[go: up one dir, main page]

SK155395A3 - Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK155395A3
SK155395A3 SK1553-95A SK155395A SK155395A3 SK 155395 A3 SK155395 A3 SK 155395A3 SK 155395 A SK155395 A SK 155395A SK 155395 A3 SK155395 A3 SK 155395A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
dihydro
group
oxo
naphthyridin
Prior art date
Application number
SK1553-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Michele Launay
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Union Pharma Scient Appl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Union Pharma Scient Appl filed Critical Union Pharma Scient Appl
Priority claimed from PCT/FR1994/000763 external-priority patent/WO1995000513A1/fr
Publication of SK155395A3 publication Critical patent/SK155395A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

NAFTYRIDÍNOVÉ DERIVÁTY, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY A FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY OBSAHUJÚCE TIETO ZLÚČENINY
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových naftyridínových derivátov dalej uvedeného všeobecného vzorca I a ich adičných solí, najmä farmaceutický prijatelných adičných solí.
Tieto zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré antiproliferačné vlastnosti, je možné použiť na rakoviny, psoriázy, aterosklerózy, ďalších patologických stavov, ku restenóznych stavov ktorým dochádza v prejavujú liečenie a iných dôsledku proliferácie buniek u cicavcov a najmä u ludí.
Vynález sa rovnako týka spôsobu prípravy uvedených látok a použitia týchto nových zlúčenín pri príprave terapeutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoria naftyridínové deriváty všeobecného vzorca I:
v ktorom:
X znamená:
- atóm vodíka, alebo
- atóm halogénu,
Y znamená:
- atóm kyslíka,
- atóm síry, alebo
- skupinu NH, R1 a R2 Pre^stavujú nie súčasne:
- atóm vodíka,
- skupina CN,
- skupinu COOR', v ktorej R' znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
- skupinu CONH2,
- skupinu
VR
CONH(CH2)nv ktorej n znamená celé číslo od 0 do 5 a R' ' znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
- skupinu N02,
- pyridínový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, alebo tiazolový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R a spoločne tvoria indolín-2-ón, a R2 znamená:
- nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
- nižšiu cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
- skupinu (CIÍ2)m
Z v ktorej m znamená celé číslo od 0 do 5 a
Ζχ a Z2 znamenajú nezávisle:
- atóm vodíka,
- nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
- atóm halogénu,
- trifluórmetylovú skupinu,
- skupinu OH,
- nižšiu O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
- nižšiu S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
- skupinu N02,
- skupinu NH2, alebo
- skupinu CN.
V d'alej uvedenom popise a v patentových nárokoch sa termínom nižšia alkylová skupina mieni lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka. Touto nižšou alkylovou skupinou je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc. butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina alebo izohexylová skupina.
Vyššie uvedenou cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka sa v tomto popise a v patentových nárokoch mieni nasýtená cyklická uhľovodíková skupina, vo výhodnom vyhotovení je to cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylovú skupina alebo cykloheptylová skupina.
Halogénom sa v tomto popise a v patentových nárokoch mieni atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru.
V popise uvedeného vynálezu sú použité nasledujúce skratky,
ktoré znamenajú:
Phe: fenyl,
i-Pr: izopropyl (1-metyletyl),
Bn: benzyl,
Py: pyridil,
Thz: tiazol.
Do rozsahu výhodných zlúčenín podlá uvedeného vynálezu patria tiež zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, u ktorých je splnená prinajmenšom jedna z nasledujúcich podmienok:
- X znamená atóm vodíka,
- X znamená atóm chlóru,
- Y znamená atóm kyslíka,
- R znamená pyridín,
- R- znamená chlórpyridín,
- R·^ znamená skupinu CN,
- R^ znamená 3,5-dichlórfenylovú skupinu,
- R·^ znamená 4-metoxyfenylovú skupinu a
- Rx znamená 3-chlórfenylovú skupinu.
Najmä výhodnými zlúčeninami podlá uvedeného vynálezu sú zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:
och3
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá uvedeného vynálezu je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Pri vykonávaní reakcie 2-chlórnikotínovej kyseliny všeobecného vzorca II:
COOH
Ί v ktorom X má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, alebo niektorého z esterov tejto kyseliny s amínom všeobecného vzorca III:
nh2 -r2 (III) v ktorom má R2 rovnaký význam ako bolo uvedené hore, pri ktorej sa zahrieva reakčná zmes a reakcia sa vykonáva bez použitia rozpúšťadla alebo s použitím rozpúšťadla, ako je napríklad toluén alebo xylén alebo alkohol, sa získa 2-aminonikotínová kyselina všeobecného vzorca IV:
(IV) v ktorom X a R2 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, alebo niektorý z esterov tejto kyseliny, pričom sa použijú metódy bežne známe z doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad patent Spojených štátov amerických č. 3 415 834 alebo C. Hoffmann, A. Faure, Bull. Soc. Chim. France 1966, 2316.
Redukciou tejto kyseliny všeobecného vzorca IV alebo niektorého z esterov tejto kyseliny, ako je napríklad metylester alebo etylester, s pomocou bežného edukčného činidla, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo etyléter, sa získa alkohol všeobecného vzorca V:
(V) v ktorom X a R2 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
V prípade, že R2 má naviazaný substituent senzitívny na určité redukčné činidlá, ako je napríklad nitroskupina alebo kyanoskupina, potom sa redukčné činidlo zvolené na vyhotovenie redukcie tohto esteru vyberie takým spôsobom, aby neovplyvňovalo nepriaznivým spôsobom tento substituent, napríklad lítiumborohydrid pripravený in situ z borohydridu draselného a chloridu lítneho v tetrahydrofuráne alebo alternatívne borohydrid sodný v dioxáne.
Oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca V s pomocou mierneho oxidačného činidla, ako je napríklad oxid manganičitý MnO2, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, chloroform, toluén alebo xylén, pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 80 C, sa získa nikotínaldehyd všeobecného vzorca VI.
(VI) v ktorom X a R2 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
Reakciou tohto aldehydu všeobecného vzorca s alkyldialkoxypropionátom všeobecného vzorca VII:
-OR' ooc-ch2-ch (VII)
VI
OR’ v ktorom:
R’’’ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, v optimálnom prípade metylovú skupinu, alebo alternatívne s dialkoxypropionitrilom všeobecného vzorca
NC-CH2-CH:
(Vlľ )
OR' v ktorom R''' má rovnaký význam ako bolo definované u všeobecného vzorca VII, v tetrahydrofuráne, v prítomnosti alkoholátu sodného alebo alkoholátu draselného, sa pripraví derivát všeobecného vzorca VIII:
OR'
CH
OR (VIII) v ktorom:
X, R2 a R''' majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a
Y' znamená atóm kyslíka v prípade, že táto reakcia bola vykonaná so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, alebo NH skupinu v prípade, že táto reakcia bola vykonaná so zlúčeninou všeobecného vzorca Vlľ.
Takto získaný dialkylacetalový derivát všeobecného vzorca VIII sa potom hydrolyzuje, napríklad reakciou s chlorovodíkovou kyselinou, v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, čím sa získa aldehyd všeobecného vzorca IX:
CHO (IX)
Y’ v ktorom X, R2 a Y’ majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
Reakciou tohto aldehydu všeobecného vzorca IX s aktivovaným metylénom všeobecného vzorca X:
R—CH 2—Rx v ktorom majú R a R3 rovnaký význam (X) ako bolo uvedené doterajšieho stavu reakcia, napríklad u všeobecného vzorca I, ktorá sa vykoná bežnými metódami známymi z techniky, ako je napríklad Knoevenagelova zahrievaním alkoholu, ako je metanol alebo etanol, v prítomnosti piperidínu, alkoholátu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XI:
(XI) v ktorom majú X, R, R1, y a R2 rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
Tieto deriváty všeobecného vzorca XI predstavujú deriváty všeobecného vzorca I, pričom spracovaním týchto derivátov všeobecného vzorca XI, v ktorom Y' znamená atóm kyslíka, s P4S1Q v xyléne zahrievaním pri teplote varu pod spätným chladičom sa získajú deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená atóm síry. Deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom R2 predstavuje nitroskupinu, je možné redukovať na deriváty, v ktorých R2 predstavuje aminoskupinu.
V určitých prípadoch vznikne reakciou aldehydu všeobecného vzorca IX s nitrilovou zlúčeninou všeobecného vzorca
X hydroxylovaná zlúčenina všeobecného vzorca XII:
(χπ)
Rn v ktorej X, R, R^, Y' a R2 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, namiesto priameho vzniku vyššie uvedenej etylenickej zlúčeniny všeobecného vzorca XI.
V tomto prípade je možné deriváty všeobecného vzorca XII dehydratovat na zlúčeniny všeobecného vzorca XI, čo sa vykoná s pomocou bežne známych metód podlá doterajšieho stavu techniky, napríklad reakciou s anhydridom kyseliny trifluóroctovej a s kyselinou trifluóroctovou alebo alternatívne reakciou s paratoluénsulfónovou kyselinou v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform, alebo rovnako toluén alebo xylén, pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 130 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá uvedeného vynálezu, ktoré boli definované vyššie a ich adičné soli, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli, prejavujú veľmi dobrú antiproliferačnú účinnosť.
Tieto vlastnosti uvedených zlúčenín znamenajú, že je možné tieto zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I a ich adičné soli použiť pre terapeutické účely, pričom do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie týchto látok všeobecného vzorca I, ktoré boli definované vyššie a ich adičné soli, hlavne farmaceutický prijateľné soli, ako lieky.
Tieto adičné soli niektorých zlúčenín všeobecného vzorca I podľa uvedeného vynálezu je možné získať reakciou týchto zlúčenín s minerálnymi alebo organickými kyselinami, pričom sa použijú metódy bežne známe z doterajšieho stavu techniky. Medzi tieto kyseliny, ktoré je možné použiť pre vyššie uvedené účely, je možné zariadiť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu toluén-4-suľfónovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu cyklohexylsulfámovú, kyselinu šťavelovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mravčiu, kyselinu fumarovú, kyselinu maleinovú, kyselinu citrónovú, kyselinu asparágovú, kyselinu škoricovú, kyselinu mliečnu, kyselinu glutamovú, kyselinu N-acetylasparágovú, kyselinu N-acetylglutamovú, kyselinu askorbovú, kyselinu jablčnú, kyselinu benzoovú, kyselinu nikotínovú a kyselinu octovú.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny definovaná vyššie alebo prijateľnej adičnej soli všeobecného vzorca I, ktorá bola prinajmenšom jednej farmaceutický odvodenej od tejto zlúčeniny, pričom táto látka môže byt alebo nemusí byť vpravená do farmaceutický prijateľnej pomocnej látky, vehikula alebo nosičovej látky.
Tieto farmaceutické prostriedky podlá uvedeného vynálezu je možné podávať bukálnym, rektálnym, parenterálnym alebo transdermálnym spôsobom alebo je možné tieto prostriedky aplikovať do očí.
Tieto vyššie uvedené prostriedky môžu byt v pevnej forme alebo v kvapalnej forme, pričom môžu byť vo forme farmaceutických prostriedkov bežne používaných v ľudskej medicíne, ako sú napríklad jednoduché alebo povlečené tabletky, želatínové kapsule, granule, čapíky, prípravky určené pre injekcie, transdermálne systémy a očné tekuté liekové formy (lotióny). Tieto prostriedky sa pripravia bežnými metódami známymi a používanými podľa doterajšieho stavu techniky. Účinnú zložku, ktorou je farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá bola definovaná vyššie, alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, je možné kombinovať s pomocnými látkami, ktoré sa bežne používajú pri príprave týchto farmaceutických prostriedkov, ako je napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, p'olyvidón, celulózové deriváty, kakaové maslo, polosyntetické glyceridy, vodné alebo nevodné vehikulum, tukové materiály živočíšneho alebo prírodného pôvodu, glykoly, rôzne zmáčacie činidlá, dispergačné alebo emulgačné látky, silikónové gély, rôzne polyméry alebo kopolyméry, konzervačné prísady, vonné prísady a farbivá.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria farmaceutické prostriedky, ktoré majú antiproliferačnú účinnosť, ktoré sú najmä vhodné na liečenie najrôznejších patologických stavov spôsobených proliferáciou buniek, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, definovanej vyššie alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktorá môže byt alebo nemusí byť vpravená alebo kombinovaná s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, vehikulom alebo nosičovou látkou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí postup prípravy farmaceutického prostriedku, ktorého podstata spočíva v tom, že sa vpraví prinajmenšom definovaná vyššie, prijateľnej prijateľnou alebo kombinuje farmaceutický účinné množstvo jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá bola alebo prinajmenšom jednej farmaceutický soli odvodenej od tejto zlúčeniny, s farmaceutický pomocnou látkou, vehikulom alebo nosičovou látkou. Podľa jedného vyhotovenia sa týmto spôsobom pripraví farmaceutický prostriedok s antiproliferačnou účinnosťou, ktorý je hlavne vhodný na účinné liečenie rakoviny, psoriázy, aterosklerózy, restenóznych stavov alebo iných patologických stavov spôsobených proliferáciou buniek.
Podľa jedného variantu tohto postupu sa pripraví farmaceutický prostriedok vo forme želatínovej kapsule alebo vo forme tabletky, ktoré obsahujú 1 miligram až 1 000 miligramov účinnej zložky, alebo vo forme injikovateľného prípravku, ktorý obsahuje 0,1 až 500 miligramov účinnej látky. Rovnako je možné týmto spôsobom pripraviť také prostriedky, ako sú čapíky, masti,' krémy, želé alebo aerosólové prípravky.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí spôsob terapeutického liečenia cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá bola definovaná vyššie, alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli. Podía jedného variantu tejto liečebnej metódy sa zlúčenina všeobecného vzorca I, buď samotná alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, formuluje do formy želatínovej kapsule alebo tabletky, ktorá obsahuje 1 miligram až 1 000 miligramov účinnej zložky, pre orálne podávanie, alebo do formy injikovateľného prípravku, ktorý obsahuje 0,1 miligramu až 500 miligramov účinnej látky, alebo do formy čipku, masti, krému, želé, aerosolového prípravku alebo očného lotiónu.
Pri použití týchto terapeutických látok alebo prostriedkov pri liečení ľudí alebo zvierat je možné tieto vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré boli definované vyššie, a ich soli podávať ako také alebo v kombinácii s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou v lubovolnej forme, najmä vo forme želatínovej kapsule alebo tabletky v prípade perorálneho podávania alebo vo forme injikovatelného roztoku v prípade parenterálneho podávania. Okrem toho je možné odporučiť i ďalšie formy vhodné na podávanie, ako sú napríklad čapíky, masti, krémy, želé, aerosólové prostriedky alebo očné lotióny.
Na konci príkladovej časti sú uvedené farmakologické testy, pričom z týchto testov je zrejmé, že zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu je možné podávať ako terapeutické látky s vyššie uvedenými indikáciami na liečenie ludí ako perorálne vo forme tabletiek alebo želatínových kapsúl, ktoré obsahujú 1 miligram až 1 000 miligramov účinnej látky, tak parenterálne vo forme injikovatelných prípravkov, ktoré obsahujú 0,1 miligramu až 500 miligramov účinnej látky, pričom tieto prostriedky je možné podávať dospelým s priemernou hmotnosťou v rozmedzí od 60 do 70 kilogramov vo forme jednej alebo viacerých denných dávok.
V prípade použitia týchto látok ako terapeutických prostriedkov pre zvieratá je možné použiť denné dávky, ktoré sa zvyčajne pohybujú v rozmedzí od 0,1 miligramu do 100 miligramov účinnej látky na kilogram.
Ďalšie výhody a znaky uvedeného vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho popisu a z konkrétnych príkladov vyhotovenia.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu, ich postup prípravy a použitia a farmakologické účinky budú v ďalšom podrobnejšie popísané s pomocou konkrétnych príkladov a testov, ktoré majú za účel iba vynález bližším spôsobom ilustrovať, pričom ho nijako neobmedzujú.
Príklad 1
Postup prípravy 2-(3-trifluórmetylfenyl)amino-3-hydroxymetylpyridinu
Zlúčenina všeobecného vzorca V:
X = H, R2 = 3-CF3-fenyl.
Podía tohto príkladu bol roztok obsahujúci 200 gramov 2—(3— trifluórmetylfenyl)aminonikotínovej kyseliny v 500 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu pridávaný po kvapkách do suspenzie obsahujúcej 52 gramov lítiumalumíniumhydridu v 1 000 mililitroch bezvodého etyléteru. Po dokončení tohto prídavku bola táto reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodiny. V ďalšom postupe bola táto reakčná zmes ochladená, prebytkový hydrid bol rozložený prídavkom etylacetátu a potom nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Týmto spôsobom vznikla zrazenina, ktorá bola sfiltrovaná a premytá éterom. Spojené filtráty boli potom odparené s použitím vákua, čím bol získaný požadovaný 2-(3-trifluórmetylfenyl)amino-3-hydroxymetylpyridín vo forme kryštálikov.
Výťažok: 185,2 gramu.
Teplota topenia: 103 - 105 ’C.
Rovnakým spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené i deriváty všeobecného vzorca V, ktoré sú špecifikované v nasledujúcej tabulke.
Príklad X r2 Tepl. top. (’C) Výťažok (%)
2 H fenyl olej 95
3 H 4-F-Phe 89-90 88
4 H 3-SCH3-Phe olej 95
5 H 2,5-F-Phe 71-74 98
6 H 3-OCH3-Phe 94-95 98
7 H 3-Cl-Phe 114-115 94
8 H 4-Cl-Phe 124-126 95
9 H 3,5-Cl-Phe 149 90
10 H 4-0CH3-Phe 93 86,5
11 H 3-CH3-Phe olej . 92
12 H 4-CHj-Phe olej 98
Príklad 13
Postup prípravy 2-(3-kyanofenyl)amino-3-hydroxymetylpyridínu
Zlúčenina všeobecného vzorca V:
X = H, R2 = 3-CN-fenyl.
Podlá tohto príkladu sa postupovalo tak, že bolo 8 gramov chloridu lítneho pridávaných po malých dávkach a za miešania k roztoku obsahujúcemu 39,3 gramu metylesteru kyseliny 2-(318 kyanofenyl)aminonikotínovej v 600 mililitroch tetrahydrofuránu, ktorý obsahoval 10 gramov borohydridu draselného. Po dokončení tohto prídavku bola takto pripravená reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodiny a potom bola skoncentrovaná za použitia vákua. Po prídavku vody a ľadu k takto získanému zvyšku bola vykonaná extrakcia éterom, pričom oddelená éterová fáza bola premytá vodou a potom bola usušená s pomocou síranu sodného.
Po odparení éteru bol získaný požadovaný 2-(3-kyanofenyl) amino-3-hydroxymetylpyridín vo forme kryštálikov.
Výťažok: 31,6 gramov.
Teplota topenia: 126 “C.
Rovnakým postupom ako je uvedené vyššie boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca V, ktoré sú špecifikované v nasledujúcej tabulke.
Príklad X r2 Tepl. top. (’C) Výťažok (%)
14 H 3-NO2-Phe 162 84
15 H 3-CN-4-Cl-Phe 147 90
16 H 3-CN-4-F-Phe 126 90
17 H 4-CN-Phe 142 94
18 H i-Pr 91 47
19 Cl 3,4-0CH3-Bn 127 78
20 Cl 3,4-Cl-Phe 166 48
21 H cyklohexyl olej 94
Príklad 22
Postup prípravy 2-(3-trifluórmetylfenyl)aminonikotínaldehydu
Zlúčenina všeobecného vzorca VI:
X = H, R2 = 3-CF3-fenyl.
Podlá tohto príkladu bolo 690 gramov oxidu manganičitého MnC>2 pridávaných po malých dávkach do roztoku obsahujúceho 185 gramov 2-(3-trifluórmetylfenyl)amino-3-hydroxymetylpyridínu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 1) v 2 300 mililitroch chloroformu. Po dokončení tohto prídavku bola takto získaná reakčná zmes premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 6 hodín. V ďalšom postupe bola táto reakčná zmes sfiltrovaná za použitia celitu a filtrát bol odparený do sucha. Takto získaný podiel kryštálikov s hmotnosťou 175 gramov bol rekryštalizovaný z heptánu. Týmto spôsobom bol získaný požadovaný 2-(3-trifluórmetylf enyl) aminonikotínaldehyd vo forme kryštálikov.
Výťažok: 160 gramov.
Teplota topenia: 80 - 81 ’C.
Rovnakým postupom ako je uvedené vyššie boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca V, ktoré sú špecifikované v nasledujúcej tabulke.
Príkl. X r2 Tepl. top. (•c) Výťažok (%)
23 H fenyl 77-78 80
24 H 3-CN-Phe 153-154 60
25 H 4-F-Phe 67-68 71
26 H 3-SCH3-Phe 63-64 70
27 H 2,5-F-Phe 129-130 76
28 H 3-OCH3-Phe 65-66 75
29 H 3-Cl-Phe 99-100 78
30 H 3-NO2-Phe 166 76
31 H 3-CH3-Phe 95-97 79
32 H 3-CN-4-Cl-Phe 203 60
33 H 3-CN-4-F-Phe 193 80
34 H 4-Cl-Phe 101-102 60
35 H 3,5-Cl-Phe 159 92
36 H 4-OCH3-Phe 84 54
37 H 2-Cl-Phe 101 70
38 H 4-CH3-Phe 55-58 72
39 5-C1 3,5-Cl-Phe 183 81
40 H 4-CN-Phe 166 93
41 H i-Pr olej 84
42 5-C1 3.4-OCH3-Bn 114 42
43 H cyklohexyl olej 73
Príklad 44
Postup prípravy l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihydro3-dimetoxymetyl-2-oxo-l,8-naftyridínu
Zlúčenina všeobecného vzorca VIII:
X = H, R' = CH3, Y' = 0 , R2 = 3,5-Cl-fenyl.
Podlá tohto príkladu bol roztok obsahujúci 42,7 gramu 2(3,5-dichlórfenyl)aminonikotínaldehydu, ktorý bol pripravený postupom podlá príkladu 35, v 500 mililitroch tetrahydrofuránu obsahujúceho 35,6 gramov metylesteru kyseliny 3,3dimetoxypropiónovej a ďalej roztok obsahujúci metylát sodný, pripravený z 5,5 gramov sodíka v 100 mililitroch metanolu, premiešavané po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Takto získaná reakčná zmes bola potom v nasledujúcej fáze skoncentrovaná za použitia vákua, načo bola pridaná voda a získané kryštáliky boli sfiltrované, premyté opatrným spôsobom vodou a potom usušené, čím bol získaný l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2dihydro-3-dimetoxymetyl-2-oxo-l,8-naftyridín vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 44,25 gramov (75,7 %).
Teplota topenia: 190 C.
Rovnakým postupom ako je uvedené vyššie boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sú špecifikované v nasledujúcej tabulke.
Pr. X r2 R’ ’ ’ y· Tepl. top. (’C) Výťažok (%)
45 H 4-0CH3-Phe ch3 0 210 58
46 H 3-Cl-Phe ch3 0 112-118 70
47 H 2-Cl-Phe ch3 0 125 51
48 H 3-CH3-Phe ch3 0 139 57
49 H 4-CH3-Phe ch3 0 108 17
50 H 3-SCH3-Phe ch3 0 155 78
51 H 4-CN-Phe ch3 0 152-153 64
52 H f enyl ch3 0 146 58
53 H 3-CF3-Phe ch3 0 143 67
54 H 3-NO2-Phe ch3 0 198 55
55 Cl 3,5-Cl-Phe ch3 0 194 67
56 H i-Pr ch3 0 olej -
57 Cl 3,4-OCH3-Bn ch3 0 123 49
58 H cyklohexyl ch3 0 olej -
Príklad 59
Postup prípravy 1,2-dihydro-3-dimetoxymetyl-2-imino1-(4-metoxyfenyl)-1,8-naftyridínu
Zlúčenina všeobecného vzorca VIII:
X = H, R'' ' = CH3, Y' = NH, R2 = 4-OCH3-fenyl.
Podľa tohto príkladu bol použitý rovnaký postup ako v príklade 44, pričom podľa tohto vyhotovenia bolo použitých 14,6 gramov 2-(4-metoxyfenylamino)nikotínaldehydu a 11,15 gramov 3,3-dimetoxypropionitrilu (1,5 ekvivalentu) a po premytí výslednej pevnej látky éterom bol získaný požadovaný 1,2-dihydro-3-dimetoxymetyl-2-imino-l-(4-metoxyfenyl)-l,8-naftyridín vo forme šedavo bielej pevnej látky.
Výťažok: 10,5 gramov (50,6 %).
Teplota topenia: 167 C.
Príklad 60
Postup prípravy [l-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]karboxaldehydu
Zlúčenina všeobecného vzorca IX:
X = H, Y' = O, R2= 3,5-Cl-fenyl.
Podľa tohto príkladu bola suspenzia obsahujúca 44,25 gramu 1-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-3-dimetoxymetyl-2-oxo-l,8naftyridínu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 44) v 450 mililitroch tetrahydrofuránu a 66 mililitroch 10 %-ného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ekvivalentu) premiešavaná pri teplote miestnosti. Pevná látka prešla najprv do roztoku a potom sa vytvorila zrazenina. Po 24 hodinách bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za použitia vákua, pričom takto získaný zvyšok bol potom vložený do dichlórmetánu, organická fáza bola premytá 10 %-ným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, načo bol tento podiel usušený za použitia síranu horečnatého. Po skoncentrovaní vykonanom vo vákuu bola takto vzniknutá pevná látka vložená do éteru a tento podiel bol sfiltrovaný, čím bolo získaných 35,3 gramov požadovaného [1-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]karboxaldehydu.
Výťažok: 91 %.
Teplota topenia: 250 °C.
Rovnakým postupom ako je uvedené vyššie boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca IX, ktoré sú špecifikované v nasledujúcej tabulke.
Príkl. X r2 Y’ Tepl. top. (’C) Výťažok (%)
61 H 4-OCH3-Phe 0 245 95
62 H 3-Cl-Phe 0 223 94
63 H 2-Cl-Phe 0 238 90
64 H 3-CH3-Phe 0 244 86
65 H 4-CH3-Phe 0 234 60
66 H 3-SCH3-Phe 0 204 74
67 H 4-CN-Phe 0 >250 83
68 H Phe 0 >250 90
69 H 3-CF3-Phe 0 220 90
70 H 3-NO2-Phe 0 263 90
71 Cl 3,5-Cl-Phe 0 240 83
72 H i-Pr 0 88 33
73 Cl 3.4-OCH3-Bn 0 191 89
74 H cyklohexyl 0 192-194 26
Príklad 75
Postup prípravy [1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]karboxaldehydu
Zlúčenina všeobecného vzorca IX:
X = H, Y' = 0, R2= 4-OH-fenyl.
Podlá tohto príkladu bolo 10 gramov [l-(4-metoxyfenyl)-1,2dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yljkarboxaldehydu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 61) rozpustených v 300 mililitroch chloroformu stabilizovaného amylénom. Takto získaný žltý roztok bol potom ochladený na teplotu -30 °C, načo bolo pridaných 71 mililitrov 1 M roztoku bromidu boritého BBr3 v dichlórmetáne, pričom tento prídavok bol vykonávaný po kvapkách pri vyššie uvedenej teplote a za miešania. Takto pripravená reakčná zmes bola potom ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom sa pokračovalo v miešaní tejto reakčnej zmesi po dobu 15 hodín. Toto reakčné médium bolo potom hydrolyzované prídavkom 100 mililitrov vody, čím bola získaná zrazenina, ktorá bola sfiltrovaná, premytá vodou a potom izopropanolom a potom bola usušená, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 8,6 gramov požadovaného [l,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxol,8-naftyridín-3-yljkarboxaldehydu vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 90 %.
Teplota topenia: > 250 °C.
Príklad 76
Postup prípravy hydrochloridu [1,2-dihydro-2-imino-l(4-metoxyfenyl)-1,8-naftyridín-3-yljkarboxaldehydu
Zlúčenina všeobecného vzorca IX:
X = H, Y' = NH, R2 = 4-OCH3-fenyl.
Podlá tohto príkladu bolo 10,9 gramov 1,2-dihydro-3dimetoxymetyl-2-imino-l-(4-metoxyfenyl)-1,8-naftyridínu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 59) suspendovaných v 110 mililitroch tetrahydrofuránu, načo bola táto suspenzia premiešavaná. Po prídavku 18,5 mililitra 10 %-ného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ekvivalentu) prešiel pevný podiel do roztoku a potom bol pozorovaný postupný vznik zrazeniny. Po 8 hodinách bola pevná látka sfiltrovaná a premytá malým podielom tetrahydrofuránu.
Týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 7,6 gramov požadovaného hydrochloridu [l,2-dihydro-2-imino-l-(4-metoxyfenyl)-1,8-naftyridín-3-yl]karboxaldehydu vo forme svetlo žltej pevnej látky.
Výťažok: 72 %.
Teplota topenia: 170 °C.
Príklad 77
Postup prípravy 3-[l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihydro2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca XII:
X = H, Y' = 0, R2= 3,5-Cl-fenyl, R = 3-pyridyl,
R-L = CN.
Podlá tohto príkladu bolo 5,7 gramov [l-(3,5-dichlórfenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-ylJkarboxyaldehydu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 60) suspendovaných v 60 mililitroch etanolu spoločne s 2,33 mililitra 3- pyridylacetonitrilu (1,2 ekvivalentu) a s prídavkom niekolko kvapiek piperidínu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodiny a potom bola ochladená. Takto vzniknutá pevná látka bola potom sfiltrovaná a premytá etanolom, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo získaných 7,2 gramov 3-[l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo1,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)-propionitrilu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 91 %.
Teplota topenia: 260 °C.
Príklad 78
Postup prípravy 3-[l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihydro2-oxo-1,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)-prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y - O, R2 = 3·5-Cl-fenyl, R = 3-pyridyl,
Rj^ = CN.
Podía tohto príkladu boli 3 gramy 3-[1-(3,5-dichlórfenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrilu (zlúčenina pripravená postupom pódia príkladu 77) suspendované v 20 mililitroch dichlórmetánu. Potom bolo pridaných 1,05 mililitra kyseliny trifluóroctovej (2 ekvivalenty), čím bol získaný žltý roztok, ktorého zafarbenie potom prešlo na jasno žlté za súčasného zvýšenia teploty po prídavku 1,44 mililitra anhydridu kyseliny trifluóroctovej (1,5 ekvivalentu). Takto získaný roztok bol potom premiešavaný po dobu jednej hodiny, načo bola pridaná voda. Organická fáza bola dekantovaná, premytá 10%-ným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou a nakoniec bol tento podiel usušený s pomocou síranu horečnatého. Po skoncentrovaní za použitia vákua vznikla pevná látka, ktorá bola premytá éterom a usušená, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo získaných 2,6 gramov 3-[1-(3,5dichlórfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl )-prop-2-én-nitrilu vo forme jasno žltej pevnej látky.
Výťažok: 91 %.
Teplota topenia: 261 ’C.
Príklad 79
Postup prípravy 3-[1-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(2-pyridyl)-prop-2-én28 nitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = O, R2 = 3,5-Cl-fenyl, R = 2-pyridyl,
Rx = CN.
Podľa tohto vyhotovenia bolo 3,2 gramov [l-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-ylJkarboxaldehydu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 60) zahrievaných pri teplote varu pod spätným chladičom v 30 mililitroch etanolu spoločne s prídavkom 1,4 mililitra 2pyridylacetonitrilu (1,2 ekvivalentu) a niekolkými kvapkami piperidínu.
V ďalšom postupe bola táto reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodiny, načo bola táto reakčná zmes ochladená a takto vzniknutá jasne žltá zrazenina bola sfiltrovaná a premytá etanolom, pričom po vyčistení v chromatografickej kolóne na silikagéli (eluačné činidlo : dichlórmetán) bolo získaných 3,77 gramov 3-[1-(3,5dichlórfényl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-ylJ -2-(2-pyridyl )-prop-2-én-nitrilu vo forme jasne žltých kryštálikov.
Výťažok: 70 %.
Teplota topenia: 319 “C.
Príklad 80
Postup prípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(4-pyridyl)-prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = 0, R2 = 4-OCH3-fenyl, R = 4-pyridyl, = CN.
Podľa tohto príkladu bolo 2,8 gramov [1,2-dihydro-l-(4metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-ylJkarboxaldehydu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 61) pridaných do suspenzie obsahujúcej 1,6 gramov hydrochloridu 4pyridylacetonitrilu (1 ekvivalent) v 80 mililitroch etanolu, ktorá obsahovala 0,253 gramu sodíka (1,1 ekvivalentu). Takto pripravená reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodiny, načo bola ochladená na teplotu miestnosti. Takto získaná pevná látka bola potom sfiltrovaná, premytá etanolom a vodou a potom bola rekryštalizovaná z metoxyetanolu, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 1,3 gramov 3-[l,2-dihydro-l-(4metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(4-pyridyl)-prop-2-énnitrilu vo forme jasne žltých kryštálikov.
Výťažok: 34,5 %.
Teplota topenia: 283 ’C.
Príklad 81
Postup prípravy 3-[l-( 3,5-dichlórf enyl )'-l,2-dihydro2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(4-pyridyl)-prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = O, R2 = 3,5-Cl-fenyl, R = 4-pyridyl,
Rľ = CN.
Pódia tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 80, pričom bolo použitých 3,2 gramov [l-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yljkarboxaldehydu a po rekryštalizácii z metoxyetanolu bolo týmto spôsobom získaných 1,68 gramov 3-[l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihýdro-2-oxo-l,8naftyridín-3-yl]-2-(4-pyridyl)-prop-2-én-nitrilu vo forme jasno žltej pevnej látky.
Výťažok: 40 %.
Teplota topenia: 256 - 257 ’C.
Príklad 82
Postup prípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)-prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = O, R2 = 4-OCH3-fenyl, R = 3-pyridyl,
Rj = CN.
Podlá tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 79, pričom podlá tohto vyhotovenia bolo použitých 2,8 gramov [1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl] karboxaldehydu a 1,3 mililitra 3-pyridinylacetonitrilu (1,2 ekvivalentu) a týmto spôsobom bolo pripravených 2,5 gramov žltej pevnej látky, ktorá bola potom prečistená chromatografickým spôsobom v kolóne naplnenej silikagelom (eluačné činidlo : dichlórmetán/etyléter v pomere 9/1).
Podlá tohto príkladu bolo pripravených 1,5 gramov 3-[l,2dihydro-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl )-prop-2-én-nitrilu vo forme jasno žltej pevnej látky.
Výťažok: 40 %.
Teplota topenia: 244 C.
Príklad 83
Postup prípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(2-pyridyl)-prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y=O, R2 = 4-OCH3-fenyl, R = 2-pyridyl,
Rj = CN.
Podlá tohto príkladu bolo 2,8 gramov [1,2-dihydro-l-(4- 31 metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]karboxaldehydu suspendovaných v 90 mililitroch etanolu spoločne s 1,2 mililitra 2-pyridylacetonitrilu (1,1 ekvivalentu). Potom bol k tejto suspenzii pridaný roztok obsahujúci 0,023 gramov sodíka v 10 mililitroch etanolu (0,1 ekvivalentu). Táto svetlo žltá suspenzia bola potom premiešavaná po dobu 24 hodín, pričom jej zafarbenie postupne prešlo do jasne žltej. Týmto spôsobom vznikla zrazenina, ktorá bola odfiltrovaná a premytá etanolom a potom éterom, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo získaných 3,4 gramov 3-[1,2dihydro-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(2-pyridyl)-prop-2-én-nitrilu vo forme oranžovo-žltej pevnej látky. Výťažok: 89,5 %.
Teplota topenia: 251 ’C.
Rovnakým postupom ako je uvedené vyššie boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú špecifikované v nasledujúcej tabuľke:
Pr. X R2 Y R1 R Tepl . top. (’C) Výťažok W)
84 H 3-Cl-Phe 0 CN 2-Py 301 51
85 H 3-Cl-Phe 0 CN 3-Py 256-258 25
86 H 2-Cl-Phe 0 CN 3-Py 229-231 34
87 H 3-CH3-Phe 0 CN 2-Py 284 53
88 H 3-CH3-Phe 0 CN 3-Py 272 55
89 H 4-CH3-Phe 0 CN 3-Py 229-232 25
90 H 3-SCH3-Phe 0 CN 3-Py 242-244 81
91 H 3,5-Cl-Phe 0 CN conh2 289 62
92 H 4-CN-Phe 0 CN 3-Py 262 38
93 H f enyl 0 CN 3-Py 265 60
94 H 3,5-Cl-Phe 0 CN 6-Cl-3-Py 263,5 44
95 H 3-CF3-Phe 0 CN 3-Py 189 13
96 H 3,5-Cl-Phe 0 CN 2-Me-4-Thz 312 68
97 H 3-Cl-Phe 0 CN COOEt 214 88
98 H 2-Cl-Phe 0 CN COOEt 194 88
99 H 3-Cl-Phe 0 CN COOH 245 80
100 H i-Pr 0 CN 3-Py 137-138 60
101 Cl 3,4-OCH3-Bn 0 CN 3-Py 208 31
102 H 3,5-Cl-Phe 0 H no2 269 23
103 H cyklohexyl 0 CN 3-Py 216-218 58
Príklad 104
Postup prípravy [[1,2-dihydro-l-(3-metylfenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]metylén-3-ylJoxindolu
Zlúčenina všeobecného vzorca I
R2 = 3-CH3-fenyl,
Podlá tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 83, pričom boli použité 3 gramy- [1,2-dihydro-l-(3metylfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]karboxaldehydu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 64) a týmto spôsobom bolo pripravených 2,9 gramov požadovaného [[1,2-dihydro -1-(3-metylfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]metylén-3-yl]oxindolu vo forme oranžovo pevnej látky.
Výtažok: 75 %.
Teplota topenia: > 310 °C.
Príklad 105
Postup prípravy 3—[1—(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihydro2-tioxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = S, R2 = 3,5-Cl-fenyl, R = 3-pyridyl,
R-L = CN.
Podlá tohto vyhotovenia bolo 0,9 gramu 3-[1-(3,5-dichlór fenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]—2—(3-pyridyl)prop -2-én-nitrilu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 78) zahrievaných v 15 mililitroch xylénu pri teplote varu pod spätným chladičom spoločne s 0,23 gramov sulfidu fosforečného po dobu 8 hodín.
Takto získané reakčné médium bolo za horúca sfiltrované a filtrát bol ochladený na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná a premytá éterom.
Týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 0,1 gramu požadovaného 3-[l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihydro-2-tioxo-l,8naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-én-nitrilu vo forme oranžovej pevnej látky.
Výťažok: 10 %.
Teplota topenia: 260 - 261 “C.
Príklad 106
Postup prípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) . propionitrilu * Zlúčenina všeobecného vzorca XII:
X = H, Y'=0, R2 = 4-0H-fenyl, R = 3-pyridyl,
R-L = CN.
Podía tohto príkladu bolo 2,7 gramu [1,2-dihydro-l-(4hydroxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl] karboxaldehydu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podía príkladu 75) suspendovaných v 90 mililitroch etanolu súčasne s 1,4 mililitra 3-pyridylacetonitrilu (1,3 ekvivalentu). Potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný roztok obsahujúci 0,023 gramu sodíka v 10 mililitroch etanolu (0,1 ekvivalentu). Týmto spôsobom bola pripravená žltá suspenzia, ktorá bola premiešavaná po dobu 24 hodín. Vzniknutá zrazenina bola potom odfiltrovaná, premytá etanolom a potom éterom, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 3,2 gramov 3-[1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo1,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 87 %.
Teplota topenia: 309 C.
Príklad 107
Postup prípravy 3-[1,2-dihydro-l-(3-nitrofenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca XII:
X = H, Y' = O, R2 = 3-NO2-fenyl, R = 3-pyridyl,
Rx = CN.
Postup podía tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup podía príkladu 83 s tým rozdielom, že boli použité 3,0 gramy [1-(3-nitrofenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3yl]karboxaldehydu, pričom týmto spôsobom bolo pripravených 2,6 gramov 3-[1,2-dihydro-l-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu vo forme jasno žltej pevnej látky.
Výťažok: 63 %.
Teplota topenia: 197 °C.
Príklad 108
Postup prípravy 3-[6-chlór-l-(3,5-dichlórfenyl)1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2(3-pyridyl)propionitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca XII:
X = Cl, Y' = O, R = 3-pyridyl, R1 = CN,
R2 = 3,5-Cl-Phe.
Podía tohto príkladu bolo 3,8 gramov [6-chlór-l-(3,5-di36 chlórfenyl)-1, 2-dihydro-2-oxorl,8-naftyridín-3-ylJkarboxyldehydu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 71) suspendované v 140 mililitroch metanolu spoločne s 1,5 mililitra 3-pyridylacetonitrilu (1,3 ekvivalentu). Potom bol pridaný roztok 0,023 gramu sodíka v 10 mililitroch metanolu (0,1 ekvivalentu). Takto získaná žltá suspenzia bola potom premiešavaná po dobu 24 hodín. Vytvorená zrazenina bola sfiltrovaná a premytá metanolom a potom éterom, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 4,0 gramov
3-[6-chlór-l-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín -3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 84 %.
Teplota topenia: 242 ’C.
Príklad 109
Postup prípravy 3-[l,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = O, R2 = 4-OH-fenyl, R - 3-pyridyl,
R1 = CN.
Podľa tohto príkladu bolo 2,5 gramov 3-[l,2-dihydro-l(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl)-2-(3-pyridyl)prop-2én-nitrilu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 82) rozpustených v 100 mililitroch chloroformu, ktorý bol stabilizovaný amylénom. Takto získaný žltý roztok bol potom ochladený na teplotu -40 °C, načo bolo pridaných 13,2 mililitra 1 M roztoku bromidu boritého BBr3 v dichlórmetáne (2 ekvivalenty), pričom tento prídavok bol vykonávaný po kvapkách pri vyššie uvedenej teplote za miešania. Pripravená reakčná zmes bola ohriata na teplotu miestnosti, načo bola opäť premiešavaná po dobu 15 hodín. Reakčná zmes bola potom hydrolyzovaná prídavkom 100 mililitrov vody, načo bola vodná fáza oddelená a extrahovaná
- 37 niekoľkokrát dichlórmetánom. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná, premytá acetónom a usušená, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 0,21 gramov
3-[1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl) -2(3-pyridyl)prop-2-én-nitrilu vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 9 %.
Teplota topenia: > 317 °C.
Príklad 110
Postup prípravy 3-[6-chlór-l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-ylj—2—(3-pyridyl)prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = Cl, Y = O, R2 = 3,5-Cl-fenyl R = 3-pyridyl,
Rx = CN.
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup uvedený podľa príkladu 78, pričom podľa tohto vyhotovenia bolo použitých 2,1 gramov 3-[6-chlór-l(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl)-3-hydroxy-2-(3-pyridylJpropionitrilu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 108) a týmto spôsobom bolo pripravené
1,9 gramu požadovaného 3-[6-chlór-l-(3,5-dichlórfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-y1)-2-(3-pyridyl)prop-2-én-nitrilu vo forme jasno žltej pevnej látky.
Výťažok: 94 %.
Teplota topenia: 279 C.
Príklad 111
Postup prípravy 3-[1,2-dihydro-l-(3-nitrofenyl)2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl)-2-(3-pyridyl)prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = O, R2 = 3-NO2-fenyl R = 3-pyridyl,
R-L = CN.
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade 78, pričom podľa tohto vyhotovenia bolo použitých 4,2 gramov 3-[1,2-dihydro1-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 107) a týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 0,7 gramu požadovaného 3-[1,2-dihydro-l-(3-nitrofenyl)
-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-én-nitrilu vo forme jasno žltej pevnej látky, ktorá bola potom prečistená v kolóne naplnenej silikagélom (eluačné činidlo : dichlórmetán). Výťažok: 18 %.
Teplota topenia: 272 - 274 C.
Príklad 112
Postup prípravy 3-[l-(3-aminofenyl)-l,2-dihydro2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-énnitrilu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = 0, R2 = 3-NH2-fenyl R = 3-pyridyl,
R-L = CN.
Podľa tohto príkladu bolo 0,5 gramu 3-[1,2-dihydro-l-(3nitrofenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-énnitrilu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 111) suspendované v 15 mililitroch metanolu a 10 mililitroch vody v prítomnosti 0,5 gramu prášku železa. Pripravená suspenzia bola potom zahriata na teplotu približne 50 C, načo bolo pridaných 0,5 mililitra koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 45 minút, načo bola ochladená na teplotu miestnosti. Zvyškový podiel železa bol potom odstránený a filtrát bol zriedený vodou, potom bol tento podiel spracovaný 0,5 gramu uhličitanu draselného a extrahovaný dichlórmetánom. Organická fáza bola potom dekantovaná, premytá vodou, usušená a skoncentrovaná, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 0,2 gramu 3-[1-(3-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3pyridyl) prop-2-én-nitrilu vo forme jasno žltej pevnej látky, ktorá bola potom prečistená v kolóne naplnenej silikagelom (eluačné činidlo : dichlórmetán/metanol v pomere 98,5/1,5). Výťažok: 40 %.
Teplota topenia: 280 ’C.
Príklad 113
Postup prípravy N-2-(4-chlórfenyl)etylkyanoacetamidu
Zlúčenina všeobecného vzorca X: Rx = CN.
R = CONH-(CH2)2 // \
C1
Podľa tohto vyhotovenia bolo 5,6 gramov etylesteru kyseliny kyanooctovej a 7,8 gramu 4-chlórfenetylamínu v 50 mililitroch etanolu zahrievané pod spätným chladičom po dobu 9 hodín, čím bol získaný roztok. Tento roztok bol potom skoncentrovaný a ochladený za vzniku zvyšku, ktorý vykryštalizoval. Tento zvyšok bol potom premiestnený do éteru, tento podiel bol sfiltrovaný a premytý éterom, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených
7,8 gramu N-2-(4-chlórfenyl)etylkyanoacetamidu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 70 %.
Teplota topenia: 122 ’C.
Príklad 114
Postup prípravy N-(3-metylfenyl)metylkyanoacetamidu
Zlúčenina všeobecného vzorca X: R^ = CN.
Podlá tohto vyhotovenia bolo 5,6 gramov etylesteru kyseliny kyanooctovej a 6,06 gramu 3-metylbenzylamínu v 40 mililitroch etanolu zahrievané pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu bol tento roztok ochladený, čím bola odfiltrovaná a premytá hore uvedeným postupom bolo pripravených 4,8 gramov N-(3-metylfenyl)metylkyanoacetamidu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 51 %.
Teplota topenia: 115 °C.
hodín za vzniku roztoku. Potom bola získaná zrazenina, ktorá etanolom a éterom a týmto
Príklad 115
Postup prípravy N-[2-(4-chlórfenyl)etyl]-2-kyano-3[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín3-yl]prop-2-én-amidu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = O, R2 = 4-OCH3-fenyl, Rľ = CN
Podľa tohto vyhotovenia bolo 1,4 gramu [1,2-dihydro-l-(4metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]karboxaldehydu a 1,1 gramu N-[2-(4-chlórfenyl)etyl]kyanoacetamidu (1 ekvivalent), ktorý bol pripravený postupom podľa príkladu 113, rozpustené v 100 mililitroch tetrahydrofuránu, načo bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 0,7 gramu uhličitanu draselného (1 ekvivalent) a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín. Nerozpustný podiel bol potom odfiltrovaný a filtrát bol skoncentrovaný, pričom získaný zvyšok bol vložený do horúceho izopropanolu. Pp sfiltrovaní tohto podielu za horúca bolo získaných 0,87 gramov požadovaného N-[2 -(4-chlórfenyl)etyl]-2-kyano-3-[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl) -2oxo-1,8-naftyridín-3-yl]prop-2-én-amidu vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 36 %.
Teplota topenia: 242 °C.
Príklad 116
Postup prípravy N-(3-metylfenyl)metyl]-2-kyano-3[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín3 ~y1]prop-2-én-amidu
Zlúčenina všeobecného vzorca I:
X = H, Y = O, R2 = 4-OCH3-fenyl, Rj^ = CN
R = CONH—CH2
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade 115, pričom podľa tohto vyhotovenia bolo použitých 2,8 gramov [l,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-ylJkarboxaldehydu a 1,9 gramu N(3-metylfenyl)metylkyanoacetamidu (1 ekvivalent), ktorý bol pripravený postupom podlá príkladu 114, a reakciou týchto látok bolo získané 0,43 gramu požadovaného N-(3-metylfenyl)metyl]-2kyano-3-[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3yl]prop-2-én-amidu vo forme žltej pevnej látky, ktorá bola získaná po vyčistení v kolóne naplnenej silikagélom (eluačné činidlo cyklohexán/etylacetát v pomere 5/5) a po rekryštalizácii z izopropanolu.
Výťažok: 9,5 %.
Teplota topenia: 188 ’C.
Farmakologické testy
Meranie inhibovania balb c 3T3 fibroblastovej proliferácie vyvolanej rastovým faktorom v bunkách hladkého svalstva aorty krýs
I. Princíp metódy
Inhibovanie proliferácie buniek, ktoré bolo vyvolané rastovým faktorom (napríklad PDGF), bolo vyhodnotené pomocou merania inkorporovania 3H-tymidínu do balb c 3T3 fibroblastov.
II. Postup
Balb c 3T3 fibroblasty boli kultivované pri teplote 37 °C s prívodom 5 % C02 do dosiahnutia nesúvislého stavu a potom boli premiestnené na 24 hodín v pokoji do média chudobného na sérum. Potom boli predbežne spracovávané po dobu jednej hodiny testovanými molekulami a potom boli stimulované v intervale 24 hodín rastovým faktorom (napríklad PDGF). 3H-tymidín bol inkorporovaný počas posledných 2 hodín. Všetky tieto stupne boli vykonané pri teplote 37 °C za použitia 5 % CO2·
Reakcia bola ukončená odsatím reakčného média, oddelením buniek a potom sfiltrovaním lyzovaných buniek cez filtre zo sklenených vláken.
III. Vyhodnotenie výsledkov
Získané výsledky boli vyjadrené ako percentuálna inhibícia q
stimulácie inkorporovania H-tymidinu v dôsledku pôsobenia rastového faktoru.
Získané výsledky ukázali, že zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú účinné inhibítory balb c 3T3 fibroblastovej proliferácie stimulovanej PDGF.
Zlúčenina pódia príkladu Percentuálna inhibícia inkorporovania 3H-tymidínu stimulovaného PDGF v balb
v 3T3 fibroblastoch IC50
ΙΕ - 6M ΙΕ - 7M
78 95 0.3 μΜ
79 76
80 24
81 64 26 0.2 μΜ
82 55
83 48
85 82 24
86 66
87 63
88 59
89 24
92 29
93 41
94 65
95 38
100 17
103 51
109 18
110 54
111 57
Toxikologické vyhodnotenie
Vykonané predbežné toxikologické testy ukázali, že zlúčeniny všeobecného vzorca I boli dobre znášané u krýs po intraperitoneálnom a perorálnom podávaní dávok až do hodnôt 300 mg/kg.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Naftyridínové deriváty všeobecného vzorca I:
    v ktorom:
    X znamená:
    - atóm vodíka, alebo
    - atóm halogénu,
    Y znamená:
    - atóm kyslíka,
    - atóm síry, alebo
    - skupinu NH,
    R^ a R2 predstavujú nie súčasne:
    - atóm vodíka,
    - skupina CN,
    - skupinu COOR', v ktorej R' znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    - skupinu CONH2,
    - skupinu
    CONH(CH2)n v ktorej n znamená celé číslo od 0 do 5 a R'' znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    - skupinu N02, pyridínový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, alebo tiazolový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R a spoločne tvorí indolín-2-ón, a R2 znamená:
    - nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    - nižšiu cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
    - skupinu (CH2) v ktorej m znamená celé číslo od 0 do 5 a Z-^ a Z2 znamenajú nezávisle:
    - atóm vodíka,
    - nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    - atóm halogénu,
    - trifluórmetylovú skupinu,
    - skupinu OH,
    - nižšiu O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    - nižšiu S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    - skupinu NO2,
    - skupinu NH2, alebo
    - skupinu CN, a adičné soli odvodené od týchto zlúčenín, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli.
  2. 2. Naftyridínový derivát podlá nároku atóm vodíka alebo atóm chlóru.
    1, v ktorom X znamená
  3. 3. Naftyridínový derivát podlá nároku Y znamená atóm kyslíka.
  4. 4. Naftyridínový derivát podlá niektorého v ktorom R znamená pyridín alebo chlórpyridín.
  5. 5. Naftyridínový derivát podlá niektorého v ktorom znamená skupinu CN.
    1 a 2, v ktorom z nárokov 1 až 3, z nárokov 1 až 4,
  6. 6. Naftyridínový derivát podlá niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorom R2 znamená 3,5-dichlórfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu alebo 3-chlórfenylovú skupinu.
  7. 7. Naftyridínový derivát podlá nároku 1, ktorým je 3-[l(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftýridín-3-yl]-2-(3pyridyl)prop-2-én-nitril štruktúrneho vzorca:
  8. 8. Naftyridínový derivát podlá nároku 1, ktorý je vybraný zo skupiny zahrňujúcej nasledujúce deriváty:
    3-[1-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]2-(4-pyridyl)prop-2-én-nitril štruktúrneho vzorca:
    3-[1-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl] 2-(6-chlór-3-pyridyl)prop-2-én-nitril štruktúrneho vzorca:
    3-[6-chlór-l-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-én-nitril štruktúrneho vzorca:
    3-(1-(3-chlórfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl]2-(3-pyridyl)prop-2-én-nitril štruktúrneho vzorca:
    3-[1,2-dihydro-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridín-3-yl] 2-(3-pyridyl)prop-2-én-nitril štruktúrneho vzorca:
    och3
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podía niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza aldehyd všeobecného vzorca IX:
    CHO (IX)
    Y' v ktorom
    X a R2 majú rovnaký význam ako bolo definované u všeobecného vzorca I, a
    Y' predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NH, s aktivovaným metylénom všeobecného vzorca X:
    R—CH2—Rľ (X) v ktorom majú R a R^ rovnaký význam ako bolo definované u všeobecného vzorca I, pričom táto reakcia sa vykoná bežnou Knoevenagelovou metódou, napríklad zahrievaním v alkohole ako je metanol alebo etanol, v prítomnosti piperidínu, alkoholátu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného, pričom po tejto reakcii nasleduje prípadne, to znamená, ak je získaným derivátom alkohol, dehydratačná reakcia vykonaná s pomocou bežne známych metód podía doterajšieho stavu techniky, napríklad reakciou s anhydridom trifluoroctovej kyseliny alebo s trifluóroctovou kyselinou, alebo reakciou s paratoluénsulfónovou kyselinou v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo chloroform, alebo toluéne alebo xyléne, pri teplote pohybujúcej sa 20 ’C do 130 ’C, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená atóm síry, sa získajú spracovaním zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená atóm kyslíku za použitia P^S-^θ v xyléne pri teplote varu pod spätným' chladičom.
    alternatívne v v rozmedzí od
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I definované v niektorom z nárokov 1 až 8, alebo niektorej z ich farmaceutický prijateíných adičných solí, ktorá môže byt alebo nemusí byt inkorporovaná do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičového materiálu.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok s antiproliferačnou účinnosťou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej v niektorom z nárokov 1 až 8, alebo niektorej z ich farmaceutický prijateíných adičných solí, ktorá môže byť alebo nemusí byt inkorporovaná do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičového materiálu.
    (4,2.i Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej v niektorom z nárokov 1 až 8 alebo niektorej z jej farmaceutický prijatelných adičných solí inkorporuje do farmaceutický prijatelného excipientu, vehikula alebo nosičového materiálu.
    / :/.13..-- -Spôsob podlá nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický prijatelný prostriedok formuluje do formy želatínovej kapsule alebo tabletky obsahujúcej 1 miligram až 1 000 miligramov účinnej zložky, alebo do formy prípravku pre injekcie obsahujúceho 0,1 miligramu až 500 miligramov účinnej zložky.
SK1553-95A 1993-06-25 1994-06-24 Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them SK155395A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9307746A FR2706898B1 (sk) 1993-06-25 1993-06-25
PCT/FR1994/000763 WO1995000513A1 (fr) 1993-06-25 1994-06-24 Naphtyridines antiproliferatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK155395A3 true SK155395A3 (en) 1996-09-04

Family

ID=9448553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1553-95A SK155395A3 (en) 1993-06-25 1994-06-24 Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5364860A (sk)
EP (1) EP0705261A1 (sk)
JP (1) JPH08511793A (sk)
CN (1) CN1125444A (sk)
AU (1) AU7127594A (sk)
CA (1) CA2161436A1 (sk)
CZ (1) CZ337295A3 (sk)
EE (1) EE9400439A (sk)
FI (1) FI954982L (sk)
FR (1) FR2706898B1 (sk)
HU (1) HUT74162A (sk)
MD (1) MD457G2 (sk)
NZ (1) NZ268383A (sk)
SK (1) SK155395A3 (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
EP0913392B1 (en) * 1996-04-25 2003-07-02 Nissan Chemical Industries, Limited Ethylene derivatives and pest controlling agents
AU742999B2 (en) * 1997-08-20 2002-01-17 Warner-Lambert Company Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
KR102377433B1 (ko) * 2016-03-15 2022-03-23 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 페녹시에탄올 유도체의 제조 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567520B1 (fr) * 1984-07-11 1987-01-02 Carpibem Nouvelles phenyl-naphthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres
NZ218773A (en) * 1986-01-06 1990-05-28 Carpibem 3-methyl-2-oxo-1-(substituted phenyl)-naphthyridines and pharmaceutical compositions
EP0267691A3 (en) * 1986-10-15 1989-08-23 Schering Corporation Use of 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives for the preparation of medicaments with immunosuppressor activity.

Also Published As

Publication number Publication date
MD457F1 (en) 1996-08-30
EP0705261A1 (fr) 1996-04-10
FI954982A7 (fi) 1995-12-27
FI954982A0 (fi) 1995-10-19
CN1125444A (zh) 1996-06-26
FR2706898A1 (sk) 1994-12-30
CA2161436A1 (en) 1995-01-05
HU9503776D0 (en) 1996-02-28
CZ337295A3 (en) 1996-03-13
FR2706898B1 (sk) 1995-09-08
AU7127594A (en) 1995-01-17
NZ268383A (en) 1997-03-24
US5364860A (en) 1994-11-15
FI954982L (fi) 1995-12-27
MD457G2 (ro) 1997-04-30
JPH08511793A (ja) 1996-12-10
HUT74162A (en) 1996-11-28
EE9400439A (et) 1996-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU740318B2 (en) Dihydropyrimidines
JP2022512482A (ja) Ｔｈｒβ受容体アゴニスト化合物、およびその製造方法および使用
SI8310586A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
US7671059B2 (en) 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones
CZ291348B6 (cs) Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
CS258119B2 (en) Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production
JPH05271078A (ja) ジヒドロピリジン類
CZ277698B6 (en) Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof
US4166851A (en) Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
WO1998042666A1 (en) Novel 3,4-dialkoxyphenyl derivatives and the use thereof
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
EP0276825A1 (en) 4 (3H)-Quinazolinone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
DE19613550A1 (de) Neue Pyrimido[1,2-a]indole
US4681882A (en) 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
SK155395A3 (en) Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5663181A (en) Naphthyridine derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as antiproliferative drugs
US4769380A (en) Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
CA2202563A1 (en) New arylacetamides
DK168953B1 (da) 5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf
EP0502110B1 (fr) Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique