SK15842000A3 - Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín - Google Patents

Description

Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka chemických procesov na prípravu zlúčenín, použitelných na liečbu rôznych zdravotných porúch; použitie zahrnuje napríklad protiarytmické a protifibrilačné prostriedky. Chemické procesy v tomto vynáleze sú použitelné na prípravu 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, konkrétne 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl}amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-diónu a jeho solí.

Doterajší stav techniky

Predložený vynález sa týka chemických procesov na prípravu 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, konkrétne 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl] metyl}amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-diónu a jeho solí, kde sa konečný produkt získava v čistej forme, s vysokým výťažkom.

1—({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl} amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-1- yl) butyl] imidazolidin- 2,4- dión dihydrochlorid (Azimilid) uverejnila v americkom patente číslo 5 462 940 (1995) spoločnosť Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.; uverejnenie je uvedené ako literárny odkaz. Dva všeobecné spôsoby pre tento typ zlúčeniny uverejnil Yu a kolektív 31. októbra 1995 v americkom patente číslo 5 462 940. Každý z nich popisuje rad reakcií, ktoré zahrnujú izoláciu troch až piatich medziproduktov. Nevýhodou obidvoch spôsobov je použitie hydridu sodného, ktorý je vysoko horľavý a citlivý na vlhkosť potenciálne výbušných zmesí DMF/hydrid sodný, nadmerného množstva rozpúšťadla, jodidu sodného a niekolkých izolačných krokov. Ďalšie nevýhody jedného spôsobu sú: použité aminové chrániace skupiny a potrebná hydrogenizačná reakcia na jej odstránenie. Z techniky je zrejmé, že bezpečnejší, ekonomickejší

• · · · • · é · • · ··· · • · · ·· · • t ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· spôsob prípravy Azimilidu s vyšším výťažkom je výhodný. Konkrétne, výhodná je redukcia počtu syntetických krokov, zvýšenie kapacity reakcie (vyššia reakčná koncentrácia), odstránenie hydrogenizačnej reakcie, eliminácia aminových chrániacich skupín, vyššie celkové výťažky, možnosť výroby vo väčšom merítku a lepšia izolácia konečného produktu. Prekvapivo bolo zistené, že nevýhody syntéz možno prekonať tak, že sa reakcie uskutočňujú so slabou zásadou, ako je uhličitan draselný pri alkylácii, čím sa odstráni použitie jodidu sodného pri alkylácii amínovej skupiny a použitie rozpúšťadiel ako je metylsulfoxid (DMSO) a N-metyl pyrolidon (NMP) umožňuje zreteľne vyššie reakčné koncentrácie, zvýšený výťažok a čistotu produktu.

Predmetom vynálezu je spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, vhodný na syntézu 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín s vysokými výťažkami, bez izolácie medziproduktov, najprv alkylácii zodpovedajúcich l-substituovaných-4-oxocyklických močovín s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje až dve odstupujúce skupiny počas tvorby aduktu, ktorý sa použije, bez izolovania, na alkyláciu amínu. Vzniká 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina, ktorá na záver reaguje s kyselinou a vytvorí požadovanú soľ. Predložený spôsob umožňuje pripraviť 1,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny v reakčných podmienkach, ktoré vylučujú potrebu hydrogenizačného kroku a použitie aminovej ochrannej skupiny. Tento spôsob umožňuje zvýšené výťažky a čistotu produktu, vyššiu kapacitu, a poskytuje ďalšie syntetické zjednodušenie na prípravu tohto typu molekúl.

Konkrétne, výhodné spôsoby pripravy v predloženom vynáleze poskytujú novú metódu, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu Azimilidu.

Podstata vynálezu

Predložený vynález obsahuje spôsob prípravy 1,3-disub·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ···· · · · · · • ······ · · · · · stituovaných-4-oxocyklických močovín všeobecného vzorca I.:

·· a« ·· ···« ··

kde

R¹, R² a R³, sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Cl, F, Br, NH₂, N0₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl a acyloxy;

R⁴, je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl; a

A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl alebo alkenylová amino skupina, obsahujúca 1 až 7 uhlíkových atómov; alebo A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený päť, šesť alebo sedemčlenný heterocyklus, obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka a R⁴, sa viaže na tento dusík;

kde uvedená 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina sa vyrába bez izolácie medziproduktov nasledujúcim spôsobom: la l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktorý obsahuje najmenej dve odstupujúce skupiny, za prítomnosti slabej zásady a rozpúšťadla pri vzniku aduktu, ktorý obsahuje najmenej jednu odstupujúcu skupinu a

Ib kondenzácia aduktu s amínom pri tvorbe 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny a • · • · ·· ·· • · ··· · • · · · ·· ·· • · · · • · · ·· ···· ··

II izolácia 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny.

Tento spôsob je výhodný najmä na prípravu Azimilidu.

l-substituovaná-4-oxocyklická močovina, ktorá sa používa na prípravu Azimilidu je 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2,4dión.

Definícia a použitie výrazov kyselina znamená anorganickú alebo organickú kyselinu. Anorganická kyselina je minerálna kyselina, ako kyselina sírová, dusičná, chlorovodíková a fosforečná. Organická kyselina je organická karboxylová kyselina, ako kyselina mravčia, benzoová, maleínová, fumarová, jantárová a vínna, adukt znamená medziprodukt chemickej reakcie alebo produkt, ktorý obsahuje novú funkčnú skupinu, alkenyl znamená uhlovodíkový substituent s najmenej jednou dvojitou väzbou, s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, substituovaný alebo nesubstituovaný, alkoxy znamená substituent so štruktúrou Q-Ο-, kde Q je alkyl alebo alkenyl, alkyl znamená substituent s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, substituovaný alebo nesubstituovaný, zásada znamená základné činidlo, ktoré sa pridá do reakčnej zmesi, aby uľahčilo alkyláciu dusika alkylačným činidlom. Zásady zahrnujú dusikaté zásady a anorganické zásady, akými sú N-etyldiizopropylamin, trietylamín, trimetylamín, 4-(dimetylamino)pyridín, pyridín, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, halogén je radikál chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, výhodné halogény sú bróm a chlór, heterocyklický kruh je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický radikál, zložený z atómov uhlíka a najmenej jedného hetero• · · • · • · • · • · · · · • · · · · • · ··· e · • · · · ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · atómu v kruhu. Heterocyklické kruhy sú monocyklické alebo kondenzované, mostíkové alebo spiro polycyklické systémy. Monocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, výhodne 4 až 7 atómov a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne 7 až 14 atómov a najvýhodnejšie 9 až 10 atómov, odstupujúca skupina znamená substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl alebo aryl sulfonát alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkylhalogenid. Výhodné substituenty sú halogény, metylén je -CH2- uhlovodíkový zvyšok, polárne aprotické rozpúšťadlo je vysoko polárne rozpúšťadlo, ale nie je schopné poskytnúť protón. Výhodné polárne aprotické rozpúšťadlá zahrnujú Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAC), N-metylpyrolidon (NMP) a metylsufoxid (DMSO).

Podlá horeuvedených definícií môžu byť substituentové skupiny substituované jedným alebo viacerými substituentami. Také substituenty sú zahrnuté v literárnom odkaze C.Hansch and A.Leo, Substituent Constans for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Výhodné substituenty zahrnujú (napríklad alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (napríklad aminometyl atď.), kyano, halogén, alkoxy, alkoxyacyl (napríklad karboetoxy atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napríklad piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl atď.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie. Objemy sú uvádzané v litroch solventu na kilogram východzieho materiálu.

Podrobný popis vynálezu

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, vrátane, ale nielen Azimilidu a ďalších ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré môžu byť získané s vysokým výťažkom, vysokou čistotou produktu, vy• · · · • · · • · · • · ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · ·· ·· ·· ·· ···· ·· · sokou výrobnou kapacitou a jednoduchou syntézou. Vynález zahrnuje súvislý postup reakcie l-substituovanej-4-oxocyklickej močoviny s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje dve odstupujúce skupiny, v polárnom aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti slabej bázy, nasledovne reagujúcej s amínom, zrážanie soli druhým rozpúšťadlom, filtráciu a nakoniec prídavok kyseliny a izoláciu prípravy 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny alebo ich ďalších solí.

Prvá alkylácia prebieha pri teplotách od 40° do 120° C, výhodne od 60° do 75° C. Použiteľná zásada je taká, ktorá lahko tvorí filtrovatelné alebo inak odstrániteľné soli. Typicky, výhodné zásady zahrnujú N-etyldiizopropylamín, trietylamín, trimetylamín, 4-(dimetylamino)pyridín, pyridín, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Výhodnejšie zásady sú uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Najvýhodnejšia zásada je uhličitan draselný, všeobecne 0,8 až 4,0 ekvivalentov, výhodne 1,2 až 2 ekvivalenty na mol imidazolidindiónu. Výhodné činidlá, obsahujúce uhlíkatý reťazec sa vyberajú zo skupiny, obsahujúcej halogénové skupiny, zahrnujúce, ale nie obmedzené na l-bróm-4-chlórbután, 1,4-dichlór alebo 1,4-di-brómbutan, výhodnejší je l-bróm-4-chlórbutan.

Osoby s vedomosťami v odbore poznajú, že butylalkoholy, butylsulfonyláty a tetrahydrofurán sa tiež používajú ako činidlá obsahujúce uhlíkatý reťazec. Všeobecne sa používa 0,8 až 2,5 ekvivalentov, výhodne 1 až 1,2 ekvivalentu na mol imidazolidindiónu. Používajú sa rozpúšťadlá DMF, DMAC, DMSO a NMP, výhodne NMP. Všeobecne sa používa 2 až 20 objemových jednotiek, výhodne 2,5 až 5 objemových jednotiek NMP.

Výhodne sa l-substituované-4-oxocyklické močoviny vyberajú zo skupiny

1- ({ [5- (4-chlórfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2,4-dión;

• · · e · · • ··

99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· ···· ·· ·

1-({[5-(4-metánsulfonamidofenyl)fur-2-yl]metyl}amino)imidazolidin-2,4-dión;

1- ({ [5- (4-fluórfenyl) fur-2-yl]metyl Jamino) imidazolidin-2,4-dión;

1-( { [5- (4-nitrofenyl)oxazolidin-2-yl]metyl}amino)imidazolidin-2,4-dión;

1- ({ [5- (4-metyl f enyl) fur-2-yl]metylJamino) imidazolidin-2,4-dión;

1- ({ [5- (3,4-dimetoxyfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2,4— dión.

Na prípravu Azimilidu sa ako l-substituovaná-4-oxocyklická močovina používa

1“ (í [5- (4-chlórfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2, 4-dión. Druhá alkylácia prebieha pri teplotách 50° až 120° C, výhodne

75° až 95° C. Výhodné amíny v tomto kroku sú vybrané zo skupiny: dimetylamín; dietylamín;

Ν,Ν-bis-(2-hydroxyetyl)amín; izopropylamín; N-benzyl-N-metylamín;

N- (2-hydroxyetyl)-N-metylamín; N-metylpiperazin; morfolín; 4-hydroxypiperidin;

N-metyl-N-fenylamín. Amín, použitý na prípravu Azimilidu je N-metylpiperazin. Všeobecne sa pridáva 0,8 až 5 ekvivalentov, výhodne 1,2 až 3 ekvivalenty amínu na mol imidazolidindiónu.

Po druhej alkylácii je reakčná zmes ochladená na 10° až 50° C, výhodne 5° až 35° C. Ko-rozpúšťadlo, použité na vyzrážanie solí je acetón, metanol, etanol alebo ich zmes, výhodne acetón. Všeobecne sa používa 0 až 20 objemových jednotiek, výhodne 6 až 10 objemových jednotiek. Nerozpustné soli sa sfiltrujú a premyjú ko-rozpúšťadlom.

Ako príprava na tvorbu soli sa do reakčnej zmesi pridáva voda. Všeobecne sa používa 0 až 5 objemových jednotiek, výhodne 0,5 až 2,8 objemových jednotiek vody. Kyselina chlorovodíková sa používa na tvorbu požadovanej soli.

Všeobecne sa pH udržiava v rozmedzí pH 3 až 7, výhodne pH 4,5 až 5 pre nukleáciu, po ktorej nasleduje ďalší prídavok kyseliny na pH 0 až 3 pri zrážani Azimilidu, ktorý sa filtruje s 80 až 90% výťažkom.

·· ··

B · · ·· ····

Azimilid, vyrobený v súlade so spôsobom v predloženom vynáleze je vhodný na liečbu rôznych zdravotných porúch; také použitie zahrnuje, ale nie je obmedzené na protifibrilačné a protiarytmické činidlá. Osoby s vedomosťami v odbore tiež poznajú, že v záverečných fázach môžu byť pridané rôzne kyseliny, ktoré tvoria rôzne soli, ktoré môžu umožniť izoláciu a manipuláciu. Ďalšie farmaceutický akceptovateľné soli, ako napríklad síran a hydrobromid môžu byť pripravené podľa spôsobu v predloženom vynáleze a sú zahrnuté v jeho rámci.

Tento spôsob je zobrazený vo všeobecnej rovnici;

kde

R¹, R² a R³, sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Cl, F, Br, NH₂, N0₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl a acyloxy;

R⁴, je vybraný zo skupiny obsahujúcej substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;

A, je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl alebo alkenylová amino skupina, obsahujúca 1 až 7 uhlíkových atómov; alebo A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený

99 ·· ·· ·· ···· ···· ··· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · • Ο ···· ·· ·· 99 99 9999 99 9 päť, šesť alebo sedemčlenný heterocyklus, obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka a R⁴ sa viaže na tento dusík;

X a Y sú nezávisle odstupujúce skupiny, výhodne odlišné odstupujúce skupiny;

kde uvedená 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina sa vyrába bez izolácie medziproduktov nasledujúcim spôsobom:

la l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje najmenej dve odstupujúce skupiny, za prítomnosti slabej zásady a rozpúšťadla pri vzniku aduktu, ktorý obsahuje najmenej jednu odstupujúcu skupinu a

Ib kondenzácia aduktu s amínom pri tvorbe 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny a

II izolácia 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujú príklady, neobmedzujúce spôsob prípravy v predloženom vynáleze.

Príklad 1

Použitie dimetylformamidu (DMF) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu

Banka s objemom 12 1 s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená DMF (4,77 1) a zohriata na 50°

C. Pridá sa 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl)amino)imidazolidin-2, 4-dión (597 g) a zohrievanie pokračuje. Po úplnom roz10 ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ···· ·· · · · • · ··· · · · · · · · • t · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· · pustení sa do banky pridá uhličitan draselný (276 g) a zohrievanie pokračuje na 100° C. Po 35 minútach sa pridá N-metylpiperazin (465 g) a zmes sa mieša 1 hodinu pri 100° C. Reakčná zmes je ochladená na 10° C, nerozpustné fáze sú odstránené filtráciou.

DMF sa odstráni pri zníženom tlaku, pri 65° až 68° C a nahradí sa absolútnym etanolom (3,6 1). Zmes sa zohrieva, aby sa roz» pustila voľná zásada, nerozpustné fáze sa filtrujú. Produkt sa zráža z etanolu (celkom 6,0 1), s prídavkom 418 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a po filtrácii sa získa 680 g zlúčeniny.

Príklad 2

Použitie metylsulfoxidu (DMSO) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu.

Banka s objemom 500 ml s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená DMSO (200 ml) a

1- ({[5- (4- chlórfenyl) f ur-2-yl] metyl Jamino) imidazolidin-2,4-dión (20 g). Po rozpustení sa pridá uhličitan draselný (15,5 g) a 1-bróm-4-chlórbután (13,6 g) a zmes sa zohrieva počas 30 minút pri 70° C.

Po 15 minútach zohrievania na 90° C sa do zmesi pridá N-metylpiperazin (19,8 g). Po 2 hodinách a 15 minútach sa reakčná zmes ochladí na 30° C a pridá sa metanol (200 ml) . Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, nerozpustné fáze sú odstránené filtráciou. Filtrát sa okyslí na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa ochladí na 15° C a filtráciou sa získa 30,4 g zlúčeniny.

Príklad 3

Použitie Ν,Ν-dimetylacetamidu (DMAC) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu.

Banka s objemom 2 1 s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená DMAC (200 ml) a ·· • · ll ·· • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · ·· ···· ·· ··

1- ({ [5- (4- chlórfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2, 4-dión (100 g), l-bróm-4-chlórbutánom (59 g) a uhličitanom draselným (73 g). Zmes sa zohrieva a mieša počas 100 minút pri 70° C. Pridá sa N-metyl piperazín (59,5 g) a zmes sa mieša a zohrieva počas ďalších 3 hodín pri 86° C. Reakčná zmes sa ochladí na 20° C a pridá sa acetón (900 ml). Nerozpustné fáze sú zo zmesi odstránené filtráciou. Filtrát sa okyslí na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, ochladí na 15° C a filtráciou sa získa 122,7 g zlúčeniny.

Príklad 4

Použitie N-metylpyrolidonu (NMP) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu.

Banka s objemom 2 1 s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená NMP (1,2 1) a

1- ({ [5- (4-chlórfenyl) fur-2-yl] metyljamino) imidazolidin-2,4-dión (300 g), l-bróm-4-chlórbutanom (187 g) a uhličitanom draselným (219 g) . Zmes sa zohrieva a mieša 1 hodinu pri 70° C. Pridá sa N-metylpiperazin (149 g) a zmes sa mieša a zohrieva 150 minút pri 90° C. Reakčná zmes sa ochladí na 20° C a pridá sa acetón (2,4 1). Nerozpustné fáze sú zo zmesi odstránené filtráciou.

Do filtrátu sa pridá voda (0,42 1) a zmes sa zohrieva na 30° až 35° C. Zmes sa okyslí na pH 4,5 až 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, naočkuje produktom, mieša 1 hodinu a potom ďalej okyslí na pH 0 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa ochladí na 10° C a filtráciou sa získa 382,8 g zlúčeniny.

►

►

JÚHCI ·· • · · • · • · · • · ·· ·

Priemyselná využiteľnosť

Spôsob prípravy zlúčenín je použiteľný vo farmaceutickom priemysle .

Claims (5)

1. Patentové nároky

   1. Spôsob prípravy 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-
2. 2-yl]metyl}amino)-
3. 3-[
4. 4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-diónu dihydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že la nechá sa reagovať 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl} amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-dión s činidlom obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje dve odstupujúce skupiny, za prítomnosti slabej zásady a N-metylpyrolidonu vytvára sa adukt, obsahujúci jednu odstupujúcu skupinu, a

   Ib adukt kondenzuje s N-metylpiperazinom, vytvára sa 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina, a II izoluje sa 1,3-disubstiuovaná-4-oxocyklická močovina:

   Ha pridá sa druhé rozpúšťadlo, akým sú metanol, etanol, acetón alebo ich zmesi,

   Ilb filtrujú sa vyzrážané soli, pridáva sa voda, líc nastaví sa pH kyselinou chlorovodíkovou najskôr na pH 4,5 až
5. 5, nasledovne na pH 0 až 3, a

   Ild produkt sa filtruje