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JP2002080398A - ｐＨに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物 - Google Patents

ｐＨに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物

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Publication number
JP2002080398A
JP2002080398A JP2001213171A JP2001213171A JP2002080398A JP 2002080398 A JP2002080398 A JP 2002080398A JP 2001213171 A JP2001213171 A JP 2001213171A JP 2001213171 A JP2001213171 A JP 2001213171A JP 2002080398 A JP2002080398 A JP 2002080398A
Authority
JP
Japan
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polymer
formulation
active ingredient
dissolve
begins
Prior art date
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Pending
Application number
JP2001213171A
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Valducci
ヴァルドゥッチ ロベルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症性腸疾患の治療において有用
な分子を有効成分として含有する、ｐＨに依存する多相
的な放出を伴う経口用の固体の薬学的配合物を提供す
る。 【解決手段】 炎症性腸疾患の治療において有用
な物質を有効成分として含む経口用の固体の配合物であ
って、それぞれのポリマーが、それ以外のポリマーとは
異なる６〜７の範囲にあるｐＨ値で溶解し始める異なる
ポリマーの組合せまたはポリマー混合物を特徴とし、か
つ６〜７の範囲にある異なるｐＨ値でそれぞれの相が存
在する多相的な前記有効成分の放出を特徴とする配合
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】炎症性腸疾患の治療において
有用な分子を有効成分として含有する、ｐＨに依存する
多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的配合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜の慢性的な炎
症形態である。特に、炎症反応は、大腸、すなわち、管
末端部に位置する結腸、直腸およびＳ字結腸に関係して
いるが、回腸はまれにしか関与していない。最も重症な
場合、炎症は粘膜の下まで広がることがある。
【０００３】クローン病または肉芽腫性結腸炎は、通
常、小腸、空腸および結腸全体（直腸をも含む）を冒す
炎症タイプの徴候である。この炎症反応は、粘膜のより
深い層が通常的には関与するような潰瘍性大腸炎とは異
なる。
【０００４】潰瘍性大腸炎とクローン病とを区別する診
断は疑念の余地があることが多く、その結果、国際的な
医学文献では、多くの場合、「炎症性腸疾患」（ＩＢ
Ｄ）という共通した用語が使用され、これらの病理をま
とめて示している。
【０００５】様々な形態のＩＢＤにおける治療法には、
特に急性的な発病の場合、脂質、血漿および電解質を同
時に投与するとともに、プレドニゾン、プレドニゾロン
またはヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドを使
用することが含まれる。
【０００６】軽度から慢性までのＩＢＤの形態を処置す
る場合、これまではスルファサラジンが広く使用されて
いたが、その作用構造は完全にはよくわかっていない。
スルファサラジンは、経口投与された場合、変化を受け
ることなく結腸に達し、結腸において常在細菌によりス
ルファピリジンおよびメサラジンに変換される。
【０００７】現在、メサラジンは、スルファサラジンの
薬学的に活性な部分として広く受け入れられているが、
一方、スルファピリジンは、活性な部分を作用部位に運
ぶキャリアの役割を有しているにすぎないと考えられ
る。
【０００８】スルファピリジンは無毒ではなく、そのよ
うな分子に対する不耐性が頻発している。従って、近
年、多くの関心が、軽度から慢性までのＩＢＤの形態を
処置するための有効成分としてメサラジンを使用するこ
とに向けられている。
【０００９】そのような薬剤は小腸でほぼ完全に吸収さ
れ、その結果、ほんの少量が結腸に達して治療作用を続
けるという事実から、メサラジンの経口投与が問題的で
あるにも関わらず行われている。そのような問題を克服
することを目指して、これまで、特定のコーティング物
とのメサラジンの配合物であって、所望する領域でのみ
有効成分を放出し、かつ全身的な副作用をも回避する特
性を示す配合物が開発された。このような薬学的組成物
は、回腸および結腸における治療的濃度を得るために近
位管でのメサラジンの吸収を妨げるか、または遅らせる
ために好適な遅延型形態または徐放性形態である。
【００１０】製薬市場で得られる最も普及した配合物
は、ｐＨ依存性、時間依存性または細菌依存性に関する
ものである。
【００１１】欧州特許出願第００４０５９０号（Ａｋｉ
ｅｂｏｌａｇｅｔ Ｈａｓｓｌｅ）には、ｐＨ５．５で
始まる薬物（例えば、メサラジン）の結腸での選択的な
放出を可能にする経口用の薬学的調製物が記載されてい
る。
【００１２】これは、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ）ＬなどのｐＨ５．５でちょうど溶解し得るア
クリル酸のアニオン性ポリマーの１０％〜８５％の範囲
の量と、例えばオイドラギットＲＳまたはＲＬのよう
な、四級アンモニウムで置換された水に不溶性のアクリ
ル酸ポリマーの１５％〜９０％の範囲の量との混合物で
有効成分をコーティングすることによって得られる。こ
れらの配合物において、有効成分の腸における選択的な
放出が、ｐＨに依存した溶解性を有するポリマーを利用
することによって得られる。ｐＨに依存した溶解性を有
する１つまたは２つ以上のポリマーと混合することによ
って、溶解するｐＨに達した場合に、有効成分の早すぎ
る放出が妨げられる。
【００１３】欧州特許出願第００９７６５１号（Ｊ．
Ｂ．Ｔｉｌｌｏｔｔ Ｌｔｄ．）は、結腸の病理を処置
するための、薬学的有効成分（例えば、メサラジン）を
含有する固体の経口用投薬形態（例えば、カプセルまた
は錠剤）に関する。そのような固体形態は、ｐＨ７まで
は不溶性であるアニオン性ポリマーでコーティングされ
ている。
【００１４】欧州特許出願第０５７２４８６号（Ｊ．
Ｂ．Ｔｉｌｌｏｔｔ Ｌｔｄ．）には、カプセルに含有
された有効成分の顆粒を多数含み、薬物を腸内において
選択的に投薬するのに適した経口投薬形態が記載されて
いる。顆粒およびカプセルはともに、コーティング物に
依存して、腸内あるいは回腸内または結腸内で可溶する
同じ材料または異なる材料でコーティングされる。これ
により、結腸内におけるメサラジンのより緩慢な放出が
可能になり、このようにして、早すぎる放出によると考
えられる局所的な炎症が避けられる。好ましくは、この
ような薬学的形態物のコーティング物は、ｐＨ≧７で溶
解を始めるポリマーにより構成される。
【００１５】イタリア特許出願第１２４６３８２号（Ｅ
ｕｒａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ．ｐ．
Ａ）には、制御放出型の経口用配合物がいくつか含まれ
ている。特に、ｐＨ７．２における有効成分の放出をも
たらすために、ｐＨ６．２でゆっくりと溶解を始めるポ
リマー（例えば、オイドラギットＳ）でコーティングさ
れ、第２のポリマー層（例えば、エチルセルロース）に
塗布された組成物が記載されている。所望する効果を得
るためには、２つの膜を連続して塗布しなければならな
いか、そうでなければ、２つの成分の混合物で有効成分
をコーティングしなければならず、結腸における固体形
態の溶解が早すぎることが分かる。
【００１６】欧州特許出願第０６２９３９８号（田辺製
薬（株））は、コーティング物の適切な選択、およびさ
らには薬物自体の溶解速度を調べることによって、所望
する腸管の域（十二指腸、小腸、結腸、直腸）におい
て、いずれにしてもｐＨ≧５での有効成分の制御された
放出をもたらし得る薬学的調製物について言及されてい
る。有用であるとして示された多くのコーティング物の
中で、オイドラギットＬおよびオイドラギットＳについ
て述べられている。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】上記に記載された配合
物はすべて、ｐＨ＞５〜６においてコーティング層の溶
解が始まるという特徴を共通して有しているが、有効成
分の実際の放出は、６〜６．５よりも高いｐＨでゆっく
りと生じるか、あるいは７よりも高いｐＨで迅速に生じ
る。
【００１８】上記に記載された特許は、ｐＨに依存する
溶解性を有するポリマーの使用に基づいている。ポリマ
ーが溶解し得るｐＨ値を有する腸領域に配合物が達した
とき、メサラジンの放出が始まり、その放出は、配合物
が、ｐＨに依存する溶解性を有するポリマーをも含有す
る場合、非常に迅速になり得るか、または遅くなり得
る。それにも関わらず、炎症反応によって冒された領域
において有効成分の均一な分布を得ることは、これらの
配合物では非常に困難である。
【００１９】従って、治療作用の腸領域の標的すべてに
おけるメサラジンの一様な放出を確実にするのに適した
新しい薬学的配合物を開発することが必要である。
【００２０】
【課題を解決するための手段】今回、それぞれのポリマ
ーが、それ以外のポリマーとは異なる６〜７の範囲にあ
るｐＨ値で溶解し始めるポリマーまたは異なるポリマー
の混合物を組み合わせた薬学的配合物により、ＩＢＤに
よって傷つけられた腸領域のすべてにおいて有効成分の
一様な放出を得ることができることが見出された。
【００２１】そのような薬学的配合物は、ｐＨに依存し
た多相的な方法で、すなわち、ｐＨに依存して制御され
た量を伴ったより多くの部分で有効成分を放出すること
ができる。
【００２２】
【発明の実施の形態】ＩＢＤの治療において有用な分子
を有効成分として含有し、それぞれのポリマーが、それ
以外のポリマーとは異なる６〜７の範囲にあるｐＨ値で
溶解し始める異なるポリマーの組み合わせまたはポリマ
ー混合物を特徴とする経口用の固体配合物が本発明の目
的である。
【００２３】そのような配合物は、それぞれの相が６〜
７の範囲にある異なるｐＨ値で存在する多相的な方法で
有効成分を放出する。
【００２４】特に好ましいものは、有効成分の３相的な
放出を生じさせる、６〜７の範囲にある互いに異なるｐ
Ｈ値で溶解し始める３種のポリマーの組合わせまたはポ
リマー混合物である。好ましいものは、ｐＨ６で溶解し
始めるポリマーまたはポリマー混合物、ｐＨ６．５で溶
解し始めるポリマーまたはポリマー混合物、およびｐＨ
７で溶解し始めるポリマーまたはポリマー混合物の組合
わせである。この場合、有効成分は、本発明の配合物に
より、３相的な方法で、特に下記のｐＨ依存的な量で放
出される： ｐＨ＝６ ⇒ 放出される有効成分の１０％〜６０
％ ｐＨ＝６．５ ⇒ 放出される有効成分の１０％〜６０
％ ｐＨ＝７ ⇒ 放出される有効成分の１０％〜６０
％。
【００２５】さらにより好ましくは、有効成分の放出が
下記のｐＨ依存的な量で生じる： ｐＨ＝６ ⇒ 放出される有効成分の３０％〜３５
％ ｐＨ＝６．５ ⇒ 放出される有効成分の３０％〜３５
％ ｐＨ＝７ ⇒ 放出される有効成分の３０％〜３５
％。
【００２６】本発明の配合物は、メサラジンの投与に対
して特に好適である。配合物は、さらに、ＩＢＤの治療
において有用な他の有効成分を投与するために利用する
ことができる。そのような有効成分として、プレドニゾ
ン、プレドニゾロンまたはブデノシドなどのステロイ
ド、抗生物質および抗炎症剤を挙げることができる。
【００２７】本発明の配合物は、マイクロ錠剤、錠剤、
顆粒またはマイクロ顆粒またはペレットを含むカプセル
の形態、あるいは多層錠の形態、あるいは顆粒またはマ
イクロ顆粒またはペレットを含有するサシェ（ｓａｃｈ
ｅｔ）または調合物の形態であり得る。マイクロ錠剤の
用語により、２ｍｍ以下の直径を有する錠剤が本発明者
らにより識別される。
【００２８】それぞれのカプセルが、３タイプのマイク
ロ錠剤、錠剤、顆粒またはマイクロ顆粒またはペレット
を含有する。この場合、そのそれぞれが、６〜７の範囲
にあるｐＨ値で溶解し始めるポリマーを含むコーティン
グ物を呈し、そのようなｐＨ値は、そのような３タイプ
のそれぞれについて異なる。
【００２９】同様に、３タイプの顆粒またはマイクロ顆
粒またはペレットを顆粒のサシェまたは調合物で投薬す
ることができる。
【００３０】好ましくは、そのようなコーティング物
は、２０％〜１００％の前記のポリマーまたはポリマー
混合物を含有する。そのようなコーティング物はまた、
通常的には０％〜４０％の範囲の量で、炭素原子が１０
個〜２０個の脂肪酸（好ましくは、ステアリン酸）と、
通常的には０％〜４０％の範囲の量で、薬学的に受容可
能な可塑剤（好ましくは、フタル酸ジエチル）とを含む
ことができる。
【００３１】好ましくは、それぞれのカプセルまたはサ
シェにおいて、そのような３つのタイプは、上記に記載
された３相的な放出プロフィルをもたらすのに好適な量
で含有される。最も良好な比率は１：１：１である。
【００３２】特に好ましい適用に従い、それぞれのカプ
セルにおいて、そのようなマイクロ錠剤、錠剤、顆粒ま
たはマイクロ顆粒またはペレットの１／３は、ｐＨ６で
溶解し始めるポリマーまたはポリマー混合物を含むコー
ティング物を示し、別の１／３は、ｐＨ６．５で溶解し
始めるポリマーまたはポリマー混合物からなるコーティ
ング物を含み、そして残りのの１／３は、ｐＨ７で溶解
し始めるポリマーまたはポリマー混合物を含むコーティ
ング物を示す。
【００３３】好ましくは、ｐＨ６で溶解し始めるポリマ
ーは、オイドラギットＬもしくはフタル酸酢酸セルロー
ス、またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スもしくはコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース・タイプＬである。
【００３４】ｐＨ６．５で溶解し始めるポリマー混合物
は、オイドラギットＳと１：１で混合されたオイドラギ
ットＬまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースまたはコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース・タイプＬである。
【００３５】ｐＨ７で溶解し始めるポリマーは、オイド
ラギットＳまたはコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース・タイプＭである。
【００３６】上記に記載された顆粒またはマイクロ顆粒
またはペレットは、有効成分と、顆粒の調製において広
く使用されている薬学的に受容可能な賦形剤とから構成
される。その調製は、顆粒化、核化、積層化、押出し成
型および球状化の各処理によって行われる。これらは、
放出が調節された経口用の投薬形態物の専門家にはよく
知られている。
【００３７】上記のマイクロ錠剤および錠剤は、有効成
分と、錠剤の調製において広く使用されている薬学的に
受容可能な賦形剤とからなる。マイクロ錠剤および錠剤
はまた、必要に応じて、６〜７の範囲にあるｐＨで溶解
し得る５％〜３５％のポリマーまたはポリマー混合物
と、０％〜１０％の炭素原子が１２個〜２０個の脂肪酸
（好ましくは、ステアリン酸）と、０％〜１０％の薬学
的に受容可能な可塑剤（好ましくは、フタル酸ジエチ
ル）とを含むことができる。この場合、マイクロ錠剤ま
たは錠剤に含有されるポリマーまたはポリマー混合物
は、そのコーティングの際に含まれるものと同じであ
る。
【００３８】あるいは、本発明の配合物は多層錠の形態
にすることができる。多層錠は３層からなり、そのそれ
ぞれの層が、有効成分および錠剤の調製に広く使用され
ている賦形剤に加えて、それ以外の２つの層のポリマー
またはポリマー混合物が溶解するｐＨ値とは異なる６〜
７の範囲にあるｐＨ値で溶解し始めるポリマーまたはポ
リマー混合物を含む。
【００３９】好ましくは、それぞれの錠剤は５％〜３５
％のポリマーを含有する。必要に応じて、そのような錠
剤はまた、通常的には０％〜１０％の範囲の量で、炭素
原子が１２個〜２０個の脂肪酸（好ましくは、ステアリ
ン酸）と、一般的には０％〜１０％の範囲の量で、薬学
的に受容可能な可塑剤（好ましくは、フタル酸ジエチ
ル）とを含有することができる。
【００４０】好ましくは、そのような層は、上記に記載
された３相的な放出プロフィルをもたらすのに好適な量
の有効成分を含有する。好ましくは、３つの層における
有効成分の量は同じである。
【００４１】特に好ましい適用に従い、内層は、ｐＨ７
で溶解し始めるポリマーまたはポリマー混合物を含み、
一方の外層は、ｐＨ６．５で溶解し始めるポリマーまた
はポリマー混合物を含み、もう一方の外層は、ｐＨ６で
溶解し始めるポリマーまたはポリマー混合物を含む。好
ましくは、ｐＨ６で溶解し始めるそのようなポリマーは
オイドラギットＬまたはフタル酸酢酸セルロースであ
り、ｐＨ６．５で溶解し始めるポリマーまたはポリマー
混合物はオイドラギットＬ／オイドラギットＳの１：１
混合物であり、ｐＨ７で溶解し始めるポリマーはオイド
ラギットＳである。
【００４２】多層錠は、さらに、例えばオイドラギット
Ｌのような、ｐＨ６．０で溶解し始めるポリマーまたは
ポリマー混合物を含むことが好ましいコーティング物を
呈する。必要に応じて、そのようなコーティング物はま
た、炭素原子が１２個〜２０個の脂肪酸（好ましくは、
ステアリン酸）および／または可塑剤（好ましくは、フ
タル酸ジエチル）を含む。好ましくは、そのようなコー
ティング物は、２０％〜１００％の前記ポリマー混合物
と、０％〜４０％の脂肪酸および０％〜４０％のフタル
酸ジエチルとを含有する。
【００４３】有効成分がメサラジンである場合、投薬量
が１００ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲にある配合物が調製
される。
【００４４】顆粒またはマイクロ顆粒またはペレットの
サシェおよび調合物は、１００ｍｇ〜３０００ｍｇの範
囲にあるメサラジン投薬量を含有する。
【００４５】
【実施例】（実施例１）４Ｋｇのメサラジンを、タンジ
ェンシャルインサートを有する流動床で顆粒化した。有
効成分の粉末を、２０％のＰＶＰを含むエタノールまた
は水／エタノールの１：１混合物とともに噴霧した。顆
粒を１２００μの網で選別し、一致しなかった画分を微
粉化し、水／エタノールの１：１に懸濁して、顆粒に塗
布した。
【００４６】そのようにして得られた顆粒を乾燥器に移
し、その後、効能および溶解速度を確認するために調べ
た。表１に報告する結果が得られた。
【００４７】表１およびその後の表の溶解試験は、Ｐａ
ｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＵＳＰ）を用いて行わ
れた。
【００４８】
【表１】
【００４９】（実施例２）２．１）５００ｇの実施例１
の顆粒に、７％ｐ／ｐのオイドラギットＳ、８．４ｇの
フタル酸ジエチルおよび９ｇのステアリン酸を含有する
エタノール溶液の６００ｇを、底部スプレーインサート
を備えた流動床を利用して２段階でコーティングした。
最初のコーティングには、４００ｇの示された溶液を用
いた；残りの量を２回目のコーティングで塗布した。そ
れぞれのコーティング工程の後、試験前に顆粒を乾燥さ
せた。溶解試験により、表２に報告される結果が得られ
た。
【００５０】
【表２】
【００５１】２．２）実施例１に従って製造された製造
物の５００ｇに、底部スプレーインサートを有する流動
床で、７％ｐ／ｐのオイドラギットＬ、８．４ｇのフタ
ル酸ジエチルおよび９ｇのステアリン酸を含有するエタ
ノール溶液の６００ｇをコーティングした。得られた顆
粒を乾燥し、試験した。得られた溶解性データを表３に
まとめる。
【００５２】
【表３】
【００５３】２．３）実施例１の顆粒の５００ｇに、オ
イドラギットＬおよびオイドラギットＳの１：１混合物
の７％ｐ／ｐと、８．４ｇのフタル酸ジエチルと、９ｇ
のステアリン酸とを含有する溶液の６００ｇを、底部ス
プレーインサートを備えた流動床でコーティングした。
得られた顆粒を乾燥し、試験した。表４に報告される結
果が得られた。
【００５４】
【表４】
【００５５】２．４）実施例２．１、２．２および２．
３に記載されているようにして製造された顆粒を１：
１：１の比で混合し、それぞれのカプセルについて４０
０ｍｇのメサラジンに対応する量でカプセルに入れた。
カプセルを、メサラジンの溶解プロフィルを評価するた
めに調べた。結果を表５に報告する。
【００５６】
【表５】
【００５７】（実施例３）高速造粒機において、８Ｋｇ
のメサラジンを、エタノールにおける２０％のポリビニ
ルピロリドンバインダー溶液の１．２Ｋｇで湿らして加
工し、密度が大きく、破砕性が小さい顆粒を得た。粒度
が５００ミクロン〜１０００ミクロンの間である顆粒を
選別した。粒度が前記の間隔に含まれない顆粒を微粉化
し、１：１の水／エタノールに懸濁して、５００ミクロ
ン〜１０００ミクロンの画分に塗布した。そのようにし
て得られた顆粒を３つの部分に分け、そのそれぞれを、
下記の実施例に記載されているようにして流動床で別々
にコーティングした。
【００５８】（実施例４）４．１）実施例３で得られた
顆粒の２．５Ｋｇを流動床に移し、実施例２．１で使用
されたオイドラギットＳのエタノール溶液の３．０Ｋｇ
でコーティングした。得られた生成物を乾燥して、メサ
ラジンの放出プロフィルを評価するために調べた。溶解
試験で得られた結果を表６に報告する。
【００５９】
【表６】
【００６０】４．２）実施例３で得られた顆粒の２．５
Ｋｇを流動床に移し、実施例２．２で使用されたオイド
ラギットＬのエタノール溶液の３．０Ｋｇでコーティン
グした。表７に溶解試験の結果を報告する。
【００６１】
【表７】
【００６２】４．３）実施例３で得られた顆粒の２．４
Ｋｇを流動床に移し、実施例２．３で使用されたオイド
ラギットＬおよびオイドラギットＳのエタノール溶液の
３Ｋｇでコーティングした。得られた顆粒を乾燥し、試
験した。表８に溶解試験の結果を報告する。
【００６３】
【表８】
【００６４】４．４）上記の実施例４．１、４．２およ
び４．３に従ってコーティングされた顆粒を１：１：１
の比で混合し、カプセルあたり５００ｍｇのメサラジン
に対応する量でカプセルに入れた。そのようにして得ら
れたカプセルを、メサラジンの放出プロフィルを評価す
るために調べた。溶解試験で得られた結果を表９に報告
する。
【００６５】
【表９】
【００６６】（実施例５）３Ｋｇのメサラジンを、１：
２のエタノール／水におけるポリエチレングリコール４
０００の２０％溶液の０．８Ｋｇとともに顆粒化し、得
られた顆粒を押出し成型し、球状化して、平均直径が１
２００μの顆粒を得た。そのようにして得られた顆粒
を、実施例４．１、４．２および４．３に記載されてい
るようにしてコーティングした後、１：１：１の比で混
合し、カプセルあたり５００ｍｇのメサラジンに対応す
る量でカプセルに入れた。そのようにして得られたカプ
セルは、表１０に報告される溶解プロフィルを示した。
【００６７】
【表１０】
【００６８】（実施例６）高速造粒機で、４ｋｇのメサ
ラジンを、エタノールにおける２０％のポリビニルピロ
リドンバインダー溶液の０．６００Ｋｇで湿らし、顆粒
化して、高密度および低破砕性の顆粒を得た。
【００６９】粒度が１５０ミクロン〜４００ミクロンの
間である顆粒を選別した。粒度がこの間隔に含まれない
顆粒を微粉化して、再び顆粒化した。そのようにして得
られた顆粒を３つの部分に分け、そのような部分のそれ
ぞれを、下記の実施例に記載されているようにして流動
床で別々にコーティングした。
【００７０】（実施例７） ７．１）実施例６で得られた顆粒の０．８００Ｋｇを流
動床に移し、実施例２．１で使用されたオイドラギット
Ｓのエタノール溶液の１．５Ｋｇでコーティングした。
得られた生成物を乾燥して、メサラジンの放出プロフィ
ルを評価するために調べた。溶解試験で得られた結果を
表１１に報告する。
【００７１】
【表１１】
【００７２】７．２）実施例６で得られた顆粒の０．８
００Ｋｇを流動床に移し、実施例２．２で使用されたオ
イドラギットＬのエタノール溶液の１．５Ｋｇでコーテ
ィングした。表１２に溶解試験の結果を報告する。
【００７３】
【表１２】
【００７４】７．３）実施例６で得られた顆粒の０．８
００Ｋｇを流動床に移し、実施例２．３で使用されたオ
イドラギットＳおよびオイドラギットＬのエタノール溶
液の１．５Ｋｇでコーティングした。得られた顆粒を乾
燥し、試験した。表１３に溶解試験の結果を報告する。
【００７５】
【表１３】
【００７６】７．４）上記の実施例７．１、７．２およ
び７．３に従ってコーティングされた顆粒を１：１：１
の比で混合した。そのようにして得られた混合物を、サ
シェあたり１２００ｍｇのメサラジンを含有する単用量
サシェに分けた。そのようにして得られたサシェを、メ
サラジンの放出プロフィルを評価するために調べた。溶
解試験で得られた結果を表１４に報告する。
【００７７】
【表１４】
【００７８】（実施例８） 錠剤製造に好適な下記の顆粒を高速造粒機により調製し
た： ８．１）８Ｋｇのメサラジン、１．３Ｋｇのオイドラギ
ットＳおよび０．３Ｋｇのステアリン酸を、微粉化後、
１０％ｐ／ｐのオイドラギットＳおよび０．０３Ｋｇの
フタル酸ジエチルを含有するエタノール溶液の１Ｋｇを
加えながら顆粒化した。
【００７９】８．２）そのような顆粒を、実施例８．１
に記載されているようにして、下記の物質および相対量
を使用して調製した： メサラジン ８Ｋｇ オイドラギットＬ １．３ｋｇ ステアリン酸 ０．３ｋｇ 下記を含むバインダー溶液の１Ｋｇ： エタノール溶液のオイドラギットＬ １０％ｐ／ｐ フタル酸ジエチル ０．０３Ｋｇ
【００８０】８．３）そのような顆粒を、実施例８．１
で用いられた同じ手順によって、下記の物質および相対
量を使用して調製した： メサラジン ８Ｋｇ オイドラギットＳ ０．６５ｋｇ オイドラギットＬ ０．６５ｋｇ ステアリン酸 ０．３０ｋｇ 下記を含むバインダー溶液の１Ｋｇ： エタノール溶液のオイドラギットＳ ５％ｐ／ｐ エタノール溶液のオイドラギットＬ ５％ｐ／ｐ フタル酸ジエチル ０．０３Ｋｇ
【００８１】（実施例９） ９．１）実施例８．１の顆粒の１．０２０Ｋｇを３０ｇ
のステアリン酸マグネシウムと混合し、直径が６ｍｍの
丸形ポンチで圧縮して、平均重量が１７５ｍｇの錠剤を
得た。そのようにして得られた錠剤の９５０ｇに等しい
量を、回転皿において、７％ｐ／ｐのオイドラギット
Ｓ、２．２％ｐ／ｐのフタル酸ジエチルおよび２％ｐ／
ｐのステアリン酸を含有するエタノール溶液を使用して
フィルムコーティングした。フィルムコーティング処理
は、錠剤あたりの重量増加が１０ｍｇに達したときに停
止した。
【００８２】９．２）実施例８．２の顆粒の１．０２０
Ｋｇを、実施例９．１に記載されるようにして錠剤を調
製するために用いて、回転皿において、７％ｐ／ｐのオ
イドラギットＬ、２．２％のフタル酸ジエチルおよび２
％のステアリン酸を含有するエタノール溶液の８００ｇ
を使用してフィルムコーティングした。フィルムコーテ
ィング処理は、錠剤あたり１０ｍｇの重量増加が得られ
るまで続けた。
【００８３】９．３）実施例８．３の顆粒の１．０２０
Ｋｇを、実施例９．１に記載されるようにして錠剤を調
製するために用い、次いで、回転皿において、オイドラ
ギットＳおよびオイドラギットＬの１：１混合物の７％
ｐ／ｐ、２．２％のフタル酸ジエチルおよび２％のステ
アリン酸を含有するエタノール溶液の８００ｇを使用し
てフィルムコーティングした。
【００８４】９．４）実施例９．１、９．２および９．
３で得られた錠剤を下記の量でサイズ「０」のゼラチン
カプセルに入れた： オイドラギットＳを含有する１個の錠剤（実施例９．
１） オイドラギットＬを含有する１個の錠剤（実施例９．
２） オイドラギットＬ＋Ｓを含有する１個の錠剤（実施例
９．３） そのようにして調製されたカプセルからのメサラジン放
出プロフィルを溶解試験によって分析し、表１５に報告
される結果が得られた。
【００８５】
【表１５】
【００８６】（実施例１０）新しい顆粒を、エタノール
における２０％のポリビニルピロリドンバインダー溶液
の６００ｇで湿らした４．０Ｋｇのメサラジンを造粒機
に入れて調製した。
【００８７】そのようにして得られた顆粒を８０ｇのス
テアリン酸マグネシウムと混合して、直径が２ｍｍで、
平均重量が６ｍｇであるマイクロ錠剤を得た。
【００８８】１０．１）そのようにして得られたマイク
ロ錠剤の５００ｇを、流動床において、７％のオイドラ
ギットＳ、８．４ｇのフタル酸ジエチルおよび９ｇのス
テアリン酸を含有するエタノール溶液の６００ｇでフィ
ルムコーティングした。
【００８９】１０．２）得られたマイクロ錠剤の５００
ｇを、実施例１０．１に記載されているように、７％の
オイドラギットＬ、８．４ｇのフタル酸ジエチルおよび
９ｇのステアリン酸を含有するエタノール溶液の６００
ｇで処理した。
【００９０】１０．３）上記の得られた錠剤の５００ｇ
を、実施例１０．１に記載されているように、オイドラ
ギットＬおよびオイドラギットＳの１：１混合物の７
％、８．４ｇのフタル酸ジエチルおよび９ｇのステアリ
ン酸を含有するエタノール溶液の６００ｇで処理した。
【００９１】１０．４）実施例１０．１、１０．２およ
び１０．３に記載されているようにして得られた錠剤を
１：１：１の比で互いに混合して、８００ｍｇのメサラ
ジンに等しい量でカプセルに入れた。そのようにして得
られたカプセルに対する溶解試験により得られた結果を
表１６に報告する。
【００９２】
【表１６】
【００９３】（実施例１１）実施例１０の顆粒とステア
リン酸マグネシウムとの混合物の２．５Ｋｇを圧縮成型
して、直径が６ｍｍで、平均重量が約１４０ｍｇに等し
い錠剤を得た。
【００９４】１１．１）７００ｇのそのような錠剤を、
錠剤あたり約１３ｍｇに等しい重量増加が得られるま
で、実施例１０．１に記載される溶液でコーティングし
た。
【００９５】１１．２）７００ｇのそのような錠剤を、
錠剤あたり約１３ｍｇに等しい重量増加が得られるま
で、実施例１０．２に記載される溶液でコーティングし
た。
【００９６】１１．３）７００ｇのそのような錠剤を、
錠剤あたり約１３ｍｇに等しい重量増加が得られるま
で、実施例１０．３に記載される溶液でコーティングし
た。
【００９７】１１．４）実施例１１．１、１１．２およ
び１１．３に記載されているようにして得られた錠剤
を、４００ｍｇのメサラジンに等しい量で、１：１：１
の比でカプセルに入れた。そのようにして得られたカプ
セルに対する溶解試験により得られた結果を表１７に報
告する。
【００９８】
【表１７】
【００９９】（実施例１２）実施例８．１、８．２およ
び８．３で得られた顆粒を１％のステアリン酸マグネシ
ウムで滑らかにし、次いで、３層打錠機を用いて、長さ
が１８ｍｍで、幅が８．６ｍｍの楕円形ポンチにより
１：１：１の比で圧縮成形した。３つの顆粒を連続的に
圧縮成形して、平均重量が約６３０ｍｇの錠剤を得た。
詳細には、実施例８．２の錠剤を最初に圧縮成形し、そ
の後、実施例８．１の錠剤を圧縮成形し、最後に実施例
８．３の錠剤を圧縮成形した。次いで、そのようにして
得られた錠剤の１Ｋｇを、回転皿において、７％のオイ
ドラギットＬ、１１ｇのフタル酸ジエチルおよび１０ｇ
のステアリン酸を含有するエタノール溶液の８００ｇで
フィルムコーティングした。
【０１００】錠剤のフィルムコーティングは、錠剤あた
りの重量増加が４５ｍｇに達したときに停止した。
【０１０１】そのようにして得られた錠剤の溶解試験の
結果を表１８に報告する。
【０１０２】
【表１８】
【０１０３】（実施例１３）臨床的評価を、メサラジン
の市販の配合物（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）およびＣｌ
ａｖｅｒｓａｌ（登録商標））との比較において、実施
例２．４の配合物を投与して行った。平均年齢が４１．
３才（２０．２才〜７１．４才の間）の１２名の健康な
被験者を、下記のスキームに従ってグループあたり４名
で処置した。
【０１０４】
【０１０５】処置を８日間続けた。処置の５日目、６日
目および７日目に、７．５ｍｇのナトリウムピコスルフ
ァートを、腸洗浄を容易にするために患者に投与した。
最後の用量を８日目の午前６．００時に投与した。患者
は午前９．００時まで食物または飲料物をいずれも取ら
ず、ポリエチレングリコールの適切な用量を摂取するこ
とによる腸洗浄が行われた。ポリエチレングリコール溶
液の１リットル毎に、患者は５ｍｇのメトクロプラミド
を経口的に摂取した。完全な腸洗浄には３ｌの溶液が必
要であった。
【０１０６】回腸検査を、鎮静薬による痛覚消失の後、
午後２．００時〜午後３．００時の間に行った。生検を
下記の順に従って行った： ・末端回腸および盲腸回腸弁に対する２つの近接サンプ
ル； ・表１９に示される帯域でのサンプル。
【０１０７】生検断片は直ちに重量を測定し、液体窒素
で凍結して、−８０℃で保存した。そのような手順は、
サンプル採取から３０分以内に行われた。メサラジン含
有量は、ＨＰＬＣによってｎｇ／ｍｇ湿重量の単位で測
定された。結果を下記の表１９に示しており、表には、
それぞれの分析領域で認められたメサラジンの量がｎｇ
／ｍｇ単位で報告されている。表１９から、本発明の配
合物は、参照用の配合物で得られる組織濃度よりも均一
なメサラジンの組織濃度をもたらし得ることが明らかで
ある。従って、このことより、有効成分はすべての解剖
学的領域でその活性を発揮させることができる。
【０１０８】
【表１９】 備考： ＩＬＥ＝末端回腸 ＴＲＡ＝横行結腸 ＩＣＶ＝盲腸回腸弁 ＳＰＬ＝脾湾曲 ＣＡＥ＝盲腸 ＤＥＳ＝下行結腸 ＡＳＣ＝上行結腸 ＳＩＧ＝Ｓ字結腸 ＨＥＰ＝肝湾曲 ＲＥＣ＝直腸
【０１０９】（実施例１４）実施例２．４に示される配
合物、５００ｍｇの試験調製物の比較される生物利用性
を、既に市販されている同じ濃度の参照用製造物に対し
て、単一用量の交差試験で調べた。
【０１１０】調査用配合物を、７日〜１４日の洗浄期間
とともに、１２名の健康な男性ボランティアに投与し
た。
【０１１１】この研究により、試験調製物の血清濃度
は、参照用製造物の血清濃度と比較した場合、 １）約０．５時間〜１時間早く検出することができる； ２）すべてより低く、かつ明らかにより均一である； ３）曲線は、ピークを伴わないプロフィルを示すことが
明らかにされた。
【０１１２】血液において、何ら治療的活性を発揮しな
い薬物の一部のみが検出されるので、上記のデータは、
腸管腔内の作用部位において利用可能な薬剤がより高ま
り、かつ、より一定した濃度にあることを立証してい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA40 AA44 AA45 AA51 BB01 CC04 CC16 DD41 DD47 EE13 EE32 EE48 FF25 4C084 AA27 MA35 MA36 MA41 MA52 NA12 ZA66 ZA68 4C086 AA01 DA17 MA03 MA05 MA35 MA36 MA41 MA52 NA12 ZA66

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 炎症性腸疾患の治療において有用な物質
    を有効成分として含む経口用の固体の配合物であって、
    それぞれのポリマーが、それ以外のポリマーとは異なる
    ６〜７の範囲にあるｐＨ値で溶解し始める異なるポリマ
    ーの組合せまたはポリマー混合物を特徴とし、かつ６〜
    ７の範囲にある異なるｐＨ値でそれぞれの相が存在する
    多相的な前記有効成分の放出を特徴とする配合物。
  2. 【請求項２】 前記のポリマーの組合せまたはポリマー
    混合物は、ｐＨ６で溶解し始めるポリマーまたはポリマ
    ー混合物、ｐＨ６．５で溶解し始めるポリマーまたはポ
    リマー混合物、およびｐＨ７で溶解し始めるポリマーま
    たはポリマー混合物を含む、請求項１に記載の配合物。
  3. 【請求項３】 すべての相における有効成分の放出が下
    記のｐＨ依存的な比率で生じる、請求項２に記載の配合
    物： ｐＨ＝６ ⇒ 有効成分の１０％〜６０％、好まし
    くは３０％〜３５％ ｐＨ＝６．５ ⇒ 有効成分の１０％〜６０％、好まし
    くは３０％〜３５％ ｐＨ＝７ ⇒ 有効成分の１０％〜６０％、好まし
    くは３０％〜３５％。
  4. 【請求項４】 前記有効成分はメサラジンである、請求
    項１に記載の配合物。
  5. 【請求項５】 前記有効成分は、ステロイド、抗生物質
    および抗炎症剤を含む群から選ばれる、請求項１に記載
    の配合物。
  6. 【請求項６】 ３タイプのマイクロ錠剤、錠剤、顆粒ま
    たはマイクロ顆粒またはペレットの形態であり、それぞ
    れのタイプが、６〜７の範囲にあるｐＨ値で溶解し始め
    るポリマーを含むコーティング物を呈し、かつ前記ｐＨ
    値は前記３タイプのそれぞれについて異なる、前記請求
    項のいずれかに記載の配合物。
  7. 【請求項７】 前記コーティング物は、０％〜４０％の
    １２個〜２０個の炭素原子の脂肪酸と、０％〜４０％の
    薬学的に受容可能な可塑剤とを含有する、請求項６に記
    載の配合物。
  8. 【請求項８】 前記の錠剤、マイクロ錠剤、顆粒または
    マイクロ顆粒またはペレットはカプセルで投薬される、
    請求項６に記載の配合物。
  9. 【請求項９】 前記の顆粒またはマイクロ顆粒またはペ
    レットは顆粒のサシェまたは調合物で投薬される、請求
    項６に記載の配合物。
  10. 【請求項１０】 多層錠の形態にある、請求項１または
    ２または３または４または５または６に記載に配合物。
  11. 【請求項１１】 前記多層錠は３層からなり、それぞれ
    の層が、有効成分および錠剤の調製に広く用いられてい
    る賦形剤に加えて、６〜７の範囲にあるｐＨ値で溶解し
    始めるポリマーまたはポリマー混合物を含み、前記ｐＨ
    値は、前記のポリマーまたはポリマー混合物がそれ以外
    の２つの層に溶解するｐＨ値とは異なる、請求項１０に
    記載の配合物。
  12. 【請求項１２】 内層は、ｐＨ７で溶解し始めるポリマ
    ーまたはポリマー混合物を含み、一方の外層は、ｐＨ
    ６．５で溶解し始めるポリマーまたはポリマー混合物を
    含み、もう一方の外層は、ｐＨ６で溶解し始めるポリマ
    ーまたはポリマー混合物を含む、請求項１１に記載の配
    合物。
  13. 【請求項１３】 錠剤のコア部においても、そのコーテ
    ィングの際に用いられる５％〜３５％のポリマーまたは
    ポリマー混合物と、０％〜１０％の１２個〜２０個の炭
    素原子の脂肪酸と、０％〜１０％の薬学的に受容可能な
    可塑剤とを含む錠剤または多層錠の形態にある、請求項
    １または２または３に記載の配合物。
  14. 【請求項１４】 前記多層状は、ｐＨ６で溶解するポリ
    マーまたはポリマー混合物を含むコーティング物を有す
    る、請求項１３に記載の配合物。
  15. 【請求項１５】 ｐＨ６で溶解し始める前記ポリマー
    は、オイドラギットＬもしくはフタル酸酢酸セルロース
    またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースも
    しくはコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    ス・タイプＬから選ばれる、前記請求項１〜９のいずれ
    かに記載に配合物。
  16. 【請求項１６】 前記脂肪酸はステアリン酸である、請
    求項７に記載の配合物。
  17. 【請求項１７】 前記薬学的に受容可能な可塑剤はフタ
    ル酸ジエチルである、請求項７に記載の配合物。
  18. 【請求項１８】 ｐＨ６．５で溶解し始める前記ポリマ
    ー混合物は、オイドラギットＳと１：１で混合されたオ
    イドラギットＬまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースまたはコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース・タイプＬである、前記請求項１〜９に
    記載に配合物。
  19. 【請求項１９】 ｐＨ７で溶解し始める前記ポリマー
    は、オイドラギットＳまたはオイドラギットＦＳ３０Ｄ
    またはコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    ス・タイプＭである、前記請求項１〜９に記載に配合
    物。
  20. 【請求項２０】 メサラジンが、有効成分として、１０
    ０ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲にある、請求項４に記載の
    配合物。
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