SK18882000A3

SK18882000A3 - Liečivo na prevenciu alebo na liečenie akútnych stavov astmy

Info

Publication number: SK18882000A3
Application number: SK1888-2000A
Authority: SK
Inventors: Tommy Ekstr�M
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2001-07-10
Also published as: BR9911073A; HUP0103108A2; JP2002517450A; DE69938390T2; ES2302384T3; KR20010052721A; EE200000740A; RU2222332C2; IL139921A; CA2334411C; US9295644B2; CY1110376T1; TR200003666T2; IS5752A; CN100389771C; AU4671099A; AR018410A1; MY129281A; NO20130269L; HUP0103108A3

Description

Liečivo na prevenciu alebo liečenie akútnych stavov astmy ·· ···

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia kompozície na zmiernenie symptómov, keď je to potrebné, obsahujúcej ako prísadu

a) prvú aktívnu zložku, ktorou je formoterol, jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho solvát alebo solvát tejto soli; a

b) druhú aktívnu zložku, ktorou je budesonide, na výrobu liečiva na aplikáciu pri prevencii alebo liečení akútneho stavu astmy a/alebo intermitentnej astmy a/alebo záchvatov pri chronickej astme. Vynález sa ďalej týka metódy prevencie alebo liečenia akútneho stavu astmy a/alebo intermitentnej astmy a/alebo záchvatov pri chronickej astme, a to inhalačnou aplikáciou kompozície, ktorá obsahuje prvú a druhú aktívnu zložku, ako je uvedené pred týmto.

Doterajší stav techniky

Aj keď najnovšie existujú pokroky vo vedomostiach o astme a zavádzajú sa silné a pôsobivé liečivá, je astma ešte stále nedostatočne známe a často nedostatočne liečené ochorenie. Výsledkom ďalších pokrokov pri liečení tohto ochorenia je poznatok, že astma je chronické zápalové ochorenie. Terapia sa najnovšie zameriava ako na kontrolu syndrómov, tak aj na obmedzovanie zápalov. Symptómy možno kontrolovať agonistami β-adrenoreceptorov, ako je terbutaline, salbutamol, formoterol, a salmeterol. Profylaktická terapia sa špecificky realizuje pomocou steroidov, ako je dipropionan beklomethasone, propionan fluticasone, furoát mometasone a budesonide.

Aj napriek modernej udržiavacej liečbe zostáva príliš veľa astmatických pacientov nedostatočne liečených z mnohých dôvodov, s negatívnym dopadom na kvalitu ich života. Príliš komplikované liečenie rôznymi medikáciami a

·· • · • •	·· • ··· • · ·	·· • · • · • ·	• ·· • • ·	• · • · • · • · • ·	• • · • • •
• ····	• · ··	• · ··	···	··	···

viesť spôsobmi môže k nedorozumeniu a k problematickej komunikácii medzi pacientom a lekárom. Slabá ochota spolupracovať je všeobecným javom. Lepšie poučenie pacienta môže túto situáciu čiastočne upraviť, ale nemôže spomenutý problém úplne vyriešiť. Nový a ovela jednoduchší prístup na liečenie astmy môže teda značnú pomoc pre chorých chorobami, najmä astmou.

v jednom prostriedku tak,

93/11773 a WO predstavovať

98/15280 ponúka výhodnú cestu na bezpečnostným profilom.

pacientov, ktorí trpia

Kombinácia budesonidu respiračnými a formoterolu ako je doporučené v prihláškach WO (obidve od firmy Astra AB, Švédsko), zlepšenie a zvládnutie astmy s vysokým Avšak, hoci mnohí pacienti majú adekvátnu pravidelnú liečbu s opísanou kombináciou, môžu sa hneď alebo neskôr ocitnúť v akútnych situáciách s vyššou početnosťou a závažnosťou exacerbácií, kedy je potrebná dodatočná medikácia.

Takouto dodatočnou medikáciou je často agonista p₂-adrenoreceptoru s rýchlym nástupom, obvykle terbutaline alebo salbutamol. Je teda potrebné druhé liečivo, a toto môže negatívne ovplyvniť pacientovu ochotu spolupracovať. Je teda potrebné, aby bola dostupná vhodná cesta, ako sa správať pri udržiavacej liečbe, tak i pri zásahoch v akútnych situáciách.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť vhodnú kompozíciu na výrobu liečiva na ošetrenie akútnych astmatických príhod ako doplnok k udržiavacej liečbe.

Konkrétnejšie poskytuje tento vynález použitie kompozície na zmiernenie symptómov, keď je to potrebné; obsahujúcej ako prísadu

a) prvú aktívnu zložku, ktorou je formoterol, jeho farmaceutický prijateľná sol, jeho solvát alebo solvát tejto soli; a

b) druhú aktívnu zložku, ktorou je budesonide;

• · ·· • · · ··· ·· na výrobu liečiva na použitie pri prevencii alebo liečení akútneho stavu astmy a/alebo intermitentnej astmy a/alebo príhod pri chronickej astme.

Použitie tejto kompozície, keď je to potrebné, sa týka jej aplikácie pri jednom alebo viacerých nasledujúcich stavoch, ako je

I) akútny astmatický stav, t.j. akútne záchvaty astmy,

II) intermitentná astma a/alebo,

III) krátke obdobia /príhody/ akútnych záchvatov bronchospazmov.

Akútne astmatické záchvaty sa môžu vyskytnúť z nepredpokladatelných príčin, pri vystavení sa nejakému činidlu, napríklad počas peľovej sezóny, pri vírusovej infekcii, pri styku so studeným vzduchom, s parfémami alebo akýmkoľvek iným činidlom/ami, ktoré môžu spustiť u pacienta záchvat astmy.

Do rozsahu tohto vynálezu patrí použitie kompozícií, ktoré obsahujú aktívne zlúčeniny a) a b) na liečenie akútnych stavov astmy, intermitentnej astmy a príhod pri chronickej astme, ako doplnok pravidelnej liečby chronickej astmy, s rovnakými aktívnymi zlúčeninami a) a b) alebo s jednou alebo viacerými odlišne aktívnymi zlúčeninami, vybranými výhodne zo skupín krátko pôsobiacich β-agonistov, dlho pôsobiacich β-agonistov a glukokortikosteroidov.

Preventívne použitie je zamýšľané vtedy, keď pacient očakáva, že sa stretne s podmienkami, ktoré vyvolávajú astmu, napríklad keď má v úmysle uskutočniť pohyb (cvičenie) alebo ide do zadymeného prostredia.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu je k dispozícii metóda, prevencie alebo liečenia akútneho stavu astmy a/alebo intermitentnej astmy a/alebo príhod pri chronickej astme, keď je to potrebné, ktorá zahŕňa inhalačné podanie pacientovi účinného množstva kompozície, ktorá obsahuje ako prísadu

·· ··· • · • · · ·· ·

b) druhú aktívnu zložku, ktorou je budesonide.

Podľa predkladaného vynálezu sa teraz neočakávane zistilo, že liečive sa môže, keď je to potrebné, podávať pacientovi s akútnym záchvatom astmy.

Doporučený režim dávkovania, ktorý je opísaný v stave techniky, ako je uvedené pred týmto, je dávkovanie dvakrát denne. Toto doporučené dávkovanie bolo výsledkom obavy, aby dávky aktívnych zlúčenín neboli príliš vysoké. Avšak, podľa predkladaného vynálezu sa zistilo, že je možné podávať túto zmes pacientovi tak často, ako je potrebné.

Kombinácia formoterolu s budesonidom sa môže používať ako záchranná medikácia. Zhoršeniu symptómov možno čeliť častejším užívaním tejto kompozície na zmiernenie symptómov, napríklad pri exacerbáciách, s pridaním steroidného komponentu tak skoro, ako len to je možné, aby sa potlačilo zhoršenie zápalu dýchacích ciest. Dlhotrvajúci účinok formoterolu znižuje riziko príliš častého dávkovania. Keď sa užíva kombinácia budesonidu s formoterolom, v prípade potreby, závažnosť exacerbácií sa zmenší.

Použitie podľa potreby, na rozdiel od zvyšovania dávky steroidu pred prídavkom dlhodobo pôsobiaceho P2~agonistu, taktiež minimalizuje problémy s určovaním, ktorí pacienti sa majú udržiavať na nízkej dávke inhalovaných steroidov. Nedostatočná liečba inhalovanými glukokortikoidmi, v dôsledku veľmi nízkej udržiavacej(minimálnej) dávky, sa viac či menej „sama koriguje pomocný/záchranným použitím podľa tohto vynálezu. Použitie PRN kombinácie má vždy určité prospešné protizápalové účinky, aj keď ju pacient použije len ako pomoc. Liečenie pacientov, ktorí trpia respiračnou chorobou, predovšetkým astmou (vrátane alergickýcn stavov, ako je napríklad záchvat astmy alebo

• a • · • •	·· • ··· • ·	a· • · • · • · ·	• • · • •	·· • · • · a a · • ·	• • · • • •
• ····	• · ··	• · ··	···	• ·	• •e

intermitentná astma), môže teda spočívať v použití kombinácie formoterol/budesonide na občasnú terapiu takisto ako použitie podľa potreby (na pomocné/záchranné účely), napríklad pri prevencii astmy vyvolanej pohybom (cvičením) a/alebo alergénmi.

Formoterol je zlúčenina, ktorá sa môže vyskytovať v rôznych stereochemických formách. Tento vynález zahŕňa ako jednotlivé stereoizoméry, tak aj ich zmesi. Je zámerom, že tento vynález zahŕňa geometrické izoméry, rotačné izoméry, racemáty, diastereoméry a enantioméry, predovšetkým R, ŕ?-enantiomér formoterolu.

Vhodné fyziologicky prijateľné soli formoterolu sú adičné soli s kyselinami, odvodené od anorganických alebo organických kyselín, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, maleáty, fumaráty, vínany, citronany, benzoáty, 4-metoxybenzoáty, 2- alebo 4-hydroxybenzoáty, 4-chlórbenzoáty, p-toluénsulfonáty, metánsulfonáty, askorbany, salicylany, octany, jantarany, mliečnany, glutaráty, glukonáty, trikarbalyláty, hydroxynaftalénkarboxyláty alebo oleáty. Formoterol sa výhodne používa v podobe fumarátu a ako dihydrát tejto soli.

Tento vynález sa taktiež týka kompozícií, ktoré obsahujú 22£-epimér budesonidu ako druhú aktívnu zložku.

Vhodná dávkovacia jednotka formoterolu (ako dihydrátu fumarátu) je v rozmedzí od 1 pg do 48 pg, výhodne od 2 pg do 24 pg a výhodnejšie v rozmedzí od 3 pg do 12 pg. Denná dávka formoterolu (ako dihydrátu fumarátu), vrátane udržiavacej(minimálnej) terapie, môže byť v rozmedzí od 1 pg do 100 pg, výhodne od 2 pg do 60 pg a výhodnejšie od 3 pg do 48 pg.

Vhodná dávkovacia jednotka budesonidu je v rozmedzí od 20 pg do 1600 pg, vhodne od 30 pg do 800 pg, výhodne od 50 pg do 400 pg a výhodnejšie od 100 pg do 200 pg. Denná dávka budesonidu, ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· vrátane udržiavacej(minimálnej) terapie, môže byť v rozmedzí od 20 μς do 4800 μς, výhodne od 30 μς do 3200 μς a výhodnejšie od 40 μς do 1600 μς. Konkrétny dávkovací režim závisí na pacientovi (vek, pohlavie, hmotnosť atď.) a na závažnosti ochorenia (slabá, mierna, ťažká astma atď.).

Molárny pomer prvej aktívnej zložky (tj. formoterolu) k druhej aktívnej zložke podlá vynálezu je vhodne v rozmedzí od 1:1 do 1:100, výhodne od 1:1 do 1:70 a výhodnejšie od 1:1 do 1:50.

Výhodne obsahuje zmes jedno alebo viac farmaceutický prijateľných aditív, zrieďovadiel alebo nosičov, výhodnejšie v množstve od 50 μς do 4000 μς v každej dávke, najvýhodnejšie v množstve od 100 μς do 2000 μς a obzvlášť výhodne od 100 μς do 1000 μς. Príklady vhodných aditív, zrieďovadiel alebo nosičov zahŕňajú laktózu, dextrán, manitol alebo glukózu. Výhodne sa používa laktóza, a výhodnejšie ako monohydrát.

Jedna alebo viac zložiek v zmesi môže byť v podobe suchého prášku, výhodnejšie ako suchý prášok s malými časticami, najvýhodnejšie ako suchý prášok s aglomerovanými malými časticami. Alternatívne jedna alebo viac z aktívnych zložiek a) alebo b) sú v podobe žiadanej zmesi so zrieďovadlom, aditívom alebo nosičom. Zložky, ktoré sa používajú v tomto vynáleze, možno získať v spomenutých výhodných formách metódami, ktoré sú odborníkovi v odbore známe. Veľkosť častíc aktívnych zložiek je výhodne menšia ako 10 μπι.

Liečivo sa môže podávať perorálnou alebo intranazálnou inhaláciou. Zložky systému sú výhodne prispôsobené na podávanie z inhalátora suchého prášku, z pretlakového dávkovacieho inhalátora alebo z nebulizátora.

Keď sú zložky systému upravené na aplikáciu pretlakovým inhalátorom, majú výhodne tvar malých častíc. Sú rozpustené alebo výhodne suspendované v kvapalnej zmesi propelentov.

Použiteľné propelenty zahŕňajú chlórfluóruhľovodíky, uhľovodíky alebo fluórované uhľovodíky. Mimoriadne výhodné propelenty sú P 134a (tetrafluóretán), P 152a (difluóretán) a P 227 (heptafluórpropán), z ktorých sa každý propelent môže použiť samostatne alebo v kombinácii. Možno ich ľubovoľne použiť v kombinácii s jedným alebo i viacerými inými propelentmi a/alebo s jedným alebo viacerými surfaktantmi a/alebo s jedným alebo viacerými excipientmi, napríklad s etanolom, lubrikantom, antioxidantom a/alebo stabilizačným činidlom.

Keď sú zložky systému podľa vynálezu upravené na podávanie nebulizátorom, môžu byť vo forme rozprášenej vodnej suspenzie alebo roztoku, s nastavením alebo bez nastavenia vhodnej hodnoty pH alebo tonicity, buď ako formulácia na jednotkovú dávku alebo ako multidávková formulácia.

Zložky môžu byť formulované tak, ako je uvedené v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, ktoré ale nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.

V príkladoch sa mikronizácia uskutočňuje obvyklým spôsobom tak, že rozsah veľkosti častíc každého komponentu je vhodný na inhalačné podávanie. Turbuhaler^R je ochranná známka Astra AB.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4,5 hmotnostných dielov dihydrátu fumarátu formoterolu sa mieša s 915 hmotnostnými dielmi monohydrátu laktózy. Zmes sa mikronizuje s použitím vysokotlakového dýzového mlyna a potom sa kondicionuje s použitím postupu z EP-A-717 616. 80 hmotnostných dielov mikronizovaného budesonidu sa pridá ku kondicionovanému produktu počas miešania a homogenizácie v nízkotlakovom dýzovom mlyne. Zmes sa potom sféronizuje s použitím postupu podľa ··

EP-A-721 331 a plní do zásobného priestoru Turbuhaler^R-a.

Príklad 2 hmotnostných dielov dihydrátu fumarátu formoterolu sa mieša s 831 hmotnostnými dielmi monohydrátu laktózy. Zmes sa mikronizuje s použitím vysokotlakového dýzového mlyna a potom sa kondicionuje s použitím postupu podía EP-A-717 616. 160 hmotnostných dielov mikronizovaného budesonidu sa pridá ku kondicionovanému produktu za miešania a homogenizácie v nízkotla<ovom dýzovom mlyne. Zmes sa potom sféronizuje s použitím postupu podľa EP-A-721 331 a plní do zásobného priestoru Turbuhaler^R-a.

Príklad 3 hmotnostných dielov dihydrátu fumarátu formoterolu sa mieša s 894 hmotnostnými dielmi monohydrátu laktózy. Zmes sa mikronizuje s použitím vysokotlakového dýzového mlyna a potom sa kondicionuje s použitím postupu podľa EP-A-717 616. 100 hmotnostných dielov mikronizovaného budesonidu sa pridá ku kondicionovanému produktu za miešania a homogenizácie v nízkotlakovom dýzovom mlyne. Zmes sa potom sféronizuje s použitím postupu podľa EP-A-721 381 a plní do zásobného priestoru Turbuhaler^R-a.

Príklad 4 hmotnostných dielov dihydrátu fumarátu formoterolu sa mieša so 788 hmotnostnými dielmi monohydrátu laktózy. Zmes sa mikronizuje s použitím vysokotlakového dýzového mlyna a potom sa kondicionuje s použitím postupu podľa EP-A-717 616. 200 hmotnostných dielov mikronizovaného budesonidu sa pridá ku kondicionovanému produktu za miešania a homogenizácie v nízkotlakovom dýzovom mlyne. Zmes sa potom sféronizuje s použitím postupu podľa EP-A-721 331 a plní do zásobného priestoru Turbuhaler^R-a.

Príklad 5

Pacient, ktorý sa trvalo lieči stálou fumarát formoterol/budesonide v dávke 4,5/80 navyše užíva rovnakú alebo dvakrát denne prudkých symptómoch, počas jedného alebo

36/640 μς (8 vdychov

4,5/160 μς) .

Príklad 6

Pacient dihydrát ktorá sa kombináciou dihydrát μς alebo 4,5/160 μς, pomocné účely jednu na zásah pri sporadicky sa vyskytujúcich alebo ak je potrebné liečiť exacerbácie dvoch týždňov, s najvyššou dennou dávkou kombináciu buď iba na po 4,5/80 μς) a 36/1280 μς (8 s intermitentnou astmou užíva stálu fumarát formoterol/budesonide ako jedinú kým astma neustúpi.

berie podľa potreby, doporučená denná dávka môže byť

4,5/80 μς) alebo

36/1280 μς (8 vdychov po kombináciu medikáciu,

Najvyššia buď 36/640 μς (8 vdýchnutí po vdýchnutí po 4,5/160 μς) počas obdobia neprekračujúceho 8 avedenom období ešte trvajú, až je

120 týždňov. Ak symptómy po nutné zvážiť obvyklú udržiavaciu liečbu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie kompozície na zmiernenie symptómov, keď je to potrebné, obsahujúcej ako prísadu

a) prvú aktívnu zložku, ktorou je formoterol, jeho farmaceutický prijateľná soľ, jeho solvát alebo solvát tejto soli; a

b) druhú aktívnu zložku, ktorou je budesonide, na výrobu liečiva na aplikáciu pri prevencii alebo liečení akútneho stavu astmy a/alebo intermitentnej astmy a/alebo záchvatov pri chronickej astme.
2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom molárny pomer a) ku b), t. j. formoterolu k budesonidu, je od 1:1 do 1:100, výhodne od 1:1 do 1:7C.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, pri ktorom prvou aktívnou zložkou je dihydrát fumarátu formoterolu.
4. Použitie podľa niektorého s predchádzajúcich nárokov, pri ktorom prvou aktívnou zložkou je R,R-enantiomér formoterolu.
5. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom jedrotková dávka formoterolu je v rozmedzí od 1 pg do 48 pg, výhodne medzi 3 pg až 12 pg, vztiahnuté na dihydrát fumarátu formoterolu.
6.

Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom denná dávka formoterolu, vrátane udržiavacej liečby, je v rozmedzí od 1 pg do 100 pg, výhodne od 2 pg do 60 pg, vztiahnuté na dihydrát fumarátu formoterolu.

11 v ^w • · ···· • · · · ·· ·· ··· • ·· 7. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom druhou aktívnou zložkou je 22 R-epimér budesonidu. 8. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pri

ktorom jednotková dávka budesonidu je v rozmedzí od 20 μς do

1600 μα, výhodne v rozmedzí od 50 μς do 400 μς.
9. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom denná dávka budesonidu, vrátane udržiavacej liečby, je v rozmedzí od 20 μς do 4800 μς, výhodne od 30 μς do 3200 μς.
10. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom veľkosť častíc aktívnych zložiek a) a b) je menšia než 10 μιη.
11. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom kompozícia naviac obsahuje jedno alebo viac farmaceutický prijateľných aditív, zrieďovadiel alebo nosičov.
12. Použitie podľa nároku 11, pri ktorom farmaceutický prijateľným aditívom, zried’ovadlom alebo nosičom je monohydrát laktózy.
13. Spôsob prevencie alebo liečenia akútneho stavu astmy a/alebo intermitentnej astmy a/alebo záchvatov pri chronickej astme, keď je to potrebné, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi inhalačné aplikuje účinné množstvo kompozície, ktorá obsahuje ako prísadu

a) prvú aktívnu zložku, ktorou je formoterol, jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho solvát alebo solvát takejto soli; a

b) druhú aktívnu zložku, ktorou je budesonide.
14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa

·· • · ·· • • · • · • ·· ·· • · · • · • • ··· • · • · • · · • • · · • · • ···· • · ·· • · • · ··· ·· ·

tým, že molárny pomer a) ku b) , vztiahnuté na formoterol k budesonidu, je od 1:1 do 1:100, výhodne od 1:1 do 1:70.
15. Spôsob podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že prvou aktívnou zložkou je dihydrát fumarátu formoterolu.
16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 15, predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že prvou aktívnou zložkou je R,Ä-enantiomér formoterolu.
17. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 16, vyznačujúci sa tým, že jednotková dávka formotelu je v rozmedzí od 1 μς do 48 μς, výhodne v rozmedzí od 3 μς do 12 μς, vztiahnuté na dihydrát fumarátu formoterolu.
18. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 17, vyznačujúci sa tým, že denná dávka formoterolu, vrátane udržiavacej liečby, je v rozmedzí od 1 μς do 100 μς, výhodne od 2 μς do 60 μς, vztiahnuté na dihydrát fumarátu formoterolu.
19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 18, vyznačujúci sa tým, že druhou aktívnou zložkou je 22 K-epimér budesonidu.
20. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 19, vyznačujúci sa tým, že dávkovacia jednotka budesonidu je v rozmedzí od 20 μς do 1600 μς, výhodne v rozmedzí od 50 μς do 400 μς.
21. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 20, vyznačujúci sa tým, že denná dávka budesonidu, vrátane udržiavacej liečby, je v rozmedzí od 20 μς do 4800 μς, výhodne od 30 μς do 3200 μς.
22. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 21, vyznačujúci ·· • · · » · • · ·· · sa tým, že velkosť častíc aktívnych zložiek a) a b) je menšia než 10 μπι.
23. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 22, vyznačujúci sa tým, že kompozícia naviac obsahuje jedno/jeden alebo viac farmaceutický prijateľných aditív, zrieďovadiel alebo nosičov.
24. Spôsoo podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľným aditívom, zried'ovadlom alebo nosičom je monohydrát laktózy.