SK181099A3

SK181099A3 - Solubilized sertraline compositions

Info

Publication number: SK181099A3
Application number: SK1810-99A
Authority: SK
Inventors: Dwayne Thomas Friesen; Scott Max Herbig; Ravi Mysore Shanker; James Blair West
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2000-07-11
Also published as: HUP0002236A3; WO1999001120A1; EA199900962A1; TNSN98124A1; MA24587A1; HN1998000102A; OA11243A; HUP0002236A2; EP0999829A1; ZA985708B; IL133076A0; YU68299A; CN1261794A; KR20010013365A; NO996520D0; TR199903297T2; EA002481B1; IS5260A; TW550087B; BG103918A

Description

Solubilizované sertralínové kompozície

Oblasť techniky

Vynález sa týka kompozície obsahujúcej sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovatelnú soľ a solubilizačný prostriedok, ktorý zabraňuje tvorbe gélu alebo inak udržuje solubilitu sertralinu v prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny. Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby psychiatrických alebo iných chorôb, zahŕňajúceho podávanie sertralinu v takej solubilizovanéj kompozícii cicavcovi vrátane ľudského pacienta pri potrebe takej liečby.

Doterajší stav techniky

Sertralin je selektívny opätovne vychytávací inhibítor serotonínu (SSRI), ktorý je užitočný ako antidepresant a anorektický prostriedok a pri liečbe obsesívne kompulzívnej poruchy, premenštruačnej dysforickej poruchy, posttraumatickej stresovej poruchy, chemických závislostí, úzkostné vztiahnutých porúch, paniky a predčasnej ejakulácie.

Sertralin sa najčastejšie predpisuje pre terapiu depresívnej choroby vo všeobecnom dávkovacom rozmedzí 50 až 200 mg/deň. Sertralin má polčas eliminácie 23 hodín a je dávkovaný raz denne. Komerčne je sertralin dostupný ako hydrochloridová soľ, ktorá je nepopierateľné terapeuticky účinná, keď veľa pacientov samotných využilo výhody tohto liečiva.

I i ¹

I

Určité formy sertralinu, najmä soli, ktoré vykazujú vysokú rozpustnosť, však môžu byť problematické. Takéto soli, všeobecne tie, ktoré majú rozpustnosť vo vode presahujúcu 10 mg/ml, môžu vykazovať tendenciu k tvorbe gélu a/alebo vykazovať zníženú rozpustnosť (napríklad zrazenina ako soľ alebo ako voľná báza majúca nižšiu rozpustnosť v prostredí použitia ako soľná forma pôvodne podaná) keď sa vystaví pôsobeniu prostredia obsahujúceho chloridové ióny ako je gastrointestinálny trakt.

Samotný gél má sklon sa pomaly rozpúšťať a inak uvoľňuje sertralin pomalou rýchlosťou, čím ovplyvňuje absorpciu. Nie je známe, či gelácia je jediný mechanizmus, ktorý ovplyvňuje rozpustnosť sertralínu v prostredí použitia. Avšak terapeutické problémy môžu v súhlase s tým vzniknúť z podávania bezprostredne uvoľňovacej dávkovej formy in vivo, keď je ovplyvnená rozpustnosť, bez ohľadu na mechanizmus. Problémy môžu podobne vzniknúť v prípade riadene uvoľňovacích dávkovacích foriem, pretože riadený profil uvoľňovania dávkovacej formy môže byť menený in vivo faktormi ovplyvňujúcimi rozpustnosť. Neočakávaný fenomén gelácie sertralínových solí v prostredí obsahujúcom chloridové ión môže takto vytvoriť terapeutické ťažkosti neočakávanou zmenou uvoľňovacieho profilu dávkovacej formy, pri bezprostrednom uvoľňovaní alebo riadenom uvoľňovaní. Mechanizmus sertralinovéj gelácie nie je dobre známy. Ale môže byť celkovo problematickejší terapeuticky, pretože uvoľňovacie charakteristiky gélu vytvoreného in situ nemôžu byť predpovedané.

Osobitne gélovanie sertralínu v udržiavané uvoľňovacích dávkovacích formách môže byť škodlivé pri týchto udržiavané uvoľňovacích systémoch známych ako systémy neerodujúcej matrice, rezervoárové systémy a osmotické systémy. V každom z týchto typov formulácií udržovaného uvoľňovania je uvoľňovanie liečiva závislé od transportu liečiva cez vzdialenosť v ústrojenstve (matrica alebo povlaková vrstva) do obklopujúcej tekutiny. Tento transport liečiva sa môže uskutočňovať difúziou alebo konvekčnými mechanizmami. V obidvoch mechanizmoch tvorba gélu môže znižovať transport riadovo alebo viac a v niektorých prípadoch môže viesť k ústrojenstvom, ktoré vykazujú neúplné uvoľnenie liečiva (napríklad menej ako 70 % celkového obsahu liečiva vo formulácii).

Podstata vynálezu

Tento vynález vytvára kompozíciu látky vhodnú pre podávanie cicavcovi vrátane človeka, obsahujúcu sertralin alebo farmaceutický akceptovateľnú soľ sertralinu a určité množstvo excipientu tu označeného ako solubilizačný prostriedok, dostatočnú pre vyvolanie koncentrácie rozpusteného sertralinu v prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny, ktorá je aspoň 1,5 x vyššia, výhodne 2 x vyššia, výhodnejšie 3 x vyššia ako koncentrácia vyvolaná porovnávacou kompozíciou látky (tzn. kontrolou identickou s touto kompozíciou, ale bez začlenení solubilizačného prostriedku). Prostredia použitia, ktoré sa hlavne berú do úvahy, sú vodné in vivo zažívacie kvapaliny gastrointestinálneho (GI) traktu, vrátane žalúdku, malého čreva a tlstého čreva a vodné in vitro skúšobné médiá obsahujúce chloridové ióny, ako bude ďalej opísané.

Tieto kompozície sú vhodné pre formuláciu do orálnych dávkovacích foriem vrátane tabliet, toboliek, multičastíc, práškov pre orálnu suspenziu a jednotkových dávkovacích balíčkov (niekedy označovaných v stavu techniky ako váčky). Navyše tieto kompozície môžu byť použité v kvapalných dávkovacích formách ako sú orálne roztoky alebo suspenzie a injektovateľné formulácie. Na vytváranie kompozícií tohto vynálezu do orálnych dávkovacích foriem môžu byť využité konvenčné technológie známe v stave techniky. Kompozícia môže navyše obsahovať ďalšie konvenčné farmaceutické zložky a/alebo farmaceutický akceptovateľný nosič.

Pri tomto vynáleze bolo určené, že v prípadoch dávkovacích foriem obsahujúcich sertralínové soli, ktoré tvoria gély, alebo ktoré inak vykazujú zníženú rozpustnosť v prostredí po užitia môže byť rozpustnosť výhodne zvýšená a v niektorých prípadoch môže byť výhodne znížená viskozita roztoku, využitím sertralinovej soli spolu so solubilizačným prostriedkom, ktorý zvyšuje rozpustnosť sertralinu.

Solubilizačný prostriedok výhodne tiež udržuje rozpustnosť, čo znamená, že hladina rozpusteného sertralinu v prostredí použitia, bez ohľadu na použitú soľ, sa udržuje v koncentrácii väčšej ako alebo rovnej 1,5 násobku koncentrácie sertralinu v takejto formulácii bez solubilizačného prostriedku počas aspoň 2 hodín.

Pre mnohé dávkovacie formy môže byť výhodné udržovať koncentráciu sertralinu väčšiu ako alebo rovnú 1,5 násobku koncentrácie sertralinu v podobných formuláciách bez solubilizačného excipientu počas dlhšej časovej periódy, ako sú 4 hodiny, 8 hodín, 16 hodín alebo 20 hodín a to môže byť ovplyvnené voľbou a množstvom solubilizačného prostriedku.

Inak bolo určené, že v prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny bez solubilizačného prostriedku, napríklad v skúšobnom prostredí ako je 0,075M roztok chloridu sodného, je rozpustnosť sertralinu všeobecne menšia ako 10 mgA/ml, zvyčajne menšia ako 5 mgA/ml bez ohľadu na použitú soľ a na rozdiel od skutočnosti, že veľa zo samotných solí vykazuje rozpustnosti v čistej vode, (tzn. bez chloridových iónov), dosť presahujúcu 10 mgA/ml. Solubilizačné prostriedky by mali byť tiež vytvorené tak, aby to boli zlúčeniny, ktoré udržujú koncentrácie sertralinu 10 mgA/ml alebo väčšiu v prostrediach použitia obsahujúcich chloridové ióny.

Odkaz na solubilizačný prostriedok tu použitý vrátane patentových nárokov je potrebné chápať tiež tak, že zahŕňa použitie viac ako jedného solubilizačného prostriedku v kompozícii, pridávaných oddelene alebo v zmesi.

Ako je uvedeno hore, výraz prostredí využitia sa môže vzťahovať k vodným in vivo zažívacím tekutinám žalúdku obsahujúcim chlóridové ióny alebo k in vitro vodnému prostrediu obsahujúcomu chlóridové ióny, použitému na testovanie dávkovacej formy pre jej uvoľňovacie charakteristiky sertralinu.

Vhodné testovacie prostredie in vitro pre účely tohto vynálezu je 0,075M chlorid sodný. 0,075M chlorid sodný je výhodný ako testovacie prostredie, pretože je ľahko dostupný a podobná koncentrácia chloridových iónov pri spodných hladinách chlóridových iónov bola nájdená v tekutinách v GI trakte.

Blood and Other Body Fluids, Dorothy S. Dittmer, Ed., Federácia amerických spoločností pre experimentálnu biológiu, Washington, D.C., 1961, str. 404-419. Tak ako ďalší rys tento vynález vytvára in vitro test na určenie toho, či dávkovacia forma je v rozsahu tohoto vynálezu.

To znamená, že vynález vytvára kompozíciu látky obsahujúcej sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a určité množstvo solubilizačného prostriedku dostatočné na vytvorenie a na udržanie, počas aspoň 2 hodín v 0,075M chloride sodnom, koncentrácia rozpusteného sertralinu, ktorá je aspoň 1,5x vyššia ako koncentrácia vyvolaná porovnávacou kompozíciou látky, ktorá je s ňou identická, ale bez začlenenia uvedeného solubilizačného prostriedku. Malo by. sa použiť miešanie počas skúšky, hoci, ako je vysvetlené ďalej, stupeň alebo typu miešania nie sú kritické. Teplota soľného roztoku nie je osobitne kritická, pokiaľ je asi 37°C ± 3°C počas skúšky.

Excipienty, vrátane solubilizačného prostriedku alebo prostriedkov, by mali byť v požadovanej koncentrácii vo vodnom testovanom roztoku pred pridaním sertralinu alebo chloridu sodného. Potom sa pridá sertralin do koncentračného rozmedzia medzi 80 % až 100 % jeho koncentrácie nasýtenia v testovanom roztoku. Tento roztok by mal byť oddekantovaný alebo odfiltrovaný od akýchkoľvek pevných látok.

Do tohto roztoku sa pomaly pridá 3M roztok NaCl za miešania, kým nie je koncentrácia NaCl v testovanom roztoku 0,075M. Koncentrácia sertralinu v tomto testovanom roztoku po 2 hodinách sa porovná s kontrolným roztokom vyrobeným rovnakým spôsobom a skladajúcim sa z rovnakých zložiek s výnimkou solubilizačného prostriedku.

Alternatívne solubilizačný excipient môže byť identifikovaný v teste in vivo, ako je krížová štúdia. V in vivo krížovej štúdii sa solubilizovaná sertralin obsahujúca dávkovacia forma nadávkuje polovine skupiny 12 alebo viacerých ľudí a po príslušnej výplachovej perióde (napríklad 1 týždeň) sa rovnakým subjektom nadávkuje dávkovacia forma inak identická ale bez začlenenia solubilizačného prostriedku. Druhá polovina skupiny sa nadávkuje najskôr nesolubilizovanou dávkovacou formou, a potom nasleduje solubilizovaná dávkovacia forma. Maximálna koncentrácia v krvi (C_may) a/alebo biodostupnosť merená ako plocha pod krivkou (AUC) v grafe koncentrácie sertralínu v krvi oproti času, sa určí pre každú skupinu. Pri porovnaní môže byť vytvorené vyhodnotenie solubilizovanej dávkovacej formy.

I

Keď priemerná C_max alebo AUC pre formuláciu obsahujúcu solubilizačný prostriedok je väčšia o 10 % alebo viac ako formulácie bez solubilizačného prostriedku, potom je solubilizačný excipient v rozsahu tohto vynálezu. Je výhodné, aby C_max a/alebo AUC boli väčšie o aspoň 15 % a viac, výhodne každý alebo obidva boli väčšie o aspoň 20 %. Určenie AUC je dobre známy postup a je opísaný napríklad v Farmacokinetics, Processes and

Mathematics od Petera Wellinga (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc. Wash. D.C., 1986).

Tak ako ďalší rys tohto vynálezu, vynález vytvára kompozíciu látky obsahujúcu sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ, určité množstvá solubilizačného prostriedku, dostatočné na vyvolanie in vivo C_max a/alebo AUC, ktoré sú väčšie aspoň o 10 % ako C_max a/alebo AUC vyvolané porovnávacou kompozíciou látky (tzn. kontrolnou) identickou k prv uvedenej, ale bez začlenenia uvedeného solubilizačného prostriedku.

Vynález ďalej vytvára spôsob zvýšenia rozpustnosti sertralínu vo vodnom prostredí obsahujúcom chloridové ióny, zahŕňajúcom podávanie uvedeného sertralinu v kompozícii látky obsahujúcej sertralin a solubilizačný prostriedok.

Vynález je prekvapujúci v tom, že dosiaľ nebolo známe, že (1) existuje jav zníženej rozpustnosti sertralinu v prostrediach obsahujúcich chloridové ióny, ani že (2) existuje dajaký chemický prostriedok, ktorý by redukoval alebo zabraňoval gelácii sertralinu alebo zníženej rozpustnosti sertralinu v prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny, alebo inak pôsobil pre zvýšenie rozpustnosti sertralínu v takých prostrediach použitia.

Výraz solubilizovaný sertralin sa tu používa na oznáčenié kompozície obsahujúcej sertralin alebo sertralínovú soľ plus excipient (to je solubilizačný prostriedok), ktorý zabraňuje gelácii alebo inak zvyšuje a výhodne udržuje rozpustnosť sertralinové soli in vivo alebo in vitro v prostredí použití obsahujícím chloridové ióny.

Podobne výraz solubilizuje je použitý na označenie, že rozpustnosť sertralínovej soli je zvýšená aspoň l,5x v prostredí použitia nad rozpustnosť, ktorá by bola v neprítomnosti solubilizačného prostriedku.

Vynález je výhodný pri použití s aspartátom, acetátom, a laktátom, čo sú soli, ktoré vykazujú vysoké rozpustnosti vo vode oproti voľnej báze. Tieto soli sú opísané v prihlásenej súbežnej prihláške PC9337JTJ, prihlásenej ako PCT prihláška vyznačujúca Spojené štáty a tu je začlenená ako odkaz.

Pre vhodnosť a dôslednosť referencia na sertralín vo výrazoch terapeutických množstiev, ktoré sú tu uvedené, vrátane patentových nárokov, sa týka aktívneho sertralinu skrátene ako mgA, tzn. nesoľnej, nehydrátovanej voľnej bázy, ktorá má molekulovú hmotnosť 306,2. Množstvo mgA môže byť vhodne zmenené na ekvivalentné hmotnosti pre akúkoľvek soľnú formu, keď je to potrebné.

Veľa solubilizačných prostriedkov, ktoré sú vhodné, môže byť začlenených do niekoľkých širokých kategórií:

1. organické kyseliny a soli organických kyselín,

2. parciálne glyceridy, tzn. menej ako úplne esterifikované deriváty glycerínu, vrátane monoglyceridov a diglyceridov,

3. glyceridy,

4. deriváty glyceridov,

5. poljretylénglykolestery;

6. polypropylénglykolestery,

7. estery polyhydroxyalkoholov,

8. polyoxyetylénétery,

9. sorbitanestery,

10. polyoxyetylénsorbitánestery, a

11. karbonátové soli.

Podrobný opis

Množstvo použitého solubilizačného prostriedku v kompozícii podľa vynálezu je odvislé od príslušného použitého solubilizačném prostriedku.

V prípade solubilizačných prostriedkov, ktoré sú organickými kyselinami, môže byť výhodné množstvo solubilizátoru vyrátané ako pomer násobený množstvom sertralinu, ktorý má byť použitý, pričom tento pomer je rozpustnosť organickej kyseliny voči rozpustnosti sertralínovej soli:

(rozpustnosť organickej soli alebo kyseliny -- . množstvo sertralinu) rozpustnosť sertralinu alebo sertralínovej soli kde uvedené rozpustnosti sú uvedené v mg/ml.

Hore uvedené vyjadrenie je približné a určité nastavenia môžu byť výhodné pre optimalizáciu. Všeobecne hore uvedené vyjadrenie poskytne množstvo, ktoré je ± 25 % konečnej použitej hodnoty, hoci vyššie množstvá solubilizačného prostriedku môžu byť použité bez akejkoľvek osobitnej ďalšej výhody. Navyše soli organických kyselín môžu byť pridané pre modifikáciu pH a/alebo rozpustnosti organických kyselín, čím sa účinne optimalizuje solubilizačný účinok prostriedkov.

Pre iné uvedené typy solubilizačných prostriedkov je typicky množstvo solubilizačného prostriedku použitého v dávkovacej forme 1 až 150 % hmotnostných z množstva použitého sertralinu, výhodne 1 až 100 %, výhodnejšie 3 až 75 I. Môžu byť použité vyššie množstvá solubilizačného prostriedku ako 150 %, hoci sa predpokladá, že vo väčšine prípadov sa nevytvorí žiadna osobitná výhoda.

Soli sertralinu alebo excipienty, ktoré v kombinácii so sertralinom pomáhajú pri solubilizácii sertralinu, môžu byť výhodné pre vlastne akýkoľvek typ sertralinovej dávkovacej formy určenej pre orálne podávanie, vrátane bezprostredného uvoľňovania, rovnako ako riadených uvoľňovacích systémov vrátane (1) udržovania uvoľňovacích dávkovacích foriem, ktoré odmerajú sertralin ako prechádzajú gastrointestinálnym systémom a (2) systémov opozdeného uvoľňovania, ktoré uvoľňujú sertralin po počiatočnej zdržovacej perióde po požití.

Bezprostredne uvoľňovacie systémy sú dobre známe a komerčne dostupné ako v tuhých, tak v kvapalných formuláciách. Dávkovacie formy riadeného uvoľňovania sertralinu sú opísané a diskutované v bežne podaných súbežných prihláškach Pfizer poradové číslo PC9337JTJ a PC9824JTJ, každá z nich je PCT prihláškou vyznačujúcou Spojené štáty a každá je tu začlenená formou odkazu v svojej celistvosti.

Solubilizovaný sertralin môže zvýšiť uvoľňovanie z dávkovacej formy zvýšením koncentračného gradientu pre difuzívne založené systémy ako sú matricové dávkovacie formy a rezervoárové dávkovacie formy. Solubilizovaný sertralin môže tiež zvýšiť dodávku z osmotických dávkovacích foriem, v ktorých rozpustnejši sertralin môže zvýšiť osmotický tlak v jadre a zvýšiť koncentráciu sertralinu v tekutine, ktorá sa čerpá alebo vytlačuje z dávkovacej formy. Navyše solubilizovaný sertralín môže vylepšiť formulácie udržovaného uvoľňovania po-‘ mocou absorpcie liečiva z GÍ traktu. Napríklad vyššia koncentrácia liečiva v hrubom čreve môžu zvýšiť absorpciu vplyvom vyššieho koncentračného gradientu naprieč intestinálnou stenou.

Poznamenáva sa, že bežne dostupné komerčné dávkovacie formy sertralinu sú bezprostredne uvoľňovacími dávkovacími formami obsahujúcimi sertralínhydrochlorid. I keď bolo preukázané, že hydrochlorid je veľmi účinný, je možné, že tieto dávkovacie formy obsahujúce hydrochlorid, môžu byť vylepšené prídavkom solubilizačného prostriedku.

Príklady organických kyselín vhodných v tomto vynáleze zahŕňajú kyselinu jablčnú, citrónovú, erytorbovú, adipovú, glutámovú, aspartovú, maleinovú, akonitovú a askorbovú. Výhodné kyseliny sú kyselina citrónová, erytorbová, askorbová, glutámová a aspartová.

Soli organických kyselín, ako sú soli kovov alkalických zemín (horčíka, vápnika) a alkalických kovov (lítium, draslík, sodík) sú takisto účinné rovnako ako zmesi organických kyselín a ich solí. Vápenaté soli, ako je uhličitan vápenatý, octan vápenatý, kalciumaskorbát, kalciumcitrát, kalciumglukonátmonohydrát, kalciumlaktobionát, kalciumgluceptát, kalciumlevulinát, kalciumpantotenát, kalciumproprionát, dvojsýtny fosforečnan vápenatý a kalciumsacharát sú výhodné soli organických kyselín.

Príklady zlúčenín iných kategórií uvedených hore sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1.

i

Tabuľka 1

Solubilizačné prostriedky

Trieda	Príklady 1 chemický názov	Príklady, Obchodné označenie (Obchod)
parciálne glyceridy	glycerylmonokaprylát	Monocaprylin^w (Sigma), Capmul*' MCM(Ab'rtec), Imwitor® 308 (Híils)
	Ce^io P^arciálne glyceridy	Capmur* MCM (Abitec), Imwitor'⁰' 742 (HQls) Imwitor® 988 (HQls)
	glycerylmonooleát	Myverof⁴¹18-99 (Eastman), Calgene’⁶’ GMO (Calgene), Capmul® GMO(Abitec)
	glycerylmonolinoleát	Myverof 18-92 (Eastman)
	glycerylmonostearát	Imwitor'⁴' 191 (HQls) Calgene’⁶’ GSO(Calgene) -
	glycerylmonolaurát	Imwitor’⁴' 312 (HQls) Calgene’⁶’ GLO (Calgene)
	g1yrŕ>ry1Hi Ίanr-af-	Capmur GDL (Abitec)

glyceridy	triacetín	Triacetín (Sigma)

glyceridové deriváty	PEG derivatizované glyceridy	Cremophor*⁰' RH40, Cremophor'⁰¹ RH60 (BASF), Acconon CA5, CA-9, CA-15, W230, TGH (Abitec)
	polyglykolizované glyceridy	Gelucire’⁴'44/14,42/12,50/13,53/10, 35/10,48/09,46/07,62/05,50/02; Labrasol® (Gattefosse); Capmul® 3GO; 3GS, 6G2O, 6G2S, 10G40,10G10O (Abitec)

polyetylénglykôlestery	PEG 200 monolaurát PEG 400 monolaurát PEG 600 monolaurát	Calgene'⁴' 20-L, Calgene** 4Q-L, Calgene® 60-L
	PEG 200 monostearát PEG 400 monostearát PEG 600 monostearát	Calgene’⁴' 20-S, Calgene** 40-S, Calgene® 60-S
	PEG 200 dilaurat PEG 400 dilaurat PEG 600 dilaurat	Calgene’⁴’ 22-L, Calgene** 42-L Calgene® 62-L

polypropyléhglykolestery	prqpylénglykoldikaprylát	Captex** 200 (Abitec)

estery polyhydroxyalkoholov	' diétylénglykol' monolaurát	Calgene⁴ DGL

	propyléhglykolmonolaurát	Calgene PGMĽ
	askorbylpalmitát	Ascorbyl Palmitate (Sigma)

polyoxyetylénétery	PEG lauryléter	Nonionic L-4 (Calgene)
	:PEG stearyléter	Nonionic S-20 (Calgene), Myrj 45, 52, 53,59 (Sigma)

sorbitánestery	sorbitanmonolaurát	Calgene SML, Span 20 (Sigma)
	sorbitanmonooleát	Calgene SMO, Span 80 (Sigma)

polyoxyetylénsorbitánestery	POE-20 sorbitánmonolaurát	Calgene PSML-20, Span 20(Sigma), Tween 20 (Sigma), Capmul® POE-L (Abitec)
	POE-20 ironooleát	Tween 80, PSMO-20

estery sacharidov	molaurát sacharózy	Ryoto LW-1540 (Chem Service)

fosfolipidy	fofatidylcholín	Lecithin (Sigma)
	. zmesové fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
slokové kopolyméŕy	PEO-PPO ^blokové kopolyméŕy	Pluronic F-68, F127, L-62 (BASF)

polyetylénglykoly	PEG 3350	rôzne zdroje

Navyše iné zlúčeniny vhodné ako solubilizačné prostriedky v tomto vynáleze sú etylpropionát, metylparabén, propylparabén, propylgalaniacínamid, etylvanilín, paraaminobenzoová kyselina, butylovaný hydroxyanizol, imiduurea a glycín. Tiež sa poznamenáva, že výhodné kompozície zahŕňajú zmesi organickej kyseliny s alebo bez zodpovedajúcej soli organickej kyseliny a jedného alebo viacerých z neorganických solubilizátorov uvedených hore alebo v tabuľke 1.

Tiež sa poznamenáva, že všeobecne bolo zistené, že na to, aby bol solubilizátor účinnejší, mal by mať rozpustnosť vo vodnom prostredí použitia obsahujúcom chlóridové ióny aspoň mg/ml a výhodne väčší ako 5 mg/ml.

Výhodná skupina solubilizačných prostriedkov navyše k výhodným organickým kyselinám, ktoré boli prv uvedené, zahŕňa tie, ktoré sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Výhodné solubilizačné prostriedky

I

Trieda	Príklady chemický názov	Príklady, Obchodné označenie (zdroj)
parciálne glyceridy	glycerylmonokaprylát	Monocaprylin*¹ (sigma), Capmul¹“ MCM(Abitec), . Imwitor® 308 (Huls)
	^^ΙΟ parciálne glyceridy	Capmuľ“ MCM (Abitec), Imwitor'¹¹'742 (HQis) Imwitor® 988 (Huls)
	glycerylmonostearát	Imwitor** 191 (HOls) Calgene*¹GSO(Calgene)
	glycerylmonolaurát	Imwitor** 312 (Huls) Calgene*¹ GLO (Calgene)

glyceridy	triacetín	Triacetin*¹ (Sigma)
	•
sorbitánestery	sorbitanmonolaurát	Calgene¹ SML, Span¹20 (Sigma)
	soroitanmonooxeat	Calgene¹ SMO, Span¹80 (Sigma)

fosfolipidy	fosfatidylcholín	Lecithin*¹ (Sigma)
	zmesové fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)'

moKove kopolyméry	PEO-PPO blokové lrnpr>l ym&-y ....	Pluronic*¹ F-68, F127, L-62 (BASF)

polyetylénglykoly	PEG 3350	rôzne zdroje

Poznámka: názvy komerčných predajcov uvedených hore sú nasledujúce:

Abitec Corp. Janesville, WI

I

BASF, Parsippany, NJ Calgene Chemical Inc. Skokie, IL Chem Service, Inc., West Chester, PA Huls America, Piscataway, NJ Sigma, St. Louis, MO Witco, Houston, TX

Výhodné kombinácie solubilizačných prostriedkov zahŕňajú (1) organickú kyselinu plus soľ rovnakej alebo rozdielnej organickej kyseliny, (2) organickú kyselinu plus neiónový solubilizačný prostriedok, ako je ktorýkoľvek z tých, ktoré sú uvedené v tabuľke 1 a (3) organickú kyselinu plus soľ rovnakej alebo rozdielnej organickej kyseliny plus neiónový solubilizačný prostriedok.

Osobitne výhodné jednotlivé solubilizačné prostriedky zahŕňajú kyselinu aspartovú, glycerylmonokaprylát, glycerylmonolaurát, octan vápenatý, askorbovú kyselinu, citrónovú kyselinu, glutámovú kyselinu a uhličitan vápenatý. Aspartová kyselina, glycerylmonokaprylát, glycerylmonolaurát a octan vápenatý sú najvýhodnejšie.

T 1 _t

Ako bolo skôr diskutované, dávkovacia forma môže byť skúšaná in vitro na určenie, či excipient má solubilizačný’ účinok na sertralin v prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny a tak je užitočný ako solubilizačný prostriedok. 0,075M roztok NaCl je výhodný pre použitie ako testovacie médium, i keď iné roztoky obsahujúce chlóridové ióny s ekvivalentnou alebo vyššou koncentráciou chloridových iónov ako 0,075M (napríklad O,1N HC1 alebo izotonický soľný roztok) môžu byť použité na určenie solubilizačného účinku testovaného excipientu.

V niektorých prípadoch znížená rozpustnosť je spôsobená zjavne prídavkom dávkovacej formy ako je prášok, do testovacieho média, pretože je viditeľná gelácia.

Podobné problémy môžu byť evidentné u dávkovacej formy ako sú tablety, keďže je tableta napríklad otvorená rezom a gelácia je viditeľná na jej otvorenej ploche. Odporúčaný postup je spočiatku vytvoriť roztok obsahujúci požadované excipienty vrátane solubilizačného prostriedku alebo prostriedkov. Tieto excipienty môžu byť v akejkoľvek koncentrácii zodpovedajúce uvažovanej dávkovacej forme, ale sú typicky pre organické kyseliny a rozpustné soli alebo cukry 80 až 100 % nasýtenia. Pre iné povrchovo aktívne zlúčeniny sú koncentrácie typicky v rozmedzí od 1 do 150 % koncentrácie sertralinu v testovanom roztoku.

Sertralin sa pridáva do tohto excipient obsahujúceho roztoku v koncentrácii zvyčajne 80 až 100 % nasýtenia. Roztok sa sfiltruje alebo dekantuje na odstránenie akýchkoľvek tuhých látok a potom sa pridá 3M roztok chloridu sodného až do koncentrácie chloridu sodného 0,075M. Koncentrovaný roztok chloridu sodného by mal byť pridávaný po kvapkách za miešania. Toto testovacie médium by malo byť udržované pri teplote riadovo 37’C počas aspoň 2 hodín, a v tomto čase sa určí koncentrácia sertralinu,v roztoku. Je výhodné, aby koncen- ₍trácia sertralinu bola udržovaná počas 4 hodín, výhodne počas 8 hodín, ešte výhodnejšie počas 16 hodín a najvýhodnejšie počas aspoň 20 hodín. Veľkosť miešania nie je kritická. Keď sa vzorkuje testovacie médium, filtrácia alebo odstredenie môžu byť použité na získanie roztoku, ktorý je bez akýchkoľvek tuhých látok alebo gélových látok a tiež sa zabráni inklúzii častíc (ktoré môžu obsahovať sertralin) vo vzorke.

Analýza vzoriek na určenie koncentrácie sertralinu môže byť uskutočnená pomocou konvenčných analytických metód ako je vysoko výkonová kvapalinová chromatografia (HPLC). Napríklad koncentrácie sertralinu môžu byť určené pomocou reverznej fázovej HPLC s ULTRACARB^) 5 ODS 4,6.250 mm kolónou (Phenomonex, Torrance, CA) a zmesou kyseliny octovej, trietylamínu, acetonitrilu a vody ako mobilnej fázy, s UV detekciou pri 230 nm. Napríklad mobilná fáza môže byť pripravená kombináciou, za miešania, 2,86 ml ľadovej kyseliny octovej, 3,48 ml trietylamínu, zriedením do litru vodou a sfiltrovaním a odplynením. Prietokové rýchlosti sú typicky riadavo 1,5 ml/min a čas zdržania asi 4 minúty. I i

Dávkovacie formy so solubilizačným prostriedkom môžu byť kombinované konvenčnými technikami. Bezprostredne uvoľňovacie dávkové formy môžu byť tobolky, tablety, multičastice, kvapalné >I roztoky alebo suspenzie. Tobolkové formulácie môžu byť buď mäkké želatínové tobolky, kde sertralin je buď rozpustený alebo sus-i pendovaný v jadre tobolky alebo tvrdé želatínové tobolky naplnené multičasticami, tabletami alebo kvapalinovým (roztokom' alebo suspenziou) plnením. Bezprostredne uvoľňovacie tablety| môžu byť vytvorené štandardnými technikami v priemysle, jednoduchým začlenením solubilizačného prostriedku ako jedného alebo viacerých tabletových excipientov. Podobne multičastice bezprostredného uvoľňovania môžu byť vyrobené tak, že zahŕňajú solubilizačné prostriedky pomocou techník ako je extenzná sféronizácia, rotačná granulácia, poťahovanie nasadených jadier ₍alebo iné metódy bežné vo farmaceutickom priemysle. Kvapalné formulácie obsahujúce roztok alebo suspenziu alebo obidvoje, môžu byť vyrobené spôsobmi známymi vo farmaceutickom priemysle.

Riadené uvoľňovacie dávkovacie formy môžu byť tiež vyrobené tak, že zahŕňajú solubilizačné prostriedky, pomocou spôsobov bežných vo farmaceutickom priemysle. Riadené uvoľňovacie dávkovacie formy zahŕňajú širokú rozmanitosť dávkovacích foriem, ktoré vyvolávajú kontrolu nad rozpúšťacou rýchlosťou alebo nad rýchlosťou uvoľňovania sertralinu z dávkovacej formy. Takéto dávkovacie formy zahŕňajú, ale nie sú tým obmedzené, formy udržovaného uvoľňovania, pozdržaného a potom bezprostredného uvoľňovania, pozdržaného a potom udržovaného uvoľňovania a dávkovacie formy s malým podielom sertralinu uvoľňovaného bezprostredne a potom nasledované hlavným podielom sertralinu v dávkovacom uvoľňovaní pri udržovanej rýchlosti. Môžu byť tiež dosiahnuté iné algoritmy uvoľňovania ako je pulzačné uvoľňovanie. Veľa takýchto formulácií je opísaných v hore uvedený súbežných prihláškach PC9337JTJ a PC9824JTJ.

Štandardné techniky môžu byť použité na výrobu dávkovacích foriem riadeného uvoľňovania. Napríklad tablety môžu byť vyrobené bežne používanými priamymi lisovacími metódami pre tablety obsahujúce sertralin a solubilizačný prostriedok. Na vytvorenie pozdržaného uvoľňovania môže byť aplikovaný pH senzitivný povlak na tieto tablety pomocou dierovaných panvových poťahovačov (napríklad HCT-60 tabletový poťahovač, Vector Corp.). pH senzitívny povlak je odolný k prostrediam s nízkym pH ako je typicky v žalúdku a potom sa rozpúšťa za uvoľnenia sertralinu v neutrálnom pH prostredí, aké je typické v tenkom čreve. Takéto poťahové materiály (napríklad acetátftalát celulózy alebo kopolymér metakrylovej kyseliny) sú bežné vo farmaceutickom priemysle.

I • 1

Alternatívne môžu byť tablety potiahnuté poréznym alebo polopriepustným membránovým povlakom, čím sa vytvorí udržované uvoľňovanie tabletových jadier. Osobitne výhodný postup pre aplikáciu membránového poťahu zahŕňa rozpustenie povlakového polyméru v zmesi rozpúšťadiel zvolených tak, že ak povlak schne, uskutočňuje sa fázová inverzia v aplikovanom povlakovom roztoku, čo vedie k membráne s poréznou štruktúrou.

Početné príklady tohto typu povlakového systému sú uvedené v európskej patentovej prihláške 0 357 369 BI, publikovanej 7. marca 1990, ktorá sa tu začleňuje ako odkaz.

Veľa iných typov dávkovacích foriem riadené uvoľňovania môže byť tiež vyrobených tak, že majú prospech z inklúzie solubilizačných prostriedkov, ako sú matricové systémy, ktoré zahŕňajú, ale nie sú tým obmedzené

1) neerodujúce matrice, tablety, multičastice a systémy na základe hydrogélu,

2) hydrofilné erodovanie, dispergovateľné alebo rozpustiteľné matricové systémy, tablety a multičastice a

3) povlakové matricové systémy.

Iná trieda dávkovacích foriem riadeného uvoľňovania zahŕňa rezervoárové systémy, kde uvoľňovanie liečiva je modulované membránou, ako sú tobolky a potiahnuté tablety alebo multičastice.

Tretia trieda zahŕňa osmoticky založené systémy ako sú

1) potiahnuté dvojvrstvové tablety,

2) potiahnuté homogénne tabletové jadrá a

3) potiahnuté multičastice a

4) osmotické tobolky.

I ¹ I

Štvrtá trieda zahŕňa napúčateľné systémy, kde sa liečivo uvoľňuje napúčaním a potom vytlačením jadrových zložiek von cez priestup v povlaku alebo obklopujúcej škrupine alebo vo vonkajšej vrstve.

Vynález je ďalej znázornený nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia, ktoré sa nemôžu brať ako obmedzenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tento príklad zobrazuje, že organické kyseliny majú schopnosť zvýšiť rozpustnosť hydrochloridovej soli sertralínu. Boli testované kyseliny rozpustením kandidátskej kyseliny vo vode a potom miešaním prebytku hydrochloridu sertralínu v kyselinovom roztoku počas aspoň 8 hodín. Koncentrácia sertralínu v supernatante bola potom meraná HPLC analýzou. Výsledky tohto testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1-1. Väčšina uvedených kyselín v tabuľke úspešne zvýšila rozpustnosť hydrochloridu sertralínu (normálna rozpustnosť 2,5 mg/ml).

Tabuľka 1-1

Excipient	približná koncentrácia excipientu (mg/ml)	rozpustnosť sertralínu (mg/ml)
D,L-kyselina jablčná	900	21
kyselina citrónová	600	20
erytorbová kyselina	400	19
kyselina adipová	14	12
kyselina maleínová	700	6,4
L-aspartová kyselina	i ' 10	5,5 '
kyselina vínna	1400	5,5
L-glutámová kyselina	12	5,4
fumarová kyselina	11	3,1
kyselina trieslová	2000	2,8
D,L-tyrozín	600	2,2

Výhodné kyseliny na základe hore uvedeného testu, sú kyselina jablčná, citrónová, erytorbová a adipová. Kyselina maleínová, L-aspartová, vínna a L-glutámová tiež významne zvýšili rozpustnosť hydrochloridu sertralinu. Niektoré riadene uvoľňovacie dávkovacie formy s takýmito kyselinami v jadre budú pôsobiť lepšie, ako takéto formy bez týchto kyselín. To je najmä pravdivé pre osmotické formulácie, ktoré dodávajú roztok liečiva.

Príklad 2

Tento príklad znázorňuje, že organické kyseliny majú schopnosť zvýšiť rozpustnosť octanovej soli sertralinu skúšobnou metódou podobnou metóde použitej pre hydrochloridovú soľ opísanú v príklade 1. Solubilizačný prostriedok, jeho koncentrácie a výsledná rozpustnosť sertralinu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2-1. Na základe týchto výsledkov sú výhodnými kyselinami pre zahrnutie do dávkovacej formy, kde sa požaduje zvýšená rozpustnosť octanu sertralinu: kyselina askorbová, erytorbová, citrónová, mliečna, aspartová, glutámová a akonitová.

Tabuľka 2-1

Excipient	koncentrácia excipientu (mg/ml) i	rozpustnosť sertralinu (mg/ml)
kyselina askorbová	400	>425
kyselina erytorbová	400	>330
kyselina citrónová	600	146

Tabuľka 2-1 (pokračovanie)

Excipient	koncentrácia excipientu (mg/ml)	rozpustnosť sertralinu (mg/ml)
kyselina mliečna	213	>294
kyselina aspartová	7	110
kyselina glutámová	12	108
kyselina akonitová	500	>92
kyselina itakónová	150	72
kyselina jantárová	77	28
žiadny	—	64

Príklad 3

Tento príklad znázorňuje, že organické soli a tri vápenaté soli majú schopnosť zvýšiť rozpustnosť laktátovej soli sertralinu vo vode pomocou metódy podobnej metóde, ktorá je použitá pre hydrochloridovú soľ a opísaná v príklade 1. Solubilizačný prostriedok, jeho koncentrácia vo vodnom testovanom roztoku a rozpustnosť laktátu sertralinu v testovanom roztoku sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 3-1.

Rozpustnosť laktátu sertralinu vo vode je približne 125 mg/ml.

I

I , ’ .

Údaje uvedené ďalej ukazujú, že 8 organických kyselín ovplyvnilo rozpustnosti laktátu sertralinu, asi rovnaké alebo vyššie ako 125 mg/ml, kyselina adipová, erytorbová, itakónová, citrónová, aspartová, glutámová, histidín a kyselina askorbová. Tiež roztok zmesi dvoch týchto kyselín má rovnako vysokú rozpustnosť, kyselina askorbová a kyselina aspartová.

Rozpustnosť laktátu sertralinu bola takisto vysoká v roztokoch vápenatej soli buď samotnej (citran vápenatý) alebo v zmesi s kyselinou askorbovou.

Tabuľka 3-1

Excipient	koncentrácia excipientu (mg/ml)	rozpustnosť laktátu sertralinu (mg/ml)
kyselina adipová	14	360
kyselina erytorbová	400	>217
kyselina itakónová	150	>202
kyselina citrónová	600	162
kyselina aspartová	7	>155
kyselina glutámová	12	>125
histidín	42	>116
kys. askorbová/aspartová 400/7	116
kyselina askorbová	400	102
glycín	250	66
kyselina akonitová	200	<59
kyselina vínna	1400	12
kyselina fumarová	11	<9
kyselina sorbová	3	<9
kalciumlaktát/
kys. askorbová,	50/40Ô	160
citran vápenatý	10	165
uhličitan vápenatý/
kys.askorbová	50/400	176
žiadny	—	125

Príklad 4

Nižšia rozpustnosť sertralínovej chloridovej soli a všetkých solí sertralínlaktátu a sertralinacetátu v prítomnosti vysokých koncentrácií chloridových iónov naznačuje, že jadrové formulácie sú výhodné z toho dôvodu, že sertralin zostane v roztoku, tzn. nevyzráža sa alebo nevytvorí gélovitý materiál, keď sú prítomné chloridy. Určité organické kyseliny a soli, ako sa ukázalo, inhibujú zrážanie alebo geláciu sertralínu, keď sú prítomné chloridy, pomocou nasledujúceho screeningu.

Laktát sertralinu bol rozpustený vo vode buď samotný (ako kontrola) alebo s kandidátskym solubilizačným prostriedkom. Potom bol pridaný chlorid sodný (ako koncentrovaný roztok) a bol zistený výsledok. Excipient sa považoval za výhodný, keď roztok zostal číry a tekutý, čím väčšie množstvo chloridu mohlo byť pridané do roztoku excipientu, pričom roztok zostal číry, tým výhodnejší bol excipient. Nasledujúca tabulka 4-1 ukazuje výsledky tohto screeningu a ukazuje, že všetky excipienty, ktoré boli testované, zvýšili koncentráciu sertralinu v chloridových roztokoch.

i

Tabuľka 4-1

Excipient	koncentrácia exipientu (mg/ml)	koncentrácia NaCl (mM)	finálna koncentrácia sertralinu (mg/ml)	zistenie po prídavku NaCl
žiadny	-	38	22	gél/zrazenina
kys. askorbová/ aspartová	400/7	152	162	roztok
kys. aspartová	7	114	162	roztok
	7	152	100	gél
kys. askorbová	400	100	102	zrazenina
kys. askorbová/ kalciumlaktát	400/50	150	165	roztok
kys. askorbová/ uhličitan vápenatý	400/50	150	170	mierny zákal
kys. citrónová/ kalciumlaktát	600/50	150	162	roztok
histidín	42	150	110	mierna zrazenina

Príklad 5

Organické zlúčeniny (solubilizéry) boly triedené na ich schopnosť zvyšovať rozpustnosť laktátu sertralinu vo vodných roztokoch bez alebo s prítomnosťou chloridov. Prebytok laktátu sertralinu bol pridaný do vodného roztoku kandidátskeho solubilizéru a vo väčšine prípadov organickej kyseliny. Organické kyseliny boli v týchto roztokoch nasýtené a ďalšie solubilizačné prostriedky boli v koncentrácii uvedenej v tabuľke 5-1. Rovnovážna rozpustnosť sertralinu bola meraná, potom bol pridaný chlorid sodný do nasýteného roztoku a bola meraná konečná koncentrácia sertralinu. Výsledky týchto screeningov sú zhrnuté v tabuľke 5-1.

Tabuľka 5-1

solubilizér	koncentrácia solubilizéru (mg/ml)	organická kyselina	rozpustnosť sertralinu (mg/ml)	koncentrácia NaCl (mM)	koncentrácia sertralinu s NaCl (mg/ml)
Ί žiadny (kontrola)	-	žiadna	125	150	5
2 monokaprylín	10	askorbová	160	150	160
3 triacetín	100	askorbová	170	150	170
4 monobutyrín	50	žiadna	120	150	120
5 diacetín	50	askorbová	120	150	120
6 Imwitor^ 312	10	askorbová	120	150	120
7 Inwitor¹¹375	10	askorbová	120	150	120
8 Imwitor¹¹742	50	žiadna	120	150	120
9 Imwitor¹* 988	50	žiadna	140	100	140
10 trietylcitrát	50	askorbová	160	150	160
11 Pluronic^R L31	50	žiadna	120	100	120
12 Cremophore^R EL	50	askorbová	120	150	120
13 acetátizobutyrát
sacharózy	50	askorbová	120^x	150	120
14 kapryllaktát sodný	50	askorbová	120	150	120
15 monolaurát
sacharózy	50	žiadna	150	150	150
,16 ¹ lauryllaktát sodný	50 * 1	askorbová	120	150	120
17 Span 80	50	askorbová	120	150	120

Príklad 6

Tento príklad znázorňuje, že solubilizéry pre sertralin môžu tiež zvyšovať rýchlosť rozpúšťania sertralinu. Účinok kandidátskeho excipientu na rýchlosť rozpúšťania sertralinu bol určovaný pridaním tuhého liečiva, kandidátskeho solubilizačného excipientu a v niektorých prípadoch iných excipientov, ako je organická kyselina a osmagent (ako je cukor) do l,8ml odstredivkovej skúmavky. Skúmavky s vzorkami sa odstredovali pri 14 000 g počas 5 minút v mikroodstredivke za účelom zhutnenia prášku. Bolo pridaných 150 μΐ žalúdočného tlmivého roztoku k hutnému prášku a vzorky boli jemne miešané a potom odstreďované pri 14 000 g v mikroodstredivke počas 2 minút.

Vzorky sa potom odobrali z mikroodstredivky a ponechali stáť neporušené, kým nebol roztok odstránený. Roztok bol odstránený zo vzoriek po celkom 10 minútach po tom, čo bol pridaný žalúdočný tlmivý roztok k práškovej náplni a bol analyzovaný HPLC pre určenie koncentrácie sertralinu.

Rozpúšťacia rýchlosť (mg sertralínu/ml/min) bola vyrátaná z nameranej koncentrácie rozpusteného sertralinu v supernatante ako funkcie času po prvých 10 minútach rozpúšťanie. Tieto rýchlosti rozpúšťania a zmesi excipientov, pre ktoré boli merané, sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke 6-1.

Ako je znázornené, niektoré zmesi excipientov obsahujúce solubilizéry, významne (asi 3x alebo viac) zvýšili rozpúšťaciu rýchlosť sertralinu v porovnaní so sertralínom samotným a v porovnaním so sertralínom a askorbovou kyselinou.

Tabuľka 6-1

kandidátsky excipient	organická kyselina	koncentrácia org. kyseliny (% hm.)	1 osmagent
názov	koncentrácia (% hm.)
žiadny	-	žiadna	-	žiadny
žiadny	-	askorbová	51,0	laktóza
Imwitor^R 312	5,0	askorbová	49,5	laktóza
lecitín	5,0	askorbová	51,0	laktóza
PEG 3550	5,0	askorbová	51,0	laktóza
Capmul^R MCM	5,0	askorbová	71,0	žiadny
Capmul^R MCM	4,7	žiadna	žiadna	laktóza
Imwitor^R 191	5,0	askorbová	49,5	laktóza
Myvrerol^R
(18-99)	5,0	askorbová	49,5	laktóza
Sparn^R 60	5,0	askorbová	51,0	laktóza
askorbol-	6,8	žiadna	žiadna	laktóza
palmitát
metylparabén/
propylparabén/	0,5/0,5/1,0	askorbová	50,0	laktóza
propylgalát
Imwitor^R 312	6,8	aspartová	74,2	žiadny

Tabuľka 6-1 (pokračovanie)

koncentrácia osmagentu (% hmotn.)	iný excipient	koncentrácia iného excipientu (% hmotn.)	soľná forma sertralinu koncentrácia (% hmotn.)	rýchlosť rozpúšťania sertralinu (mg/ml/min)
—	žiadny	-	laktát	—
			100
20	žiadny	-	laktát, 14	3,5
12,5	CaCOj	5	laktát, 14	20,9
15	žiadny	-	laktát, 14	10
15	žiadný	-	laktát, 14	9,3
-	žiadny	-	laktát, 24	14,5
17	CaCO-j	. 4,7	laktát, 13,í	4,3
	Ca citrát	47
12,5	CaCO₃	1,0	laktát, 14	8,0
12,5	žiadny	-	laktát, 14	6,4
15	žiadny	-	laktát, 14	9,5
74,2	žiadny	-	laktát, 19	4,3
17,5	žiadny	-	laktát, 14	11,5
-	žiadny	-	laktát, 19	5,3

Príklad 7

Tento príklad znázorňuje spôsob prípravy osmotických tabliet zahŕňajúcich tabletové jadro obsahujúce seratralín s a bez solubilizačných prostriedkov obklopené semipermeabilným asymetrickým membránovým povlakom. V tomto príklade je demonštrované začlenenie solubilizéru do formulácie riadeného uvoľňovania obsahujúcej sertralin.

Sertralínhydrochlorid bol ručne triturovaný počas 10 minút kyselinou citrónovou a mikrokryštalickou celulózou (Avicel PH 102, FMC) pri použití trecej misky s priemerom 16,5 cm a pistilu. Potom bol primiešaný stearan horečnatý ako lubrikant miešaním kopistou počas 60 sekúnd. Hmotnostný pomer sertralínhydrochloridu ku kyseline citrónovej k mikrokryštalickej celulóze k stearanu horečnatému bol 8,5:63,8:23,7:4, pričom celková hmotnosť bola 10 g. Zamiešaná zmes bola zlisovaná do tabliet s hmotnosťou 470 mg v modifikovanom hydraulickom zdvíhači (vyrobenom firmou Dayton), opatrenom tlakovým meraním a 0,95cm konkávnym lisom, pod tlakom 17,2 MPa počas 2 sekúnd. Rozmery výsledných tabliet mali priemer 0,95 cm a hrúbku 0,64 cm.

Na tieto tablety bol nanesený semipermeabilný membránový povlak (ako je opísané v US patente 5 612 059 pri použití LDCS -20 panvového poťahovača (Vector Corp.) pri rozprašovacej rýchlosti 20 g/min, vstupnej teplote 40’C a prúdu vzduchu 40 CFM. Povlakový roztok obsahoval 10 % hmotnostných acetátu celulózy (Eastman Chemical', CA398-10), 2,5 % polyetylénglykolu (BASF, PEG 3350), 15 % vody a 72,5 % acetónu. Potiahnuté tablety boli vysušené 1 hodinu pri 50°C pred testovaním. Po vysušení bola hmotnosť naneseného povlakového materiálu 15,4 % celkovej hmotnosti.

Ďalšie osmoticky dávkovacie tablety boli pripravené pomocou v podstate rovnakého postupu pre prípravu tabletových jadier a použitím asymetrického membránového povlaku nad tieto jadrá, ako bolo hore opísané.

Zloženie jadier a povlakového roztoku sa menilo tak, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke 7-1.

Významné zmeny zloženia jadier, ako je ukázané, zahŕňajú: formu sertralinovej soli, typ a množstvo solubilizéru a typ a množstvo osmagentu. Množstvá spojiva (Avicel^R, lubrikantu (stearan vápenatý) a solubilizéru boli rozdielne ako je potrebné na získanie dobrých tabletovacích a namáčacích vlastností. Všetky tieto tablety obsahovali dávku sertralinu 50 mg/tableta.

Poznámky k nasledujúcej tabuľke:

IM = Imwitor^R 312

CA = acetát celulózy 398-10

EC = Ethocel S-100

MC = mokokaprylín

Mg St. - stearan horečnatý

PEG = plyetylénglykol 3350

Myrj = Myrj^R 52

Tabuľka 7-1

Pr. č.	zloženie jadra	solubilizér
hmotnosť jadra (mg)	liečivo	solubilizačná kyselina
		soľná	hm.	typ	hm.%	typ	hm.%
		forma	%
7a	470	chlorid	12	žiadna		žiadny
7b	470	laktát	14	žiadna		žiadny
7c	470	laktát	14	aspartová	11	žiadny
7d	470	laktát	14	glutámová	10	MC	5
7e	470	laktát	14	aspartová	11	Im	5 ,
7f	470	laktát	14	glycín	25	Im	5
7g	470	laktát	14	aspartová	11	Im	5
7h	470	laktát	14	aspartová	11	žiadny

i

Tabulka 7-1 (pokračovanie)

Pr.	zloženie jadra				povlakový roztok
č.	(pokrač.) osmogent	Avicel	Mg	t t me	typ	polymér	PEG	voda	povlak
	typ ho. t	hm.t	st.		polyméru	hm. i	hm. t	hm.t	suchá
			hm.t						hm.t
7a	laktóza 66	20	2	žiadny	CA	10	2,5	15	15,4
7b	laktóza 65,4	19,3	1,33	žiadny	DE	6	4	8	1
7c	fruktóza 38	29,5	2,5	Ca	CA	10	2,5	15	11
				acetát
7d	šacha-
	róza 50	15	žiad. Ca
				laktát	EC	6	4	10	10,1
				Myrj
7e	fruktóza 36	27	2,5	Ca	CA	10	2,5	15	10,3
				acetát
7f	fruktóza 28,5	25	2,5	žiadny	CA	10	2,5	15	15,9
	fruktóza 36	27	2,5	Ca	CA	10	2,5	15	20
				acetát
7h	fruktóza 38	29,5	2,5	Ca	CA	10	2,5	15	10
				acetát

Rýchlosti uvoľňovania sertralinu z týchto formulácií boli určené testovaním tabliet v USP zariadeniu číslo 2 s lopatkovým rýchlostným zariadení pri 100 otáčkach za minútu. Použitý receptorový roztok v rozpúšťačom zariadení bol 0,13M acetátový tlmivý roztok pri pH 4,0 s 0,075M chloridom sodným, udržovaný pri 37’C. Vzorky receptorového roztoku boli odoberané v časoch znázornených v tabuľke 7-2. Analýza uvoľneného sertralinu bola určená vysokovýkonnou kvapalinovou chromátografiou s reverznou fázou (RP HPLC). Výsledky skúšok rýchlostí uvoľňovania, ktoré boli vykonané pri použití týchto postupov, sú zhrnuté v tabuľke 7-2. Prvé dve formulácie, ktoré sú uvedené, 7a a 7b ukazujú nízke rýchlosti uvoľňovania a sú zahrnuté ako porovnávacie príklady. Obidve tieto formulácie obsahujú sertralínovú soľ (hydrochlorid alebo laktát) a iba laktózu ako osmagent a žiadny solubilizačný excipient. Zostávajúce formulácie (7c až 7h) uvedené v tabuľke 7-2 všetky obsahujú jeden alebo viaceré solubilizačné excipienty a všetky demonštrujú značne vyššie rýchlosti uvoľňovania sertralinu v porovnaní s formuláciami, ktoré neobsahujú solubilizéry.

Tabuľka 7-2 tablety podiely liečiva uvoľneného (%) v stanovenom čase z príkl.

číslo	Oh	lh	2h	4h	8h	12h	20h
7a	0	0	0	0	0	0	0
7b	0	0	1	2 1	-	10	12 (17h)
7c	0	6	15	35	62	76	78
7d	0	0	0	4	19	28	44
7e	0	8	19	37	60	73	83
7f	0	0,7	6	17	37	54	78
7g	0	0,4	4	13	31	41	53
7h	0	8	18	38	56	64	66

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) organické kyseliny a soli organických kyselín,

1) organické kyseliny alebo soli organických kyselín,

1) organické kyseliny a soli organických kyselín,

1) organických kyselín a solí organických kyselín,

1. Látková kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a množstvo solubilizačného prostriedku dostatočné na vytvorenie koncentrácie rozpusteného sertralinu v prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny, ktoré je l,5x vyššie ako koncentrácia vyvolaná porovnávacou látkovou kompozíciou identickou k nej, ale bez začlenenia uvedeného solubilizačného prostriedku.

2) parciálne glyceridy,

2) parciálnych glyceridov,

2. Látková kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prostredím použitia je gastrointestinálny trakt.

3) glycéridy,

3) glyceridy,

3) glyceridov,

3. Látková kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prostredím použitia je skúšobné médium obsahujúce chloridové ióny.

4) glyceridové deriváty,

4) deriváty glyceridov,

4) glyceridové deriváty,

4) glyceridových derivátov,

4. Látková kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že prostredím použitia je 0,075M chlorid sodný.

5) polyetylénglykolestery,

5) polyetylénglykoestery,

5) polyetylénglykoesterov,

5. Látková kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je bezprostredne uvoľňovacou dávkovacou formou.

• I t ' I

6) polypropylénglykolestery,

6) polypropylénglykolesterov,

6. Látková kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je riadenou uvoľňovacou dávkovacou formou.

7) estery polyhydroxyalkoholov,

7) esterov polyhydroxyalkoholov,

7. Látková kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že solubillzačný prostriedok je vybraný z:

8) polyoxyetylénétery,

8. Látková kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že množstvo solubilizačného prostriedku je dostatočné na udržanie, aspoň počas 2 hodín, koncentrácie rozpusteného sertralinu na úrovni, ktorá je aspoň l,5x vyššia ako je koncentrácia sertralinu vytvorená porovnávacou látkovou kompozíciou, ktorá je identická, ale bez začlenenia solubilizačného prostriedku.

8) polyoxyetylénéterov,

9) sorbitánestery,

9) sorbitánestery, * 10) polyoxyetylénsorbitánestery, >

11) karbonátové soli.

*

t.

21. Látková kompozícia podlá nároku 15, vyznačujúca sa tým, že solubilizačný prostriedok je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu aspartovú, glycerylmonokaprylát, glycerylmonolaurát, octan vápenatý, kyselinu askorbovú, kyselinu citrónovú, kyselinu glutámovú a uhličitan vápenatý.

22. Spôsob zvýšenia rozpustnosti sertralinu vo vodnom prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny, vyznačujúci sa tým, že sa sertralin podáva do uvedeného prostredia použitia v látkovej kompozícii navyše obsahujúcej solubilizačný prostriedok.

23. Spôsob podlá nároku 22,vyznačujúci sa tým, že koncentrácia rozpusteného sertralinu v uvedenom prostredí použitia tiež obsahujúceho tento solubilizér je aspoň l,5x vyššia, ako koncentrácia sertralinu vyvolaná porovnávacou kompozíciou identickou s látkovou kompozíciou obsahujúcou ’ solubilizačný prostriedok s výnimkou začlenenia tohto solu. bilizačného prostriedku.

r ' ’

24. Spôsob podlá nároku 22,vyznačujúci sa tým, že prostredím použitia je gastrointestinálny trakt.

25. Spôsob podlá nároku 22,vyznačujúci sa tým, že prostredím použitia je vodné skúšobné médium obsahujúce chloridové ióny.

26. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že uvedeným médiom je 0,075M chlorid sodný.

27. Spôsob podľa nároku 22,vyznačujúci sa tým, že látková kompozícia je vo forme bezprostredne uvoľňovacej dávkovacej formy.

28. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že látková kompozícia je vo forme riadenej uvoľňovacej dávkovacej formy.

29. Spôsob podľa nároku 22,vyznačujúci sa tým, že solubilizačný prostriedok je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

9) sorbitánestery,

9. Látková kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že solubilizačný prostriedok je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu aspartovú, glycerylmonokaprylát, glycerylmonolaurát, octan vápenatý, kyselinu askorbovú, kyselinu citrónovú, kyselinu glutámovú a uhličitan vápenatý.

9) sorbitánesterov,

10) polyoxyetylénsorbitánestery a

11) karbonátové soli.

. . I

14. Látková kompozícia podlá nároku 10, vyznačujúca sa tým, že solubilizačný prostriedok je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu aspartovú, glycerylmonokarpylát, glycerylmonolaurát, octan vápenatý, kyselinu askorbovú, kyselinu citrónovú, kyselinu glutámovú a uhličitan vápenatý.

15. Látková kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a množstvo solubilizačného prostriedku dostatočné na vyvolanie in vivo C_max a/alebo AUC, ktoré je vyššie o aspoň 10 % ako C_max a/alebo AUC vyvolané porovnávacou látkovou kompozíciou, ktorá je s ňou identická, ale bez začlenenia uvedeného solubilizačného prostriedku.

16. Látková kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že C^y a/alebo AUC vyvolané kompozíciou obsahujúcou solubilizačný prostriedok je aspoň o 15 % vyššie ako zodpovedajúce C_max a/alebo AUC vyvolané uvedenou porovnávacou kompozíciou.

17. Látková kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že C_max a/alebo AUC vyvolané uvedenou kompozíciou obsahujúcou solubilizačný prostriedok je aspoň o 20 % vyššie, ako zodpovedajúce C^y a/alebo AUC vyvolané porovnávacou kompozíciou.

18. Látková kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je bezprostredne uvoľňovacou dávkovacou formou.

19. Látková kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je riadenou uvoľňovacou dávkovacou formou.

I . ' ' I ,

20. Látková kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je solubilizačný prostriedok vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

10. Látková kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a množstvo solubilizačného prostriedku dostatočné na vytvorenie a udržania, počas aspoň 2 hodín v 0,075M chloride sodnom, koncentrácie rozpusteného sertralinu, ktorá je aspoň l,5x vyššia ako je koncentrácia vyvolaná porovnávacou látkovou kompozíciou, ktorá je identická, ale bez začlenenia uvedeného solubilizačného prostriedku.

11. Látková kompozícia podlá nároku 10, vyznačujúcasatým, že je bezprostredne uvoľňovacou dávkovacou formou.

12. Látková kompozícia podlá nároku 10, vyznačujúca sa tým, že je riadene uvolňovacou dávkovacou formou.

13. Látková kompozícia podlá nároku 10, vyznačujúca sa tým, že solubilizačný prostriedok je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

10) polyoxyetylénsorbitánesterov a

11) karabonátových solí.

11) karbonátové soli.