DK168953B1 - 5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents
5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK168953B1 DK168953B1 DK536386A DK536386A DK168953B1 DK 168953 B1 DK168953 B1 DK 168953B1 DK 536386 A DK536386 A DK 536386A DK 536386 A DK536386 A DK 536386A DK 168953 B1 DK168953 B1 DK 168953B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- methoxymethyl
- ester
- benzyloxy
- carboline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 2-chlorobenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZLUWFXCBWVBNH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NZLUWFXCBWVBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOAYMNGKYJQKFF-UHFFFAOYSA-N COCC1=C2C(=CN=C1C(=O)O)NC3=C2C(=CC=C3)OCC4=CC=C(C=C4)Cl Chemical compound COCC1=C2C(=CN=C1C(=O)O)NC3=C2C(=CC=C3)OCC4=CC=C(C=C4)Cl OOAYMNGKYJQKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 241001275117 Seres Species 0.000 claims 1
- XYTMVIPWJDPNPP-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OC(C)CC)=NC=C3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XYTMVIPWJDPNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N abecarnil Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RCHIKXODKNSKOP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-amino-4-methoxy-3-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=C2C(C(C(N)C(=O)OC(C)C)COC)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RCHIKXODKNSKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONWPTGPJQMCHBT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-hydroxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC ONWPTGPJQMCHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGFLOVMHQRWNE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OCC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 SNGFLOVMHQRWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNBOFMDLSZRX-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WPBNBOFMDLSZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMIYVFAGCLBPLF-UHFFFAOYSA-N COCC1=CN=CC=2NC3=CC=CC=C3C12 Chemical compound COCC1=CN=CC=2NC3=CC=CC=C3C12 IMIYVFAGCLBPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241001648341 Orites Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001481796 Rattus exulans Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- NDCLXUZYTSEERY-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 6-[(3-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OC(C)CC)=NC=C3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NDCLXUZYTSEERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WRXMXPTXVONGHW-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC4CCC4)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 WRXMXPTXVONGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCMVASZYBSBBDV-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC4CCCC4)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HCMVASZYBSBBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- WFPXOWCKXUEKCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WFPXOWCKXUEKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-methoxy-1-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]propan-2-amine Chemical compound C1=C2C(C(NC(C)C)COC)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- JFUYBPGGWKSMDD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-[(4-methylphenyl)methoxy]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 JFUYBPGGWKSMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUGGQIQSKWNPH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)C(C(=O)OC(C)C)NCC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYUGGQIQSKWNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDJBZCWHONSET-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 LDDJBZCWHONSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCFOEBODXVYSP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(2-bromophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Br YOCFOEBODXVYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHBYDKLAWXSKH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(2-chlorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl KMHBYDKLAWXSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTGFZFWXGJBED-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(4-bromophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1 VGTGFZFWXGJBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTTYLDSGOQABN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(4-cyanophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 WOTTYLDSGOQABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAILMVQZFBVNU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 NPAILMVQZFBVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
Description
DK 168953 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5- eller 6-benzyloxysubsti tuerede Ø-carbolin-3-carboxylsyreestere samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
5 Ø-carbolin-3-carboxylsyreestere er blevet beskrevet i talrige patentskrifter, f.eks. Ø-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester og Ø-carbolin-4-ethyl-3-carboxylsyreisopropylester i EP-pa-tentskrift nr. 30.254, 5-benzyloxy- og 6-benzy1oxy-4-methoxy-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester i US-patentskrift 10 nr. 4.435.403 og 5-[l-(4-ch1orpheny1)-ethoxy]-4-methoxymethyl-ø-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester i DE-offentiiggørel-sesskrift nr. 3.322.895. Af disse patentskrifter fremgår, at Ø-carbolin-3-carboxylsyreestere påvirker centralnervesystemet og er egnede som psykofarmaka.
15 Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylestere spaltes af egnede enzymer relativt let til de tilsvarende syrer, der udviser ingen eller en ringe affinitet over for benzodiazepinreceptorer. Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opf i ndel sen 20 ikke besidder denne ulempe, men har en forøget stabilitet mod esteraser.
De 5- eller 6-benzyloxysubstituerede ø-carbolin-3-carboxylsy-reestere ifølge opfindelsen er ejendommelige ved den almene 25 formel I
0CH3
R1 I
Oi2 j 35 hvori r1 er til stede én eller flere gange i 2-, 3- eller 4-stil- lingen og betegner hydrogen, cyano, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy og DK 168953 Bl k · 2 r3 betegner en forgrenet C3-6“3lkylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen eller en C3-g-cykloalkylgruppe, som eventuelt er methylsubsti tueret.
5 Ved halogen skal f.eks. forstås fluor, chlor eller brom, hvor fluor og chlor foretrækkes.
Som egnede lavere alkyl- og lavere alkoxygrupper Ri skal anses sådanne med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, pro-10 pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-butyl og tert.-butyl, hvor lavere alkylgrupper med 1-2 carbonatomer foretrækkes.
Substituenten Ri kan stå i 2-, 3- eller 4-stilling i phenylre-sten, der kan være en eller flere gange substitueret, fortrins-15 vis en eller to gange substitueret.
Som forgrenede alkylgrupper med 3-6 carbonatomer r3 kan f.eks. nævnes de følgende sekundære og tertiære alkylgrupper: isopropyl, tert.-butyl, isobutyl, 2-butyl, neopentyl o.a.
20
Forgrenede alkylgrupper med 3-4 carbonatomer er særligt egnede.
Som C3-g-cykloalkyIgrupper R3, der eventuelt kan være methyl-25 substituerede, kan f.eks. nævnes: cyklopropyl, methylcyklopro-pyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methyl cyklopentyl, cyklohexyl o.a.
Virkningen af forbindelserne med den almene formel I på cen-30 tralnervesystemet og stabiliteten mod esteraser blev bestemt ved hjælp af undersøgelser efter i og for sig kendte metoder.
Som det fremgår af den følgende tabel med 6-benzyloxy-4-me-thoxymethyl-/3-carbol in-3-carboxylsyreisopropylester (B) som 35 eksempel i sammenligning med den kendte 6-benzy1oxy-4-methoxy-methyl-/3-carbol in-3-carboxylsyreethylester (A), udviser forbindelserne ifølge opfindelsen overlegne virkninger i in vivo- 3 DK 168953 B1 bindingstesten, i kamintesten og i biotilgængelighed samt ved in vitro bestemmelse af fortrængningsaktiviteten.
In vivo-testen blev udført som følger: 5
Forsøgsstoffet injiceres i forskellige doser og normalt intra-peritonealt i grupper af mus. Efter 15 min. forløb indgives musene derpå intravenøst 3H-f1unitrazepam. Efter yderligere 20 min. forløb aflives musene, deres forhjerne fjernes, og den 10 til hjernemembranerne specifikt bundne radioaktivitet måles ved scinti1lationstælling. EDso-værdien bestemmes ud fra dosis/vi rkningskurverne.
15 ed50 mg/kg Kamintest Biotilgængelighed, in vivo ed50(mg/kg)i.p. rotte % A 5,6 12,1 17 B 0,4 > 50 32 20 ___ ED5o~værdien angiver den dosis af et forsøgsstof, der bevirker en reduktion af den specifikke binding af f1unitrazepam til benzoediazepinreceptoren i en levende hjerne på 50% af kontrolværdien .
25
Kamintesten blev gennemført efter metoden af Poissier Jr. et al. Med. Exp. 3, 1960, side 81-84. Princippet i kamintesten bygger på undersøgelse af virkningen af forbindelserne på den motoriske koordination ved hjælp af ydeevnen hos mus. Gruppper 30 på otte ikke forud testede NMRI-hunmus (25-30 cm) pr. dosis injiceres i.p, 30 min. før testen. Ved testen anbringes én mus ad gangen i et 3 cm bredt og 30 cm langt rillet plexiglasrør og skubbes forsigtigt bagfra med en bomuldsforet stang, mens røret vendes lodret på bordet. På denne måde blev musen an-35 bragt med hovedet nedad i rørets bund. Mus, som ikke nåede rørets top inden for 60 sek., betragtes som værende ataktiske. Ca. 6 doser indgives med doser både over og under EDso-vær-d i en.
DK 168953 B1 4 ED50-værdien er den dosis, som fremkalder ataksi i 50% af musene som beregnet ved en probitanalyse med EDV-program FP ø 189 fra Schering AG.
5 Desuden blev affiniteten til ben2odiazepinreceptorerne bestemt hos forbindelserne med den almene formel I og til sammenlig-ing hermed hos 5-[l-(4-chlorphenyl )-ethoxy]-4-methoxymethyl-/3-carboli n-3-carboxy1 syreisopropylester (DE-offentliggørelses- skrift nr. 3.322.895) ved undersøgelse af deres evne til at 10 fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzodiazepin-receptorerne. Fortrængningsaktiviteten hos forbindelserne med den almene formel I og hos sammenligningsforbindelsen angives som IC5o~værdi. IC5o_værdien angiver den koncentration, der bevirker en 50% fortrængning af den specifikke binding af 15 3H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et samlet volumen på 0,55 ml af en hjernemembransuspension, f.eks. fra rotter.
Fortrængningsaktiviteten blev bestemt ved en in vitro test som følger: 0,5 ml af en suspension af ubehandlede rotteforhjerner 20 i 25 mM KH2PO4, pH-værdi =7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40 til 60 min. ved 0°C sammen med 3H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Efter inkubering filtreres suspensionen gennem en glasfritte, resten vaskes to gange med kold pufferopløsning, og radioaktiviteten bestemmes i en 25 scintillationstæller.
Forsøget gentages derefter, dog således, at der før tilsætning af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en bestemt mængde eller en overskydende mængde af den forbindelse, hvis 30 fortrængningsaktivitet skal bestemmes. På grundlag af de opnåede værdier beregnes ECso-værdien.
Resultaterne fremgår af den følgende tabel: 35 5 DK 168953 B1 0CH3 ~ V\.A/
H
10 Substituent i Ri R3 Hæmning af H3-f1 unitrazepam- 5- stilling binding in vitro _nq/ml_ 4-C1 -CH(CH3)2 2,6 2-C1 -CH(CH3)2 1/6 H -CH(CH3)2 0,8 i 5 -— 6- stilling 3-0CH3 -CH(CH3)2 1,2 2-CH3 -CH(CH3)2 1,3 H -cyklopenty1 2,2 H -(2)-butyl 1,6 H -C(CH3)3 1,5 20 4-C=N -CH(CH3)2 0,28 4-F -CH(CH3)2 0,59 DE nr. 3.322.895 25 4·9 CL~\ 0/-f"-CK3
\-/ f CH
/V co2-ch(ch3,2 30 Γ 1-f
loFJoJ
Γ
H
35 (5-[l-(4-chlorphenyl) - ethoxy] -4-methoxymethyl-/3-carbolin-3-carboxy1syreisopropyl ester).
DK 168953 B1 6
De ovenfor nævnte kendte j8-carbol in-3-carboxy1syreisopropy1 -estere besidder i sammenligning med forbindelserne ifølge opfindelsen en væsentligt dårligere bindingsevne til benzodi azepinreceptorerne.
5
Forbindelserne med den almene formel I viser i den farmakologiske test overlegne psykotrope egenskaber, og i sær overlegne anxiolyti ske egenskaber, hvor der kan fastslås en mindre sedativ virkning.
10
Forbindelserne ifølge opfindelsen er på grund af deres værdifulde farmakologiske egenskaber, især deres virkning på centralnervesystemet, egnede som psykofarmaka i humanmedicinen.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse, anvendes efter i og for sig kendte galeniske metoder.
Som hjælpestoffer til formuleringen af farmaceutiske præpara-20 ter egner sig sådanne fysiologisk forligelige organiske og uorganiske bærerstoffer til den enterale og parenterale anvendelse, der er inerte over for forbindelserne ifølge opfindelsen .
25 Forbindelserne kan især anvendes til behandling af angst, epi-peksi og søvnforstyrrelser.
Som bærerstoffer kan f.eks. nævnes: vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxy1eret ricinus-30 olie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, ki esel syre, fedtsyremono- og -diglycerider, pentaerythritol-fedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller tilsæt-35 tes hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmid1 er, emulgatorer, puffermidler og farvestoffer.
7 DK 168953 B1
Til den parenterale anvendelse egner sig især injektionsopløsninger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie. Der kan imidlertid også anvendes fysiologisk forligelige grænsefla-5 deaktive hjælpestoffer såsom salte af galdesyrer eller dyriske og vegetabilske phospholipider, men også blandinger deraf samt liposomer eller bestanddele deraf som bærersystemer.
Til den orale anvendelse egner sig især tabletter, drageer 10 eller kapsler med talkum og/eller hydrocarbonbærere eller -bindemidler, som f.eks. lactose og majs- eller kartoffelstivelse. Anvendelsen kan også foregå i flydende form, f.eks. som saft, der eventuelt tilføres et sødestof.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen indføres i en dosisenhed fra 0,05 til 100 mg aktivt stof i en fysiologisk forligelig bærer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis fra 0,1 til 300 mg/dag, fortrinsvis 1 til 30 mg/dag.
20
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen foregår efter i og for sig kendte fremgangsmåder.
Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I fore-25 går f.eks. ved en fremgangsmåde ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 3 0 ' i^0CH3 11 ’ i 35 hvori
r1 har den ovenfor angivne betydning, med den passende ester af en glycinimin med den almene formel III
DK 168953 B1 8 ^C09-R, Γ 5 ΙΠ’
i—/R
N V
5 hvori
R3 har den ovenfor angivne betydning, hvor R5 betegner en fortrinsvis med 4-methoxy eller hydrogen substitueret aromat og R6 betegner hydrogen eller eventuelt en aromat, og derefter 10 spalter iminen hydrolytisk til aminen med den almene formel IV
. ΎΗ3 , ch2 λζζ\ rVC¥3 15 <jDVCH2-°-f-© i \W/ ·. γ - NH2 . IV,
H
ringslutter med formaldehyd eller glyoxylsyre, hvor ringslut-20 ningen også principielt kan være forbundet med den sure spaltning af iminen som en-beholderreaktion, og efterfølgende aro-matiserer og om ønsket fraspalter benzyl gruppen og derpå for-ætrer den således opnåede frie hydroxygruppe med en forbindelse med den almene formel V 25 30 hvor
Ri har den ovenfor angivne betydning og X f.eks. betegner halogen eller tosyl eller
35 b) omforestrer en forbindelse med den almene formel VI
9 DK 168953 B1 OCH, I 3 CH2 /"''''^'Snss_v/x^CO^-Alkyl C . « . «.
H
hvori Ri har den ovenfor angivne betydning.
10 Substitutionen efter fremgangsmådevariant a) foretages f.eks. ved, at man sætter forbindelsen med den almene formel II i et polært opløsningsmiddel - fortrinsvis aprotisk som f.eks. dimethyl formamid eller N-methylpyrrolidon, eventuelt under tilsætning af et andet opløsningsmiddel som f.eks. toluen, til en 15 blanding af iminen med den almene formel III i det samme opløsningsmiddel med en base, fortrinsvis kaliumcarbonat, ved forøget temperatur, fortrinsvis ved 90 - 105°C, og omsætter ved den samme temperatur.
20 Den efterfølgende spaltning af den dannede i min til aminen kan gennemføres ved hydrolyse, fortrinsvis i det sure interval.
Ringslutningen efter fremgangsmådevariant a) foretages f.eks. ved, at man opløser forbindelsen med den almene formel IV i et 25 inert og med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel såsom benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, anisol eller mesitylen og omsætter med paraformaldehyd, eventuelt ved forøget temperatur indtil opløsningsmidlets kogetemperatur. Omsætningen med formaldehyd kan også foretages i vandig opløsning ved stuetempe-30 ratur og ved pH-værdi 2-7, når paraforma 1dehydet i forvejen spaltes i nærværelse af syrer ved forhøjet temperatur i vandig opløsning til formaldehydet.
Rings!utningen kan også foregå med glyoxylsyre. Herved t i 1 — 35 sættes aminen, der er opløst i vand eller i et inert, organisk opløsningsmiddel som f.eks. eddikesyreester, hensigtsmæssigt en vandig opløsning af glyoxylsyre ved en pH-værdi på 0-7, DK 168953 B1 10 fortrinsvis 4. Den efterfølgende decarboxylering foretages ved forøget temperatur, eventuelt ved kogetemperaturen af det ovenfor nævnte inerte opløsningsmiddel som f.eks. toluen eller xy1 en.
5
Ved ringslutningen dannes et l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indolderivat, der efterfølgende dehydreres i begge tilfælde .
10 Dehydreringen kan f.eks. gennemføres således, at man opløser eller suspenderer udgangsmaterialet i et inert opløsningsmiddel og tilsætter frit svovl, hvis mængde er ca. således afmålt, at der per dobbeltbinding anvendes en molækvivalent svovl. Reaktionsblandingen koges i flere timer under tilbage-15 svaling, hvorved reakt ionsfor løbet følges tyndtlagskromatogra-fisk. Alle aprotiske opløsningsmidler, hvis kogepunkt ligger over 100eC, og som er inerte over for udgangsmaterialet, som f.eks. xylen, mesitylen, anisol, toluen, chlorbenzen og diphe-nylether, er egnede til dehydreringen.
20
En yderligere fremgangsmåde er dehydreringen med ædelmetalkatalysatorer såsom platin i findelt form, palladiumsort eller palladium-carbon i xylen, mesitylen eller cumen ved 120-180eC og reaktionstider på 2-6 timer.
25
En anden foretrukket fremgangsmåde er dehydreringen med tert.-butylhypochlorit og tertiære baser, fortrinsvis i intervallet fra -15eC til stuetemperatur (tysk patentansøgning nr. 35 04 045.9) .
30
Fraspaltningen af benzyl gruppen foregår f.eks. ved hydrering i nærværelse af en katalysator som f.eks. en ædelmetalkatalysator såsom palladium på en egnet bærer såsom carbon eller med Raney-nikkel i protiske opløsningsmidler som f.eks. alkoholer 35 ved hydrogennormal tryk eller forøget hydrogentryk.
Reaktionstemperaturerne ligger fra stuetemperatur til opløsningsmidlets kogetemperatur. Sædvanligvis er reaktionen af- 11 DK 168953 B1 sluttet efter 2-10 timers forløb.
Forætringen af 5- eller 6-hydroxy-/3-carbol i nderivaterne foregår f.eks. i nærværelse af baser med et benzylderivat med 5 den almene formel V med en flugtgruppe, som f.eks. hal ogen id, tosylat eller mesylat i polære opløsningsmidler som f.eks. di-methylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril eller ethanol ved temperaturer indtil opløsningsmidlets kogepunkt.
10 Som baser egner sig f.eks.: a 1kaliforbindel ser, som f.eks.
natrium- eller kaliumhydroxider, -carbonater, -alkoholater eller -hydrider, kaliumfluorid, DBU, DABCO eller Hiinigbase. Der kan eventuelt også arbejdes i nærværelse af faseoverførselskatalysatorer som f.eks. kroneethere, Aliquat, tetrabutyl-15 ammon iumhydrogensu 1 fat eller 2,2,2-kryptand.
Omsætningen foretages hensigtsmæssigt under en atmosfære af inert gas, f.eks. under argon eller nitrogen.
20 Til omforestri ngen efter fremgangsmådevariant b) egner sig alle anvendelige metoder som f.eks. omsætningen med den passende alkohol eller det passende alkalialkoholat, og man kan eventuelt tilføre titantetraisopropylat som katalysator eller ækvimolært indtil et overskud i den vandfrie, passende alko-25 hol. Omforestringen gennemføres sædvanligvis ved temperaturer fra 60 til 12 0 ° C og er afsluttet efter ca. 2-6 timers forløb.
Principielt er også omforestringer med følgende reagenser mulige: triphenylphosphi n/azodi carboxyl syreester eller bortri- 30 bromid/alkohol eller kobbersalte/alkohol o.a.
Indføringen af tert.-buty1 estergruppen foregår især ved f.eks. omsætningen af carboxylsyren med tert.-butoxy-bis-dimethylami-nomethan. Sædvanligvis gennemføres reaktionen under en atmos-35 fære af inert gas såsom argon eller nitrogen og under fugtig-hedsudelukkelse ved forøget temperatur.
DK 168953 B1 12
Forsæbningen af estergruppen kan foregå surt eller alkalisk. Der forsæbes fortrinsvis alkalisk ved, at esteren opvarmes med fortyndet vandig alkalilud såsom kalium- eller natriumhydroxid, i et protisk opløsningsmiddel som f.eks. methanol, ethanol 5 eller ethylenglycol til temperaturer indtil reaktionsblandingens til bagesval i ngstemperatur.
Ved opståen af racemater kan der foretages en racematfraspa 11-ning efter anvendelige metoder.
10
Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller foregår efter kendte fremgangsmåder.
De efterfølgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen.
Eksempel 1 A) 20 6 g (43,5 mmol) fint pulveriseret kaliumcarbonat omrøres i 25 ml absolut dimethyl formamid ved 95°C under nitrogen i 10 minutter. Derpå tilsættes i varmen 10 g (29,6 mmol) 5-benzyloxy-3-(l-isopropylamino-2-methoxyethyl)-indol, og der omrøres i ca. 10 minutter ved 95eC indtil dennes opløsning. Derpå tilsættes 25 dråbevis og ligeledes ved 95eC en opløsning af 34,5 mmol gly-cinanisaldehydisopropylester i 25 ml dimethylformamid i et tidsrum på 30 minutter. Opløsningen omrøres, indtil udgangsindolen ikke længere kan påvises på tyndtlagskromatogram. Efter afkøling frasuges materialet fra kaliumcarbonatet, og der va-30 skes efter med toluen. Efter tilsætning af 100 ml toluen tilsættes 200 ml ΙΝ-saltsyre, og der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Toluenfasen fraskilles, og den vandige, sure fase udrystes med 100 ml toluen. Den organiske fase kastes bort. Den sure fase afkøles til 5°C og tilsættes 100 ml toluen og 35 indstilles med 4N-natronlud på en pH-værdi på 10 til 12. Efter udrystning udrystes endnu engang med 100 ml toluen, og de forenede organiske faser vaskes med 50 ml vand, tørres, filtreres og inddampes.
13 DK 168953 B1
Der opnås 70¾ 2-amino-3-(5-benzyΊoxyi ndo 1-3-y1)-4-methoxy~ smørsyreisopropylester som olie.
B) 5 3,8 g 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-y1)-4-methoxysmørsyreiso- propylester (10 mmol) opløses i 80 ml xylen og sættes dråbevis til en i 45 minutter til 100°C opvarmet suspension af 360 g paraforma 1dehyd i 60 ml xylen. Blandingen opvarmes derpå i 2 timer med vandfraski11 er til tilbagesvaling. Efter inddampning 10 kromatograferes remanensen over kieselgel med methylenchlorid: acetone = 1:1 som elueringsmiddel. Der opnås 2,5 g 6-benzyl-oxy-4-methoxymethy1-l,2,3,4-tetrahydro-£-carbolin-3-carboxyl-syreisopropylester (65% udbytte som olie), eller 15 en suspension af 2,56 g paraformaldehyd i 8 ml vand og 0,8 ml koncentreret saltsyre koges ved 80°C i 1 time. 1/10 af den derpå klare opløsning a dryppes efter afkøling til stuetemperatur til en opløsning af 3,8 g (10 mmol) 2-amino-3-(5-benzy1-oxyindol-3-y1)-4-methoxysmørsyreisopropylester i 500 ml vand 20 og 10 ml koncentreret saltsyre (pH-værdi = 3). Efter % times omrøring vurderes ved tyndt 1agskromatografi, hvor meget amino-forbindelse der stadig er til stede, og der tilsættes formaldehydopløsning svarende hertil. Derpå omrøres endnu 1 time, og der udrystes derpå med to gange 50 ml toluen. Den organiske 25 fase kastes bort. Den vandige fase indstilles efter tilsætning af 100 ml toluen med 27% natriumlud på en pH-værdi på 5,3, Efter udrystning udrystes endnu to gange med 50 ml toluen, og disse tre organiske faser føres sammen, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der opnås 3,3 g (85%) 6-benzyl-30 oxy-4-methoxymethyl -1,2,3,4-tetrahydro-/3-carbol in-3-carboxyl -syreisopropylester som olie.
C) 35 3,3 g (8,5 mmol) 6-benzy1oxy-4-methoxymethy1-1,2,3,4-tetrahy- dro-j3-carbol in-3-carboxylsyreisopropylester opløses i 150 ml methylenchlorid, tilsættes under argon 3,9 ml triethylamin og 14 DK 168953 B1 afkøles til -15°C. Til denne opløsning dryppes hurtigt ved denne temperatur en opløsning af 3,2 ml (25,6 mmol) tert.-buty 1 hypoch 1 orit i 50 ml methylenchlorid. Efter endt tilsætning røres efter i 10 minutter, tilsættes 2,6 ml triethylamin og 5 omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå inddampes til det halve, og der udrystes en gang med fortyndet ammoniakopløsning. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen kromatograferes over kieselgel med methylenchlorid: acetone = 4:1 som elueringsmiddel. Efter omkrystallisation fra 10 eddikesyreester opnås 1,1 g (35% udbytte) 6-benzyloxy-4-metho-xymethyl-β-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester med smeltepunkt 150-151°C.
Eksempel 2 15 A) 7 g (18mmol) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carboxyl-syreisopropy1 ester hydreres i 600 ml ethanol med 7 g palladium/ carbon (10%) samt hydrogen i 8,5 timer ved stuetemperatur og 20 normalt tryk. Efter frafi 1 trer ing af katalysator inddampes. Der opnås 4,8 g (90% udbytte) 6-hydroxy-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-carboxylsyreisopropy1 ester, der omsættes videre uden yderligere rensning.
25 B) 500 mg (1,6 mmol) 6-hydroxy-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-car-boxylsyreisopropylester opløses i 50 ml isopropanol, tilsættes 500 mg (3,6 mmol) vandfrit, pulveriseret kaliumcarbonat og omrøres under argon i 10 minutter. Derpå tilsættes 0,25 ml (1,99 30 mmol) 2-chlorbenzylchlorid, og blandingen opvarmes i 2 timer til tilbagesvaling. Efter frasugning af kaliumcarbonat inddampes filtratet og adskilles over kieselgel med methylenchlorid: acetone = 3:1 som elueringsmiddel. Der opnås 172 mg 6 —(2 — chlorbenzy1oxy)-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxy1syreiso-35 propylester med smeltepunkt 135-141°C.
På analog måde fremsti lies: DK 168953 B1 15 6- [4-chlorbenzy 1 oxy)4-methoxymethy1 -β-carbol in-3-carboxylsyre-isopropylester med smeltepunkt 184-185°C, 6- (3-chlorbenzy 1 oxy) - 4-methoxymethy 1 -/3-car bol i n-3-carboxy1 sy-5 reisopropylester med smeltepunkt 180-183°C, 6-(2-f1uorbenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carbol in-3-carboxy1sy-reisopropylester med smeltepunkt 116-119°C, 10 6-(3-f1uorbenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carbol in-3-carboxy1sy reisopropylester med smeltepunkt 168-170°C, 6-(3-methoxybenzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxy1 -syreisopropylester med smeltepunkt 160-163°C, 15 6-(4-cyanobenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carbol in-3-carboxylsyreisopropylester med smeltepunkt 218-222°C, 6-(4-brombenzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxyl syre-20 isopropylester med smeltepunkt 180-190°C, 6-(3-cyanobenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxy 1syreisopropylester med smeltepunkt 194-200°C, 25 6-(2-cyanobenzy!oxy)-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-carboxylsy- rei sopropyl ester med smeltepunkt 168-172°C, 6-(2-brombenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxylsyreisopropylester med smeltepunkt 148-151°C, 30 6-(4-f1uorbenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxylsyreisopropylester med smeltepunkt 160-163°C, 6-{2,4-dich1 orbenzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carbo 1 i n-3-carboxyl-35 syreisopropylester med smeltepunkt 156-159°C, 6-(4-methyl benzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxylsy-rei sopropylester med smeltepunkt 146-147°C, 16 DK 168953 B1 6- (3-met hyl benzy loxy) -4-methoxymethy 1 -/S-c arbol i n-3-c ar boxy 1 sy-reisopropylester med smeltepunkt 158-164°C og 6- (2-met hyl benzy loxy) - 4-methoxymethy 1 -/3-carbo 1 i n -3-carboxyl -5 syreisopropylester med smeltepunkt 144-147°C.
Eksempel 3 1,4 g (3,6 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-car-10 boxylsyreethylester koges i 100 ml isopropanol med 0,7 ml (2,2 mmol) titantetraisopropoxyd i 2 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning optages materialet i 80 ml IN-saltsyre og udrystes med 250 ml eddikesyreester. Eddikesyreesterfasen vaskes med lidt vand, tørres, filtreres og inddampes. Efter 15 kromatografi over kieselgel med methylenchlorid: acetone = 4:1 som elueringsmiddel opnås med 80% udbytte 6-benzy1oxy-4-metho-xymethyl-β-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester med smeltepunkt 150-151°C.
20 På principielt analog måde, blot under anvendelse af den passende alkohol, fremstilledes: 6-benzy1oxy-4-methoxymethyl-β-carbol in-3-carboxy1 syrecyklopen-tylester med smeltepunkt 155-157°C, 25 6-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbol i n-3-carboxylsyremethylcy-klopropylester meed smeltepunkt 154-156°C, 6-benzy loxy-4-met hoxy met hyl -/S-car bol i n-3-carboxyl syrecykl ohe-30 xylester med smeltepunkt 177°C, 6-(3 — f1 uorbenzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carbol in-3-carboxylsy-re-2-butylester med smeltepunkt 145°C, 3 5 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbol in-3-carboxy1syreneopen- tylester med smeltepunkt 192eC, 17 DK 168953 B1 6-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbol in-3-carboxy 1 syre i sobuty 1 -ester med smeltepunkt 157-161°C, 6-benzy1oxy-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxy1syre-2-buty1 -5 ester med smeltepunkt 119-123°C.
Eksempel 4 1 g 6-benzy1oxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carboxylsyre op-10 varmes i 10 ml aminalester i 3,5 timer til en badtemperatur på 120°C. Efter inddampning kromatograferes remanensen over kie-selgel med hexan: acetone = 13:7 som elueringsmiddel. Der opnås 300 mg 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carboxyl-syre-t-butylester.
15 På analog måde fremstilles: 6-(4-f1uorbenzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-carboxylsyre-t-butylester med smeltepunkt 160-167°C.
20
Eksempel 5 A) 78,1 g 5-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-carboxylsyre-25 ethylester suspenderes under argon i 1 liter isopropanol, tilsættes 28 ml titantetraisoproxid og opvarmes i 4 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling, inddampning og kromatografi over kieselgel med hexan: acetone = 1:2 som elueringsmiddel fraskilles forureninger. Ved overgang til hexan: acetone = 1:3 30 og hexan: isopropanol = 3,5:1 isoleres 56,1 g 5-benzyloxy-4- methoxymethy1-β-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester med smeltepunkt 208-209°C.
På analog måde fremstilles: 35 5-(3-ch1orbenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxylsyre- isopropylester med smeltepunkt 173-174°C, 5-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl^-carbolin-3-carboxylsy- reisopropylester med smeltepunkt 181-182eC, 18 DK 168953 B1 5 - (2-f 1 uorbenzy1oxy)-4-methoxymethy1-β-carbol i n-3-carboxy1sy-5 reisopropylester med smeltepunkt 145-146°C, 5- (4-chl or benzyl oxy) -4-methoxymethy 1- /3-car bol i n-3-carboxyl syre isopropyl ester med smeltepunkt 212-213°C, 10 5- (2-chl or benzyl oxy) - 4-methoxymethy 1-/3-car bol i n-3-car boxy 1 sy- reisopropylester med smeltepunkt 198-199°C, 5- (4-f 1 uorbenzy 1 oxy) -4-met hoxymet hyl - /S-c ar bol i n-3-carboxy1sy-reisopropy1 ester med smeltepunkt 170-171°C og 15 5- (3-methy 1 benzyl oxy) - 4-met hoxymet hyl -β-car bol i n-3-carboxyl syre isopropyl ester.
På en principielt til A) analog måde fremstilledes under an-20 vendelse af de passende alkoholer: 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-/3-carboli n-3-carboxyl syrecykl ohe-xylester med smeltepunkt 143-145eCf 25 5-benzyl oxy-4-methoxymethy 1 - /3-carbolin-3-carboxylsyrehexafluor- isopropylester med smeltepunkt 176-177°C, 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxyl syrernethyl-cyklopropy1 ester, 30 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbol i n-3-carboxyIsyreisobuty1-ester og 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbol in-3-carboxy1sy-35 recyklopentylester.
B) 740 mg (2 mmol) 5-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbo1 in-3-car- 19 DK 168953 B1 boxylsyre omrøres i 50 ml ethanol og 20 ml vand med 977 mg cæ-siumcarbonat i 2 timer ved 80°C. Efter inddampning på rotationsfordamper og tørring i eksikkator optages materialet i 50 ml DMF, tilsættes 0,2 ml 2-brompropan og opvarmes i 8 timer 5 til 60-70°C. Efter inddampning kromatograferes over kiese1ge1 med hexan: acetone = 1 .· 1 som elueringsmiddel, og der opnås 340 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxylsyreiso-propylester med ovennævnte smeltepunkt.
10 på analog måde fremstilles: 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxy 1syre-cyklobutylester med smeltepunkt 166-167°C, 15 5-(3-ch1orbenzy1oxy)-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxy1syre- cyklopropylester med smeltepunkt 167-178°C og 5-(3-ch1 orbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carboxy1 syre-isobutylester med smeltepunkt 161-162°C.
20
Eksempel 6 500 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carboxy1 syre opvarmes med 5 ml aminalester i 3,5 time til en badtemperatur 25 på 120°C.
Efter inddampning til tørhed kromatograferes remanensen over kieselgel med hexan: acetone = 13:7 som elueringsmiddel. Der opnås 190 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-carbo-30 xylsyre-t-butylester med smeltepunkt 180-181°C.
På analog måde fremstilles: 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carboxy1sy- 35 re-t-butylester med smeltepunkt 194-195°C.
Claims (6)
- 2. Forbindelse, kendetegnet ved, at den er 6-(2-chlor-benzyloxy)-4-methoxymethyl-/3-carbol in-3-carboxylsyre! sopropy les ter, 30 6-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxy1 sy re i sopropy lester, 6-(3-chlorbenzyloxy) -4-methoxymethyl-jS-carbol i n-3-carboxylsyre isopropylester, 6-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbol i n-3-carboxylsyre! sopr opy lester, 35 6- (3-f 1 uorbenzyloxy) - 4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsy- reisopropylester, DK 168953 B1 6- (4-f 1 uor benzyl oxy) - 4-methoxymethy 1 -|8-carbo 1 i n -3 -carboxyl sy-5 reisopropylester, 6-(2,4-dichl or benzyl oxy) - 4-methoxymethy 1 -/3-car bol i n-3-carboxylsyre isopropyl ester, 10 6-(4-methyl benzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carbol i n-3-carboxyl sy re isopropyl ester, 6-(3-methyl benzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxyl syre i sopropy lester, 15 6-(2-methylbenzyl oxy) - 4-methoxymethy 1 -β-carboli n-3-carboxylsyre i sopro py lester. 6-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbol i n-3-carboxyl syre i sopropyl-20 ester, 6-benzy1oxy-4-methoxymethyl-β-carbol i n-3-carboxylsyrecyklopen-tylester, 25 6-benzy1oxy-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxy1 syrernethylcy-klopropylester, 6-benzy1oxy-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxylsyre-2-butyl-ester, 30 6-benzy1oxy-4-methoxymethyl-β-carbo 1in-3-carboxylsyre-t-butyl-ester, 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-carboxy1 syre isopropyl-35 ester, 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethy1-β-carboli n-3-carboxyl syre i sopropylester, 5-(2-ch 1 orbenzy 1 oxy )-4-methoxymethyl-/3-carbol i n-3-carboxyl sy re isopropyl ester, DK 168953 B1 5-(4-f1 uorbenzy 1 oxy) -4-methoxymethy 1 - /3-carbol in-3-carboxyIsy-5 reisopropylester, 5-benzyloxy-4-methoxymethy 1 -/3-carbol in-3-carboxylsyrecyk 1 ohe-xylester, 10 5-benzy 1 oxy-4-methoxymethyl - /3-carbol i n-3-carboxylsyrehexaf 1 uo τι sopropylester eller 5-benzy 1 oxy-4-met h oxy met hyl -/3-carbol i n-3-carboxylsyre-t-butyl-ester. 15
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 20 X/ V -j/τϊΗ II, 0Θ Vch2-o-UoI T
- 25 V__y H hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, med den passende ester af en glycinimin med den almene formel III 30 CT3 N=C TTT 35 \r6 ' hvori r3 har den ovenfor angivne betydning, hvor er en fortrins- DK 168953 B1 vis med 4-methoxy eller hydrogen substitueret aromat og R6 er hydrogen eller eventuelt en aromat, og derefter spalter iminen hydrolytisk til aminen med den almene formel IV, 6 f's CHj rL/~\ f^S- COV CH2-°—O T \_/. NH2 IV
- 10 H ringslutter med formaldehyd eller glyoxylsyre, hvor ringslutningen principielt også kan være forbundet med den sure spaltning af iminen som en-beho1 derreakt ion, og efterfølgende aro-15 mat i serer og om ønsket fraspalter benzyl gruppen og derpå f or- ætrer den således opnåede frie hydroxygruppe med en forbindelse med den almene formel V
- 20 R1-—-X }'? V, ’ hvor
- 25 Ri har den ovenfor angivne betydning og X f.eks. betegner halogen eller tosyl eller b) omforestrer en forbindelse med den almene formel VI 30 OCH- . I 3 ch2 35 .V 5 DK 168953 B1 hvori Ri har den ovenfor angivne betydning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609699 DE3609699A1 (de) | 1986-03-20 | 1986-03-20 | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3609699 | 1986-03-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK536386D0 DK536386D0 (da) | 1986-11-10 |
| DK536386A DK536386A (da) | 1987-09-21 |
| DK168953B1 true DK168953B1 (da) | 1994-07-18 |
Family
ID=6297016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK536386A DK168953B1 (da) | 1986-03-20 | 1986-11-10 | 5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5414002A (da) |
| EP (1) | EP0239667B1 (da) |
| JP (1) | JPH0670053B2 (da) |
| AT (1) | ATE63119T1 (da) |
| AU (1) | AU596385B2 (da) |
| CA (1) | CA1332837C (da) |
| CS (2) | CS277498B6 (da) |
| DD (1) | DD260068A5 (da) |
| DE (2) | DE3609699A1 (da) |
| DK (1) | DK168953B1 (da) |
| ES (1) | ES2039346T3 (da) |
| FI (2) | FI864498A0 (da) |
| GR (1) | GR3002085T3 (da) |
| HU (1) | HU195218B (da) |
| IE (1) | IE59344B1 (da) |
| IL (1) | IL80667A (da) |
| MX (1) | MX9203701A (da) |
| NO (2) | NO864362D0 (da) |
| NZ (1) | NZ218482A (da) |
| PH (1) | PH25100A (da) |
| PT (1) | PT83763B (da) |
| RU (2) | RU1771475C (da) |
| UA (2) | UA13475A (da) |
| ZA (1) | ZA872072B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| DE10136842A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-13 | Schering Ag | GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-20 DE DE19863609699 patent/DE3609699A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-29 AT AT86115006T patent/ATE63119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-29 DE DE8686115006T patent/DE3679059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 EP EP86115006A patent/EP0239667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 ES ES198686115006T patent/ES2039346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-31 NO NO864362A patent/NO864362D0/no unknown
- 1986-11-05 FI FI864498A patent/FI864498A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-10 DK DK536386A patent/DK168953B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 AU AU65168/86A patent/AU596385B2/en not_active Expired
- 1986-11-17 IL IL80667A patent/IL80667A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-17 HU HU864740A patent/HU195218B/hu unknown
- 1986-11-18 PT PT83763A patent/PT83763B/pt unknown
- 1986-11-25 IE IE309486A patent/IE59344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 NZ NZ218482A patent/NZ218482A/en unknown
- 1986-12-11 FI FI865058A patent/FI83321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS903634A patent/CS277498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS869386A patent/CS277411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 NO NO865121A patent/NO163737C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34618A patent/PH25100A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308969A patent/JPH0670053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 DD DD86298773A patent/DD260068A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 CA CA000526775A patent/CA1332837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 UA UA4028879A patent/UA13475A/uk unknown
- 1987-01-30 RU SU874028879A patent/RU1771475C/ru active
- 1987-03-20 ZA ZA872072A patent/ZA872072B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-03 US US07/416,629 patent/US5414002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-07 GR GR91400757T patent/GR3002085T3/el unknown
- 1991-07-30 UA UA5001115A patent/UA26390A/uk unknown
- 1991-07-30 RU SU915001115A patent/RU2034845C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203701A patent/MX9203701A/es unknown
-
1994
- 1994-05-18 US US08/245,278 patent/US5700808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2155187C2 (ru) | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. | |
| US5231101A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same | |
| DE60217147T2 (de) | Lactamderivate zur verwendung als humane 11cby rezeptorantagonisten | |
| EP0229391B1 (en) | Piperidine derivate, its use and pharmaceutical composition containing it | |
| US5783576A (en) | Benzoyl guanidine derivatives, the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions | |
| AU2002243692B2 (en) | Substituted indoles and their use as integrin antagonists | |
| US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
| KR100484045B1 (ko) | 기관지 치료용 벤조나프티리딘 | |
| EP0370498A2 (en) | Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoylcyclohexane compounds and pharmaceutical use thereof | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| JPH05508845A (ja) | 選択的ロイコトリエンｂ４拮抗活性を示す置換２環式ビス―アリール組成物、それらの調製および医薬組成物における使用 | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| CN101616667A (zh) | 可用作激酶抑制剂的杂环酰胺化合物 | |
| JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
| PL190034B1 (pl) | Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| US5556874A (en) | 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| CN107200734B (zh) | 奎宁环衍生物及其制备方法和用途 | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| DK168953B1 (da) | 5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
| US4412999A (en) | Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds | |
| JPH0254838B2 (da) | ||
| US5380723A (en) | Indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |