prípade majú častice aktívnej zložky výhodne priemer menši ako 50 pm, výhodnejšie menší ako 10 pm napríklad priemery v rozmedzí 1 až 50 pm, 1 až 10 pm alebo 1 až 5 pm. Keď je to výhodné môžu byť zahrnuté aj malé množstvá ďalších antiastmatických látok a bronchodilátorov, napríklad sympatomimetické amíny ako je izoprenalín, izoetarín, salbutamol, fenylefrín a efedrin; xantínové deriváty ako je teofylín a aminofylín a kortikosteroidy ako je prednisolón a nadobličkové stimulátory ako je ACTH.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať 0,1 % až 99 % hmotnostných, výhodne od 10 až 60 % hmotnostných účinnej látky, v závislosti od spôsobu podávania. Výhodne rozmedzie na podávanie inhaláciou je 10 až 99 %, výhodnejšie 60 až 90 %, napríklad 90, 95 alebo 99 %.
Mikrojemné práškové farmaceutické prostriedky môžu byť výhodne podávané ako aerosol vo forme meranej dávky alebo prostredníctvom zariadenia aktivovaného dýchaním.
Výhodné merané dávky aerosólového prostriedku obsahujú bežne propelenty, spolurozpúšťadlá, ako je etanol, povrchovo aktívne látky ako je oleylalkohol, lubrikanty ako je oleylalkohol, vysúšacie prostriedky ako je síran vápenatý a látky ovplyvňujúce hustotu ako je chlorid sodný.
• « ·· ···· ·· ·· · · · · · · ·
-13···· · · · · · · · · • ···· ·· · • ·· ·· ·· ···
Výhodné roztoky pre rozprašovače sú izotonické sterilizované roztoky, výhodne pufrované na pH napríklad medzi 4 až 7, ktoré obsahujú do 20 mg/ml zlúčeniny ale obyčajne 0,1 až 10 mg/ml, na použitie so štandardným rozprašovacím zariadením.
Účinné množstvo bude závisieť od relatívnej účinnosti zlúčenín podľa vynálezu, vážnosti liečeného ochorenia a hmotnosti pacienta. Vhodne, jednotková dávková forma zlúčeniny podľa vynálezu môže obsahovať 0,1 až 1000 mg zlúčeniny podľa vynálezu (0,001 až 10 mg prostredníctvom inhalácie) a výhodnejšie 1 až 500 mg, napríklad 1 až 25 alebo 5 až 500 mg. Takéto farmaceutické prostriedky môžu byť podávané 1 až 6 krát denne, výhodne 2 až 4 krát denne spôsobom, že denná dávka je 1 mg až 1 g na 70 kg hmotnosti dospelého jedinca a výhodnejšie 5 až 500 mg. Dávka je výhodne v rozsahu približne 1,4 x 10'2 mg/kg/deň až 14 mg/kg/deň a výhodnejšie v rozsahu približne 7 x 10’2 mg/kg/deň až 7 mg/kg/deň.
Biologické testy
Spôsob 1
Schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať uvoľňovanie CD23 sa testovala nasledujúcim spôsobom.
Test aktivity membránového CD23 štiepenia buniek RPMI8866
Plazmové membrány z RPMI 8866 buniek, ľudským Epstein-Barr vírusom transformovaná B-bunková línia (Sarfati a ďalší, Immunology 60 (1987) 539 až 547), ktoré vykazujú vysoké hladiny CD23 sa čistili použitím metódy vodnej extrakcie. Bunky dispegované v homogenizačnom pufri (20 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl, 1,5 mM MgCI2, 1 mM DTT) sa rozrušili N2 kavitáciou v Parrovej bombe a frakcia plazmovej membrány zmiešaná s inými membránami sa izolovala odstreďovaním pri 10000xg. Ľahká peleta sa dispergovala v 0,2M fosforečnane draselnom, pH 7,2 použitím 2 ml na 1 až 3 g vlhkých buniek a jadrová peleta sa odstránila. Membrány sa ďalej frakcionovali rozdelením medzi Dextran 500 (6,4 % hmotnostných) a polyetylénglykol (PEG) 5000 (6,4 % hmotnostných) (ref.) v 25M • 9 99 9999 ··9 · ·9 9 · · 99
9 9 9 9 99 9 9 ···· 999 9999· • 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99999
-14sacharóze celkom 16 g na 10 až 15 mg membránových proteinov (Morre a Morre, Bio Techniques 7, 946 až 957 (1989)). Fázy sa oddelili krátkym odstredením pri 1000xg a PEG (horná) fáza sa zozbierala, zriedila 3 až 5 krát s 20mM pufrom fosforečnanu draselného pH 7,4 a odstredila pri 100000xg za účelom izolovania membrán v tejto fáze. Peleta sa znova dispergovala vo fosfátom pufrovanej soľanke a obsahovala 3 až 4 krát bohatšie plazmové membrány ako aj niektoré ďalšie bunkové membrány (napríklad lyzozómy, Golgi). Membrány sa alikvotné rozdelili a skladovali pri teplote -80 °C. Frakcionáciou pri 6,6% Dextrán/PEG sa získali plazmové membrány 10 krát bohatšie.
Frakcionované membrány sa inkubovali pri teplote 37 °C do 4 hodín za účelom získania fragmentov CD23, ktoré sa oddelili z membrány filtráciou v 0,2 pm filtračných platniach Durapore (Millipore) po ukončení testu s 5 μΜ prípravku 1 z P 30994. sCD23 uvoľnený z membrány sa určil použitím EIA súpravy od The Binding Site (Birmingham, UK) alebo podobne použitím MHM6 anti-CD23 mAb (Rowe a ďalší, Int. J. Cancer, 29, 373 až 382 (1982)) alebo iným anti-CD23 mAb ako zachytená protilátka vo vrstvách EIA. Množstvo rozpustného CD23 pripraveného pomocou 0,5 pg membránového proteínu v celkovom objeme 50 pl soľanky pufrovanej fosfátom sa meralo pomocou EIA a porovnalo s množstvom pripraveným v prítomnosti rôznych koncentrácií inhibítorov. Inhibítory sa pripravili v roztokoch vody alebo dimetylsulfoxidu (DMSO) a konečná koncentrácia DMSO nebola väčšia ako 2 %. Hodnoty IC50 sa určili pomocou krivky ako koncentrácia, kde 50% inhibícia produkcie sCD23 je pozorovaná vzhľadom na rozdiel v sCD23 medzi kontrolami inkubovanými bez inhibitora.
Spôsob 2
Schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať kolagenázu sa testovala nasledujúcim spôsobom.
Test inhibície kolagenázy
Účinnosť zlúčenín správať sa ako inhibítory kolagenázy sa určila spôsobom podľa Cawstona a Baretta (Anál. Biochem. 99, 340 až 345, 1979) tu zahrnuté odkazom, pričom 1mM roztok testovaného inhibitora alebo jeho roztok sa inkuboval • · ······ ·· • · 9 9 9 · 9 · 9
-159 9999 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 999 pri teplote 37 °C počas 18 hodín s kolagénom a ľudskou rekombinantnou kolagenázou z klonovaných, exprimovaných a čistených synoviálnych fibroblastov z E. Coli (pufrovaný so 150 mM Tris, pH 7,6, obsahujúcom 15 mM chloridu vápenatého, 0,05 % Brij 35, 200 mM chloridu sodného a 0,02 % azidu sodného). Kolagén sa acetyloval hovädzím kolagénom 3H typu 1 pripraveným spôsobom podľa Cawstona a Murphyho (Methods in Enzymology 80, 711, 1981). Vzorky sa odstredili za účelom usadenia nestráveného kolagénu a alikvotná časť rádioaktívneho supernatantu sa odložila pre test na scintilačnom čítači ako miera hydrolýzy. Kolagenázová aktivita v prítomnosti 1mM inhibítora alebo jeho roztoku sa porovnala s aktivitou v kontrolnej vzorke bez inhibítora a výsledky sa uviedli ako koncentrácia spôsobujúca 50% inhibíciu kolagenázy (IC5o)·
Spôsob 3
Schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať TNF uvoľňovanie sa testovala nasledujúcim spôsobom.
Test inhibície uvoľňovania TNFa z ľudských monocytov stimulovaných lipopolysacharidovým (LPS) endotoxínom
Ľudské monocyty, kultivované v RPMI 1640 médiu s pridaním 10% fetálneho séra mlád'aťa, sa odstredili pri 1000xg počas 5 minút a potom znova dispergovali v médiu pri 2 x 106 buniek/ml. Bunková suspenzia sa alikvotné rozdelila na platne s 24 jamkami, 1 ml na jamku. Testované zlúčeniny sa rozpustili v čistom dimetylsulfoxide (DMSO) a pridali na kultiváciu s konečnou DMSO koncentráciou 0,1 %. Zlúčeniny sa pridali k bunkám v troch jamkách. TNFa uvoľňovanie sa stimulovalo pridaním LPS k bunkám pri konečnej koncentrácii 200 ng/ml. Vhodné kontrolné kultúry sa tiež pridali do troch jamôk. Platne sa inkubovali počas 18 až 20 hodin pri 37 °C, 5% CO2, potom sa odstredili pri 1000xg počas 5 minút. Špecifický ELISA test pre ľudské TNFa (SmithKline Beecham) sa použil na meranie TNF hladín v bezbunkovej kultúre supernatantov.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález ale v žiadnom smere ho neobmedzujú.
Príkladv uskutočnenia
Príklad 1
Príprava A/-4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl-S-ŕerc-leucínmetylamidu
a) 3S-terc-Butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmetyl)propiolaktón
ŕerc-Butyl-(3R)-karboxy-4-(2-naftyl)butyrát (10 g, 31,9 mmol) v THF (160 ml) sa miešal pri -70 °C pod argónom a potom sa pridal po kvapkách lítiumbis(trimetyl)amid (63,7 ml 1M roztoku v THF, 63,7 mmol). Zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote medzi -60 °C a -70 C a po ochladení na -80 °C sa kanylou pridal A/-jódsukcínimid (7,17 g, 31,9 mmol) v THF (20 ml). Zmes sa ďalej zahriala počas 1 hodiny na približne 30 °C a potom sa reakcia skončila nasýteným roztokom chloridu amónneho. Pridal sa etylacetát a dvojfázová zmes sa 1,5 hodiny energicky miešala pri teplote miestnosti. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2x) a spojené organické vrstvy sa premyli 5% roztokom tiosíranu sodného a soľankou a potom sa sušili nad (Na2SO4) a odparili sa. Chromatografia na silikagéli (elúcia s 10% etylacetátom vhexáne) a triturácia získaného produktu shexánom poskytla 5,70 g bielej tuhej látky (63 %).
MS (AP +ve ) M+Na = 335 1H NMR (CDCh): 1,31 (9H, s), 3,29 (1H, dd, J = 8,5, 14,6 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 6,1,
14,6 Hz), 4,06 (1H, m), 4,45 (1H, d, J= 4,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,48 (2H, m), 7,68(1 H, s), 7,82 (3H, m).
b) /V-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínamid
·· ···· • · ···· ·· · • · · · · ·· • · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 • t ······· «·· · ·· ·· ·· ···
- 173S-terc-Butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmetyl)propiolaktón (5,0 g, 16,0 mmol) a (S)-ŕerc-leucínamid (2,47 g, 19,2 mmol) sa miešali v TF (30 ml) pri teplote miestnosti 48 hodín. TF sa odparilo, pridal sa etylacetát a roztok sa premyl 2N HCI, vodou a soľankou, potom sa sušil (MgSO4) a odparoval. Vzniknutá tuhá látka sa triturovala s hexánom a sušila za vzniku 6,373 g produktu (90 %).
MS (ES +ve) M+Na = 465, M+H = 443 1H NMR (DMSO-d6): 0,91 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,85 - 3,20 (3H, m), 3,85 (1H, dd, J = 5,0, 7,4 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,38 - 7,48 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,80 - 7,87 (4H, m).
Príprava /V-4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl-S-ŕerc-leucínmetylamidu
Otvorením kruhu 3S-terc-butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmetyl)propiolaktónu s ŕerc-leucínmetylamidom postupom podľa kroku b) uvedenom vyššie vznikol produkt ako biela tuhá látka.
MS (AP +ve) M+H = 457, M+Na = 479 1H NMR (DMSO-de): 0,85 (9H, s), 1,41 (9H, s), 2,32 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 6,5, 13,5 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,6, 13,5 Hz), 3,14 (1H, m), 3,88 (1H, dd, 5,7, 7,3 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,77 - 7,90 (4H, m).
Príprava A/-[4-terc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínetylamidu
·· • ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · ···· · · · · · · · ·· ·· ··
Otvorením kruhu 3S-ŕerc-butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmetyl)propiolaktónu ŕerc-leucínetylamidom postupom z kroku b) vznikol produkt ako biela tuhá látka (86 %)
MS (ES +ve) M+H = 471, M+Na = 493 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (9H, s), 1,41 (9H, s), 2,80 - 2,92 (3H, m), 3,03 (1H, dd, J = 8,5, 13,6 Hz), 3,16 (1H, m), 3,88 (1 H, dd, J = 5,8, 7,3Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,5, 8 Hz), 7,44 -
7,47 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,77 - 7,81 (4H, m).
Príprava dietylesteru kyseliny 3S-hydroxy-2R-(2-(7-fluór)naftylmetyl)jantárovej
a) 2-Brómmetyl-6-fluórnaftalén
6-Fluór-2-metylnaftalén (20,5 g, 128 mmol, pripravený spôsobom podľa Wolinska-Mocydlarz a ďalší2) a NBS (22,8 g, 128 mmol) sa zahrievali za refluxu 16 hodín v CCI4 (210 ml) počas tohto času sa pridal benzoylperoxid (2,5 g) po častiach. Ochladený roztok sa prefiltroval a odparil a zvyšok sa úplne extrahoval s hexánom (4 x 250 ml). Extrakty boli dekantované zo smolnatého materiálu, spojené a odparené za vzniku produktu ako žltej tuhej látky 29,8 g (97 %).
1H NMR (CDCI3): 4,65 (2H, s), 7,27 (1H, dt, J = 9, 3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 10, 2 Hz),
7,53 (1H, dd, J = 9, 1 Hz), 7,74 - 7,85 (3H, m).
b) Dietylester kyseliny 3S-hydroxy-2R-(2-(7-fluór)naftylmetyl)jantárovej
Zmes LHMDS (1,0M v THF, 262 ml) a THF (80 ml) sa ochladili na -72° C a po kvapkách sa pridal roztok dietyl-S-malátu (23,7 g, 124,6 mmol) v THF (100 ml),
• · • · ·· ···· • ·· • · • ·
• •
• ···· • · • • · • ·
• · • · · • ·· 9 • · ·· • · ·· • ·
za udržania teploty reakcie pri < 68 °C. Zmes sa nechala otepliť na -40 °C počas 15 minút a potom sa znova ochladila na -71 °C. Potom sa po kvapkách pridal 2brómmetyl-6-fluómaftalén (29,8 g, 124,7 mmol) v THF 180 ml a zmes sa miešala cez noc za pomalého zahrievania na teplotu miestnosti. Zmes sa čistila v 0,5M HCI a extrahovala s Et20 (2x), spojené extrakty sa premyli 0,5M HCI, roztokom NaHCO3, vodou a soľankou, potom sa sušili (MgSO4) a odparili na olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (hexán/Et20, 0 až 35%) za vzniku 17,3 g (40 %) produktu ako gumy, ktorá následne tuhla.
1H NMR (CDCI3): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 12, 9 Hz), 3,20 - 3,41 (3H, m), 4,09 - 4,29 (5H, m), 7,25 (1H, dt, J = 9, 2,5 Hz), 7,43 (2H,
m), 7,73 (1H, s), 7,75 - 7,89 (2H, m).
Literatúra:
1. G. M. Carrera a D. Garvey, J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 847.
2. J. Wolinska-Mocydiarz, P. Canonne a LC Leitch, Syntesis, 1974, 566.
Príklad 1 N'-[3S-(Alyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R -(2-naftylmetyl)sukcinyl-S-terc-leucínamid
a) /V-[4-ŕe/'C-Butoxy-3S-(alyloxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
K roztoku /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamidu (221 mg, 0,5 mmol) v tBuOH (10 ml) sa pridal alylbromid (0,4 ml, 5 mmol) nasledovaný NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 22 mg). Zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa čistila v zriedenej HCI a extrahovala sa dietyléterom. Extrakty sa premyli vodou, sušili sa (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa chromatografoval (50% etylacetát/hexán) za vzniku produktu ako bielej peny.
MS (ES +ve) M+Na = 505, M+H = 483 • · ·· ···· ·· · ·· · · · 9 9 · ·· ··· 9 · · 9 9 9 • ···· 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 999
-201H NMR (DMSO-d6): 0,75 (9H, s), 1,30 (9H, s), 2,64 (1H, dd, J = 14, 4,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14, 10 Hz), 3,06 - 3,2 (1H, m), 3,69 - 3,75 (1H, obs), 3,74 (1H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, d, J = 8 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1 H, dd, J = 10,2 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 17,2 Hz), 5,64 - 5,75 (1 H, m), 6,71 (1H, br), 7,03 (1H, br), 7,16 (1 H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,28 - 7,33 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,62 - 7,71 (4H, m).
b) N-[3S-(Alyloxy)-4-hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
Roztok /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(alyloxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamidu (0,18 g, 0,4 mmol) v zmesi dichlórmetán/kyselina trifluóroctová (5/2 ml) sa miešal 18 hodín. Potom sa koncentroval za vzniku produktu ako bielej tuhej látky. MS (ES +ve) M+Na = 449, M+H = 427 1H NMR (DMSO-de): 0,9 (9H, s), 2,85 (1H, dd, J = 14, 4,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 14, 10 Hz), 3,22 - 3,31 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J = 12,5, 5,5 Hz), 3,94 (1H, d, J = 8 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 12,5, 5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 10 Hz), 5,41 (1H, d, J = 17 Hz), 5,87 - 5,90 (1H, m), 6,87 (1H, br), 7,17 (1 H. br), 7,33 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,43 - 7,47 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,62 - 7,71 (4H, m).
c) N'-[3S-(Alyloxy)-4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-S-ŕerc-leucínamid
Roztok /V-[3S-(alyloxy)-4-hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu (0,96 g, 2,25 mmol) v bezvodom DMF (10 ml) sa spracoval postupne s HOAT (0,613 g, 4,50 mmol) a EDC (0,846 g, 4,50 mmol) a reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 0,25 hodín. Pridal sa hydrochlorid hydroxylamínu (0,47 g, 6,75
-21 • ·· ···· ·· • · · · · · • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· ··· mmol) a /V-metylmorfolín (0,682 g, 6,75 mmol) a reakčný roztok sa miešal 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparil do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 10% kyselinu citrónovú (2x) a Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla ďalšou 10% kyselinou citrónovou (2x) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3x). Vyzrážaný produkt sa prefiltroval, premyl vodou a etylacetátom a potom sa sušil vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (0,22 g, 22 %). Organická fáza z filtrátu sa premyla soľankou, sušila sa (MgSO4) a odparila a zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi metanol/dietyléter za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,26 g, 26 %).
MS (ES -ve) M-H = 440 1H NMR (DMSO-de): 0,97 (9H, s), 2,64 (1 H, m), 2,93 (1H, m), 3,23 (1 H, m), 3,81 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,11 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,78 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,25 (1H, d, J= 8,7 Hz),
7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,65 - 7,83 (4H, m), 9,12 (1H, s), 10,95 (1H, s).
/V-[3S-(Alyloxy)-4-hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl)-S-terc-leucínmid sa môže pripraviť tiež z dietylesteru kyseliny (3R-naftylmetyl)-2S-hydroxyjantárovej ako je uvedené ďalej.
d) Dietylester kyseliny 3S-alyloxy-2R-naftylmetyljantárovej
K miešanému roztoku dietylesteru (3R-naftylmetyl)-2S-hydroxyjantárovej kyseliny (4,0 g, 12 mmol) v benzéne (80 ml) sa pridal etoxid talný (2,99 g, 12 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Vytvorila sa rôsolovitá zrazenina a po 1 hodine sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zrazenina sa suspendovala v DMF (120 ml) a potom sa pridal alylbromid (1,45 g, 1,04 ml, 12 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom prefiltrovala na odstránenie talných solí, pridala sa voda a etylacetát a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Extrakty sa následne premyli vodou a soľankou a vysušili sa (MgSO4) a koncentrovali sa.
• · ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ···· e · · · · · · • · ······ ·«· · ·· ·· ·· ·
Čistenie pomocou chromatografie na silikagéli (elúcia s 5% etylacetátom v 40 až 60 petroléteri) poskytla produkt ako olej (1,40 g, 32 %).
MS (ES +ve) M+Na = 393 1H NMR (CDCI3): 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,9, 13,5 Hz), 3,16 - 3,33 (2H, m), 3,91 (1H, dd, J = 6,1, 12,6 Hz), 4,02 - 4,30 (6H, m), 5,20 (1H, dd, J = 1,3, 10,3 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 1,6, 17,2 Hz), 5,91 (1H, m),
7,33 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,78 (3H, m),
e) Za použitia známej metodológie napríklad z WO97/02239, dietylester kyseliny 3S-alyloxy-2R-naftylmetyljantárovej sa môže hydrolyzovať, spracovať s anhydridom kyseliny trifluóroctovej, potom s metanolom, kopulovať s (S)-ŕerc-leucinamidom a hydrolyzovať za vzniku /V-[3S-(alyloxy)-4-hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucíriamidu. Spektrálne údaje sú totožné ako v príklade 1b) vyššie.
Príklad 2
N'-[3S-(Alyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucinmetylamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 3S-alyloxy-2R-naftylmetyljantárovej, ale kopuláciou s A/-metyl-(S)-ŕercleucínamidom namiesto (S)-ŕerc-leucínamidu.
MS (ES +ve) M+H = 456, M+Na = 478 1H NMR (DMSO-d6): 0,81 (9H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,65 a 2,80 (2H, m),
3,25 (1H, m), 3,78 a 3,93 (2H, dd, J = 12,7, 5,4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 10,4, 1,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 17,3, 1,6 Hz),
5,75 (1H, m), 7,1-2 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,24 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,14 (1H, s) ,10,99 (1 H, s).
• · ·· ···· ·· · ·· · · · · ♦ · ·· ··· · · · · · · • ···· ··· · · · · · ο · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
-23Príklad 3
A/,-[4-/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(propyloxy)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 2 z dietylesteru kyseliny 3S-alyloxy-2R-naftylmetyljantárovej, ale zlúčenina sa hydrolyzovala za použitia Pd/BaSO4 pred vytvorením kyseliny hydroxámovej.
MS (ES +ve) M+H = 458, M+Na = 480 1H NMR (DMSO-d6): 0,82 (12H, m), 1,43 (2H, m), 2,04 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,64 a
2,81 (2H, m), 3,25 (3H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,80 (3H, m), 9,14 (1H, s), 10,95 (1H, s).
Príklad 4 /V-[4-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(propyloxy)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 3S-alyloxy-2R-naftylmetyljantárovej, ale zlúčenina sa hydrogenovala za použitia Pd/BaSO4 pred vytvorením kyseliny hydroxámovej.
MS (ES +ve) M+H = 444, M+Na = 466 1H NMR (DMSO-d6): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, 5), 1,45 (2H, m), 2,64 a 2,91 (2H, m), 3,12 - 3,40 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,79 (1H, 5), 6,97 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,73 (4H, m), 9,10 (1H, br s) a 10,95 (1H, s).
• · 99 ···· ··
·· · 9 9 • • • • ·
• · 9 • · • • •
9 9999 • · · • · • •
9 9 • · • · • • *
999 9 ·· • · ·· ···
Príklad 5 /V-[3S-(Alyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2/?-(2-(7-fluór)naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 3Shydroxy-2R-(2-(7-fluór)naftylmetyl)jantárovej.
MS (ES -ve) M-H = 458 1H NMR (DMSO-de): 0,89 (9H, s), 2,69 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 14, 10 Hz), 3,11 - 3,19 (1H, m), 3,74 - 3,81 (2H, m), 3,96 (1H, dd, J = 12,5, 5 Hz), 4,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,10 (1 H, dd, J = 10, 1 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 16, 1 Hz), 5,75 -
5,86 (1H, m), 6,69 (1H, 5), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 9,
2,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 10,5, 2,5 Hz), 7,59 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 -
7,82 (1H, obs), 7,89 (1H, dd, J = 8,5, 6 Hz ), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Príklad 6
A/,-[3S-(Etoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-(7-fluór)naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 3Shydroxy-2R-(2-(7-fluór)naftylmetyl)jantárovej, alkyláciou s jódetánom namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 446 1H NMR (DMSO-de): 0,89 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 14, 3 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14, 10,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 3,23 - 3,27 (1H m), 3,31 ·· ····
-25• · · ···· · · • · • ·· ·· •· · •· •· •· ·· ·
3,47 (1Η, m), 3,75 (1 H, d, J = 9 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,76 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,22 (1 H, dd, J = 8,5, 1 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,53 - 7,58 (1 H. obs),
7,58 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9, 6 Hz ), 9,11 (1H.S), 10,94 (1H,s).
Príklad 7 /\f-[4-(/\/-Hydroxyamino)-2R-(2-(7-fluór)naftylmetyl)-3S7(propyloxy)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
Pripravil sa anaologicky ako v príklade 5 z dietylesteru kyseliny 3S-hydroxy2/?-(2-(7-fluór)naftylmetyl)jantárovej, ale hydrogenáciou za použitia Pd/C pred vytvorením kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) M-H = 460 1H NMR (DMSO-d6): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, s), 1,40 - 1,52 (2H, m), 2,63 (1 H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 14, 10 Hz), 3,15 - 3,37 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 8,5, 2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,49 - 7,60 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,5), 7,90 (1H, dd, J = 9, 8 Hz ), 9,10 (1H, br) a 10,91 (1H, br).
Príklad 8
W-[3S-(Etoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R -(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
·· ······ ·· ·· · ·· ····
-26• ···· ··· ···· · • 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 999
Pripravil sa postupom analogickým ako v príklade 1a) + b) +c) z Ν-4-tercbutoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu alkyláciou s jódetánom namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 460 1H NMR (DMSO-de): 0,94 (9H, s), 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 14, 4 Hz),
2,94 (1H, dd, J = 24, 11 Hz), 3,05 - 3,19 (1 H, m), 3,22 - 3,29 (1H, m), 3,36 - 3,47 (1H, m), 3,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,22 (1H, s),
7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 - 7,48 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8,5 Hz),
7,80 - 7,87 (3H, m), 8,97 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Príklad 9 /\/,-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(propyloxy)sukcinyl]-S-(p,p-dimetylΝε-metylyzínamid), TFA soľ
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kuseliny 3S-alyloxy-2R-naftylmetyljantárovej, ale zlúčenina sa kopulovala s β,βdimetyl-A/e-metyl-lyzínamidom (namiesto (S)-ŕerc-leucínamidu) a potom sa hydrogenovala použitím Pd/BaSO4 pred vytvorením kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) M-H = 499, MS (ES +ve) M+H = 501 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 (6H, s), 1,22 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,55 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,70 (3H, m), 2,93 (1 H. m), 3,21 (2H, m), 3,35 (1 H, m, čiastočne prekrytý vodou), 3,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,95 (1 H, s), 7,27 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,76 (4H, m), 8,25 (2H, brs), 9,12 (1H, s) ,10,91 (1H, s).
-27Príklad 10
A/’-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)-3S-(propyloxy)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1d) + e) z dietyléteru 2R(2-(6-fluór)naftylmetyl)-3S-hydroxyjanárovej kyseliny, zlúčeniny ktorá sa hydrogenovala použitím Pd/C pred vytvorením kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) M-H = 460, MS (ES +ve) M+H = 462 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,63 (1H, br d, J = 12 Hz), 2,89 (1H, br t), 3,20 (2H, m), ca 3,3 (1H, m, čiastočne prekrytý vodným signálom), 3,76 (1H, d, J = 9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 6,71 (1H, br s), 6,89 (1H, br s), 7,28 - 7,36 (2H, m), 7,58 - 7,63 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,86 - 7,89 (1H, m), 9,09 (1H, brs), 10,90 (1H, brs).
Príklad 11
N'-[3S-(Alyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)-3S-hydroxyjantárovej.
MS (ES -ve) M-H = 458, MS (ES +ve) M+H = 460 1H NMR (DMSO-de): 0,87 (9H, s), 2,64 (1 H, dd, J = 14, 3 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14, 14 Hz), 3,22 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 13, 6 Hz), 3,82 (1H, d, J = 10 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 13, 5 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10 Hz), 5,22 (1H, dd, J = • · ·· 9999 ·· ··· · · · · · · • 9 9 9 9 · 9 · · · · ·· • 9 9999999 • 99 9 99 99 99999
17, 1 Hz), 5,73 - 5,83 (1H, m), 6,71 (1H, br s), 6,92 (1H, br, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 <1H, m), 7,58 - 7,67 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 9,10 (1H, br s), 10,95(1 H, br s).
Príklad 12 /V-[3S-(Hexyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)sijkcinyl]-S-tercleucínamid
Pripravil sa analogicky ako je opísané v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)-3S-hydroxyjantárovej, alkyláciou za použitia hexyljodidu namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 502, MS (ES +ve) M+H = 504, M+Na = 526 1H NMR (DMSO-de): 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (9H, s), 1,22 (6H, br m), 1,43 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, b, s), 6,90 (1H, br s), 7,27 - 7,39 (2H, m), 7,57 -
7,65 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H, m), 9,10 (1H, br s), 10,90 (1 H, br s).
Príklad 13 /\/'-[3S-((4-Fluór)benzyloxy)-4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
-29• ···· · · · ···· · • · ···· ··· ··· · ·· ·· ·· ···
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1a) + b) + c) z Ν-4-tercbutoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínamidu alkyláciou so 4fluórbenzylbromidom namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES +ve) M+H = 510, M+Na = 532 1H NMR (DMSO-de): 0,76 (9H, s), 2,69 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,94 (1 H, d, J = 9 Hz), 4,09 (1 H, d, J = 9 Hz), 4,30 (1 H, A z Abq, J = 11 Hz), 4,46 (1 H, B z Abq, J = 11 Hz), 6,75 (1H, br s), 6,98 (1H, br s), 7,13 (2H, m), 7,24 - 7,35 (3H, m), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,60 (1H, br s), 7,66 (1H, d, J » 10 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz),
7,81 (2H, m), 9,17 (1H, brs), 11,00 (1H br s).
Príklad 14 /V-[3S-(4-Fluór)benzyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2/?-(2-(6-fluór)naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)-3S-hydroxyjantárovej, alkyláciou za použitia 4fluórbenzylbromidu namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 526, MS (ES +ve) M+H = 528 1H NMR (DMSO-de): 0,76 (9H, s), 2,68 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8 Hz), 4,28 (1 H, A z Abq, J = 11 Hz), 4,46 (1H, B z Abq, J = 11 Hz), 6,73 (1 H, br s), 6,93 (1 H, br s), 7,12 (2H, m), 7,29 - 7,39 (4H, m),
7,57 - 7,68 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, m), 9,17 (1H, brs), 11,00 (1H, br s).
Príklad 15
A/'-[3S-Benzoyloxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕe/-c-leucínamid • · ·· ···· ·· • 9 · ·· · 9 · ·
9999999 9 999 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99 999 99
Pripravil sa ako v príklade 1 a) + b) + c) z A/-[4-terc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínamidu acyláciou s benzoylchloridom namiesto alkylácie s alylbromidom.
MS (ES -ve) M-H = 504, MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528 1H NMR (DMSO-de): 0,73 (9H, s), 2,73 - 2,89 (1H, m), 3,00 - 3,10 (1H, m), 3,58 3,67 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 7.31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 - 7,52 (4H, m), 7,65 (2H, m), 7,74 - 7,85 (3H, m), 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s), 11,22 (1H, s).
Príklad 16 /\f-[3S-(2-(A/,/V-Dimetylacetamidoxy))-4-(/\/-hydroxyamino)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v príklade 1a) + b) + c) z N-[4-tercbutoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-íerc-leucínamidu alkyláciou s 2bróm-/\/,/V-dimetylacetamidu namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 485, MS (ES +ve) M+H = 487, M+Na = 509 1H NMR (DMSO-d6): 0,85 (9H, s), ca 2,75 - 2,83 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,01 (1H, dd, J = 14,10 Hz), ca 3,3 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 8 Hz), 4,06 - 4,15 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 - 7,46 (2H, m), 7,63 (1H, s), ca 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 - 7,83 (2H, m), 9,09 (1H, s), 11,18 (1H, br m).
-31 Príklad 17
AT-[3S-(2-(/V-ŕerc-Butylacetamidoxy))-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) + c) z A/-[4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu alkyláciou s brómacetonitrilom namiesto alylbromidu a následne pôsobením TFA pred vytvorením kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES +ve) M+H = 510, M+Na = 532 1H NMR (DMSO-d6): 0,89 (9H, s), 1,29 (9H, s), 2,67 - 2,75 (1H, m), 2,90 - 2,96 (IH, m), ca 3,33 (1 H, m), 3,62 a 3,78 (2x1 H, Abq, J = 15 Hz), 3,93 (1H, d, J = 9 Hz), 4,22 (1H, d, J = 10 Hz), 6,82 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz),
7,41 - 7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81 - 7,84 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 9,19 (1H, s), 11,13 (1 H, brs).
Príklad 18
A/'-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(/V-fenylkarbamoyloxy)-sukcinyl]-Sŕerc-leucínamid
Pripravil sa spôsobom analogickým ako v 1a) + b) + c) z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínamidu acyláciou so zmesou fenyl-izokyanát/DMAP namiesto alkylácie s alylbromidom.
MS (ES -ve) M-H = 519, MS (ES +ve) M+H = 521 • * φφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφφ
-32φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφφ 1Η NMR (DMSO-de): 0,83 (9Η, s), 2,76 (1 Η, dd, J = 12, 4 Hz), 2,95 - 3,08 (1H, m),
3,36 - 3,41 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78 (1H, br),
6,91 - 7,00 (1H, m), 7,19 (1H, br), 7,22 - 7,32 (3H, m), 7,41 - 7,45 (4H, m), 7,6 - 7,7 (1H, ob s), 7,61 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,76 - 7,82 (2H, m), 9,08 (1H, s), 9,62(1 H, br), 11,09(1 H, br).
Príklad 19
A/,-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(A/-metyl-/V-fenylkarbamoyloxy)-2f?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínamid
Pripravil sa analogicky príkladu 1a) + b) + c) z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)2f?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu acyláciou so zmesou A/-metyl-/Vfenylkarbamoylchlorid/NaH namiesto alkylácie s alylbromidom (pozri príklad 27). MS (ES -ve) M-H = 533, MS (ES +ve) M+H = 535 1H NMR (DMSO-de): 0,78 (9H, s), 2,76 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 14,
10,5 Hz), 3,26 (3H,s), 3,35 - 3,41 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, t, J = 6 Hz), 7,25 - 7,38 (5H, m), 7,38 - 7,46 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79 - 7,90 (2H, m), 9,08 (1H, s), 11,02 (1H,br).
Príklad 20 /V-[3S-(Cyklohexyloxy)-4-(/\/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
• · ·· ···· ΒΒ • · · ·· B B B B
-33B B BBB B B B BBB B B
B B BBBBBBB a·· O ·· BB ·· ···
a) A/-[4-terc-Butoxy-3S-(cyklohexyloxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
Roztok N-[4-terc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-tercleucínamidu (1,0 g, 2,26 mmol) a 3-brómcyklohexénu (2,60 ml, 22,6 mmol) v Nmetylpyrolidinóne (18 ml) sa miešal pri 0 °C pod atmosférou argónu a potom sa po kvapkách pridal lítium-bis(trimetylsilyl)amid (2,50 ml 1M roztoku v THF, 2,50 mmol). Zmes sa miešala pri 0 °C 10 minút a potom pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Zmes sa potom zriedila zmesou etylacetát/1N HCI a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaHCO3, vodou (3x) a soľankou a potom sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali. Triturácia s hexánom na odstránenie prebytku alkylačného činidla, následná chromatografia na silikagéli (elúcia s 1:1 etylacetát:hexán) poskytla produkt ako penu (378 mg).
MS (ES +ve) M+H = 523.
Tento produkt (340 mg), cyklohexén (1,5 ml) a 10% Pd/C (30 mg) v metanole (15ml) sa refluxovali spolu pod argónom cez noc. Po ochladení sa zmes prefiltrovala cez celit a koncentrovala sa za vzniku bielej tuhej látky (310 mg). MS (ES +ve) M+H = 525, 1H NMR (CDCh): 1,09 (9H, s), 1,15 - 2,0 (10H, m), 1,42 (9H, s), 3,0 - 3,10 (2H, m),
3,20 - 3,30 (2H, m), 3,86 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (1H, s),
6,55 (1H, s), 7,36 - 7,50 (4H, m), 7,67 (1H, s), 7,70 - 7,85 (3H, m).
b) A/'-[3S-(Cyklohexyloxy)-4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
O
-34Roztok N-[4-ŕerc-butoxy-3S-(cyklohexyloxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínamidu (310 mg) v zmesi dichlórmetán (5 ml)/trifluóroctová kyselina (2 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 4 hodiny. Rozpúšťadla sa odparili a produkt sa znova odparil z toluénu (3x) za vzniku kyseliny karboxylovej ako bezfarebnej sklovitej tuhej látky.
Na produkt v DMF (10 ml) sa pôsobilo EDC (0,23 g, 1,18 mmol) a HOAT (0,16 g, 1,18 mmol), potom roztokom hydrochloridu hydroxylamínu (0,12 g, 1,77 mmol) a /V-metylmorfolínom (0,20 ml, 1,77 mmol) v DMF (5 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a potom sa koncentrovala na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát/1 N HCI a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Extrakty sa premyli 1N HCI, vodou a soľankou a potom sušili (MgSO4) a odparili, triturácia s éterom poskytla bielu tuhú látku (94 mg).
MS (ES -ve) M-H = 482 1H NMR (DMSO-de): 0,90 (9H, s), 1,0 - 1,95 (10H, m), 2,68 (1H, dd, J = 3,9, 13,8 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 10,6, 13,8 Hz), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, m), 9,04 (1 H, s), 10,86 (1H, s).
Príklad 21 /V-[3S-(Cyklohexyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-íercleucínetylamid
Pripravil sa z A/-[4-terc-butoxy-3S-(hydroxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínetylamidu alkyláciou, hydrogenáciou, terc-butylesterovým štiepením a tvorbou kyseliny hydroxamovej analogicky ako v príklade 20 za vzniku /V-[3S(cyklohexyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamidu.
MS (ES -ve) M-H = 510 ·· ···· • · · ···· · ·
-351H NMR (DMSO-de): 0,65 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (9H, s), 1,0 - 1,25 (5H, m), 1,47 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,45 - 2,69 (3H, m), 2,83 (1H, m),
3,20 (2H, m), 3,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,98 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,12 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,1, 8,3 Hz), 7,43 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,58 (1H, s), 7,72 7,85 (3H, m), 9,07 (1H, s), 10,85 (1H, s).
Príklad 22
A/,-[3S-(Etoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
Pripravil sa analogicky príkladu 1a) + b) + c) z A/-4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu alkyláciou sjódetánom namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 442 1H NMR (DMSO-d6): 0,84 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,07 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 3,8, 13,6 Hz), 2,83 (1H, m), 3,20 - 3,27 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,06 (1H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 10 Hz), 7,72 - 7,85 (3H, m), 9,08 (1H,s), 10,92 (1H, s).
Príklad 23
A/'-[4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-((3-fenyl)propyloxy)sukcinyl]-S-tercleucínamid
• · ·· ···· ·· ··· · · · ♦ · · • ···· · · · · · · 99 • 9 9 9 9 9 9 99 • 99 · ·· ·· ·····
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) + c) z N-4-terc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu alkyláciou s cinnamoylbromidom, nasledované redukciou a odstránením ochranných skupín a tvorbou kyseliny hydroxamovej.
MS (ES +ve) M+H = 520, MS (ES -ve) M-H = 518 1H NMR (DMSO-de): 0,9 (9H, s), 1,70 -1,80 (2H, m), 2,50 - 2,70 (3H, m), 2,85 - 2,95 (1H, m), 3,18 - 3,3 (2H, m), 3,35 - 3,45 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,95 (1H, 5), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,25 - 7,30 (3H, m),
7,35 - 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 - 7,85 (4H, m), 9,10 (1H, s), 10,9 (1H, s).
Príklad 24 /\/,-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(tiazol-2-ylmetoxy)sukcinyl]-S-ŕercleucínamid
Pripravil sa analogicky príkladu 1a) + b) + c) z N-[4-terc-butoxy-3S-(hydroxy)2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu alkyláciou s 2-brómmetyl-tiazolom namiesto alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 499, MS (ES -ve) M-H = 497 1H NMR (DMSO-de): 0,80 (9H, s), 2,65 - 2,70 (1 H, m), 2,88 - 2,97 (1H, m), 3,30 -
3,50 (1 H, m), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,65 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 4,75 (1H, d, J = 12,94 Hz), 6,70 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,40 - 7,50 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,70 - 7,80 (4H, m), 7,80 - 7,88 (2H, m), 9,20 (1H, s), 11,05(1 H, s).
Príklad 25 /V-[3S-(Cyklohexylkarbonyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sterc-leucínamid • · ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ···· · · · ···· · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ·· ·
Pripravil sa analogicky príkladu 1a) + b) + c) z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu acyláciou s cyklohexoyl-chloridom namiesto alkylácie s alylbromidom (pozri príklad 27).
MS (ES +ve) M+H = 512 1H NMR (DMSO-de): 0,88 (9H, 5), 1,10 -1,38 (5H, m), 1,50 - 1,88 (5H, m), 2,22 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 10, 14 Hz), 3,41 (1H, m), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 10 Hz), 6,76 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (3H, m), 9,07 (1 H. s), 11,01 (1H, s).
Príklad 26
A/,-[3S-(terc-Butylkarbonyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínamid
Pripravil sa analogicky podľa príkladu 1a) + b) + c) z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamidu acyláciou s pivaloylchloridom namiesto alkylácie s alylbromidom (pozri príklad 27).
MS (ES +ve) M+H = 486 1H NMR (DMSO-de): 0,87 (9H, 5), 1,11 (9H, s), 2,84 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 9, 14 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 4,95 (1 H, d, J = 9 Hz), 6,73 (1H, s),
6,99 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81 (3H, m), 9,05 (1H, s), 11,00 (1H, s).
Príklad 27
A/’-[3S-benzoyloxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
a) /V-[3S-berizoyloxy-4-terc-butoxy-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
K roztoku A/-[4-terc-butoxy-3S-hydroxy-2f?-(2-naftylmetyl)sukciny]-S-tercleucínamidu (0,3 g, 0,678 mmol) v DME (5 ml) sa pridal NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 0,03 g, 0,75 mmol) nasledovaný po 30 sekundách benzoylchloridom (0,087 ml, 0,075 mmol). Zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a čistila v 0,5M HCI a potom sa extrahovala (2x) s EtOAc. Extrakty sa premyli roztokom NaHCO3, vodou a soľankou, sušili sa (MgSO4) a odparili na penu, ktorá kryštalizovala po pridaní éteru. Produkt sa získal ako biela kryštalická tuhá látka, 0,33 g (89 %).
MS (ES +ve) M+H = 547, (M+Na) = 569 1H NMR (DMSO-d6): 0,85 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,00 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7 Hz), 6,89 (1H, br s), 7,34 (1H, br s), 7,38 - 7,53 (5H, m), 7,67 - 7,72 (2H, m), 7,78 - 7,88 (3H, m), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 8,06(1 H, d, J = 8 Hz).
b) /V-[3S-Benzoyloxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínamid
o
• · • · ·· ···· • ·· * • ··
• •
• ···· • · • • · • •
• • • • · • •
• · • ·· ·· ·· ··
Pripravil sa z A/-[3S-benzoyloxy-4-terc-butoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sferc-leucínamidu analogicky ako je opísané v príklade 1b) + c).
MS (ES -ve) M-H = 504, MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528 1H NMR (DMSO-de): 0,73 (9H, s), 2,73 - 2,89 (1H, m), 3,00 - 3,10 (1H, m), 3,58 3,67 (1 H, m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 - 7,52 (4H, m), 7,65 (2H, m), 7,74 - 7,85 (3H, m), 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s), 11,22 (1H, s).
Príklad 28 /\T-[3S-(Etoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-chinolinylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
Roztok hydrochloridu A/’-[3S-(etoxy)-4-(/V-hydroxy)-2R-(2-chinolinylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu (pripraveného analogicky podľa príkladu 1b z kyseliny 3-(3-chinolín)propiónovej, 0,19 g, 0,42 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa ošetril s HOAT (0,11 g, 0,84 mmol) a EDC (0,16 g, 0,84 mmol) a roztok sa miešal pri teplote miestnosti 0,25 hodín.
Pridal sa hydrochlorid hydroxylaminu (0,09 g, 1,26 mmol) a A/-metylmorfolín (0,18 ml, 1,35 mmol) a roztok sa miešal 3 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa potom odparil do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla naviac vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľankou a sušila sa nad síranom horečnatým. Organická fáza sa potom odparila a sušila v sušiarni pri 50 °C počas 3 hodín za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (0,01 g, 5 %).
MS (ES +ve) M+H = 445 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, d, J = 4,5 Hz),
2,72 (1H, m), 2,75 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, q, J = 5,6 Hz), 7,53 (1H, t, J = 6,0 Hz),
·· ····
7,66 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Príklad 29
A/,-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-metoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucín-etylamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) +c) z /\Z-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu alkyláciou s jódetánom namiesto alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 430 1H NMR (DMSO-de): 0,83 (9H, s), 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,17 (3H, s), 3,20 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 10 Hz), 7,14 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 10 Hz), 7,80 (3H, m), 9,09 (1H, s), 10,94 (1H, s).
Príklad 30 /\/'-[4-(A/-Hydroxyamino)-2R-(2-nafylmetyl)sukcinyl-3S-propanoyloxy]-S-ŕerc-leucínmetylamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 27 z /V-4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucinmetylamidu acyláciou s propanoylchloridom namiesto benzoylchloridu.
• · ·· · ·· ···· • ·· • · • ·
• •
• ···· • · • • · • ·
• · • • • · • ·
··· · ·· ·· ·· ··
MS (APCI +ve) M+Na = 494 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,07 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,22 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 4, 13,5 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,42 (1 H, m), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 10 Hz), 7,16 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,80 (4H, m), 9,09 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Príklad 31 A/,-[3S-(Etoxy)-4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-etylamid
Pripravil sa analogicky ako je opísané v príklade 1) z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamidu alkyláciou s jódetánom namiesto alylbromidu, potom štiepením ŕerc-butylesteru a tvorbou kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) M-H = 456 1H NMR (DMSO-de): 0,67 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,55 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,82 (1 H, t, J = 11,0 Hz), 3,17 - 3,30 (2H, m, čiastočne prekrytý), 3,44 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,23 - 7,25 (2H, m), 7,38 - 7,48 (2H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m), 7,72 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 -
7,83 (2H, m), 9,08 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Príklad 32 /V-[4-(/\/-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(2-metylpropoxy)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid
-42·· ····
Pripravený analogicky podľa príkladu 1) z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)-2f?(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu alkyláciou s metalylbromidom, hydrogenáciou, potom butylesterovým štiepením a tvorbou kyseliny hydroxamovej. MS (ES -ve) M-H = 470 1H NMR (DMSO-de): 0,79 - 0,83 (6H, m), 0,83 (9H, 5), 1,72 (1H, m), 2,04 (3H, d, J =
4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,04 (1H, dd, 6,5, 9,0 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 7,5, 9,0 Hz), 3,26 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,99 (1 H. m), 7,27 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,57 (1H, 5), 7,74 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 - 7,85 (2H, m), 9,09(1 H, s), 10,88(1 H, s).
Príklad 33
A/'-[4-(/V-Hydroxyamino)-2/?-(2-naftylmetyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-ŕerc-leucín-etylamid
/V-[4-Hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-ŕerc-etylamid (0,17 g, 0,372 mmol) (pripravený analogickým spôsobom ako je opísané v príklade 1) z N[4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-etylamidu alkyláciou s alylbromidom, hydrogenáciou, potom štiepením ŕerc-butylesteru) sa ošetril s HOAT (0,1 g, 0,735 mmol), DEC (0,142 g, 0,74 mmol), hydrochloridom hydroxylamínu (0,078 g, 1,12 mmol) a /V-metylmorfolínom (0,123 ml, 1,12 mmol), v DMF ·♦ 9999
9 • · ···· • · · ·· • · · · · • · · · · ·· • · · · ·· ·· ·· ·· ···
-43(4,3 ml), štandardným spôsobom. Obvyklým spôsobom vzniklo 0,1 g produktu ako bielej tuhej látky (57 %).
MS (ES +ve) M+H = 472, M+Na = 494, 1H NMR (DMSO-de): 0,66 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s),
1,45 (2H, sextet, J = 7 Hz), 2,53 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,20 (2H, m) približne 3,30 (1H, m, čiastočne prekrytý), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J =
9,5 Hz), 7,21 (1H, br, t, J = 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,43 (2H,m), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 - 7,83 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,89(1 H, br s).
Príklad 34 /V-[3S-ŕerc-Butoxy-4-(/\/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
a) /\f-[4-(/V-Benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
Na A/,-[3S,4-Dihydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-metylamid (1,5 g, 3,75 mmol) v DMF (25 ml) sa pôsobilo HOBT (1,15 g, 7,51 mmol) a DEC (1,44 g, 7,51 mmol). Po miešaní zmesi 20 minút sa pridal O-benzylhydroxylamín (0,92 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 6 hodín a potom sa DMF odstránil vo vákuu. K zvyšku sa pridal roztok NaHCCb a zmes sa extrahovala (2x) s EtOAc. Spojené extrakty sa premyli roztokom NaHCO3, vodou a soľankou, sušili sa (MgSO4) a odparili za vzniku gumy, ktorá sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/EtOAc, 0 až 100 %) za vzniku 0,73 g produktu ako bielej peny (39 %)·
MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528,
-441H NMR (DMSO-de): 0,85 (9H, s), 2,29 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 13,5, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13,5, 9,5 Hz), 3,13 (1H, m), 3,86 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,80 (2H,s), 5,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,29 - 7,48 (8H, m), 7,53 - 7,58 (2H, m), 7,61 (1 H, s), 7,76 - 7,80 (2H, m), 7,85 (1 H, d, J = 7 Hz), 11,27 (1 H, s).
b) A/’-[4-/V-Benzyloxyamino)-3S-ŕerc-butoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-tercleucínmetylamid
/V-[4-(A/-Benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-tercleucínmetylamid (0,69 g, 1,36 mmol) sa rozpustil v DCM (30 ml) a roztok sa ochladil v kúpeli ľad-soľ. Do ochladeného roztoku sa nakondenzoval izobutylén (približne 30 ml) pomocou mykacieho-acetónového kondenzátora. Pridala sa koncentrovaná H2SO4 (12 kvapiek) a zmes sa miešala kým sa zmes počas noci nezahriala na teplotu miestnosti. Zmes sa potom zriedila 3 až 4 násobkom jej objemu EtOAc a premyla sa NaHCO3, vodou a soľankou, sušila (MgSO4) a odparila na gumu, ktorá sa čistila chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexán/EtOAc, 0 až 100 %). Produkt sa získal ako biela pena (0,31 g, 41 %).
MS (ES +ve) M+H = 562, M+Na = 584, 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 1,10 (9H, s), 1,98 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 11,4 Hz), 2,76 (1 H, dd, J = 11, 11 Hz), 3,08 (1 H, m), 3,94 (1 H, d, J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 4,81 (d, J = 13,5 Hz) a 4,86 (d, J = 13,5 Hz) (Abq), 6,93 (1H, br, q, J = 4,5 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 - 7,47 (8H, m), 7,53 (1H, s), 7,73 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8 Hz), 11,35 (1 H, s).
c) A/'-[3S-ŕerc-Butoxy-4-(/\/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕe/'c-leucínmetylamid
/\f-[4-(/V-benzyloxyamino)-3S-ŕerc-butoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-tercleucínmetylamid (0,305 g, 0,54 mmol) sa hydrogenoval 4 hodiny pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku v prítomnosti Pd-BaSO4 (0,31 g). Katalyzátor sa potom odstránil filtráciou a filtrát sa odparil. Zvyšok sa trituroval s éterom za vzniku 0,152 g produktu ako šedobielej tuhej látky (59 %).
MS (ES +ve) M+H = 472, M+Na = 494, 1H NMR (DMSO-d6): 0,84 (9H, s), 1,11 (9H, s), 1,93 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 11, 11 Hz), 3,11 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 6,84 (1H, br, q, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 -
7,46 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,96 (1H, s), 10,74 (1H, br s).
Príklad 35
A/,-[3S-ŕerc-Butoxy)-4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamid
/V-[4-(/\/-Benzyloxyamino)-3S-terc-butoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínetylamid sa pripravil a hydrogenoval ako je opísané v príklade 34 za vzniku produktu ako svetlošedá tuhá látka (0,224 g 88 %).
MS (ES +ve) M+H = 486, M+Na = 508, 1H NMR (DMSO-d6): 0,63 (3H, t, J = 7 Hz), 0,85 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,39 (1H, m),
2,55 (1 H, m), 2,70 (1 H, dd, J = 11,4 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 11, 11 Hz), 3,11 (1 H, m),
3,92 (1H, d, J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,05 (1H, br, t, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H,
• · ·· ···· ·· ·
·· · • · • • · ··
• · · • · • • · ·
• ···· • · · • · • · ·
• · • · • · • · ·
··· · ·· ·· ·· ···
dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,40 - 7,46 (3H, m), 7,57 (1H, 5), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,95 (1H, s), 10,73 (1H, br s).
Príklad 36
A/-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-/V-(A/',/\/,-2-dimetylaminoetyl)acetamido)-2R-(2naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
a) A/'-[4-terc-Butoxy-3S-(2-oxybenzylacetát)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila alkyláciou A/-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl-S-ŕerc-leucínmetylamidu s 2-bróm-benzylacetátom v acetonitrile (porovnaj s príkladom 1a).
MS (ES +ve) M+H = 605, M+Na = 629 1H NMR (CDCI3): 1,02 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,59 (3H, d, J = 5 Hz), 3,07 - 3,30 (3H, m), 3,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 16 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9 Hz), 4,35 (1H, d, J = 16 Hz), 5,26 (2H, s), 6,23 (1H, q, J = 4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29 -
7,48 (8H, m), 7,64 (1H, s), 7,68 - 7,83 (3H, m).
b) /V-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(2-oxyoctová kyselina)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-íercleucinmetylamid • · ·· ···· ·· ··« · · · · · · ···· · · · · · · * ··· · ·· ··
A/,-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(2-oxybenzylacetát)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid (2,71 g, 4,49 mmol) v metanole (70 ml) sa hydrogenoval s Pd/ BaSO4 (0,51 g) pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku 4 hodiny. Roztok sa filtroval cez celit a koncentroval za vzniku 2,30 g bielej tuhej látky (100 %).
MS (ES +ve) M+H = 515
MS (ES -ve) M-H = 513 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,75 - 3,03 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,96 - 4,13 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz), 7,44 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,74 - 7,88 (4H, m), 12,65 (1H, s).
c) A/-[4-Butoxy-3S-(2-oxy-/V-(/V,/\/,-2-dimetylaminoetyl)acetamido)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
A/-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(2-oxyoctová kyselina)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínmetylamid (0,6 g, 1,16 mmol), EDC (0,25 g, 1,28 mmol) a HOAT (0,17 g,
1,28 mmol) sa miešali v DMF (11 ml) pod argónom pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa pridal 2-(dimetylamino)etylamín (0,15 ml, 1,40 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pod argónom pri teplote miestnosti. DMF sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla vodou (2x), roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x) a soľankou, potom sa sušila (Na2SO4) a odparila.
• ·· ···· ·· • · · * · · ·
Chromatografia na silikagéli (dichlórometán-metanol) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (62 %).
MS (ES +ve) M+H = 585 1H NMR (DMSO-d6): 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,18 (6H, s), 2,30 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 - 3,05 (2H, m), 3,19 - 3,40 (4H, m), 3,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,94 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,29 (1 H. dd, J = 1,5,
8,5 Hz), 7,46 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,67 (1 H, m), 7,75 - 7,86 (5H, m).
d) /\/-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-/\/-(/\/',A/'-2-dimetylaminoetyl)acetamido)-2R(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
Štiepenie terc-butylesteru a tvorba kyseliny hydroxamovej kopuláciou karboxylovej kyseliny s O-benzylhydroxylamínom a následne hydrogenolýza s PdBaSO4 poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.
MS (ES +ve) M+Na = 556, M+H = 544
MS (ES -ve) M-H = 542 'H NMR (DMSO-d6): 0,81 (9H, s), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 3,7,
13,6 Hz), 2,82 (3H, s), 2,83 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,14 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,33 (1H, td, J = 4,0, 10,2 Hz), 3,43 (2H, m), 3,82 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,93 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,97 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J =1,2, 8,4 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (1 H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J =
7,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 9,29 (1H, s), 11,09 (1 H. s).
Príklad 37
A/'-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-/V-(2,-acetoxyetyl)acetamido)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid • · ·· ···· ·· ··· · · · · · · ······ · ··· · ·· ·· ··
a) /V-[4-Butoxy-3S-(2-oxy-A/-(2-hydroxyetyl)acetamido)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]S-ŕerc-leucínmetylamid
Reakcia 2-aminoetanolu s W-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-oxyoctová kyselina)-2R-(2naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidom ako v príklade 36c poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu.
MS (ES +ve) M+Na = 580, M+H = 558 1H NMR (DMSO-de): 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,85 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,94 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,60 Hz),
4.68 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,45 (2H, m), 7,59 (1H, s),
7.68 (2H, m), 7,77 (2H, m).
b) A/,-[4-Butoxy-3S-(2-oxy-A/-(2-acetoxyetyl)acetamido)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl] S-ŕerc-leucínmetylamid ·· ····
K roztoku /V-[4-butoxy-3S-(2-oxy-A/-(2-hydroxyetyl)acetamido)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamidu (0,8 g, 1,05 mmol), pyridínu (0,25 ml, 3,15 mmol) a DMAP (zopár kryštálov) v dichlórmetáne (8,5 ml) pri 0 °C sa pridal anhydrid kyseliny octovej. Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu a potom sa zriedila etylacetátom a premyla zriedenou HCL (2x), roztokom NaHCO3 a soľankou, sušila sa (Na2SO4) a koncentrovala. Chromatografia na silikagéli (hexán/etylacetát -1:4) poskytla 0,56 g produktu (88 %).
MS (ES +ve), M+H = 600 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,31 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 - 3,05 (2H, m), 3,31 - 3,40 (3H, m), 3,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J =
1,3, 8,3 Hz), 7,46 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,70 - 7,93 (6H, m).
c) A/’-[-4-(A/-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-/V-(2,-acetoxyetyl)acetamido)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
Odstránenie ŕerc-butylesteru z A/'-[4-butoxy-3S-(2-oxy-/V-(2-acetoxyetyl)acetamido)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu s TFA, nasledova-51 - né kopuláciou s hydroxylamínom ako je opísané vyššie poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.
MS (ES +ve) M+Na = 581, M+H = 559 1H NMR (DMSO-de): 0,80 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,17 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,75 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,32 (3H, m), 3,70 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,0 Hz),
3,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 7,43 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,7 Hz), 9,19 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Príklad 38 /\/,-[4-(/\/-Hydroxyamino)-3S-/\/-(2-hydroxyetyl)karbamoylmetoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
/V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-/V-(2'-acetoxyetyl)acetamido)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucinmetylamid (0,27 g, 0,49 mmol) v zmesi dioxán (4,4 ml)/voda (3 ml) sa miešal s LiOH.H2O (0,062 g, 1,47 mmol) pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pridala sa živica Amberlite IR-120 (Plus) kým pH = 4 a potom sa zmes prefiltrovala, koncentrovala, azeotropicky spracovala s toluénom a sušila za vákua za vzniku bielej tuhej látky. Purifikácia pomocou preparativnej HPLC poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu.
MS (ES +ve) M+Na = 539, M+H = 517
MS (ES-ve) M-H = 515 1H NMR (DMSO-de): 0,81 (9H, s), 2,15 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,72 (1 H, dd, J = 3,9,
13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 10,7, 13,5 Hz), 3,12 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,34 (1H, m),
3,42 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,69 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,87 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,93 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J =
7,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 9,30 (1H, s), 11,09 (1H, s).
Príklad 39 /\^[4-A/-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl-3S-(2-oxyfenacyl)]-S-te/'c-leucínmetylamid
Pripravil sa analogicky ako je opísané v príklade 1a) + b) +c) z Ν-4-tercbutoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidy alkyláciou s fenacylbromidom namiesto alylbromidu.
MS (ES -ve) M-H = 532 1H NMR (DMSO-de): 0,89 (9H,s), 2,5 - 2,53 (3H, obs), 3,20 (2H, d, J = 8 Hz), 3,50 3,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 15 Hz), 3,91 (1H, d, J = 15 Hz), 4,19 (1H, d, J = 9 Hz),
4,21 (1H, d, J = 5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,3 - 7,49 (8H, m), 7,76 (1H, s), 7,8 - 7,9 (4H, m), 7,97 (1 H, br d, J = 9 Hz), 9,39 (1 H, s).
/V’-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(2RS-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid (A) a /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(3-hydroxypropoxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinylj-S-ŕerc-leucínmetylamid (B)
• · ·· ···· «· ··· ·· · · · ·
-534··· · · · · · · · · • · · · · ·· · • ·· 99 99 99 9 /V-[3S-Alyloxy-4-ŕerc-butoxy-2R-(2-naftylnnetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid (4,0 g. 8,05 mmol) a Wilkinsonov katalyzátor (225 mg) v THF (70 ml) sa ochladili na 0 °C a striekačkou sa pridal katecholboran (2,58 ml, 24,2 mmol). Zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút a potom pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa pridala zmes 1:1 THF/etanol (25 ml), fosfátový pufor s pH 7 (25 ml) a 27,5% roztok peroxidu vodíka (25 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín. THF sa odparil a pridala sa soľanka a etylacetát. Produkt sa extrahoval setylacetáte a extrakty sa premyli roztokom uhličitanu sodného a soľankou a potom sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali. Purifikácia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát/hexán) poskytla zlúčeninu A) 0,627 g (15 %) a zlúčeninu B) 1,958 g (47 %).
A) MS (ES +ve) M+H = 515 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 1,04 a 1,05 (3H, 2 x d, J = 6,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,24 a 2,26 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 5,0, 14,0 Hz), 2,96 (1H, m),
3,10 - 3,38 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,85 a 3,87 (1H, 2 x d, J = 8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,48 a 4,53 (1 H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,69 - 7,86 (4H, m).
B) MS (ES +ve) M+H = 515, M+Na = 537 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,63 (2H, m), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 5,0, 13,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 10,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,32 - 3,55 (4H, m), 3,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,35 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,60 (1H, s),
7,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 - 7,84 (3H, m).
Príklad 40 A/,-[3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid
-54···
a) A/’-[3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-terc-butoxy-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid
K roztoku /V-[4-terc-butoxy-3S-(3-hydroxypropoxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamidu (193 mg, 0,38 mmol), pyridínu (0,092 ml, 1,14 mmol) a DMAP (zopár kryštálov) v dichlórmetáne (3 ml) pri 0 °C sa pridal acetanhydrid (0,053 ml, 0,56 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa zriedila etylacetátom a premyla 1N HCI (2x), roztokom NaHCOs a soľankou, potom sa sušila a koncentrovala za vzniku 207 mg produktu.
1H NMR (DMSO-de): 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 5,0, 14,0 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 10,0, 14,0 Hz), 3,21 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,05 (2H, m), 4,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 - 7,85 (3H, m).
b) Af-[3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-/\/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-tercleucinmetylamid
-55« 4 ·« ······ ·· · · · · ·· • ···· · · · · · ·· ··· 9 99 9999
99
Pripravil sa z A/'-[3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-ŕerc-butoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamidu odstránením ochranných skupín pomocou THF z esteru a kopuláciou výslednej kyseliny s hydroxylamínom za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny.
MS (ES -ve) M-H = 514
MS (ES +ve) M+H = 516 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 3,0, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,23 (1H, m),
3,29 (1 H, m, čiastočne prekrytý), 3,45 (1H, m), 3,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,96 - 4,04 (3H, m), 7,01 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Príklad 41 /\T-[4-(/\/-Hydroxyamino)-3S-(3-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid
A/'-[3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]S-ŕerc-leucínmetylamid (115 mg, 0,223 mmol) a LiOH.H2O (28 mg, 0,67 mmol) sa miešali v zmesi 1,4-dioxán (2 ml)/voda (1,5 ml) pri teplote miestnosti 1 hodinu. Pridala sa živica Amberlite IR120 (Plus) na zníženie pH na 3 až 4 a zmes sa filtrovala a odparovala. Produkt sa potom azeotropicky spracoval s toluénom, trituroval s éterom a sušil za vysokého vákua za vzniku produktu ako bielej tuhej látky (89 mg).
MS (ES -ve) M-H = 472
MS (ES +ve) M+H = 474 • · β· ······ ·· · 9 · · ·· • e · · · · ·· • ···· · · · · · ·» • · ·*·· ·· ··· · ·· 99«· 1Η NMR (DMSO-de): 0,83 (9H, s), 1,59 (2H, m), 2,06 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,24 (1H, m, čiastočne prekrytý), 3,36 - 3,48 (3H, m), 3,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J =
9,5 Hz), 4,35 (1H, br s, vymeniteľný s D2O), 7,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,08 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Príklad 42 /V-[3S-(3-Dimetylaminopropoxy)-4-/\/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sterc-leucínmetylamid
a) /V-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(3-dimetylaminopropoxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid
K roztoku A/’-[4-ŕerc-butoxy-3S-(3-hydroxypropoxy)-2R-2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucinmetylamidu (800 mg, 1,56 mmol) a trietylaminu (0,326 ml,
2,34 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) pri 0 °C sa pridal metánsulfonylchlorid (0,145 ml,
1,87 mmol). Zmes sa miešala 40 minút a potom sa zriedila dichlórmetánom, premyla 2N HCI a soľankou, sušila (Na2SO4) a koncentrovala za vzniku mesilátu ako bielej peny (895 mg, 97 %). Mesilát (660 mg) sa miešal v etanole (6 ml) s
·· ···· • · ····
-57dimetylamínom (3 ml) v uzavretej nádobe 20 hodín. Rozpúšťadla sa odparili, pridal sa etylacetát a nasýtený roztok uhličitanu sodného a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Extrakty sa premyli soľankou, sušili sa (Na2SO4) a nakoniec odparili. Filtrácia cez krátky stĺpec silikagélu (elúcia zmesou dichlórmetán/metanol) poskytla bielu penu (520 mg, 86 %).
MS (ES +ve) M+H = 542 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,61 (2H, m), 2,11 (6H, s), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,27 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,5, 13,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 10,0,
13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,32 (1H, m, čiastočne prekrytý), 3,46 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,69 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
b) /\r-[3S-(3-Dimetylaminopropoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
Odstránenie ŕerc-butylesteru z A/'-[4-ŕerc-butoxy-3S-(3-dimetylaminopropoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ferc-leucínmetylamidu s TFA, konverzia TFA soli na HCI soli a kopulácia s benzylhydroxylamínom a odstránenie O-benzylových skupín hydrogenolýzou poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.
MS (ES -ve) M-H = 499
MS (ES +ve) M+H = 501 1H NMR (DMSO-de): 0,83 (9H, s), 1,59 (2H, m), 2,09 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,27 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz),
3,19 (1H, m), 3,37 (2H, m, čiastočne prekrytý), 3,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,56 (1 H, d, J
!
• · • · ·· • · = 9,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,03 (1 H, s), 11,25 (1 H, široký s).
Príklad 43
A/’-[3S-(2-RS-Acetoxypropoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínmetylamid
Pripravil sa z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2RS-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu podľa príkladu 40.
MS (ES -ve) M-H = 514
MS (ES +ve) M+H = 516 1H NMR (DMSO-de): približne 2:1 zmes diastereoizomérov, 0,82 (9H, s), 1,11 a 1,12 (3H, 2 x d, J = 6,5 Hz), 1,96 a 1,97 (3H, 2 x s), 2,02 a 2,05 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz),
2,68 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,23 - 3,50 (3H, m), 3,86 (1H, m), 4,00 a 4,01 (1H, 2 x d, J = 9,5 Hz), 4,80 (1H, m), 7,0 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 - 7,84 (2H, m), 9,12 a 9,14 (1H, 2 x s), 10,90 (1H,s).
Príklad 44 /V-[4-(/\/-Hydroxyamino)-3S-(2-RS-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sterc-leucínmetylamid
9· ···· ·· • · ····
-59Pripravil sa štiepením acetátu v /V-[3S-(2-RS-acetoxypropoxy)-4-(/\/hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamide s hydroxidom litnym podľa príkladu 41.
MS (ES -ve) M-H = 472
MS (ES +ve) M+H = 474 1H NMR (DMSO-de): približne 2:1 zmes diastereoizomérov, 0,83 (9H, s), 0,98 a 1,00 (3H, 2 x d, J = 6,5 Hz), 2,09 a 2,11 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 2,67 - 2,89 (2H, m), 3,08 - 3,29 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,83 a 3,84 (1H, 2 x d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,50 a 4,51 (1H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 7,12 a 7,19 (1H, 2 x m), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 - 7,84 (2H, m), 9,09 a 9,11 (1H, 2 x s), 10,86 a 10,90 (1 H, s).
/V-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(2-hydroxyetoxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
Zmes A/’-[3S-alyloxy-4-terc-butoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucinmetylamidu (2,0 g, 4,03 mmol), /V-metylmorfolín-N-oxidu (520 mg, 4,43 mmol) a oxidu osmičitého (0,8 ml 2,5% roztoku v ŕerc-butanole) v acetóne (24 ml), tercbutanolu (6 ml) a vody (6 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín. Pridalo sa niekoľko kryštálov oxidu osmičitého a zmes sa miešala ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili a zmes sa prefiltrovala cez krátky stĺpec silikagélu (etylacetát) za vzniku medziprodutového diolu ako bielej peny (2,098 g, 98 %).
Diol a jodistan sodný (973 mg, 4,55 mmol) v zmesi 1,4-dioxán (36 ml)/voda (12 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 5 hodín. Pridala sa ďalšia dávka jodistanu sodného (90 mg) a zmes sa miešala nepretržite ďalšiu hodinu. Pridal sa bórhydrid sodný (757 mg, 20 mmol) a po miešaní 30 minút sa reakcia ukončila nasýteným roztokom chloridu amónneho a rozpúšťadlá sa odstránili. Pridal sa etylacetát a 1N ·· ··»· ·· · • · · ·· · · · · · ··· ··· 1 · · • ···· ··· · · · t · • · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
-60HCI a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Extrakty sa premyli roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušili (Na2SO4) a nakoniec koncentrovali.
Chromatografia na silikagéli (80% etylacetát v hexáne) poskytla produkt ako bielu penu (1,63 g, 82 %).
MS (ES +ve) M+H = 501 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 5,0, 13,5 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 10,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,36 (1 H, m),
3,46 - 3,54 (3H, m), 3,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,72 - 7,86 (4H,
m).
Príklad 45
A/’-[3S-(2-Acetoxyetoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-tercleucínmetylamid
Pripravil sa z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-hydroxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinylj-S-íerc-leucínmetylamidu analogickým spôsobom ako je opísané v príklade 40.
MS (ES -ve) M-H = 500
MS (ES +ve) M+H = 502 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,82 (1 H, dd, J = 11,0, 13,0 Hz), 3,26 (1H, m, čiastočne prekrytý), 3,46 (1H, m),
3,59 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00 - 4,04 (3H, m), 7,02 (1H, m), 7,24 (1 H. dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,14 (1H, s), 10,92 (1H,s).
• · ·· ···· ·· ·
• · • • • • • · 9 ·
• · • • • 1 ·
• ··· • 9 • • · f ·
• • • t · 9 9
• · · • ·· ·· 99 999
Príklad 46 /\r-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-hydroxyetoxy)-2ŕ?-(2-naftylmetyl)sukcinyl-S-ŕercleucínmetylamid
Pripravil sa z M-[3S-(2-acetoxyetoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamidu pomocou štiepenia acetátu s hydroxidom lítnym.
MS (ES -ve) M-H = 458
MS (ES +ve) M+H = 460 1H NMR (DMSO-de): 0,83 (9H, s), 2,12 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 4,0,
13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 10,5, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,29 - 3,43 (4H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, široký s, zamenený s D2O),
7,19 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,07 (1H, s), 10,96 (1H, široký s).
Príklad 47 /\r-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(2-A/-sukcínimidyletoxy)sukcinyl]-Sŕerc-leucínmetylamid
·· ····
-62·· · · ·· • · · · · · • ···· · · · ·· • · · · · · ··· 9 9999
a) /V-[4-ŕerc-Butoxy-2/?-(2-naftylmetyl)-3S-(2-/V-sukcínimidyletoxy)sukcinyl]-S-ŕercleucinmetylamid
Zmes /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-hydiOxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínmetylamidu (320 mg, 0,64 mmol), trifenylfosfínu (336 mg, 1,28 mmol), DEAD (0,202 ml, 1,28 mmol) a sukcínimidu (127 mg, 1,28 mmol) v THF (4 ml) sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránili odparením a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (elúcia zmesou etylacetát/hexán) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny znečistenej malým množstvom trifenylfosfínoxidu, ktorý sa odstránil v nasledujúcom stupni.
MS ES +ve M+H = 582, M+Na = 604,
b) /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-2/?-(2-naftylmetyl)-3S-(2-/V-sukcínimidyletoxy)sukcinyl]S-terc-leucínmetylamid
Štiepenie ŕerc-butylesteru z A/,-[4-terc-butoxy-2R-(2-naftylrnetyl)-3S-(2-/Vsukcínimidyletoxy)sukcinyl]-S-íerc-leucínmetylamidu s TFA, nasledované chromatografiou (na odstránenie trifenylfosfínoxidu) a konverzia karboxylovej kyseliny na kyselinu hydroxamovú za použitia štandardných podmienok poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.
·· ···· φ φ · • · · • · φ • · · φ φφ φφ • · φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φ φ
-63MS (ES -ve) Μ-Η = 539
MS (ES +ve) Μ+Η = 541, M+Na = 563 1Η NMR (DMSO-de): 0,85 (9Η, s), 2,06 (3Η, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (4H, s), 2,64 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,22 (1H, m), 3,27 - 3,50 (4H, m, čiastočne prekrytý), 3,81 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,13 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Príklad 48 /V-[3S-(2-Dimetylaminoetoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sterc-leucínmetylamid
Pripravil sa z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-hydroxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamidu analogickým spôsobom ako je opísané v príklade
42.
MS (ES -ve) M-H = 485
MS (ES +ve) M+H = 487 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J =10,5, 13,5 Hz), 3,22 (1H, m),
3,30 - 3,50 (2H, m, čiastočne prekrytý), 3,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J =
7,5 Hz), 9,06 (1 H, s), 11,08 (1 H, široký s).
·· ····
Príklad 49 /\f-[3S-(2-Acetoxyetoxy)-4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínetylamid
Pripravil sa z A/'-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-hydroxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínetylamidu spôsobom analogickým ako v príklade 40.
MS (ES -ve) M-H = 514
MS (ES +ve) M+H = 516, M+Na = 538 1H NMR (DMSO-de): 0,66 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,83 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,50 - 2,70 (3H, m, čiastočne prekrytý), 2,84 (1H, m), 3,28 (1H, m, čiastočne prekrytý), 3,47 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,01 - 4,04 (3H, m), 7,21 (1H, m),
7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 9,14 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Príklad 50 /V-[4-(/\/-Hydroxyamino)-3S-(2-hydroxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-fercleucínetylamid
Pripravil sa cestou štiepenia acetátu z A/’-[3S-(2-acetoxyetoxy)-4-(A/hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamidu s hydroxidom lítnym.
·· ····
-65• · ·· · • · · • ···· • · ··· · • ·· • · · • · · ·· • · ·· ·· ·· ·· •· •· •· •· • · ···
MS (ES -ve) M-H = 472
MS (ES +ve) M+H = 474 1H NMR (DMSO-de): 0,71 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 2,58 - 2,76 (3H, m), 2,86 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,29 - 3,44 (4H, m), 3,82 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, 9,5
Hz), 4,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,35 (1H, m), 7,43 (2H, t), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5
Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,09 (1 H, s), 10,88 (1H, s).
Príklad 51 /V-[3S-(2-Dimetylaminoetoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínetylamid
Pripravil sa z A/,-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-hydroxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínetylamidu spôsobom analogickým ako v príklade 42.
MS (ES -ve) M-H = 499
MS (ES +ve) M+H = 501 1H NMR (DMSO-d6): 0,70 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,85 (9H, s), 2,22 (6H, s), 2,45 (2H, m, čiastočne prekrytý), 2,60 - 2,76 (3H, m), 2,87 (1H, dd, J = 10,5, 13,0 Hz), 2,24 (1 H, m), 3,41 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz),
7,26 (1H, dcl, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,30 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,56 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, m), 9,08 (1H, s), 11,10 (1 H, brs).
Príklad 52 /y-[4-(/\/-hydroxyamino)-3S-(2-(1-imidazolyl)etoxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínetylamid
• · ·· ···· ··
• · • · • • · • ·
• ···· • · · • · • ·
• · • · • · • ·
·· · ·· • · ·· ··
a) /V-[4-terc-Butoxy-3S-(2-(1-imidazolyl)etoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucinetylamid
Roztok mesilátu (456 mg, 0,770 mmol) pripravený z A/'-[4-terc-butoxy-3S-(2hydroxyetoxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamidu (analogicky ako v príklade 42) a imidazolu (115 mg, 1,69 mmol) v DMF (10 ml) sa zahrieval pri 100 °C 7 hodín. DMF sa odparil a potom sa pridal etylacetát a roztok uhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval v etylacetáte a extrakty sa premyli soľankou, potom sa sušili (Na2SO4) a nakoniec odparili. Chromatografia na silikagéli (elúcia zmesou dichlórmetán/metanol) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bielu penu ( 44 %)·
MS (ES +ve) M+H = 565 1H NMR (DMSO-de): 0,80 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,86 (9H, s), 1,37 (9H, s), 2,70 - 2,85 (3H, m), 2,96 (1H, dd, J = 9,5, 13,0 Hz), 3,25 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,04 - 4,20 (3H, m, zahrnujúci d pri 4,12, J = 9,5 Hz), 6,90 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,40 - 7,48 (3H, m), 7,62 (1H, m), 7,70 (1H, s),
7,74 - 7,85 (4H, m).
• · ·· ···· ·· ··· · · ···· • ···· ··· ···· · • · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
b) A/'-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-(1-imidazolyl)etoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sŕerc-leucínetylamid
Odstránenie ŕerc-butylesteru z Af-[4-terc-butoxy-3S-(2-(1-imidazolyl)etoxy)2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamidu s TFA, konverzia TFA soli na HCI soľ a kopulácia s O-benzylhydroxylamínom a odstránenie O-benzylovej skupiny hydrogenolýzou poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.
MS (ES -ve) M-H = 522
MS (ES +ve) M+H = 524, 1H NMR (DMSO-de): 0,67 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,82 (9H, s), 2,50 - 2,68 (3H, m), 2,84 (1H, dd, J = 11,0,13,5 Hz), 3,32 (1H, m, čiastočne prekrytý), 3,55 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,01 - 4,11 (3H, m), 6,87 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,19 -
7,26 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,71 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,15 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Príklad 53 /V-[4-(/\/-Hydroxyamino)-3S-(2-metoxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-íercleucínetylamid
• ·· ···· ·· • · · · · · ·
-68• ···· ··· · · · · · • · ···· · · · ··· · ·· ·· ·· ···
a) A/,-[4-ŕerc-Butoxy-3S-(2-metoxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamid
K roztoku /\/'-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-hydroxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]S-terc-leucínetylamidu (617 mg, 1,2 mmol) a protónovej hube (514 mg, 2,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal trimetyloxóniumtetrafluórborát (355 mg, 2,4 mmol), Po miešaní pri teplote miestnosti 3 hodiny sa pridalo ďalšie množstvo protónovej huby (130 mg) a trimetyloxóniumtetrafluórborát (90 mg) a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Potom sa pridal etylacetát a 2N HCI a produkt sa extrahoval v etylacetáte. Extrakty sa premyli roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a potom sa sušili (MgSO4) a koncentrovali. Produkt sa chromatografoval na silikagéli (elúcia zmesou etylacetát/hexán) za vzniku produktu ako bielej peny (88% výťažok).
MS (ES +ve) M+H = 529, M+Na = 551 1H NMR (DMSO-d6): 0,77 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,86 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,72 - 2,81 (3H, m), 2,97 (1H, dd, J = 10,0, 14,0 Hz), 3,22 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,41 - 3,47 (3H, m), 3,60 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,29 (1H, ad, J =
8,5, 10,0 Hz), 7,40 - 7,55 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 - 7,85 (2H, m).
b) A/’-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-metoxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínetylamid • 9· ······ • · · · · 9· • ···· ··· · · · · 9 • 9 9 · 9 9 · · 9 • 99 9 ·· ·· ···*· ŕerc-Butylester z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-metoxyetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínetylamidu sa odstránil s TFA a výsledná kyselina karboxylová sa konvertovaná na kyselinu hydroxamovú ako je opísané vyššie za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny.
MS (ES -ve) M-H = 486
MS (ES +ve) M+H = 488, M+Na = 510 1H NMR (DMSO-de): 0,67 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (9H, s), 2,50 - 2,69 (3H, m, čiastočne prekrytý), 2,84 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,24 (1H, m), 3,39 (3H, m), 3,52 (1H, m), 3,80 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,24 (2H, m), 7,43 (2H, m),
7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Príklad 54
A/'-[3S-Etoxy-4-(/\/-hydroxyamino)-2R-(2-benzotiofenylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) + c) z /V-3S-hydroxy-2R-4metoxy-(2-benzotiofenylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu alkyláciou s jódetánom namiesto alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 450 1H NMR (DMSO-de): 0,87 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,23 (3H, d, J = 4,5 Hz),
2,71 (1H, td, J = 1,8 Hz, 15,6 Hz), 2,99 (1H, t, J = 15,6 Hz), 3,21 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,28 (2H, m),
7,40 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,82 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).
·· ···· ·· · · · · · · ·· « · · · · · · · · • ···· · · · ···· · • · · · · · · · · e·· · ·· ·· ·· ···
Príklad 55 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-cyklohexyloxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) + c) z A/-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R’-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu alkyláciou s cyklohexenylbromidom (namiesto alylbromidu), nasledovanou hydrogenáciou.
MS (ES +ve) M+H = 498 1H NMR (DMSO-de) 0,84 (9H, s), 1,10 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,01 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,67 (1H, J = 4, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13,5, 11 Hz), 3,19 (2H, m), 3,97 (2H, m), 6,91 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,52 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, s), 7,79 (3H, m), 9,07 (1H, s),
10,87 (1H, s).
Príklad 56 /V*-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-hydroxy-2-fenyletoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-Sterc-leucínmetylamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) +c) z /V-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2F?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamidu alkyláciou s fenylbromidom namiesto alylbromidu a redukciou s trietylsilánom a TFA.
MS (ES +ve) M+H = 536 ·· ···· ·· ··
-71 ·· ·· <1 1H NMR (DMSO-de) 0,88 (9H, s), 2,19 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 (2H, m), 3,23 (1H, m), 3,40 (2H, d), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 4,70 (1H, m), 5,32 (1H, br, s), 7,28 (7H, m), 7,43 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,78 (3H, m), 9,11 (1H,s), 10,86 (1H, s).
Príklad 57
A/’-[4-A/-Hydroxyamino)-3S-[2-(morfolín-4-yl)-2-oxoetoxy]-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) + c) z A/-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu alkyláciou s N-(2brómacetyl)morfolínamidom namiesto alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 543 1H NMR (DMSO-de) 0,80 (9H, s), 2,11 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,27 - 3,64 (9H, m), 3,91 (1H, d, J = 9 Hz), 3,96 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,19 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,14 (1H, s), 11,08(1 H, s).
Príklad 58 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-etoxy-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-(/V,/V-dimetylyzín)metylamid
HOHN
• · ·· ···· ·· ··· · · · ···
-72···· · · · · · · · • ·· ·· ··
MS (ES +ve) M+H = 487 1H NMR (DMSO-de): 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,13 (1H, m), 1,30 (4H, m), 1,59 (1H, m),
1,84 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,08 (8H, m), 2,65 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,16 (1H, m),
3,30 (1H, m, čiastočne prekrytý vodou), 3,45 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00 (1H, m), 5,86 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,85 (3H, m), 7,98 (1 H, d), 9,02 (1 H, br, s), 11,00 (1 H, br, s).
Príklad 59 A/’-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-(/V,/V-dimetyl-p,pdimetyllyzín)etylamid
MS (ES +ve) M+H = 543 1H NMR (DMSO-de): 0,66 (3H, t, J = 7 Hz), 0,84 (9H, m), 1,15 (2H, m), 1,35 (2H, m),
1,47 (2H, m), 2,07 (8H, m), 2,63 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,16 - 3,40 (m, prekrytý vodou), 3,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (2H, m),
7,43 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (3H, m), 9,14 (1H, v, br, s), 10,87(1 H, v.br, s).
Príklad 60 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-[2-(4-metyl-piperazín-1-yl)-2-oxo-etoxy]-2R-(2-naftyl metyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamid
o ·· ···· • · ·· · · · · · · ·· ··· ··· ··· • ···· ··· ···· · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ·· ·
-73Pripravil sa analogicky ako v príklade 1a) + b) + c) z N-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetylamidu alkyláciou s Λ/-(2brómacetyl)-N’-metylpiperazínamidom namiesto alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 556 1H NMR (DMSO-de): 0,81 (9H, s), 2,11 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,18 - 2,35 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,27 - 3,52 (m, čiastočne prekrytý vodou), 3,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,96 (1H, d, J = 1,25 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,16 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, m),
7,44 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,70 - 7,86 (3H, m), 9,12 (1H, s), 11,09(1 H, s).
Príklad 61 A/'-[4-(A/-Hydroxyamino)-3S-etoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-ŕercbutylamid
Pripravil sa podobne ako je opísané v príklade 1a) + b) + c) z Ν-4-tercbutoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-ŕerc-butylamidu alkyláciou s jódetánom namiesto alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 486 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 0,92 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 3, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 13, 11,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,29 (1H, m, prekrytý vodou), 3,44 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,07 (1H, s),
7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,48 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,10 (1H, s), 10,92 (1H, s).
• ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · · · · ·· ···
Príklad 62 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-alyloxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-ŕercbutylamid
Pripravil sa podobne ako v príklade 1a) + b) + c) z /V-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-ferc-butylamidu alkyláciou s alylbromidom.
MS (ES +ve) M+H = 498 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (9H, s), 0,92 (9H, s), 2,63 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,24 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 3,82 (1H, d, J = 10 Hz), 3,94 (1H, dd), 4,07 (1H, d, prekrytý),
5.10 (1H, dd), 5,22 (1H, dd, J = 1,5, 17,5 Hz), 5,77 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, dd), 7,41 (2H, m), 7,54 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2H, dd, J = 8,5 Hz),
9.10 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Príklad 63 /V-[4-(/\/-Hydroxyannino)-3S-propoxy-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-ŕercbutylamid
·· ···· ·· ··· · · · ··· • •e · · · · · ······· · · · · · • · ······ ··· · · · ·· · · ·
-75Pripravil sa podobne ako v príklade 1a) + b) + c) z A/-4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-ŕerc-butylamidu alkyláciou s jódpropánom namiesto alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 500 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 0,97 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 3,18 (2H, m), 3,11 (1H, m, prekrytý vodou), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,07 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,09 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Príklad 64
Benzylester A/'-[4-(/\/-Hydroxyamino)-3S-alyloxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínu
MS (ES +ve) M+H = 533 1H NMR (DMSO-de): 0,81 (9H, s), 2,63 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J =
13,5, 8 Hz), 3,35 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 5,5, 13 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4,18 (1H, d, J = 9 Hz), 4,42 (1H, d, J = 12 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,08 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 17 Hz), 5,74 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 8,05 (1H, d), 9,11 (1H, s), 10,98 (1H, s).
Príklad 65 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetoxyamid
MS (ES +ve) M+H = 474 1H NMR (DMSO-de): 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (9Η, s), 1,44 (2H, m), 2,64 (1 H. dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 13,5, 11 Hz), 3,12 (1H, s), 3,20 (3H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, m),
7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (3H, m), 9,09 (1H, s), 10,88 (1H, s), 10,94(1 H, s).
Príklad 66 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-(/\/,/Vdimetylaminoet-2-yl)amid
MS (ES +ve) M+H = 514 1H NMR (DMSO-de): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,01 (6H, s), 2,59 (1 H, m), 2,64 (1H, dd), 2,74 (1H, m), 2,84 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,77 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,23 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m),
7,77 (3H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).
-ΊΊ -
Príklad 67 /V-[4-(A/-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-R-ŕerc-leucín-(/V,/Vdimetylaminoet-2-yl)amid
MS (ES +ve) M+H = 514 1H NMR (DMSO-de): 0,33 (9H, s), 0,76 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,37 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,70 (1 H. dd), 2,77 (1H, dd, J = 13,5, 12 Hz), 3,10 (4H, m), 3,51 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 10 Hz), 4,00 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,77 (4H, m), 9,09 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Príklad 68 /V-[4-(A/-Hydroxyamino)-3S-etoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-(O-benzyl)-ŕercleucinol
MS (ES +ve) M+H = 521 1H NMR (DMSO-d6): 0,79 (9H, s), 0,82 (3H, t), 1,42 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,29 (1H, t), 3,64 (1H, m), 3,70 (2H, d, J = 7 Hz), 3,79 (1H, d, J = 10 Hz ), 6,99 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,25 (4H, m), 7,42 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,97 (1 H, s).
-78·· 9999 • · · • · · ·· ··
Príklad 69 /\/'-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-[S-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]sukcinyl]-S-terc-leucínmetylamid
HOHN'
i) 2R-1,2,3,4-Tetrahydronaftalén-2-metylalkohol
Na kyselinu 2R-1,2,3,4-tetrahydronaftoovú (2,26 g, 12,84 mmol) (pripravenú spôsobom opísaným Charlton a ďalší, Synlett, (1990), 333) v suchom THF (35 ml) pri 0 až 5 °C sa pôsobilo 1M roztokom LiAIH4 v THF (12,85 ml) a výsledná zmes sa miešala pri 0 až 5 °C 0,25 hodín a potom pri teplote miestnostyi ešte hodinu. Reakčná zmes sa potom spracovala s vodou (1 ml), 2M roztokom NaOH (1 ml) a vodou (1 ml), potom sa prefiltrovala cez celit. Filtráty sa odparili do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a zriedený roztok NaHCOs. Éterová vrstva sa oddelila, premyla zriedeným roztokom NaHCO3 (3x) a soľankou (1x), a potom sa sušila nad MgSO4. Potom sa prefiltrovala a odparila do sucha. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli za vzniku 1,51 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
H NMR (CDCI3): 1,45 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J = 10,5, 16,5 Hz), 2,87 (3H, m), 3,64 (2H, br, s), 7,09 (4H, m).
[a] +88,2 (c = 0,53, CHCI3).
ii) [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2yl)metyl]ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej .CF,
-79Alkohol (1,47 g, 9,07 mmol) a pyridin (0,72 g, 9,07 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridali k roztoku anhydridu kyseliny triflátovej (2,56 g, 9,07 mmol) v dichlórmetáne pri 0 až 5 °C. Výsledná zmes sa miešala pri tejto teplote 2 hodiny pred premytím studenou zriedenou H2SO4 (3x), studeným zriedeným roztokom NaHCO3 (3x) a soľankou (1x). Organický roztok sa sušil nad MgSO4, filtroval a odparil za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako do zlata sfarbeného oleja (2,56 g).
1H NMR (CDCI3): 1,55 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,35 (1 H, m), 2,60 (1 H, dd, J = 10,5,
16,5 Hz), 2,88 (3H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,53 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,14 (4H, m).
iii) Dietyl-(2R,3S)-3-hydroxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]-sukcinát
S-Dietylmalát (2,94 g, 15,3 mmol) v suchom THF (25 ml) sa pridal po kvapkách k 1M roztoku LHMDS v THF (33,7 ml) pri -70 °C pod argónom za udržiavania teploty pod -50 °C počas pridávania. Roztok sa miešal pri -70 °C 2 hodiny a potom sa pomaly po kvapkách pridal roztok vyššie uvedeného triflátu (15,3 mmol) v suchom THF (20 ml) za udržiavania teploty pod -60 °C. Reakčný roztok sa potom miešal pri -70 °C až teplote miestnosti 18 hodín a potom sa čistil v studenej zriedenej HCI. Produkt sa extrahoval s etyléterom (3x). Spojené extrakty sa premyli zriedenou HCI (1x), nasýteným roztokom NaHCO3 (3x) a soľankou (1x) pred sušením s MgSO4. Potom sa filtrovali a odparovali za vzniku surového produktu. Chromatografia na silikagéli poskytla čistú v nadpise uvedenú zlúčeninu (2,11 g). MS (ES +ve) M+Na = 357 1H NMR (CDCh): 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,97 (1 H. m), 2,45 (1H, dd, J = 10, 16 Hz), 2,82 (2H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 4, 16 Hz), 3,18 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 4,13 (2H, m), 4,27 (3H, m), 7,08 (4H, m).
·· ····
-80·· · ·· · · · · · · ·· ··· ··· ··· • ···· ··· ···· · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ··· iv) Dietyl-(2R,3S)-3-alyloxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]sukcinát
Na alkohol z kroku (iii) vyššie (1,62 g, 4,85 mmol) a alylbromid (5,87 g, 48,5 mmol) v suchom DMF (15 ml) sa pôsobilo 60% NaH v oleji (0,233 g, 5,82 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1,25 hodin. Pridal sa nasýtený roztok NH4CI a zmes sa odparila skoro do sucha. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu a organická vrstva sa oddelila a premyla zriedenou HCI (4x) a soľankou (1x). Roztok sa potom sušil (MgSO4), filtroval a odparoval za vzniku oranžového oleja. Tento sa potom čistil na silikagéli za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,61 g).
MS (ES +ve) M+H = 375 1H NMR (CDCI3): 1,26 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,71 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,79 (2H, m), 2,96 (1H, dd), 3,07 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 6, 12,5 Hz), 4,07 (1H, d, J = 8 Hz), 4,17 (5H, m), 5,18 (1H, dd, J = 1, 10,5 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 1,
15,5 Hz), 5,85 (1 H, m), 7,07 (4H, m).
v) Dietyl-(2R,3S)-3-propoxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]sukcinát
O-alylový derivát z kroku (iv) vyššie (1,61 g, 4,30 mmol) v metanole (30 ml) sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku nad 10% Pd/C (500 mg) 2 hodiny. Katalyzátor sa prefiltroval a filtráty sa odparili do sucha za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebného oleja (1,56 g).
·· ····
-81 • e ····
MS (ES +ve) M+H = 377 1H NMR (CDCI3): 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,35 (1H, dd), 2,78 (2H, m), 2,95 (1H, dd), 3,03 (1H, m),
3,30 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 (4H, m), 7,06 (4H, m).
vi) Kyselina (2R,3S)-3-propoxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]jantárová
Na dietylester z kroku (v) vyššie (1,54 g, 4,1 mmol) v dioxáne (12 ml) sa pôsobilo 2M roztokom KOH (6,15 ml) a zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 22,5 hodín a potom 3 hodiny pri 80 °C. Roztok sa odparil do sucha a výsledný zvyšok sa rozpustil vo vode a premyl etylacetátom. Vodný roztok sa potom nasýtil NaCI a pH sa upravilo na 1 zriedenou HCI. Produkt sa potom extrahoval vetylacetáte (3x) a spojené extrakty sa premyli soľankou (1x), sušili (MgSO4), filtrovali a odparili za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (1,35 g).
M5 (ES -ve) M-H = 319 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,82 (1H, m), 2,30 (1H, dd), 2,67 - 2,91 (4H, m), 3,25 (1H, m), 3,48 (1H, m),
3,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (4H, m), 12,20 -13,00 (2H, v, br, s).
vii) 4-Metylester kyseliny (2R,3S)-3-propoxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2yl)metyl]jantárovej
M«0‘
·· ···· • · ····
-82Di-kyselina z kroku (vi) vyššie (1,3 g, 4,1 mmol) v suchom dichlórmetáne (15 ml) sa ochladila v ľadovom kúpeli a ošetrila sa anhydridom kyseliny trifluóroctovej (8 ml). Výsledný roztok sa miešal pri 0 až 5 °C 10 minút a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa odparil do sucha za vzniku zodpovedajúceho anhydridu ako bezfarebného oleja (vmax 1788 cm'1). Ten sa potom rozpustil v metanole (20 ml) a miešal pri teplote miestnosti 16 hodín. Odparenie rozpúšťadla poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu ako svetložltého oleja (1,43 g).
MS (ES -ve) M-H = 333 1H NMR (CDCI3): 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,77 - 1,96 (3H, m), 2,40 (1H, dd), 2,80 (2H, m), 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (4H, m).
viii) /V-[4-Metoxy-3S-propoxy-2R-[S-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]sukcinylj-S-terc-leucínmetylamid
Roztok kyseliny z kroku (vii) vyššie (1,43 g, 4,28 mmol) v suchom DMF (15 ml) sa ošetril s HOBt (1,16 g, 8,56 mmol) a EDC (1,64 g, 8,56 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 10 minút. Potom sa pridal hydrochlorid S-tercleucínmetylamidu (0,85 g, 4,71 mmol) a potom DIPEA (0,66 g, 5,14 mmol) a reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1,25 hodín. Ten sa potom odparil do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a zriedenú HCI. Organická vrstva sa oddelila a premyla zriedenou HCI (3x), zriedeným NaHCO3 (3x) a soľankou (1x). Tá sa potom sušila (MgSO4) a odparila za vzniku surového produktu, ktorý sa čistil na silikagéli za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,44 g).
MS (ES +ve) M+H = 461 1H NMR (CDCI3): 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,03 (9H, s), 1,32 - 1,74 (5H, m), 1,88 (2H, m), 2,42 (1 H, dd), 2,73 (3H, d, J = 5 Hz), 2,76 - 3,00 (5H, m), 3,33 (1H, m), ·· ···· • · ···· ·· · • · · · · ·· • · · · · · ··· ···· · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· • · ·· · ·
3,62 (1 H, m), 3,77 (3Η, s), 3,99 (1 H, d, J = 5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 6,29 (1H,
m), 7,03 (5H, m).
ix) A/'-[4-HydfOxy-3S-prc)poxy-2R-[S-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]-sukcinylj-S-ŕerc-leucinmetylamid
Na roztok esteru z kroku (viii) vyššie (0,68 g) v dioxáne (12 ml) sa pôsobilo po kvapkách roztokom LiOH.H2O (0,124 g) vo vode (5 ml). Výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1,75 hodín a potom sa odparil skoro do sucha. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a EtOAc a vodná fáza sa oddelila a premyla EtOAc (1x) pred pridaním nasýteného roztoku NaCI, okyslila sa na pH 1 a extrahovala s EtOAc (3x). Spojené extrakty sa premyli soľankou (1x), sušili sa (MgSO4) a odparili za vzniku produktu ako bielej tuhej látky (0,63 g).
MS (ES +ve) M+H = 447 1H NMR (DMSO-d6): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,90 (9H, s), 1,22 (2H, m), 1,40 -1,61 (4H, m), 1,73 (1H, m), 2,24 (1H, dd, J = 10, 16 Hz), 2,40 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,67 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,38 (1H, m, prekrytý vodou), 3,78 (1H, d, J = 9 Hz), 4,18 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,01 (4H, m), 7,71 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,90 (1H, d, J =
9,5 Hz), 12,84(1 H, br, s).
x) /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-[S-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl)sukcinyl]-S- ŕerc-leucinmetylamid
HOHN*
• · ·· ···· ·· ··· ·· ···· ··· · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · · ·· · · ·
-84Na roztok kyseliny a kroku (ix) vyššie (0,61 g) v suchom DMF (10 ml) sa pôsobilo HOAt (0,372 g) a EDC (0,524 g) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 10 minút. Potom sa pridal hydrochlorid hydroxylaminu (0,285 g) a NMM (0,414 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa odparila do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a zriedenú HCI. Organická fáza sa oddelila a premyla zriedenou HCI, zriedeným roztokom NaHCO3 a vodou a potom sa odparila do sucha za vzniku bielej tuhej látky. Tá sa potom triturovala s dietyléterom, potom sa prefiltrovala a sušila vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,434 g).
MS (ES +ve) M+H = 462 1H NMR (DMSO-de): 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,90 (9H, s), 1,08 (1H, m), 1,23 (1 H, m), 1,45 (4H, m),1,70 (1H, m), 2,19 (1H, dd), 2,35 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (2H, m),
2,97 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,27 (1 H, m), 3,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,18 (1H, d, J =
9,5 Hz), 7,02 (4H, m), 7,59 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,02 (1H, s), 10,78 (1H, s).
Príklad 70 A/'-[3S-(Etoxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-chinolinylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamid
5% F'd-BaSO4 (50 mg) sa pridalo k roztoku /V-[4-(/\/-benzyloxyamino)-3S(etoxy)-2R-(2-chinolinylmetyl)sukcinyl]-S-íerc-leucínetylamidu (0,17 g, 0,3 mmol) v metanole (15 ml) a cyklohexéne (5 ml) pod argónom. Zmes sa 16 hodín zahrievala za refluxu, potom sa ochladila a prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtráty sa odparili za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala s éterom (3x2 ml) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (0,13 g, 0,28 mmol, 92%). MS (ES +ve) [M+H]+ = 459 ····
-851H NMR (DMSO-d6): 0,66 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,58 (2H, m). 2,70 (1H, m), 2,84 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,81 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,68 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Príklad 71 /\/'-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(propoxy)-2R-(2-chinolinylmetyl)sukcinyl]-S-te/'c-leucínetylamid
5% Pd-BaSO4 (50 mg) sa pridalo k roztoku AT-[4-(A/-benzyloxyamino)-3S(propoxy)-2/?-(2-chinolinylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamidu (0,12 g, 0,21 mmol) v metanole (15 ml). Zmes sa miešala 48 hodín pod vodíkovou atmosférou, potom sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtráty sa odparili za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala s éterom (3x2 ml) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (0,05 g, 0,11 mmol, 54%).
MS (ES +ve) [M+H]+ = 473 1H NMR (DMSO-de): 0,66 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,83 (9H, s),
1,43 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,84 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,81 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,4 Hz),
7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Príklad 72 A/’-[3S-(Etoxy)-2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)-4-(/\/-hydroxyamino)sukcinyl]-S-ŕercleucínetylamid • · ·· ···· ·· · ··· ·· · · · ·· • · · · · · · · · • ···· ··· · · · · · • · ♦··· ··· ··· · ·· ·· ·· ···
5% Pd-BaSO4 (50 mg) sa pridalo k roztoku /V-[4-(/\/-benzyloxyamino)-3S(etoxy)-2R-(2-(6-fluór)naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínetylamidu (0,17 g, 0,3 mmol) v metanole (15 ml) a cyklohexéne (5 ml) pod argónom. Zmes sa zahrievala 4 hodiny za refluxu, potom sa ochladila a filtrovala cez vrstvu celitu. Filtráty sa odparili za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala s éterom (3x2 ml) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (0,12 g, 0,26 mmol, 62%).
MS (ES +ve) [M+H]+ = 476 1H NMR (DMSO-de): 1,04 (9H, s), 1,21 (3H. t, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, t, J = 6,6 Hz), 3,08 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,48 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,64 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 3,82 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 4,00 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (1H, m), 7,22 (1 H, m), 7,43 (2H, m), 7,71 (4H, m), 7,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 9,51 (1H, br s).
Príklad 73
Metylester /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-alyloxy-2F?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕercleucínu
Pripravil sa podobne ako v príklade 64.
MS (ES +ve) [M+H]+ = 445 1H NMR (DMSO-de): 0,84 (9H,s), 1,01 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 13,5, 4 Hz), 2,73 - 2,83 (1H, m), 3,20 - 3,79 (3H, m), 3,27 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 10 Hz),
4,15 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz), 7,40 - 7,46 (2H, m), 7,55 (1H, s), ·· ···· • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· ·· •· •· •· « * ·· ·· · • · · • ···· • · ··· ·
7,74 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,75 - 7,81 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 9 Hz), 9,09 (1H, d, J =
0,5 Hz), 10,96(1 H, d, J = 0,5 Hz).
Príklad 74 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-ŕe/'c-leucín-izopropylamid
Pripravil sa analogicky príkladu 1 z /\/-[4-ŕerc-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínizopropylamidu alkyláciou alylbromidom, hydrogenáciou, ŕerc-butylesterovým štiepením a tvorbou hydroxamovej kyseliny.
MS (ES -ve) [M-H]+ = 484 1H NMR (DMSO-de): 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H,s), 1,40 - 1,51 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 13, 3 Hz), 2,77 - 2,91 (1 H, m), 3,18 - 3,37 (3H, m), 3,44 - 3,50 (1H, m), 3,77 (1 H, d, J = 10 Hz), 4,06 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 8, 1,5 Hz), 7,36 - 7,44 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,55 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 - 7,79 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,89 (1H,s).
Príklad 75
A/’-[3S-Etoxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-izopropylamid
HOHN
-88Pripravil sa analogicky ako je opísané v príklade 1 z A/-[4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínizopropylamidu alkyláciou s jódetánom, ŕerc-butylesterovým štiepením a tvorbou kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) [M-H]+ = 470 1H NMR (DMSO-de): 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 13, 3 Hz), 2,80 - 2,91 (1H, m), 3,17 - 3,27 (2H, m), 3,41 - 3,51 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz), 7,39 - 7,44 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,55 (1H, s),
7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 - 7,78 (2H, m), 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Príklad 76
A/'-[3S-Etoxy-4-(A/-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-(2,2,2trifluóretyl)arnid
Pripravil sa analogicky ako je opísané v príklade 1 z /V-[4-ŕerc-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-(2,2,2-trifluóretyl)aimidu alkyláciou s alylbromidom, hydrogenáciou, ŕerc-butylesterovým štiepením a tvorbou kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) [M-H]+ = 524 1H NMR (DMSO-de): 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,83 (9H,s), 1,41 -1,47 (2H, m), 2,62 -
2,67 (1H, m), 2,81 (1H, appt, J = 13,5 Hz), 3,17-3,80 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 10, 1,5 Hz), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,53 (1 H, s), 7,55 (1 H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, app t, J = 6 Hz), 9,09 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Príklad 77 /V-[3S-Etoxy-4-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-(2,2,2-trifluóretyl)amid
Pripravil sa analogickým spôsobom ako je opísané v príklade 1 z N-[4-tercbutoxy-3S-(hydroxy)-2ŕ?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-/erc-leucin-(2,2,2-trifluóretylamidu alkyláciou s alylbromidom, ŕerc-butylesterovým štiepením a tvorbou kyseliny hydroxamovej.
MS (ES -ve) [M-H]+ = 522 1H NMR (DMSO-de): 0,81 (9H,s), 2,64 - 2,74 (2H, m), 3,24 - 3,31 (3H, m), 3,78 (1 H, dd, J = 8, 3,5 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 8, 3,5 Hz), 4,19 (1H, d, J = 6 Hz), 5,07 - 5,24 (2H, m), 5,74 - 5,81 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 - 7,46 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,66 - 7,84 (4H, m), 8,12 (1H, t, J = 4 Hz), 9,11 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Príklad 78 /\r-[4-(A/-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-[S alebo R-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
MS (ES -ve) [M-H]+ = 446.
-90Príklad 79 /V,-[2/?-(2-(6-Fluórnaftyl)metyl)-4-(/V-hydroxyamino)-3S-propoxysukcinyl]-S-ŕercleucínetylamid
Pripravil sa podobne ako v príklade 1d) + e) z dietylesteru kyseliny 2R-(2-(6fluór)naftylmetyl)-3S-hydroxyjantárovej alkyláciou za použitia alylbromidu.
MS (ES +ve) M+H = 490, M+Na = 512, 1H NMR (DMSO-de): 0,67 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s),
1,45 (2H, sextet, J = 7 Hz), 2,53 - 2,68 (3H, m), 2,82 (1H, m), 3,16 - 3,25 (3H, m),
3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,55 - 7,62 (2H, m), 7,61 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1 H, m), 9,09 (1 H, br, s), 10,86(1 H, br, s).
Príklad 80
A/,-[3S-Etoxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-cyklopropylamid
Pripravil sa podobným spôsobom ako je opísané v príklade 1 z N-[4-tercbutoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucín-cyklopropylamidu alkyláciou s alylbromidom, hydrogenáciou, ŕerc-butylesterovým štiepením a tvorbou kyseliny hydroxamovej.
·' ······ ·· • · · · · · ·
-91 • ···· ··· ···· · • · ··«···· ··· * ·· ·· ·· ···
MS (ES +ve) M+H = 470, M+Na = 492, 1H NMR (DMSO-d6): 0,06 (2H, m), 0,42 (2H, m), 0,83 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz),
2,20 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3,19 (1H, m), približne 3,28 & 3,44 (2H, 2 x m, signál čiastočne prekrytý vodou), 3,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 9,09 (1H, br, s), 10,88(1 H, br, s).
Príklad 81 /V-[3S-ŕerc-Butoxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leucinamid
HOHN
Pripravil sa spôsobom analogickým z príkladu 34.
MS (ES +ve) M+H = 458, M+Na = 480, 1H NMR (DMSO-de): 0,90 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,73 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3,04 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,01 (1H, d, J = 9 Hz), 6,63 (1H, br, s), 6,83 (1H, br, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, m), 8,95 (1H, br, s), 10,71 (1H, br, s).
Príklad 82
A/,-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(1,2,4-oxadiazol-3-yl-metoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leuclnmetylamid
o
-92MS (ES +ve) M+Na = 520, M+H = 498,
MS (ES -ve) M-H = 496, 1H NMR (DMSO-de): 0,70 (9H, s), 2,04 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 11,2, 13,6 Hz), 3,36 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,99 (1H, q, J = 4,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,20 (1 H, s), 9,58(1 H, s), 11,05(1 H, s).
Príklad 83 /y-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-(2-tiazolylmetoxy)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-tercleucínmetylamid
MS (ES +ve) M+Na = 535, M+H = 512,
MS (ES -ve) M-H = 511, 1H NMR (DMSO-de): 0,74 (9H, s), 2,04 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,70 (1H, m), 2,84 (1H, t, J = 13,5 Hz), 3,36 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77 (1 H, d, J = 12,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,74 (4H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 9,20 (1 H, s), 11,05 (1 H, s).
Príklad 84 /V-[2R-(4-Benzocykloheptyl)metyl-4-(/V-hydroxyamino)-3S-(propoxy)sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid
MS (ES +ve) M+H = 476, M+Na = 498
MS (ES -ve) M-H = 474 1H NMR (DMSO-de): 0,79 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,93 (9H, s), 1,32 - 1,45 (3H, m), 1,70 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,45 - 2,56 (4H, m), 2,58 - 2,67 (7H, m), 2,91 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,59, (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04 (4H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,97 (1H, s), 10,72 (1 H, s).
Príklad 85
A/’-[2R-(3-Beľizocyklopentyl)metyl-4-(/\/-hydroxyamino)-3S-(propoxy)sukcinyl]-Sŕerc-leucínmetylamid
MS (ES +ve) M+H = 448, M+Na = 470
MS (ES -ve) M-H = 446 1H NMR (DMSO-de): 0,79 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,92 (9H, s), 1,25 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,56 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,50 (4H, m), 2,88 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,63, (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,23 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,06 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,83 (2H, m), 9,00 (1H, s), 10,78 (1H, s).
Príklad 86
A/'-[2R-(3-Benzocyklopentyl)metyl-4-(A/-hydroxyamino)-3S-(propoxy)sukcinyl]-Sterc-leucínmetoxyamid • · ··· ·
-94• · ····
MS (ES +ve) M+H = 464, M+Na = 486
MS (ES -ve) M-H = 462 1H NMR (DMSO-de): 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94 (9H, s), 1,23 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,55 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,36 (1 H, m), 2,47 (1H, m), 2,88 (1 H, m), 2,93 - 3,08 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,05 (3H, m), 7,14 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 9,00 (1H, s), 10,79(1 H, s), 11,23(1 H, s).
Príklad 87
A/’-[3S-(Alyloxy)-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-(S-(4-metoxybenzyl)penicilamid
MS (ES +ve) M+H = 580, M+Na = 602
MS (ES -ve) M-H = 578 1H NMR (DMSO-de): 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,67 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,68 - 3,86 (6H, m), 3,95 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 10,5 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 17,4 Hz), 5,78 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1 H, s), ·· ····
7,45 (2Η, m), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,10 (1H, s), 10,95 (1H, s).
Príklad 88 /\f-[4_(/V_Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(2-izopropoxyetoxy)sukcinyl]-S-ŕercleucínetylamid
a) A/'-[4-ŕerc-Butoxy-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(2-izopropoxyetoxy)sukcinyl]-S-ŕercleucínetylamid
K roztoku /V-[4-ŕerc-butoxy-3S-(2-hydroxyetoxy)-2/?-(2-naftylmetyl)sukcinyl]S-ŕerc-leucín-/V-etylamidu (220 mg, 0,428 mmol) a protónovej huby (128 mg, 0,600 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridal metyltriizopropoxyfosfóniumtetrafluórborát (155 mg, 0,566 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti 3 dni sa pridalo ďalšie množstvo protónovej huby (128 mg) a metyltriizopropoxyfosfóniumtetrafluórborátu (155 mg) a zmes sa ďalších 24 hodín miešala, potom sa pridalo ďalšie množstvo protónovej huby (128 mg) a metyltriizopropoxyfosfóniumtetrafluórborátu (155 mg). Po ďalšom miešaní 48 hodín sa pridal etylacetát a 2N HCI produkt sa extrahoval v etylacetát. Extrakty sa premyli hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a potm sa sušili (MgSO4) a skoncentrovali. Produkt sa potom chromatografoval na silikagéli
-96(elúcia so zmesou etylacetát/hexán) za vzniku produktu vo forme gumy (141 mg, 59% výťažok).
MS (ES +ve) M+H = 557, M+Na = 579 1H NMR (DMSO-de): 0,77 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,71 - 2,83 (3H, m), 2,97 (1H, dd, J = 10,0, 14,0 Hz), 3,22 (1H, m), 3,26 - 3,48 (3H, m), 3,53 - 3,62 (2H, m), 3,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 1,5, 8,5, Hz), 7,40 - 7,51 (3H, m),
7,63 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 - 7,85 (2H, m).
b) A/'-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(2-izopropoxyetoxy)sukcinyl]-Sŕerc-leucínetylamid
ŕerc-Butylester sa odstránil s TFA a výsledná kyselina karboxylová sa konvertovala na kyselinu hydroxamovú ako je uvedené vyššie za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny.
MS (ES-ve) M-H = 514
MS (ES +ve) M+H = 516 1H NMR (DMSO-de): 0,68 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,85 (9H, s), 1,06 (6H, d, J = 6,0 Hz),
2,50 - 2,75 (3H, m, čiastočne prekrytý), 2,85 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,39 (3H, m),
3,45 - 3,55 (2H, m), 3,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (2H, m),
7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,84 (1H, s).
Príklad 89 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-[(3R,S-chroman-3-yl)metyl]sukcinyl]-S-ŕercleucínmetylamid ·· ····
MS (ES +ve) M+H = 464 1H NMR (DMSO-de): 0,79 (3H,m), 0,91 (9H, s), 1,08 (1H, m), 1,40 (3H, m), 1,77 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,39 (1,5H, d), 2,49 (1,5H, d, prekrytý DMSO), 2,68 (0,5H, m), 2,98 (1,5H, m), 3,13 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,61 (1,5H, m), 4,01 (0,5H, br, d), 4,19 (2H, m), 6,66 (1H, m), 6,78 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,65 (0,5H, m), 7,76 (0.5H, m), 7,91 (0,5H, d), 7,99 (0,5H, d), 9,02 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Príklad 90 /\f-[4-(/V-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-(propoxy)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínfenoxyamid
MS (ES -ve) M-H = 534, 1H NMR (DMSO-d6): 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95 (9H, s), 1,46 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, m), 7,16, (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,01 (1 H,d, J =
9,5 Hz), 9,10 (1H, s), 10,92 (1H, s), 11,92 (1H, s).
Príklad 91
A/,-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-/Vetoxyamid • ·· ···· ·· · • · · · · · ·· • · ··· · · ···· ··· ···· · • · · · · ··· • ·· ·· ·· ···
MS (ES +ve) M+H = 488 1H NMR (DMSO-de): 0,83 (15H, m), 1,44 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz),
2,84 (1H, dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,25 (5H, m), 3,77 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,09 (1H, s), 10,78 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Príklad 92 /\r-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín-/\/izopropyloxyamid
MS (ES +ve) M+H = 502 1H NMR (DMSO-de) 0,85 (18H, m), 1,45 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 3, 13,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,76 (1H, d, J =
9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,42 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,76 (4H, m), 9,09 (1H, s), 10,63 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Príklad 93 /\r-[4-(A/-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-terc-leucín-/V,/Vdimetylhydrazid ·· ····
-99• · ····
MS (ES +ve) M+H = 487
MS (ES -ve) M-H = 485, M+TFA = 599 1H NMR (DMSO-de): 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,85 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,66 (1H, m), 2,84 (1H, s), 3,19 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 9,6 Hz),
3,99 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26, (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,22 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Príklad 94 /V-[3S-ŕerc-Butoxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leiicíncyklopropylamid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila ako je vyššie opísané (napríklad v príklade 80) a kryštalizácia z Et2O/EtOAc/MeOH poskytla krémovú tuhú látku (0,276 g, 76%).
MS (ES +ve) M+H = 498, M+Na = 520, 1H NMR (DMSO-de): 0,05 (2H, m), 0,38 (2H, m), 0,83 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,10 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3,05 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,38 -
7,47 (4H, m), 7,55 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 8,94 (1H, br, s),
10,69 (1H, br, s).
·· ··♦· • · ···· e
-100- • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· ·· •· · •· •· •· ·· ·
Príklad 95 /V-[4-(A/-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)metyl)sukcinyl]-S-terc-leucínmetoxyamid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu z príkladu 10 a 65 z dietyl-(2R,3S)-3-hydroxy-2-[(R/S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalénsukcinátu a výsledná zlúčenina sa triturovala s Et2O za vzniku svetlej žltohnedej tuhej látky (0,396 g, 83 %).
MS (ES +ve) M+H = 478, M+Na = 500,
Príklad 96 /V-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-izopropoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínmetoxyamid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým ako v príklade 65 (alkyláciou benzylesteru A/-[4-ŕerc-butoxy-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínu s iPrOTf) a triturácia výsledného produktu s Et2O/EtOAc poskytla krémovú tuhú látku (0,321 g, 69 %).
MS (ES +ve) M+H = 474, M+Na = 496, 1H NMR (DMSO-de): 0,86 (9H, s), 1,00 (3H, d, J = 6 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,89 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, ·· ···· ·· • · · · · • · · * · • · · · · ·
-101 ·· ·· ··
1,5 Hz), 7,41 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,78 (2H, zreteľný d, J = 9 Hz), 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Príklad 97 /\r-[4-(/V-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-terc-leiicín-/Vŕerc-butoxyamid
MS (ES +ve) M+H = 516 1H NMR (DMSO-d6): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,62 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,26 (3H, m),
3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,24 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,08 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Príklad 98 /\Z’-[3S-íe/'c-Butoxy-4-(/V-hydroxyamino)-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)metyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucínamid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým ako v príklade 10 a 81 z dietyl-(2R,3S)-3-hydroxy-2-[(R,S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl)metyl]sukcinátu.
MS (ES +ve) M+H = 462, M+Na = 484, 'i ' • · ·· · • · · • ···· · • · ··· ·
·· ···· ·· •
• · · • · • ·
• · · • • •
• · · · • • • r
• · e · • · •
·· ·· ·· • · ·
-102 Príklad 99
A^[4-(/V-Hydroxyamino)-2/?-(5-metylbenzo[6]tiofén)-3S-propoxysukcinyl]-/\/-metyl-Sŕerc-leucinamid
Roztok /V-[4-hydroxy-2R-(5-metylbenzo[6]tiofén)-3S-propoxysiikcinyl]-A/metyl-S-ŕerc-leucínamidu (60 mg, 0,13 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa postupne zmiešal s HOAT (36 mg, 0,27 mmol) a EDC (51 mg, 0,27 mmol), a reakčný roztok sa 0,25 hodín miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridal hydrochlorid hydroxylaminu (28 mg, 0,40 mmol) a /V-metylmorfolin (0,04 ml, 0,40 mmol) a reakčný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok odparil do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla ďalším množstvom vody a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a sušila sa nad síranom horečnatým. Organická fáza sa potom odparila a tríturovala s dietyléterom za vzniku kyseliny hydroxamovej ako bielej tuhej látky (15 mg, 24%).
MS (ES +ve) [M-H]+ = 463 1H NMR (DMSO-de): 0,89 (9H, s), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57 (2H, m), 2,24 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,82 (2H, m), 3,07 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,84 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 5,3 Hz),), 7,22 (1H, q, J = 5,6 Hz), 7,27 <1 H. d, J = 3,4 Hz),
7,50 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,53 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,59 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Príklad 100 /\/,-[4-(/\/-Hydroxyamino)-3S-cyklohexyloxy-2R-(2-naftylmetyl)sukcinyl]-S-ŕerc-leucín/V-metoxyamid
• ·· ···· ··
·· • • • • • • • ·
• · • • • • •
···· • · • • · • •
• • • • · • •
• · · • ·· ·· ·· • · ·
MS (ES +ve) M+H = 514 1H NMR (DMSO-de): 0,86 (9H, s), 1,00 - 1,22 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,63 (2H, m),
1,76 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,67 (1H, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 13,5, 11 Hz), 3,13 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,95 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,07 (1H, s), 10,84 (1H, s), 10,90 (1H, s).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I
    NH(O)nR3 (D kde
    R znamená metyl substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z alkylu, arylu, alkenylu a alkinylu, n znamená 0 alebo 1,
    R1 znamená arylmetyl alebo heterocyklylmetyl,
    R2 znamená alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl a
    R3 znamená vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl alebo aryl.
  2. 2. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, kde R znamená alyl, propyl, etyl alebo izopropyl, a/alebo R1 znamená 1- alebo 2-naftylmetyl; a/alebo R2 znamená ŕerc-butyl; a/alebo R3 znamená vodík alebo metyl.
  3. 3. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 2, kde n a R až R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej významy uvedené v príkladoch uskutočnenia.
  4. 4. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 2, vybrané zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny opísané v príkladoch uskutočnenia.
  5. 5. Deriváty hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2, ktorými sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA
    HONÍ
    H N
    NH(O)nR3 (IA) ·· ···· ·· • · ····
    -105 -
  6. 6. Spôsob prípravy derivátov hydroxamovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje:
    a) odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
    XONH
    NH(O)nR3 (H) kde n a R až R3 sú určené vyššie a X je chrániaca skupina, napríklad benzyl alebo trimetylsilyl, alebo
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III
    NH(O)nR3 (III) kde n a R až R3 sú určené vyššie a ktorákoľvek hydroxyskupina je voliteľne chránená, * s hydroxylaminom alebo jeho soľou, alebo
    c) konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného »
    vzorca I ako je určené vyššie.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo profylaxiu chorôb ako je alergia, zápalové stavy a autoimunitné choroby, spôsobených nadprodukciou S-CD23, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje deriváty hydroxamovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 a voliteľne farmaceutický prijateľný nosič.
    -106 -
  8. 8. Deriváty hydroxamovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na liečenie alebo profylaxiu chorôb ako je alergia, zápalové stavy a autoimunitné choroby, spôsobené nadprodukciou S-CD23 u ľudského alebo neľudského cicavca, ktorý to potrebuje.
  9. 9. Použitie derivátov hydroxamovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek i z predchádzajúcich nárokov na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu chorôb ako je alergia, zápalové stavy a autoimunitné choroby, spôsobené nadprodukciou
    S-CD23.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca II alebo III
    XONH
    NH(O)nR3 (II)
    NH(O)nR3 ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 6.
    (III)
SK1956-2000A 1998-06-22 1999-06-22 Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK19562000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813451.3A GB9813451D0 (en) 1998-06-22 1998-06-22 Novel compounds
PCT/GB1999/001954 WO1999067201A1 (en) 1998-06-22 1999-06-22 Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and of the tnf release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK19562000A3 true SK19562000A3 (sk) 2001-08-06

Family

ID=10834177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1956-2000A SK19562000A3 (sk) 1998-06-22 1999-06-22 Deriváty kyseliny hydroxámovej, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6458779B1 (sk)
EP (1) EP1089963B1 (sk)
JP (1) JP2002518470A (sk)
KR (1) KR20010053076A (sk)
CN (1) CN1306508A (sk)
AP (1) AP2000002001A0 (sk)
AR (1) AR029303A1 (sk)
AT (1) ATE269296T1 (sk)
AU (1) AU744801B2 (sk)
BG (1) BG105154A (sk)
BR (1) BR9911423A (sk)
CA (1) CA2335513A1 (sk)
DE (1) DE69918113T2 (sk)
DK (1) DK1089963T3 (sk)
EA (1) EA200100065A1 (sk)
ES (1) ES2222711T3 (sk)
GB (1) GB9813451D0 (sk)
HU (1) HUP0102776A3 (sk)
ID (1) ID27413A (sk)
IL (1) IL139738A (sk)
MY (1) MY121785A (sk)
NO (1) NO20006349L (sk)
NZ (1) NZ508229A (sk)
OA (1) OA11639A (sk)
PL (1) PL345038A1 (sk)
PT (1) PT1089963E (sk)
SI (1) SI1089963T1 (sk)
SK (1) SK19562000A3 (sk)
TR (1) TR200003877T2 (sk)
WO (1) WO1999067201A1 (sk)
ZA (1) ZA200007254B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082200A1 (en) * 1994-07-13 2002-06-27 Smithkline Beecham P.1.C. Use of inhibitors of human S-CD23
EP1169031A1 (en) * 1999-04-09 2002-01-09 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antimicrobial agents
GB9925470D0 (en) * 1999-10-27 1999-12-29 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001062715A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Novel cd23 inhibitors
US7652036B2 (en) 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
GB9414157D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
US5691381A (en) 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9507799D0 (en) 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997015553A1 (en) * 1995-10-23 1997-05-01 Sankyo Company, Limited Hyroxamic acid derivatives
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6251913B1 (en) * 1997-03-28 2001-06-26 Zeneca Limited Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor

Also Published As

Publication number Publication date
IL139738A0 (en) 2002-02-10
IL139738A (en) 2005-12-18
CN1306508A (zh) 2001-08-01
WO1999067201A1 (en) 1999-12-29
BG105154A (bg) 2001-08-31
NO20006349D0 (no) 2000-12-13
ES2222711T3 (es) 2005-02-01
ZA200007254B (en) 2002-02-07
GB9813451D0 (en) 1998-08-19
OA11639A (en) 2004-11-27
CA2335513A1 (en) 1999-12-29
AR029303A1 (es) 2003-06-25
NO20006349L (no) 2000-12-13
TR200003877T2 (tr) 2001-06-21
AU4519599A (en) 2000-01-10
BR9911423A (pt) 2001-03-13
NZ508229A (en) 2003-12-19
JP2002518470A (ja) 2002-06-25
HUP0102776A2 (hu) 2001-12-28
MY121785A (en) 2006-02-28
AP2000002001A0 (en) 2000-12-31
US6458779B1 (en) 2002-10-01
AU744801B2 (en) 2002-03-07
KR20010053076A (ko) 2001-06-25
EP1089963A1 (en) 2001-04-11
DE69918113T2 (de) 2005-07-07
PT1089963E (pt) 2004-10-29
DK1089963T3 (da) 2004-10-18
DE69918113D1 (de) 2004-07-22
ID27413A (id) 2001-04-05
EA200100065A1 (ru) 2001-06-25
SI1089963T1 (en) 2004-12-31
EP1089963B1 (en) 2004-06-16
HK1025894A1 (en) 2000-12-01
HUP0102776A3 (en) 2002-11-28
ATE269296T1 (de) 2004-07-15
PL345038A1 (en) 2001-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6242467B1 (en) Compounds
US6235753B1 (en) Inhibitors of the production of S-CD23 and the secretion of TNF
US20030195191A1 (en) N-sulfonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cd23
US6458779B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human CD23 and of the TNF release
JP3922431B2 (ja) 可溶性ヒトｃｄ２３形成阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
CZ222498A3 (cs) Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití
US20030199571A1 (en) (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
US20030134880A1 (en) Novel cd23 inhibitors
WO1997043250A1 (en) Hydroxamic acid based inhibitors of the formation of cd23 and tnf
US20060247271A1 (en) Sulphonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of s-cd23
MXPA00012854A (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and ofthe tnf release
CZ20004818A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce lidské CD23 a uvolňování TNF
HK1035894B (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and of the tnf release
HK1035894A (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and of the tnf release
US20030207923A1 (en) 2,&#39;3-Amino-4-(n-hydroxyamino)-succinylamino-acetamides for use as cd23 formation inhibitors
HUP9903258A2 (hu) s-CD23-termelés és TNF szekréció inhibitor vegyületek
WO2001044221A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of human cd23 and of the tnf release
CZ341799A3 (cs) Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků