MXPA00002615A - Uso novedoso para la budesonida y el formoterol. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona el uso del formoterol y la budesonida en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, cronica.

Description

USO NOVEDOSO PARA LA BUDESONIDA Y EL FORMOTEROL Campo de la Invención La invención proporciona el uso del formoterol y budesonida en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica (COPD) .

Antecedentes de la Invención La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , es un término que se refiere a un gran grupo de enfermedades de los pulmones, las cuales interfieren con la respiración normal. Se estima que un 11% de la población de los Estados Unidos tiene COPD y la incidencia está incrementándose. Las dos condiciones más importantes cubiertas por la COPD son la bronquitis crónica y el enfisema. La bronquitis crónica es una inflamación por largo tiempo de los bronquios, la cual causa una producción incrementada de moco y otros cambios. Los síntomas de los pacientes son la tos y la expectoración de esputos. La bronquitis crónica puede conducir a infecciones respiratorias más frecuentes y severas, estrechamiento y obstrucción de los bronquios, dificultad para respirar e incapacidad. El enfisema es una enfermedad pulmonar crónica, la cual afecta a los alvéolos y/o los extremos más pequeños de los bronquios. El pulmón pierde su elasticidad y por lo REF.: 32959 tanto, estas áreas de los pulmones de agrandan. Estas área agrandadas atrapan el aire viciado y no lo intercambian efectivamente con el aire fresco. Esto resulta en dificultad para respirar y puede resultar en oxígeno insuficiente que es liberado en la sangre. El síntoma predominante en los pacientes con enfisema, es la falta de aliento. En el presente, la COPD de moderada a severa se trata con una variedad de monoterapias, incluyendo broncodilatadores inhalados o administrados oralmente, agentes anticolinérgicos inhalados y esteroides administrados oralmente, especialmente corticosteroides. El problema con estos tratamientos es que ninguno de ellos es especialmente efectivo. Por ejemplo, muchos pacientes con COPD tienen un componente reversible. En consecuencia, se requiere un nuevo tratamiento para disminuir la ''intensidad de las exacerbaciones, mejorando, por lo tanto, la función pulmonar de los pacientes que sufren de COPD.

Descripción de la Invención Se ha encontrado de manera sorprendente, que la combinación de formoterol y budesonida es efectiva en el tratamiento de COPD. La combinación de budesonida y formoterol reduce el número de exacerbaciones de la COPD, en comparación con las monoterapias que utilizan budesonida o formoterol, mejorando por lo tanto, la función pulmonar de los pacientes. Así, la combinación de budesonida y formoterol dará mejor aceptación, mayor eficiencia, menos exacerbaciones y/o mejor sueño. La presente invención también da una mejor aceptación y eficiencia, y por lo tanto, calidad de vida. De acuerdo con la invención, se proporciona el uso de una composición que comprende, en mezcla o de manera separada: (a) un primer ingrediente activo, el cual es el formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, o un solvato de tal sal; (b) un segundo ingrediente activo, el cual es la budesonida; y una relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo de desde 1:2500 a 12:1, en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica . La composición utilizada en la invención, comprende opcionalmente, de manera adicional, uno o más aditivos, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. La composición está de preferencia en la forma de un polvo seco, donde las partículas de los ingredientes farmacéuticamente activos, tienen de preferencia, un diámetro medio de masa de menos de 10 µm.

La invención también incluye el uso de un equipo que contiene: (i) un recipiente que contiene el primer ingrediente activo; (ii) un recipiente que contiene el segundo ingrediente activo; (iii) una relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo de desde 1:2500 a 12:1; y (iv) instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de los ingredientes activos a un paciente con necesidad de los mismos; en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica. Un paciente que sufre de COPD puede tratarse administrando vía inhalación, una composición como la definida anteriormente. De manera alterna, tal paciente puede tratarse administrando vía inhalación, simultánea, secuencial o separadamente, (i) una dosis del primer ingrediente activo, y (ii) una dosis del segundo ingrediente activo. La relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo de desde 1:2500 a 12. Las dosis pueden proporcionarse al paciente para la inhalación, en forma de un polvo seco.

La invención proporciona, además, el uso de la budesonida y del formoterol en la manufactura de una composición o un equipo, como se utiliza en la invención, para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica. El primer y segundo ingredientes activos del equipo utilizado en la invención, pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente a la COPD. Por secuencialmente, se entiende que el primer y segundo ingredientes activos se administran uno después del otro. Todavía tienen el efecto deseado si se administran de manera separada, pero con menos de 12 horas de separación, de preferencia menos de 2 horas de separación y de manera más preferida, menos de aproximadamente 30 minutos de separación, y de manera aún más preferida, uno inmediatamente después del otro. La relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo, es de manera adecuada de 1:555 a 2:1 y de preferencia de 1:150 a 1:1. La relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo es de manera más preferida de 1:133 a 1:6. La relación molar del primer ingrediente activo con segundo ingrediente activo también puede ser de 1:70 a 1:4. De manera preferida, la cantidad del primer ingrediente activo utilizado, es de preferencia de 2 a 120nmol (de manera más preferida de 7 a 70nmol) . La cantidad del segundo ingrediente activo utilizado es de preferencia de 0.1 a 5µmol (de manera preferida de 0.15 a 4µmol) o de 45 a 2200µg, de manera más preferida de 65 a 1700µg. A través de la especificación, la cantidad utilizada del primer y segundo ingredientes activos, se relaciona con las dosis unitarias, a menos que se defina explícitamente de manera diferente. Las sales fisiológicamente aceptables, adecuadas, del formoterol, incluyen las sales de adición de ácido, derivadas de los ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, sales de cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2 ó 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluensulfonato, metansulfonato, ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato, hidroxinaftalen-carboxilato u oleato, o solvatos de las mismas. El primer ingrediente activo es de preferencia el fumarato de formoterol, especialmente el dihidrato del mismo. Cuando el primer ingrediente activo es el dihidrato del fumarato de formoterol, la cantidad del primer ingrediente activo utilizado es de manera adecuada, de 1 a 50µg, de manera más adecuada de 3 a 30µg. De manera preferida, la composición o el equipo utilizado en la invención, comprende dosis unitarias de 6µg de dihidrato de fumarato de formoterol y lOOµg de budesonida, o .5µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 80µg de budesonida, cualquiera de las cuales se administra hasta cuatro veces al día. De manera alternativa, la composición o equipo utilizado de la invención, comprende dosis unitarias de 12µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 200µg de budesonida, o 9µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 160µg de budesonida, cualquiera de las cuales se administra una o dos veces al día. De manera preferida, la composición o el equipo utilizado en la invención, comprende dosis unitarias de 6µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 200µg de budesonida, o .5µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 160µg de budesonida, cualquiera de las cuales se administra hasta cuatro veces al día. De manera alternativa, la composición o equipo utilizado de la invención, comprende dosis unitarias de 12µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 400µg de budesonida, o 9µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 320µg de budesonida, cualquiera de las cuales se administra una o dos veces al día. De manera aún más preferida, la composición o el equipo utilizado en la invención, comprende dosis unitarias de 6µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 400µg de budesonida, o 4.5µg de dihidrato de fumarato de formoterol y 320µg de budesonida, cualquiera de las cuales se administra hasta cuatro veces al día. De manera preferida, los ingredientes activos se utilizan mezclados con uno o más aditivos, diluyentes o portadores, farmacéuticamente aceptables, de preferencia en una cantidad de desde 50µg a 25 mg por dosis, de manera más preferida en una cantidad de 50µg a 10 mg, de manera aún más preferida, en una cantidad de desde 100 a 2000µg por dosis unitaria. Los ejemplos de diluyentes o portadores adecuados, incluyen lactosa, dextrán, manitol o glucosa. De preferencia se utiliza la lactosa, especialmente como el mohohidrato. Uno o ' más de los ingredientes está de preferencia en la forma de un polvo seco, de manera más preferida, un polvo finamente dividido, por ejemplo un polvo seco micronizado, de manera más preferida un polvo seco micronizado aglomerado. Como una alternativa a la aglomeración, los ingredientes activos finamente divididos, pueden estar en la forma de una mezcla ordenada con el aditivo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Una mezcla ordenada comprende partículas finas de un ingrediente activo, en asociación con partículas gruesas o una mezcla de partículas divididas finamente y de manera gruesa del aditivo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los ingredientes utilizados en la invención pueden obtenerse en estas formas preferidas, utilizando los métodos conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica. El tamaño de partícula de los ingredientes activos es de preferencia menor de lOµg. La administración puede ser por inhalación, oral o intranasalmente. Los ingredientes activos están de preferencia, adaptados para administrarse, ya sea juntos o individualmente, de inhaladores de polvo seco (DPI) , especialmente el Turbuhaler (Astra AB) , inhaladores de dosis medidas presurizadas (pMDI) o nebulizadores. Cuando los ingredientes activos están adaptados para ser administrados, ya sea juntos o individualmente, de inhaladores presurizados, están de preferencia, divididos finamente, y de manera más preferida, en forma micronizada. Pueden estar disueltos o, de preferencia, suspendidos en una mezcla propelente líquida. Los propelentes, los cuales pueden utilizarse, incluyen clorofluorocarbonos, hidrocarburos o hidrof1-uoroalcanos . Los propelentes especialmente preferidos son el P134a (tetrafluoroetano) y el P227 (heptafluoropropano) , cada uno de los cuales, puede utilizarse solo o en combinación. Son utilizados opcionalmente en combinación con uno o más propelentes y/o uno o más tensoactivos y/o uno o más excipientes, por ejemplo, etanol, un lubricante, un antioxidante y/o un agente estabilizante.

Cuando los ingredientes activos están adaptados para administrarse, ya sea juntos o individualmente, vía nebulizadores, pueden estar en la forma de una suspensión o solución acuosa nebulizada, con o sin un ajuste del pH o tonicidad, adecuado, ya sea como un dispositivo de dosis unitaria o de dosis múltiples. La composición o equipo utilizado en la invención, puede administrarse opcionalmente como dosis divididas de 1 a 4, y de preferencia, una o dos veces al día. La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos, los cuales no pretenden limitar el alcance de la solicitud. En los Ejemplos, la micronización se lleva a cabo en una manera convencional, tal que el intervalo de tamaño de partícula para cada componente es adecuado para la administración por inhalación. El Turbuhaler es una marca de Astra AB.

Ejemplo 1 6 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 794 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. 200 partes en peso de budesonida micronizada se agregaron al producto acondicionado, mezclando y homogeneizando con un molino de chorro de baja presión. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejepqplo 2 4.5 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 835 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. 160 partes en peso de budesonida micronizada se agregaron al producto acondicionado, mezclando y homogeneizando con un molino de chorro de baja presión. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 3 12 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 588 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. 400 partes en peso de budesonida micronizada se agregaron al producto acondicionado, mezclando y homogeneizando con un molino de chorro de baja presión. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 4 6 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 894 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. 100 partes en peso de budesonida micronizada se agregaron al producto acondicionado, mezclando y homogeneizando con un molino de chorro de baja presión. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 5 4.5 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 915 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. 80 partes en peso de budesonida micronizada se agregaron al producto acondicionado, mezclando y homogeneizando con un molino de chorro de baja presión. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 6 12 partes en peso del dihidrato de fumarato de fep.0 formoterol, se mezclaron con 788 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. 200 partes en peso de budesonida micronizada se agregaron al 15 producto acondicionado, mezclando y 'homogeneizando con un molino de chorro de baja presión. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se lleno en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler. 20 Ejemplo 7 6 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 994 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un 25 molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler. 200 partes en peso de budesonida micronizada se mezclaron con 800 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 8 .5 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 995 ' partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler. 160 partes en peso de budesonida micronizada se mezclaron con 840 partes en peso de monohidrato de lactosa.

La mezcla se mícronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 9 12 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 988 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler. 400 partes en peso de budesonida micronizada se mezclaron con 600 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ej mplo 10 6 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 994 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler. 100 partes en peso de budesonida micronizada se mezclaron con 900 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 11 4.5 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 995 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler. 80 partes en peso de budesonida micronizada se mezclaron con 920 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo 12 12 partes en peso del dihidrato de fumarato de formoterol, se mezclaron con 988 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler. 200 partes en peso de budesonida micronizada se mezclaron con 800 partes en peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó utilizando un molino de chorro de aire a alta presión y a continuación se acondicionó utilizando el proceso de la EP-A-717 616. A continuación, la mezcla se formó en esferas utilizando el proceso de la EP-A-721 331, y se llenó en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.

Ejemplo A Los pacientes que sufren de COPD se ponen primero en un periodo de marcha de 2 semanas y a continuación se dividen en 4 grupos de aproximadamente números iguales. A cada grupo se le da ya sea budesonida/formoterol, budesonida sola, formoterol solo o un placebo durante un periodo de 12 meses . Los siguientes parámetros para cada paciente se verifican totalmente: exacerbaciones leves y severas, FEVi (volumen espiratorio forzado en un segundo) , capacidad vital (VC) , flujo espiratorio pico (PEF), registros de los síntomas y Calidad de Vida. De estos, las exacerbaciones leves y severas se considera que son variables de eficiencia primarias, mientras que los parámetros restantes, se considera que son variables de eficiencia secundarias. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. El uso de una composición que comprende, en mezcla o de manera separada: (a) un primer ingrediente activo, el cual es el formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, o un solvato de tal sal; (b) un segundo ingrediente activo, el cual es la budesonida; y una relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo de desde 1:2500 a 12:1, en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica.

2. El uso de conformidad con' la reivindicación 1, donde la composición comprende uno o más aditivos, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.

3. El uso de un equipo que contiene: (i) un recipiente que contiene el primer ingrediente activo, el cual es formoterol, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o un solvato de tal sal; (ii) un recipiente que contiene el segundo ingrediente activo, el cual es budesonida; (iii) una relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo de desde 1:2500 a 12:1; y (iv) instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada del primer y segundo ingredientes activos a un paciente con necesidad de los mismos; en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, donde el primer y/o segundo ingrediente activo se utiliza en una mezcla con uno o más aditivos, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el primer ingrediente activo es el dihidrato del fumarato de formoterol.

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la relación molar del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo es de 1:555 a 2:1, de preferencia, de 1:70 a 1:4.

7. El uso de formoterol, una sal o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, farmacéuticamente aceptable,-en la manufactura de una composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o un equipo de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica.

8. El uso de budesonida en la manufactura de una composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o un equipo de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica.