SK16802001A3 - Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu - Google Patents
Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK16802001A3 SK16802001A3 SK1680-2001A SK16802001A SK16802001A3 SK 16802001 A3 SK16802001 A3 SK 16802001A3 SK 16802001 A SK16802001 A SK 16802001A SK 16802001 A3 SK16802001 A3 SK 16802001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mammal
- administering
- pharmaceutical composition
- amlodipine
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 59
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 8
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 7
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 7
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 6
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079365 atorvastatin and amlodipine Drugs 0.000 description 2
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RMMLXNROVBYURX-INIZCTEOSA-N (4S)-6-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(O)=O)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl RMMLXNROVBYURX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N (R)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010071200 Carbohydrate intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100030797 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101000920113 Homo sapiens Conserved oligomeric Golgi complex subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu, farmaceutických kompozícií na jej báze a použitia tejto soli a kompozícií pre liečenie subjektov trpiacich angínou pectoris, aterosklerózou, kombinovanou hypertenziou a hyperlipidémiou a pre liečenie subjektov so symptómami kardiálneho rizika, vrátane ludi.
Doterajší stav techniky
Konverzia 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je časným a časovo obmedzeným stupňom dráhy biosyntézy cholesterolu. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom HMG-CoA reduktázou. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu pri katalýze tejto konverzie. Statíny ako také sú súhrnne hypolipidemickými činidlami.
Vápenatá sol atorvastatínu (atorvastatín-kalcium) je popísaná v US patente č. 5 273 995, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu, je v súčasnej dobe predávaná ako Lipitor(R) a odpovedá nasledujúcemu vzorcu o
01-3214-01-Ma
Atorvastatín-kalcium je selektívnym kompetitívnym inhibítorom HMG-CoA. Ako taký je účinným hypolipidemickým činidlom. Atorvastatín vo forme volnej karboxylovej kyseliny sa vyskytuje prevážne ako laktón vzorca
a je popísaný v US patente č. 4 682 893, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Amlodipín a príbuzné dihydropyridínové zlúčeniny sú popísané v US patente č. 4 572 909, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu, ako účinné antiischemické a antihypertenzívne činidlá. V US patente č. 4 879 303, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu, je popísaná benzénsulfonátové sol amlodipínu (označovaná tiež ako amlodipín besylát). Amlodipín a amlodipín besylát sú účinnými a dlhodobými blokátormi vápnikového kanála. Amlodipín, amlodipín besylát a iné farmaceutický vhodné adičné soli amlodipínu s kyselinami sú zlúčeniny užitočné ako antihypertenzívne a antiischemické činidlá. Amlodipín a jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami sú tiež popísané v US patente č. 5 155 120 ako látky užitočné pri liečení miestnavého srdcového zlyhania. Amlodipín besylát je v súčasnej dobe predávaný ako Norvasc<R). Amlodipín odpovedá
01-3214-01-Ma nasledujúcemu vzorcu
CH .N ch2och,chau * £ č £
CH.O
J ty
CCĽCHXH.
* ť j
Cf
Ateroskleróza je stav, pre ktorý sú charakteristické nepravidelne distribuované lipidové usadeniny v intime artérii, ako sú artérie koronárne, karotídová a periférne.
At erosklerickéj skratkou CHD) koronárnej chorobe srdcovej (tu označovaná sa pričíta asi 53 % všetkých úmrtí, ktoré možno prisúdiť kardiovaskulárnym príhodám. Na CHD pripadá takmer polovina (asi 50 až 60 mld. dolárov) celkových výdajov na kardiovaskulárnu zdravotnú starostlivosť v USA a asi 6 % celkových ročných výdajov štátu na zdravotníctvo. Cez snahu ovplyvniť sekundárne rizikové faktory, ako je okrem iného fajčenie, obezita a nedostatok telesnej námahy, a liečenie dyslipidémie dietetickými opatreniami a liekovou terapiou, CHD v Spojených Štátoch zostáva najčastejšou príčinou smrti.
Vysoké hladiny krvného cholesterolu a krvných lipidov sú stavy,' ktoré sa podielajú na nástupu aterosklerózy. Je dobre známe, že inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) sú u človeka účinné pri znižovaní hladiny cholesterolu, najmä lipoproteínu o nízkej hustote - cholesterolu (LDL-C), v krvnej plazme (Brown a Goldstein, New England Journal of Medicíne, 1981, 305, č. 9,
515 až 517) . Teraz sa zistilo, že znižovanie hladiny LDL-C umožňuje ochranu pred koronárnou chorobou srdcovou (viď napríklad The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group:
01-3214-01-Ma
Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383 až 1389: a Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicíne, 1995, 333, 1301 až 1307).
Angína pectoris je ostrou zvieravou bolesťou v hrudi, ktorá často vyžaruje z prekardia do ľavého ramena a dole do ľavej ruky. Je často vyvolaná ischémiou srdca a jej príčinou je zvyčajne koronárna choroba.
V súčasnej dobe sa liečenia symptomatickej angíny pectoris v jednotlivých krajinách líšia. V USA sú pacienti so symptomatickou stabilní angínou pectoris často liečení chirurgicky alebo PTCA. U pacientov, ktorí prekonali PTCA alebo iný chirurgický zákrok za účelom liečenia angíny pectoris, často dochádza ku komplikáciám, ako je restenóza. Táto restenóza sa môže manifestovať buď ako krátkodobá proliferačná odpoveď na poranenie indukované angioplastikou alebo ako dlhodobo progredujúci aterosklerotický proces, ako u transplantovaných ciev, tak aj segmentov podrobených angioplastike.
V rámci symptomatického liečenia angíny pectoris sa používa rad liečiv, často ako kombinácia dvoch či viacej liečiv z nasledujúcich tried: beta blokátorov, nitrátov a blokátorov vápnikového kanála. Väčšinu týchto pacientov, pokial nie všetky, je tiež treba liečiť činidlom znižujúcim lipidy. The National Cholesterol Education Program (NCEP) radí pacientov s existujúcou chorobou koronárnych artérií do zvláštnej triedy vyžadujúcej agresívne liečenie zvýšeného LDLC.
01-3214-01-Ma
U pacientov s námahovou angínou pectoris amlodipín napomáha prevencii ischémie myokardu tým, že znižuje celkovú periférnu rezistenciu, či afterload, čo znižuje doťaženie, a teda kyslíkové nároky myokardu pri akékolvek danej úrovni námahy. Bolo preukázané, že amlodipín u pacientov s vazospastickou angínou pectoris blokuje konstrikciu, a teda obnovuje zásobovanie myokardu kyslíkom. Ďalej sa ukázalo, že amlodipín dilatáciou koronárnych artérií zvyšuje zásobovanie myokardu kyslíkom.
Hypertenzia sa často vyskytuje spolu s hyperlipidémiou, pričom oba tieto stavy sú považované za hlavné rizikové faktory rozvoja srdcovej choroby v konečnom štádiu vedúce k srdcovým príhodám. K tomuto nahromadeniu rizikových faktorov teoreticky dochádza na základe ich spoločného mechanizmu. Ďalej, kompliancia pacientov s liečením hypertenzie je zvyčajne lepšia ako kompliancia pacientov s hyperlipidémiou. Pre pacientov by teda bolo výhodné mať k dispozícii terapiu pre liečenie oboch týchto stavov.
Koronárna choroba srdcová je multifaktoriálnou chorobou, ovplyvnená pohlavím ktorej incidencia a závažnosť je profilom, prítomnosťou diabetes a Incidencia je tiež ovplyvnená fajčením a hypertrofiou lavého ventrikula, ktorá je druhotným následkom hypertenzie. Aby došlo k významnému zníženiu rizika koronárnej choroby srdcovej je dôležité liečenie celého spektra rizík. Napríklad pri intervenčných skúškach proti hypertenzii sa nepodarilo preukázať plnú normalizáciu v kardiovaskulárnej mortalite vyvolanej koronárnou chorobou srdcovou. Liečenie inhibítormi syntézy cholesterolu u pacientov s chorobou koronárnych artérií aj bez nej znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
lipidovým subjektu.
Ol-3214-Ol-Ma
Framingham Heart Study, pokračujúca prospektívna štúdia dospelých mužov a žien, ukázala, že pre predikciu rozvoja koronárnej choroby srdcovej je možno použiť určitých rizikových faktorov (viď Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G až 94G). K týmto faktorom patrí vek, pohlavie, l
celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteínov o nízkej hustote (HDL), systolický krvný tlak, fajčenie cigariet, intolerancia glukózy a zväčšenie srdca (hypertrofia lavej komory na elektrokardiograme, echokardiograme alebo zväčšené srdce na rôntgenu hrudi). Na základe logistickej funkcie s viacej premennými možno lahko zostaviť výpočtové alebo počítačové programy umožňujúce výpočet podmienenej pravdepodobnosti kardiovaskulárnych príhod. Tieto zistenia, založené na dátach o 5 209 mužoch a ženách, účastniacich sa Framinghamskej štúdie, stanovujú riziko choroby koronárnych artérií počas rôznych následných období. Hodnoty modelované incidencie počas ľubovolne zvoleného šesťročného intervalu kolísajú v rozmedzí od menej ako 1 % až po viacej ako 80 %, typicky však činia 10 % a zriedkavo prekračujú 45 % u mužov a 25 % u žien.
V Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (doplnok 1), 53 až 59 je popísané použitie blokátorov vápnikového kanála vrátane amlodipínu pre liečenie aterosklerózy. V tejto publikácii je ďalej navrhnutá možnosť liečenia aterosklerózy amlodipínom a činidlom znižujúcim lipidy. Skúšky na luďoch ukázali, že blokátory vápnikového kanála majú pozitívne účinky pri liečení raných aterosklerotických lézií (viď napr. Lichtlen, P. R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109 až 1113 a
Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940 až
01-3214-01-Ma
1953). V US 4 681 893 je uvedené, že niektoré statíny, vrátane atorvastatínu, sú hypolipidemickými činidlami a ako také sú užitočné pri liečení aterosklerózy. V Jukema et al., Circulation, 1995 (doplnok 1), 1 až 197, je uvedené, že existuje dôkaz, že blokátory vápnikového kanálu v kombinácii
I s činidlami znižujúcimi lipidy (napríklad inhibítory HMG-CoA reduktázy), najmä pravastatínom, pôsobia synergicky. V Orekhov et al., Cardiovaskular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350, je popísané použitie amlodipínu v kombinácii s lovastatínom pre liečenie aterosklerózy.
V medzinárodnej patentovej publikácii č. WO 99/11259 (ktorej prihlasovateľ je rovnaký ako u tejto prihlášky) sú popísané farmaceutické kompozície obsahujúce kombináciu amlodipínu a atorvastatínu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina, ktorou je atorvastatínová sol amlodipínu. Pojem amlodipínová sol atorvastatínu je synonymom pojmu atorvastatínová sol amlodipínu”. V tomto popise a pripojených nárokoch sú tieto pojmy vzájomne zamenitelné.'
Predmetom vynálezu je najmä atorvastatínová sol amlodipínu, čo je zlúčenina vzorca I 1
01-3214-01-Ma
V ešte konkrétnejšom prevedení je predmetom vynálezu zlúčenina vzorca I, kde atóm uhlíka v polohe 4 dihydropyridínového kruhu má (R)-konfiguráciu, napríklad 7-[2(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-pyrrol-11 .1 yl]-3,5-dihydroxyheptanoátová sol s 3-etylesterom 5metylesterom 2-(2-aminoetoxymetyl)-4(R)-(2-chlórfenyl)-6metyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.
Súčasne je predmetom vynálezu tiež zlúčenina vzorca I, kde atóm uhlíka v polohe 4 dihydropyridínového kruhu má (S)konfiguráciu, 7-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoátová sol s 3etylesterom 5-metylesterom 2-(2-aminoetoxymetyl)-4(S)-(2chlórfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú zlúčeninu vzorca I a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia angíny pectoris u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia angíny pectoris u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris, pričom táto kompozícia obsahuje vzájomnú sol amlodipinu a atorvastatinu a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
01-3214-01-Ma
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov, ktorí nimi trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov, ktorí, nimi trpí, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie, pričom táto kompozícia obsahuje vzájomnú sol amlodipínu a atorvastatínu a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia aterosklerózy u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I v antiateroskleroticky účinnom množstve. Predmetom vynálezu sú najmä tie prípady, v ktorých sa antiaterosklerotický účinok manifestuje spomalením progresie aterosklerotických plátov, vrátane prípadu spomalenia tvorby aterosklerotického plátu v koronárnych artériách, karotídovej artérii alebo v periférnom arteriálnom systéme. Predmetom vynálezu sú najmä tie prípady, v ktorých sa antiaterosklerotický účinok manifestuje regresiou aterosklerotických plátov, vrátane prípadu regresie, ku ktorej dochádza v koronárnych artériách, karotídovej artérii a/alebo periférnom arteriálnom systéme.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia aterosklerózy u cicavcov, ktorí ňou trpia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva antiateroskleroticky účinné množstvo farmaceutickej kompozície obsahujúcej vzájomnú soľ amlodipínu a atorvastatínu a farmaceutický vhodný nosič,
01-3214-01-Ma vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby zvládnutia kardiálneho rizika u cicavcov, ktorí sú ohrození srdcovou príhodou, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva 1 1 zlúčenina vzorca I v množstve účinnom pre zvládnutie kardiálneho rizika.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby zvládnutia kardiálneho rizika u cicavcov, ktorí sú ohrození srdcovou príhodou, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia v množstve, ktoré je účinné pre zvládnutie kardiálneho rizika, pričom táto kompozícia obsahuje vzájomnú sol amlodipínu a atorvastatínu a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I a amlodipín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, napríklad amlodipín besylát. Ďalej sú predmetom vynálezu spôsoby liečenia chorôb a stavov u cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcom, napríklad ľuďom, podáva taká farmaceutická kompozícia. Ako choroby a stavy, ktoré možno liečiť za použitia tejto farmaceutickej kompozície, je možno uviesť angínu pectoris, aterosklerózu, kombinovanú hypertenziu a hyperlipidémiu a kardiálne riziko. 1 1
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu vzorca I a atorvastatín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, napríklad polvápenatú soľ atorvastatínu. Ďalej sú predmetom vynálezu spôsoby liečenia chorôb a stavov u cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcom, napríklad luďom, podáva taká farmaceutická kompozícia. Ako choroby a stavy, ktoré možno
01-3214-01-Ma liečiť za použitia tejto farmaceutickej kompozície, je možno uviesť angínu pectoris, aterosklerózu, kombinovanú hypertenziu a hyperlipidémiu a kardiálne riziko.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby dodávky amlodipínu in vivo, ktorých podstata spočíva v tom,' že sa cicavcovi, napríklad človeku podáva zlúčenina vzorca I.
Predmetom vynálezu sú taktiež spôsoby dodávky atorvastatínu, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, napríklad človeku podáva zlúčenina vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I a amlodipín alebo jeho farmaceutický vhodná sol.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I a atorvastatín alebo jeho. farmaceutický vhodná sol.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov amlodipínom, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia cicavcov atorvastatínom, ktorých podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina vzorca I.
Vzhladom k symetrii v polohe 4 dihydropyridínového kruhu je amlodipín racemickou zlúčeninou. R a S enantioméry je možno pripravovať spôsobom popísaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696. Aktivita amlodipínu ako blokátora
01-3214-01-Ma vápnikového kanála sa v podstate obmedzuje na S(-) izomér a na racemickú zmes obsahujúcu R(+) a S(-) formy (viď medzinárodnú patentovú prihlášku PCT/EP94/02697) . R( + ) izomér vykazuje malú alebo nevykazuje žiadnu aktivitu blokátora vápnikového kanála. R(+) izomér je však silným inhibítorom migrácie buniek hladkého svalstva, a je teda užitočný pri liečení alebo prevencii aterosklerózy (viď medzinárodná patentová prihláška PCT/EP95/00847). Na základe vyššie popísaných vlastností bude odborník v tomto odbore schopný pre použitie v kombinácii podía tohto vynálezu zvoliť R(+) izomér, S(-) izomér alebo racemickú zmes R(+) izoméru a S(+) izoméru.
Pod pojmom kardiálne riziko, ako sa ho používa v tomto texte a pripojených nárokoch, sa rozumie pravdepodobnosť, že u subjektu v budúcnosti dôjde k srdcovej príhode, ako napríklad infarktu myokardu', srdcovej zástave, srdcovému zlyhaniu a/alebo srdcovej ischémii. Kardiálne riziko sa vypočíta za použitia Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika, ako je uvedené vyššie. Pod pojmom zvládanie kardiálneho rizika alebo zvládnutie kardiálneho rizika sa rozumie podstatné zníženie rizika budúcej srdcovej príhody.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
Vzájomnú sol amlodipínu a atorvastatínu podía tohto vynálezu a farmaceutické kompozície na jej báze možno pripraviť lahko. Táto príprava je popísaná ďalej v nasledujúcom popise a príkladoch prevedenia.
Konkrétne sa vzájomná sol atorvastatínu a amlodipínu pripravuje tak, že sa amlodipín vo forme voinej bázy rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle inertnom voči reakcii a k vzniklému roztoku sa pridá atorvastatín vo forme voinej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Pojem rozpúšťadlo
01-3214-01-Ma inertné voči reakcii a inertné rozpúšťadlo označuje rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, neinteragujúce s východzími látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý by negatívne ovplyvňoval výťažok požadovaného produktu. Ako neobmedzujúce príklady prednostných
I rozpúšťadiel pre amlodipín je možno uviesť acetón, zmesi vody a acetónu a alkoholické rozpúšťadlá, ako metanol a etanol. Zvlášť prednostným rozpúšťadlom pre amlodipín je zmes vody a .acetónu v pomere
1. Ako neobmedzujúce príklady prednostných rozpúšťadiel pre atorvastatín je možno uviesť etylacetát, toluén, acetón a alkoholické rozpúšťadlá, ako metanol a etanol. Zvlášť prednostným rozpúšťadlom pre atorvastatín je etylacetát. Reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote okolia. Vykryštalovania sa dosiahne prídavkom menej polárnych rozpúšťadiel, ako toluénu (20 ml) , čím sa získa vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že amlodipín je racemickou zmesou dvoch enantiomérov a že sol vzniklá za použitia racemickej zmesi amlodipínu povedie k diastereomérnej zmesi soli amlodipínu a atorvastatínu.
amlodipínu a atorvastatínu je
Opticky čistou formu soli možno pripraviť za použitia rovnakého postupu, aký je popísaný vyššie, pri ňom sa však racemická zmes nahradí (R)-enantiomérom amlodipínu alebo sa racemická zmes nahradí (S)-enantiomérom.
Amlodipín je možno získať jednoduchým spôsobom, popísaným v US patente č. 4 572 909, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Amlodipín besylát, ktorý je v súčasnosti predávaný ako Norvasc® možno pripraviť spôsobom popísaným v US patente č. 4 879 303, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Amlodipín a amlodipín besylát sú účinné a dlhodobé blokátory vápnikového kanála.
01-3214-01-Ma
R a S enantioméry amlodipínu je možno pripravovať spôsobom popísaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696.
Atorvastatín možno lahko pripraviť spôsobom popísaným v US patente č. 4 681 893, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Polvápenatú sol atorvastatínu, ktorá je v súčasnosti predávaná ako Lipitor(R), je možno jednoducho pripraviť spôsobom popísaným v US patente č. 5 273 995, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Okrem toho sa vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu môže vyskytovať vo forme hydrátu alebo vo forme solvátu. Tieto hydráty a solváty taktiež spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Vzájomná sol, farmaceutické kompozície a spôsoby podlá tohto vynálezu je možno lahko prispôsobiť terapeutickému použitiu ako činidla pri liečení aterosklerózy, angíny pectoris a stavu charakterizovaného prítomnosťou ako hypertenzia, tak aj hyperlipidémia. u cicavcov, najmä ľudí. Nakoľko tieto choroby úzko súvisia s rozvojom srdcovej choroby a nežiadúcimi kardiálnymi stavmi, sú vzájomná sol, kompozícia a spôsoby na jej báze prostredníctvom svojho antiaterosklerotického, antianginóžneho, antihypertenzívneho' a antihyperlipidemického pôsobenia užitočné pri zvládaní kardiálneho rizika.
Užitočnosť soli a kompozícií podľa vynálezu ako medicinálnych činidiel pri liečení aterosklerózy u cicavcov (napríklad ludí) je doložená aktivitou zlúčenín podľa tohto vynálezu pri zvyčajných skúškach a klinickom protokole popísanom ďalej.
01-3214-01-Ma
Účinok vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na liečenie aterosklerózy
Táto skúška je prospektívnym randomizovaným hodnotením účinku kombinácie vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na progresiu/regresiu choroby koronárnej a karotídovej artérie. Tejto skúšky sa používa, aby sa preukázalo, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná pri spomalení alebo zastavení progresie alebo pri vyvolaní regresie existujúcej choroby koronárnych artérii (CAD), čo je doložené zmenami v koronárnej angiografii alebo ultrazvuku karotídy, u subjektov s rozvinutou chorobou.
Táto skúška zahrnuje angiografickú dokumentáciu choroby koronárnych artérii a je prevádzaná ako dvojito slepá skúška kontrolovaná placebom na minimálne asi 500 subjektoch, prednostne 780 až asi 1200 subjektoch. Zvlášť prednostne sa táto skúška prevádza na asi 1200 subjektoch. Subjekty sú do skúšky pripustené po splnení určitých vstupných kritérií, ktoré sú uvedené ďalej.
Vstupné kritériá:
Subjekty prijaté do tejto skúšky musia spĺňať určité kritériá. Subjektom musí byť dospelá osoba mužského alebo ženského pohlavia, u ktorej bola klinicky indikovaná koronárna angiografia. Subjekty budú vykazovať angiografickú prítomnosť signifikantných ložiskových lézií, ako 30 % až 50 % pri následnom hodnotení kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) minimálne v jednom segmente (cieva bez zákroku PTCA, bypass alebo MI) , u ktorého je nepravdepodobné, že bude v priebehu nasledujúcich troch rokov vyžadovať intervenciu. Je treba, aby segmenty podrobené analýze boli neovplyvnené
01-3214-01-Ma zákrokom. Nakolko perkutánna transluminálna srdcová angioplastika (PTCA) zasahuje do segmentov tým, že dochádza k prieniku balónikového katétra, je treba, aby v segmentoch, ktoré majú byť podrobené analýze, nebola v minulosti prevedená PTCA (teda non-PTCA segmenty). Ďalej je treba, aby segmenty, ktoré majú byť podrobené analýze neboli postihnuté trombotickou príhodou, ako je infarkt myokardu. To je teda požiadavka na cievy bez infarktu (non-MI). Ako segmenty pre analýzu je možno uviesť: iavú hlavnú, proximálnu, strednú a distálnu ľavú ventrálnu zostupnú, prvú a druhú diagonálnu vetvu, proximálnu a distálnu lavú ohnutú, prvú alebo najväčšiu tupú marginálnu, proximálnu, strednú a distálnu koronárnu artériu. Subjekty budú v dobe kvalifikačného angiogramu alebo v priebehu troch predchádzajúcich mesiacov vykazovať ejekčnú frakciu viacej ako 30 %, stanovené katétrizaciou alebo rádionuklidovou ventrikulografiou alebo echokardiografiou, pričom však u nich nedošlo k žiadnej intervenčnej príhode, ako je trombotická príhoda, alebo zásahu, ako je PTCA.
]
Vzhľadom na počet pacientov a fyzické obmedzenia akéhokoľvek prístroja sa skúška prevádza na viacej miestach. Pri vstupe do tejto skúšky sú subjekty v určených skúšobných centroch podrobené kvantitatívnej koronárnej angiografii, ako aj ultrasonografii (B-obraz) karotídovej artérie a hodnotení kompliancie karotídovej artérie. Pomocou týchto výsledkov sa získa základná línia každého subjektu. Po prijatí do skúšky sú subjekty randomizované: podá sa im amlodipín besylát (10 mg) a placebo alebo atorvastatín-kalcium (10 mg) a placebo alebo vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu (asi 5 až 160 mg) . Všetky dávky uvádzané v tomto protokole sú dávkami dennými. Množstvo amlodipín besylátu, atorvastatín-kalcia a vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu môžu kolísať podlá potreby. Obvykle sa subjektu začne podávať dávka 10 mg a ďalej sa na základe posúdenia klinického lekára titruje až na minimum 5
01-3214-01-Ma mg.
Subjekty sú monitorované po dobu jedného roku až troch rokov, pričom trojročnému období sa dáva prednosť. V pravidelných intervaloch počas skúšky sa prevádza ultrazvukové hodnotenie (B-obraz) aterosklerózy a kompliancie karotídovej artérie. Toto hodnotenie sa typicky prevádza za použitia zariadení pre ultrazvukový B-obraz. Odborník v tomto odbore však môže zvoliť metódu inú.
Koronárna angiografia sa prevádza na záver jedno- až trojročného obdobia liečenia.. Základná línia a angiogramy v období po liečení a intervenčné ultrasonogramy (B-obraz) karotídovej artérie sa hodnotia z hľadiska nových lézií alebo progresie skoršie existujúcich aterosklerotických lézií. U výsledkov arteriálnej kompliancie sa sledujú zmeny od základnej línie a počas šesťmesačných hodnotiacich období.
Primárnym cielom tejto skúšky je ukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu znižuje progresiu aterosklerotických lézií, merané kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) u subjektov s klinickou chorobou koronárnych artérií. QCA meria priesvit v lúmen meraných artérií.
Primárnym výsledkom tejto skúšky je zmena priemernej strednej hodnoty priemeru segmentu kmeňa koronárnej artérie. Priemer arteriálneho segmentu sa meria pri rôznych dielach pozdĺž celého segmentu. Potom sa stanoví priemerná hodnota tohto priemeru. Po stanovení priemerných priemerov u veľa segmentov sa vypočíta priemerná hodnota priemerov všetkých segmentov, čím sa získa priemerný stredný priemer segmentu. Stredná hodnota priemeru segmentu u subjektov, ktorým je podávaná vzájomná soľ atorvastatínu a amlodipínu sa bude
01-3214-01-Ma znižovať pomalšie, úplne sa zastaví alebo dôjde k jej zvýšeniu. Tieto výsledky v uvedenom poradí predstavujú spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie progresie a regresiu aterosklerózy.
Sekundárnym cieľom tejto skúšky je ukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu znižuje rýchlosť progresie aterosklerózy karotídových artérií, merané ako sklon maxima hodnôt hrúbky intima-média spriemerovaných zo 12 oddelených segmentov steny (Mean Max) ako funkcie času. Hrúbka intimamédia u subjektov, ktorým je podávaná vzájomná sol atorvastatínu a amlodipínu bude narastať pomalšie, tento nárast sa zastaví alebo dôjde k poklesu. Tieto výsledky v uvedenom poradí predstavujú spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie jej progresie alebo jej regresiu.
Užitočnosť vzájomných solí a kompozícií podía vynálezu ako terapeutických činidiel pri liečení angíny pectoris u cicavcov (napríklad ludí) je doložená aktivitou zlúčenín podľa vynálezu pri zvyčajných skúškach a ďalej popísanom klinickom protokole.
Účinok vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na liečenie angíny
Táto skúška sa prevádza ako dvojito slepá, paralelne na niekoľkých skupinách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná pri liečení symptomatickej angíny.
Vstupné kritériá:
Subjektami sú muži alebo ženy vo veku medzi 18 až 80 rokov, ktorí v anamnéze majú typickou bolesť na hrudi spojenú
01-3214-01-Ma s jedným z nasledujúcich objektívnych preukazov srdcovej ischémie: (1) elevácia úseku pri záťažovom EKG o asi 1 mm alebo viacej; (2) pozitívny záťažový test na bežadle; (3) nová abnormalita pohybu steny na ultrazvuku; alebo (4) koronárny angiogram so signifikantnou kvalifikujúcou stenózou. Obecne sa za signifikantné považuje asi 30 až 50% stenóza.
Každý subjekt je sledovaný po dobu 10 až 32 týždňov. Pre dokončenie skúšky je potrebné aspoň desaťtýždenné sledovanie. Pri výbere je treba pracovať s dostatočným počtom subjektov, aby bolo zaistené, že skúšku dokončí asi 200 až 800, prednostne asi 400, subjektov. Subjekty sa vyberú na základe splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie počas štvortýždňovej fázy. Po splnení vstupných kritérií je u subjektov eliminovaná ich súčasná antianginózna medikácia a subjekty sa stabilizujú na nitrátoch s dlhodobým účinkom, ako je napríklad nitroglycerín, izosorbid-5-mononitrát alebo izosorbid dinitrát. Pod pojmom eliminácia sa v súvislosti s touto skúškou rozumie odobratie súčasnej antianginóznej medikácie tak, že je z organizmu subjektu v podstate vylúčená. Pre fázu eliminácie, tak pre prevedenie subjektu na stabilné dávky nitrátu sa vyhradí období prednostne 8 týždňov. Subjekty s jedným alebo dvomi záchvatmi angíny pectoris týždne, ktoré sú na stabilných dávkach nitrátov s dlhodobým účinkom, zvyčajne môžu fázu eliminácie preskočiť. Potom, čo sú subjekty stabilizované na nitrátoch, vstupujú do randomizovanej fázy, pričom naďalej majú týždne jeden alebo dva anginózne záchvaty. V randomizovanej fáze sa subjekty náhodné umiestnia do jednej zo štyroch skupín skúšky uvedených ďalej. Po dokončení eliminačnej fázy sa subjekty v súlade so vstupnými kritériami podrobia 24hodinovému EKG, ako je Holterov monitoring, záťažovému testu, ako je skúška na bežadle, skúške perfúzie myokardu za použitia PET (fotónová emisná tomografia) , čím sa získa základná línia pre každý subjekt. Pri prevádzaní
01-3214-01-Ma záťažového testu môžu byť rýchlosť a stúpanie bežadla riadené technikom. Rýchlosť bežadla a uhol stúpania sa počas testu zvyčajne zvyšujú. Časové intervaly medzi každým zvýšením rýchlosti a stúpania sa zvyčajne stanovujú za použitia modifikovaného Brucovho protokolu.
Po stanovení základnej línie sa subjekty pridelia do jednej zo štyroch nasledujúcich skupín: (1) placebo; (2) atorvastatín-kalcium (asi 2,5 mg až asi 160 mg); (3) amlodipín besylát (asi 2,5 až asi 20 mg); alebo (4) vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu (asi 5 až 160 mg) . Subjekty sú monitorované po dobu 2 až 24 týždňov.
Po dokončení monitorovacieho obdobia sa subjekty podrobia nasledujúcim vyšetreniam: (1) 24hodinovému ambulantnému EKG, ako je Holterov monitoring; (2) záťažovej skúške (napríklad na bežadle za použitia uvedeného modifikovaného Brucovho protokolu); a (3) hodnoteniu perfúzie myokardu za použitia PET. Pacienti naďalej vedú denné záznamy ischemických príhod a požívajú nitroglycerín, žiadúce, aby údaje o počtu anginóznych záchvatov, ku ktorým u pacienta počas skúšky došlo, boli presné. Pretože pacient pre zmiernenie bolesti pri anginóznom záchvate zvyčajne berie nitroglycerín, početnosť podania nitroglycerínu celkom presne zachycuje počet anginóznych záchvatov.
bolestivých Obecne je
Za účelom preukázania účinnosti sloučenin a kompozícií podlá vynálezu a za účelom stanovenia velkosti ich dávok bude subjekt podrobený vyššie popísaným testom hodnotiť osoba, ktorá test prevádza. Úspešné liečenie povedie k menšiemu počtu ischemických príhod detekovaných EKG, subjekt bude záťaž na bežadle zvládať dlhšie a jej intenzita bude vyššia, alebo ju bude zvládať bez bolesti, alebo sa u subjektu podlá fotoemisné tomografie (PET) dosiahne lepšej perfúzie alebo u nej dôjde k
01-3214-01-Ma menšiemu počtu perfúznych defektov.
Užitočnosť vzájomných solí a kompozícií podlá vynálezu ako terapeutických činidiel pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov (napríklad ludí), ktorí trpia kombináciou hypertenzie a hyperlipidémie je demonštrovaná ako aktivita zlúčenín podlá vynálezu pri zvyčajných skúškach a klinickým protokolom popísaným ďalej.
Účinok vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na liečení subjektov trpiacich ako hypertenziou, tak hyperlipidémiou.
Táto skúška sa prevádza ako dvojíto slepá, paralelne na niekolkých skupinách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať, že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná pri liečení hypertenzie aj hyperlipidémie u subjektov trpiacich miernou, strednou alebo závažnou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý subjekt je sledovaný po dobu 10 až 20 týždňov, prednostne po dobu 14 týždňov. Pri výbere sa pracuje s dostatočným množstvom subjektov, aby sa zaistilo, že skúšku dokončia 400 až 800 subjektov.
Vstupné kritériá:
Subjekty sú muži alebo ženy vo veku medzi 18 až 80 rokmi, ktoré trpia hyperlipidémiou aj hypertenziou. Preukazom hyperlipidémie je vyhodnotenie hladiny nízkohustotného lipoproteínu (LDL) vzhladom k určitým pozitívnym rizikovým faktorom. Pokial subjekt nemá žiadnu koronárnu srdcovú chorobu (CHD) a vykazuje menej ako dva pozitívne rizikové faktory, potom je považovaný za hyperlimidemického, pokial je jeho LDL
01-3214-01-Ma vyšší alebo rovný 190. Pokial subjekt nemá žiadnu CHD a vykazuje dva či viacej pozitívnych rizikových faktorov, je považovaný za hyperlipidemického, ak je jeho LDL vyšší alebo rovný 160. Pokial trpí CHD, je za hyperlipidemického považovaný v prípade, že jeho LDL je vyšší alebo rovný 130.
Medzi pozitívne rizikové faktory spadajú (1) vek nad 45 rokov u mužov, (2) vek nad 55 let u žien, u ktorých neprebieha hormonálna substitučná terapia (HRT), (3) predčasná kardiovaskulárna choroba v rodinnej anamnéze, (4) subjekt je v čase skúšky fajčiarom, (5) diabetes, (6) HDL menej ako 45 a (7) hypertenzia. HDL vyšší ako 60 je považovaný za negatívny rizikový faktor a kompenzuje jeden z vyššie uvedených pozitívnych rizikových faktorov.
Dôkazom hypertenzie je pokojný diastolický tlak krvi viacej ako 90 alebo pokojný systolický tlak krvi viacej ako 140. Výška krvného tlaku sa zvyčajne stanoví ako priemer z troch meraní, ktoré sú oddelené 5 minútovými intervalmi.
Subjekty sa vyberú na základe splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie. Po splnení všetkých vstupných kritérií je u subjektov eliminovaná ich súčasná antihypertenzívna a hypolipidemická medikácia, a subjekty sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP ATP II (panel liečenia dospelých, 2. revízia). Tento stupeň 1 vymedzuje množstvo nasýtených a nenasýtených tukov, ktoré môže byť skonzumované, ako podiel na celkovom príjmu kalórií. Pod pojmom eliminácia sa v súvislosti s týmto protokolom rozumie odňatie prebiehajúcej antihypertenzívnej a hypolipidemickej medikácie, takže dôjde v podstate k jej vylúčeniu z organizmu subjektu. Subjekty s novou diagnózou až do započatia skúšky zostanú neliečené a až sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP. Po štyroch týždňoch eliminácie a stabilizácie diéty sa u subjektov stanoví
01-3214-01-Ma základná línia: (1) krvný tlak a (2) lipidy na lacno. Stanovením lipidov na lacno sa určí základná línia hladiny lipidov. Subjekt obvykle neprijíma stravu po dobu 24 hodín a potom sa prevedie meranie hladiny lipidov.
I
Po stanovení základnej línie sa subjektom začnú podávať zlúčeniny podľa jednej z nasledujúcich schém: (1) pevná dávka amlodipín besylátu, zvyčajne asi 2,5 až 10 mg: (2) pevná dávka atorvastatín-kalcia, zvyčajne asi 10 až 80 mg alebo (3) vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu (asi 5 až 160 mg) . Tieto dávky sa udržujú po dobu minimálne 6 týždňov a zvyčajne kratšiu ako 8 týždňov. Na konci 6. až 8. týždňa sa subjekty vrátia do skúšobného centra, takže je možno zopakovať hodnotenie základnej línie. Krvný tlak subjektu na záver skúšky sa porovná s jeho krvným tlakom po vstupu do skúšky. Pri stanovení lipidov sa meria celkový cholesterol, LDLcholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL (lipoproteín o veľmi nízkej hustote) a iné zložky tvoriace lipidový profil subjektu. Zlepšenie hodnôt nameraných po liečení v zrovnaní s hodnotami získanými pred liečením dokladá užitočnosť liečiva.
Užitočnosť vzájomných solí a kompozícií podlá vynálezu ako terapeutických činidiel pri zvládaní kardiálneho rizika u cicavcov (napríklad ludí), ktorí sú ohrození srdcovou príhodou je demonštrovaná ako aktivita zlúčenín podľa vynálezu pri zvyčajných skúškach a klinickým protokolom popísanom ďalej.
Účinky vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu na subjekty, ktorým v budúcnosti hrozí kardiovaskulárna príhoda
Táto skúška sa prevádza ako dvojito slepá, paralelne na niekoľkých skupinách a randomizovaná. Jej účelom je preukázať,
01-3214-01-Ma že vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu je účinná, pri znižovaní celkového vypočítaného rizika kardiovaskulárnej príhody u subjektov, ktorým v budúcnosti taká príhoda hrozí. Toto riziko sa vypočíta pomocou Framinghamskej rizikovej rovnice. Za subjekt, ktorému v budúcností i hrozí kardiovaskulárna príhoda je považovaný subjekt, pokial je viacej ako jedna štandardná odchýlka nad strednou hodnotou, vypočítanej podlá Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika. Tejto skúšky sa používa pre hodnotenie účinnosti vzájomnej soli amlodipínu a atorvastatínu pri zvládaní kardiovaskulárneho rizika prostredníctvom ovplyvňovania ako hypertenzie, tak aj hyperlipidémie u pacientov, ktorí súčasne trpia miernou až strednou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý subjekt sa hodnotí po dobu 10 až 20 týždňov, pričom prednosť sa dáva 14 týždňom. Je treba získať dostatočný počet subjektov, aby sa zaistilo, že skúšku dokončí 400 až 800 subjektov.
Vstupné kritériá:
Subjekty, ktoré sa účastnia skúšky, sú dospelí mužského alebo ženského pohlavia o veku 18 až 80 rokov so základnou líniou päťročného rizika, ktoré je vyššie ako medián pre vek a pohlavie, subjektu definovaný Framinghamskou srdcovou štúdiou, čo je stále pokračujúca prospektívna štúdia, ktorej sa účastnia muži a ženy vykazujúci určité rizikové faktory, ktoré je možno použiť pre predpoveď vývoja koronárnej srdcovej choroby. Vek, pohlavie, systolický a diastolický tlak krvi, fajčiarstvo, prítomnosť alebo absencia intolerancie glycidov, prítomnosť alebo absencia hypertrofie ľavej komory, sérový cholesterol a vysokohustotný lipoproteín (HDL) o viacej ako 1 štandardnú odchýlku nad normál pre Framinghamskú populáciu. Pri stanovení, či je pacient ohrozený srdcovou príhodou sa
01-3214-01-Ma hodnotí celá populácia. Hodnoty pre rizikové faktory sa dosadia do Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika a prevedie sa výpočet, ktorým sa stanoví, či je subjekt v budúcnosti ohrozený kardiovaskulárnou príhodou.
Subjekty sa vytriedia z hladiska splnenia vstupných kritérií uvedených vyššie. Po splnení všetkých kritérií sa u subjektov eliminuje prebiehajúca antihypertenzívna, hypolipidemická aj iná medj.kácia, ktorá by mohla ovplyvniť výsledky skúšky. Pacienti sa prevedú na stupeň 1 diéty NCEP ATP popísaný vyššie v súvislosti so skúškou účinnosti pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie. Po štyroch týždňoch eliminácie a stabilizácie diéty sa u subjektov stanoví základná línia: (1) krvný tlak; (2) pôst; (3) lipidy; (4) tolerancia glukózy; (5) EKG a (6) ultrazvuk srdca. Tieto skúšky sa prevádzajú za použitia štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. EKG a ultrazvuk srdca sú zvyčajne prevádzané za účelom diagnózy hypertrofie lávej komory.
Po stanovení· základnej línie sa subjektom začnú podávať zlúčeniny podía. jednej z nasledujúcich schém: (1) nemenná dávka amlodipín besylátu (asi 2,5 až 10 mg): (2) nemenná dávka atorvastatinu (asi 10 až 80 mg) alebo (3) vzájomná soľ amlodipinu a atorvastatinu (asi 5 až 160 mg) . Tieto dávky sa udržujú a pacienti sú požiadaní, aby sa po 6 až 8 týždňoch vrátili. Tak je možno zopakovať stanovenie základnej línie. Nové hodnoty sa potom dosadia do Framinghamskej rovnice pre výpočet rizika, a určí sa, či sa riziko, že u subjektu v budúcnosti dôjde ku kardiovaskulárnej príhode, znížilo, zvýšilo alebo zostalo nezmenené.
Vyššie uvedené skúšky preukazujú účinnosť vzájomnej soli amlodipinu a atorvastatinu pri liečení angíny pectoris,
01-3214-01-Ma aterosklerózy, hypertenzie a hyperlipidémie spoločne a zvládanie kardiálneho rizika a tiež poskytujú prostriedky, ktorými možno porovnávať aktivitu medzi nimi samotnými a s aktivitou iných známych zlúčenín. Výsledky týchto zrovnaní sú užitočné pri stanovovaní výšky dávok u cicavcov, vrátane ludí, pri liečení vyššie uvedených chorôb.
Nasledujúce aj iné dávkové množstvá kdekoľvek v tomto texte a pripojených nárokoch sú uvádzané pre priemerný subjekt o hmotnosti asi 65 až asi 70 kg. Výšku dávok pre subjekt, ktorého hmotnosť leží zvonku vyššie uvedeného intervalu, je odborník v tomto odbore schopný lahko určiť na základe lekárskej anamnézy subjektu a diagnózy chorôb, napríklad diabetes. Všetky dávky uvádzané v tomto texte a pripojených nárokoch sú dávkami dennými.
Vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu sa zvyčajne podáva v dávke od asi 2,5 mg do asi 20 mg.
Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu sa zvyčajne podáva vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá túto vzájomnú sol podlá vynálezu obsahuje spoločne s farmaceutický vhodným nosičom, vehikulom alebo riedidlom. Vzájomnú sol podľa vynálezu je teda možno podávať v obvyklých formách pre perorálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie.
Farmaceutické kompozície pre perorálne podávanie môžu mať formu roztokov, suspenzií, tabliet, pilúl, toboliek, práškov apod. Je možno použiť tabliet obsahujúcich rôzne excipienty, ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý spolu s rôznymi napučadlami, ako je škrob, prednostne zemiakový alebo tapiokový škrob, a určité komplexné silikáty a spojivá, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a glejovina. Pre tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné
01-3214-01-Ma lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v mäkkých a tvrdých želatínových tobolkách.
prostriedky prednostne polyetylénglykôly. Pri
V tomto prípade obsahujú použité tiež laktózu a vysokomolekulárne výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia pre perorálne podávanie, sa môže sladidlami alebo účinná prísada miešať s rôznymi aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami či farbivami, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Vzájomná sol podlá vynálezu tiež môže byť podávaná vo forme kompozície s riadeným uvoľňovaním, ako sú formulácie s pomalým alebo rýchlym uvoľňovaním. Také formulácie vzájomných solí podlá tohto vynálezu je možno pripravovať za použitia o sebe známych spôsobov. Spôsob prednostného podávania stanoví ošetrujúci lekár alebo iný odborník po zhodnotení stavu a potrieb subjektu.
Pre parenterálne podávanie sa môže použiť roztokov v sezamovom · alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Odpovedajúce vodorozpustné soli tiež možno podávať vo forme sterilných vodných roztokov. Také vodné roztoky by mali byť účelné pufrované, pokial je to nutné, a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované za použitia dostatočného množstva soľného roztoku alebo glukózy. Také vodné roztoky sa zvlášť hodí pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné médiá možno lahko získať za použitia štandardných postupov známych odborníkom v tomto odbore.
Spôsoby výroby farmaceutických kompozícií s určitým
01-3214-01-Ma množstvom účinnej prísady sú známe alebo odborníkovi v tomto odbore budú zrejmé vo svetle tohto popisu. Napríklad viď Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Edston, PA, USA, 19. vydanie(1995).
Farmaceutické kompozície podía vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95 % zlúčeniny (zlúčenín) podía vynálezu, prednostne 1 až 70 %. Kompozícia, ktorá má byť podávaná, v každom prípade bude obsahovať zlúčeninu (zlúčeniny) podľa vynálezu v množstve, ktoré je účinné pri liečení stavu alebo choroby liečeného subjektu.
Tento vynález sa neobmedzuje na konkrétne prevedenia popísané v tomto texte a možno ho rôzne meniť a modifikovať, ani by to viedlo k odklonu od ducha a úniku z rozsahu tohto nového konceptu, ako je definovaný v pripojených patentových nárokoch.
Príklad prevedenia vynálezu
Príklad 1
Vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu
K roztoku atorvastatínu vo forme voľnej kyseliny (5,0 g, 8,9mM) v etylacetáte (300 ml) sa za intenzívneho miešania pri izbovej teplote pridá racemický amlodipín vo forme voľnej bázy (3,7 g, 8,9mM) vo zmesi acetónu a vody v pomere 1 : 1 (25 ml, 25 ml) alebo v metanole (25 ml) . Prídavkom menej polárneho rozpúšťadla, ako toluénu (20 ml) sa dosiahne kryštalizácie, čím sa získa diastereomérna vzájomná sol amlodipínu a atorvastatínu.
Claims (34)
- 01-3214-01-Ma01-3214-01-Ma trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podlá nároku 16 v množstve, ktoré je účinné pri liečení aterosklerózy.01-3214-01-Ma v množstve účinnom pri zvládaní kardiálneho rizika.01-3214-01-Ma cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris.1. Zlúčenina, ktorou je atorvastatínová sol amlodipínu.
- 2. Zlúčenina podía nároku 1 vzorcaF
- 3. Zlúčenina podía nároku 2, kde atóm uhlíka v polohe
- . , 4.. Zlúčenina pcdla nároku 2, kde atóm uhlíka v polohe 4 dihydropyridínového kruhu má (S)-konfiguráciu.4 dihydropyridínového kruhu má (R)-konfiguráciu.
- 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
- 6. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podía nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení angíny pectoris.
- 7. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému
- 8. Spôsob liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavca, ktorý nimi trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
- 9. Spôsob liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavca, ktorý nimi trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
- 10. Spôsob liečenia aterosklerózy u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 v antiateroskleroticky účinnom množstve.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, pri ktorom sa ateroskleróza manifestuje spomalením progresie aterosklerotických plátov.
- 12. Spôsob podľa nároku 10, pri ktorom sa ateroskleróza manifestuje regresiou aterosklerotického plátu.
- 13. Spôsob liečenia aterosklerózy u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 v antiateroskleroticky účinnom množstve.
- 14. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, ktorý je ohrozený srdcovou príhodou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podlá nároku 1
- 15. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, ktorý je ohrozený srdcovou príhodou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozíciaI podľa nároku 5 v množstve účinnom pri zvládaní kardiálneho rizika.
- 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a amlodipín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
- 17. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje amlodipín besylát.
- 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a atorvastatín alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
- 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že obsahuje polvápenatú sol atorvastatínu.
- 20. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo farmaceutickej kompozície podlá nároku 16.
- 21. Spôsob liečenia angíny pectoris u cicavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo farmaceutickej kompozície podľa nároku 18.
- 22. Spôsob liečenia aterosklerózy u cicavca, ktorý ňou
- 23. Spôsob liečenia aterosklerózy u cipavca, ktorý ňou trpí, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 18 v množstve, ktoré je účinné pri liečení aterosklerózy.
- 24. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 16 v množstve, ktoré je účinné pri zvládaní kardiálneho rizika.
- 25. Spôsob zvládania kardiálneho rizika u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 18 v množstve, ktoré je účinné pri zvládaní kardiálneho rizika.
- 26. Spôsob liečenia cicavca, ktorý trpí hypertenziou a hyperlipidémiou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku· 16 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
- 27. Spôsob liečenia cicavca, ktorý trpí hypertenziou a hyperlipidémiou, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia podía nároku 18 v množstve, ktoré je účinné pri liečení hypertenzie a hyperlipidémie.
- 28. Spôsob dodávky amlodipínu in vivo, vyznačuj úci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
- 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je človek.
- 30. Spôsob dodávky atorvastatínu in vivo, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodná sol.
- 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je človek.
- 32. Spôsob liečenia cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli.
- 33. Spôsob liečenia cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a množstvo atorvastatínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli.
-
34. Spôsob liečenia cicavca amlodipínom, vyzná č u - j ú c i s a t ý m , že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podía nároku 1. 35. Spôsob liečenia cicavca atorvastatínom, v y z n a - čujú c i sa t ý m , že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13626999P | 1999-05-27 | 1999-05-27 | |
| PCT/IB2000/000590 WO2000073271A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | Mutual salt of amlodipine and atorvastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16802001A3 true SK16802001A3 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=22472108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1680-2001A SK16802001A3 (sk) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262092B1 (sk) |
| EP (1) | EP1180097B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003500473A (sk) |
| KR (1) | KR20020019450A (sk) |
| CN (1) | CN1373753A (sk) |
| AP (1) | AP2001002347A0 (sk) |
| AR (1) | AR028994A1 (sk) |
| AT (1) | ATE367376T1 (sk) |
| AU (1) | AU4138200A (sk) |
| BG (1) | BG106128A (sk) |
| BR (1) | BR0011008A (sk) |
| CA (1) | CA2375225C (sk) |
| DE (1) | DE60035581T2 (sk) |
| EA (1) | EA200101132A1 (sk) |
| EE (1) | EE200100632A (sk) |
| ES (1) | ES2287009T3 (sk) |
| GT (1) | GT200000077A (sk) |
| HN (1) | HN2000000050A (sk) |
| HR (1) | HRP20010857A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0202070A3 (sk) |
| IL (1) | IL145837A0 (sk) |
| IS (1) | IS6133A (sk) |
| MA (1) | MA26739A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA01012126A (sk) |
| NO (1) | NO20015757L (sk) |
| OA (1) | OA11951A (sk) |
| PA (1) | PA8494501A1 (sk) |
| PE (1) | PE20010168A1 (sk) |
| PL (1) | PL352828A1 (sk) |
| SK (1) | SK16802001A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN00110A1 (sk) |
| TR (1) | TR200103411T2 (sk) |
| UA (1) | UA56363C2 (sk) |
| UY (1) | UY26163A1 (sk) |
| WO (1) | WO2000073271A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200109693B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| US20050119270A1 (en) * | 2000-08-04 | 2005-06-02 | Mason R. P. | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release |
| US6835742B2 (en) * | 2000-08-04 | 2004-12-28 | R. Preston Mason | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| DE10140421A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-03-06 | Bayer Ag | Neue Kombination |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| WO2003035046A2 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-01 | Novartis Ag | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent |
| CN1152013C (zh) * | 2001-11-22 | 2004-06-02 | 张喜田 | 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂 |
| US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| WO2005097191A2 (en) * | 2004-04-04 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US20100029743A1 (en) * | 2006-09-27 | 2010-02-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical compositions |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| US20090042849A1 (en) * | 2006-12-06 | 2009-02-12 | Yochai Birnbaum | Phosphorylation of 5-lipoxygenase at ser523 and uses thereof |
| EP3283012A4 (en) * | 2015-04-15 | 2018-11-21 | Concievalve LLC | Devices and methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a native heart valve, stented heart valve or bioprosthesis |
| CN105012258B (zh) * | 2015-08-06 | 2017-11-03 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 阿托伐他汀钙和氨氯地平片剂的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5155120A (en) | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. |
-
2000
- 2000-04-12 HN HN2000000050A patent/HN2000000050A/es unknown
- 2000-04-25 PA PA20008494501A patent/PA8494501A1/es unknown
- 2000-05-08 AP APAP/P/2001/002347A patent/AP2001002347A0/en unknown
- 2000-05-08 HR HR20010857A patent/HRP20010857A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-05-08 JP JP2000621338A patent/JP2003500473A/ja active Pending
- 2000-05-08 SK SK1680-2001A patent/SK16802001A3/sk unknown
- 2000-05-08 KR KR1020017015184A patent/KR20020019450A/ko not_active Ceased
- 2000-05-08 CN CN00808121A patent/CN1373753A/zh active Pending
- 2000-05-08 OA OA1200100313A patent/OA11951A/en unknown
- 2000-05-08 EE EEP200100632A patent/EE200100632A/xx unknown
- 2000-05-08 TR TR2001/03411T patent/TR200103411T2/xx unknown
- 2000-05-08 PL PL00352828A patent/PL352828A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-08 MX MXPA01012126A patent/MXPA01012126A/es active IP Right Grant
- 2000-05-08 IL IL14583700A patent/IL145837A0/xx unknown
- 2000-05-08 CA CA002375225A patent/CA2375225C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-08 HU HU0202070A patent/HUP0202070A3/hu unknown
- 2000-05-08 AT AT00920978T patent/ATE367376T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 ES ES00920978T patent/ES2287009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 DE DE60035581T patent/DE60035581T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-08 WO PCT/IB2000/000590 patent/WO2000073271A1/en not_active Ceased
- 2000-05-08 AU AU41382/00A patent/AU4138200A/en not_active Abandoned
- 2000-05-08 EA EA200101132A patent/EA200101132A1/ru unknown
- 2000-05-08 BR BR0011008-6A patent/BR0011008A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-08 EP EP00920978A patent/EP1180097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 TN TNTNSN00110A patent/TNSN00110A1/fr unknown
- 2000-05-24 US US09/578,204 patent/US6262092B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 MA MA25989A patent/MA26739A1/fr unknown
- 2000-05-25 GT GT200000077A patent/GT200000077A/es unknown
- 2000-05-25 UY UY26163A patent/UY26163A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-25 PE PE2000000499A patent/PE20010168A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 AR ARP000102584A patent/AR028994A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-05 UA UA2001118092A patent/UA56363C2/uk unknown
-
2001
- 2001-10-30 IS IS6133A patent/IS6133A/is unknown
- 2001-11-21 BG BG106128A patent/BG106128A/xx unknown
- 2001-11-26 NO NO20015757A patent/NO20015757L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 ZA ZA200109693A patent/ZA200109693B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1003503B1 (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin | |
| SK16802001A3 (sk) | Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu | |
| AP1207A (en) | Combination therapy. | |
| EP1180102B1 (en) | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin | |
| US20040248948A1 (en) | Combination therapy |