[go: up one dir, main page]

SK14062000A3 - Pyrimidínové deriváty inhibujúce hiv - Google Patents

Pyrimidínové deriváty inhibujúce hiv Download PDF

Info

Publication number
SK14062000A3
SK14062000A3 SK1406-2000A SK14062000A SK14062000A3 SK 14062000 A3 SK14062000 A3 SK 14062000A3 SK 14062000 A SK14062000 A SK 14062000A SK 14062000 A3 SK14062000 A3 SK 14062000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
pyrimidinyl
benzonitrile
methyl
compound
Prior art date
Application number
SK1406-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287996B6 (sk
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Corte Bart De
Jonge Marc Ren De
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Marcel August Constant Janssen
Paul Adriaan Jan Janssen
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27239326&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK14062000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK14062000A3 publication Critical patent/SK14062000A3/sk
Publication of SK287996B6 publication Critical patent/SK287996B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pyrimidínové deriváty inhibujúce HIV
Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrimidínových derivátov, ktoré sú schopné inhibovať replikáciu HIV. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Vynález sa tiež týka použitia uvedených zlúčenín pri príprave liečiva užitočného pre liečbu subjektov, ktorí trpia infekciou HIV (Human Immunodeficiency Virus).
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny štrukturálne blízke zlúčeninám podía vynálezu sú popísané v stave techniky.
JP-2 052 360, JP-2 308 248, JP-9 080 676 a JP-9 068 784 popisujú celý rad trisubstituovaných pyrimidínov, ktoré sú užitočné vo fotografickom materiále. JP-8 199 163 popisuje trisubstituované pyrimidíny užitočné v organickom elektroluminescentnom zariadení. JP-2 300 264 a GB-1 477 349 popisujú pyrimidíntriamíny a ich použitie vo farbiarskom priemysle.
J. Indián Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775 popisuje prípravu niektorých bis(arylamino)pyrimidínov. J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 popisuje kondenzáciu rôznych aminopyridínov s pikrylhalogenidmi. J. Org. Chem. (1961), 26, 4443-4470 popisuje niektoré triaminopyrimidíny ako medziprodukty v syntéze triazolo [4,5-d]pyrimidínov.
WO 91/18887 popisuje diaminopyrimidíny ako inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny.
«· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · · · · · ···· ·· · ·· · • · ··· · · · · · · fr ·· ·· ·· ··»· ·· ···
- 2 Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I účinne inhibujú replikáciu HIV a následne môžu byť užitočné pre liečbu jednotlivcov infikovaných HIV.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I
ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí a ich stereoizomérnych foriem, kde A je CH, CR4 alebo N;
n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
Q je vodík alebo -NR^1';
R1 a R2 sú vždy nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, hydroxy, Ci-i2alkyl, Ci-i2alkyloxy, Ci-i2alkylkarbonyl, Ci-i2alkyloyykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (Ci-i2alkyl) amino, mono- alebo di (Ci-i2alkyl) aminokarbonyl, kde každá z vyššie uvedených Ci_i2alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje hydroxy, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi_6alkyloxy, karboxyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- alebo di (Ci-ealkyl) amino, aryl a Het; alebo
R1 a R2 spolu môžu tvoriť pyrrolidinyl, piperidinyl, • morfolinyl, azido alebo mono- alebo di (Ci-i2alkyl) aminoCi-4alkylidén;
R3 je vodík, aryl, Ci-6alkyl karbonyl, Ci_6alkyl, Ci-galkyloxykarbonyl, Ci-6alkyl substituovaný Ci_salkyloxykarbonylom; a každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci-6alkyl, Ci-ealkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; alebo Ci_6alkyl substituovaný s kyano alebo aminokarbonylom;
R5 je vodík alebo Ci-4alkyl;
L je Ci-ioalkyl, C3-ioalkenyl, C3-ioalkinyl, Cj.-cykloalkyl alebo Ci-ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje C3-7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl alebo indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halogén, hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci_&alkylkarbonyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci-6alkylkarbonyl; alebo
L je -X1-R6 alebo -X2-Alk-R? kde
R6 a R7 sú nezávisle fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halogén, hydroxy, Ci-Salkyl, Ci-salkyloxy, Ci-galkylkarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, formyl, kyano, aminokoarbonyl, nitro, amino, trihalometyloxy a trihalometyl; a
BB ··
B B B · · • B B B · • B ··· · ·
B B · · ·· ·· • B BB • · · · • · ·
BB BBBB ··
X1 a X2 sú vždy nezávisle -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -0-,
-S-, -S(=0)- alebo -S(=0)2-;
Alk je Ci_4alkándiyl;
aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halogén, Ci_6alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, nitro a trifluórmetyl;
Het je alifatický alebo aromatický heterocyklický zvyšok, kde uvedený alifatický, heterocyklický zvyšok je vybratý zo súboru, ktorý zahrňuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrotienyl, kde každý z uvedeného alifatického heterocyklického zvyšku môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zvyšok je vybratý zo súboru, ktorý zahrňuje pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zvyškov môže byť substituovaný hydroxyskupinou;
pre prípravu liečiva na liečenie subjektov, ktoré trpia infekciou HIV.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich infekciou HIV. Uvedený spôsob spočíva v podaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo akejkolvek podskupiny tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej soli alebo stereochemicky izomérnej formy v zmesi s farmaceutickým nosičom.
·· • · • · • · · · · • · · · · • · ··· · ·
9 · · ·· ···· ·· ·
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca
ich N-oxidov, farmaceutický prijatelných adičných solí a stereochemických foriem, kde L, Q, R3, R4, R5 a A majú význam uvedený vo vzorci I a
R4 je halo, Ci-galkyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalometyl, trihalometyloxy alebo Ci-ealkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonyl;
n' je 0, 1, 2 alebo 3;
s podmienkou, že Q a L sú iné ako anilíno, 2, 4,6-trinitroanilíno, 3-metoxyanilíno, 4-metoxy.inilíno, 3,4-dimetoxyanilíno, 3-chlór-4-fluóranilíno, 4-kyanoanilíno, 2-(Ci-6)_ anilíno, 4-inilíno, 3-chlóranilíno, 4-brómanilíno, 4-nitroanilíno a 4-chlóranilíno.
Vyššie uvedené a nasledujúce výr; zy majú tento význam: Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód; Ci-4alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a podobne; Ci-6alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre Ci-^alkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 5 alebo t atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl alebo hexyl; Ci-ioalkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny ·· • · · · · • · · · · · ··· · · • · · · ·· ·· ···· • · • · · · • · · • · · • · • ·· · s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre Ci-6alkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl, oktyl, nonyl alebo decyl; Ci-i2alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre Ci-ioalkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 11 alebo 12 atómov uhlíka, ako je napríklad undecyl, dodecyl a podobne; Ci-4alkylidén ako skupina alebo časť skupiny znamená dvojmocné uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, etylidén, propylidén, butylidén a podobne; Ci-4alkándiyl ako skupina alebo časť skupiny znamená skupiny uvedené vyššie pre Ci-4alkylidén a rovnako ďalšie dvojmocné uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy, ako je napríklad 1,2-etándiyl,
1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a podobne; C3-7cykloalkyl ako skupina alebo časť skupiny je všeobecný výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; Cj-iOalkenyl ako skupina alebo časť skupiny predstavuje priame alebo rozvetvené uhlovodíkové skupiny obsahujúce jednu dvojnú väzbu a majúce 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl,
2- oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k pyrimidínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka; C3-ioalkinyl ako skupina alebo časť skupiny predstavuje priame alebo rozvetvené uhlovodíkové skupiny obsahujúce jednu trojnú väzbu a majúce 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl,
3- pentinyl, 3-metyl-2-butinyl, 3-hexinyl, 3-heptinyl,
Ί ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · · · · · ·· • · ··· · · · · · · * • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· ·· «
2-oktinyl, 2-noninyl, 2-decinyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k pyrimidínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka.
Je nutné vziať do úvahy,
NR3 (prípadne pyrimidínovom pyrimidínového substituovaný kruhu môžu kruhu. Pre
že tri substituenty [L, Q a
fenyl alebo pyridyl)] na
byť v ktorejkoľvek polohe
pyrimidínový kruh platí
nasledujúce číslovanie pričom tri substituenty môžu byť viazané ku kruhu tromi rôznymi spôsobmi:
2-L, 4-Q, 6-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo
pyridyl); alebo
4-Ľ, 2-Q, 6-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo
pyridyl); alebo
6-L, 4-Q, 2-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo
pyridyl).
Polohy 4 a 6 sú navzájom ekvivalentné. Napríklad substitučný model 6-L, 4-Q, 2-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl), čo je výhodný substitučný model, je ekvivalentný substitučnému modelu 4-L, 6-Q, 2-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl). Uvedená podskupina zlúčenín je predstavovaná vzorcom
Q
• · • · θ
·· ··
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca
Q
Zvlášť zaujímavé sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ-1, kde L a Q sú iné ako anilíno, ľ,4,6-trinitroanilíno, 4-(Ci-ealkyl)anilíno, 4-brómanilíno, 4-nitroanilíno a
4-chlóranilíno; zaujímavejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ-1, kde R1' je kyano, aminokarbonyl alebo Ci_6alkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom.
Výraz farmaceutický prijatelné kyselinové adičné soli, ako sa tu používa zahrňuje terapeuticky účinné netoxické formy adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny podía vynálezu tvoriť s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny zahrňujú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyseliny halogénovodíkové, napríklad kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxálová, kyselina malónová, kyselina jantárová (t.j. kyselina butándiová), kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
·· · • · · · • · · • · ·
- 9 ·· • · · · • · · · · ··· · ·· • · · • · ·· ·· ·· ···· ·· ·
Farmaceutický prijateľné adičné soli ako sa uvádza vyššie, tiež zahrňujú terapeuticky aktivnu netoxickú bázu, najmä adičné soli s kovom alebo amínom, ktoré sú schopné zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť. Uvedené soli sa výhodne získajú spracovaním zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich kyslý atóm vodíka s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou, ako sú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad benzatienové, N-metyl-D-glukaminové, hydrabaminové, soli s aminokyselinami, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobne.
Opačne, uvedené soľné formy sa môžu pripraviť spracovaním vhodnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.
Výraz adičné soli rovnako zahrňuje hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné tvoriť. Príkladom takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
Výraz stereochemicky izomérne formy zlúčenín podľa vynálezu, ako sa tu používa definuje všetky možné zlúčeniny, tvorené rovnakými atómami naviazanými rovnakým sledom väzieb, ale majúce rozdielne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné, a ktoré môžu zlúčeniny podľa vynálezu vykazovať. Ak nie je uvedené inak, zahrňuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina vykazovať. Táto zmes môže obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekuly uvedenej štruktúry. Všetky stereochemicky izomérne formy
- 10 ·· • · · • · · • · ··· ·· ·» ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · t • · · · B ·· ···· ·· · zlúčenín podlá vynálezu, ako vo svojej čistej forme, tak vo vzájomnej zmesi spadajú do rozsahu vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu rovnako existovať vo svojich tautomérnych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne vyznačené vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci rovnako spadajú do rozsahu vynálezu.
Výraz zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, 1-1, ľ, I'-l alebo akúkoľvek ich podskupinu, rovnako zahrňuje ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli a všetky stereoizomérne formy.
Zaujímavé zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny kde Q je NRlR=, každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, amino karbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; L je Ci-ioalkyl, C3-iOalkenyl, C3-ioalkinyl, C3_7cykloalkyl alebo Ci-iOalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje C3-7cykloalkyl, indolyl alebo indolyl substituovaný jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci-6alkylkarbonyl, fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými z halo, hydroxy, Ci-6alkyl, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci-6alkylkarbonyl; alebo L je -X1-R6, kde R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-ealkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl.
·· ·· • · · » • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · t · · • · · · · • · · · · · • · · · ·
Rovnako zaujímavé sú tie zlúčeniny podlá vynálezu kde Q je NR1R2; každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; L je Ci-ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci_6alkylkarbonyl; alebo L je -X1-Re, kde R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-6alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl s výnimkou, že nasledujúce zlúčeniny nie sú zahrnuté:
(a) N2-Hydroxy-N2-metyl-N4,N6-difenyl-2, 4,6-pyrimidíntriamín;
(b) N,N,N',N',N,N-hexakis(3-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(c) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(d) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-6-(metylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
(e) N4-(2-metylfenyl)-6-(fenylmetyl)-2, 4-pyrimidíndiamín;
(f) N,N',N-tris(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(g) Ν,Ν'-bis(4-hexylfenyl)-6-(4-metoxyfenoxy)-2,4-pyrimidíndiamín;
(h) N2,N4-bis(4-hexylfenyl)-N6,N6-dimetyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(i) N,N' ,Ν’’-tris (4-hexylfenyl) -2,4, 6-pyrimidíntriamín;
·« ··
- 12 • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · e · • · · · · · · • * · · · (j) N2,N2-dimetyl-N4,N6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(k) N,N',N-tris(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(l) N,N',N-trifenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(m) N,N,N',N',N,N”-hexakis(4-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(n) N4,N6-bis(2-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(o) N4,N6-bis(3-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(p) N4,N6-bis(2-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(q) N4,N6-bis(4-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(r) N4,N6-bis(2-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(s) N4,N6-bis(4-brómfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(t) N4,N6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(u) N2,N4-bis(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(v) N2,N4-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(w) N,N',N-tris(2,4,6-trinitrofenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(x) N4,N6-bis(4-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(y) N4,N6-bis(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(z) N2,N4,N6-trimetyl-N2,N4,N6-trifenylpyrimidín-2,4,6-triyltriamín;
(aa) N4,N4-dimetyl-N2,N6-di-p-tolylpyrimidín-2,4,6-triyltriamín; a (bb) N2,N4-difenylpyrimidín-2,4,6-triyltriamín.
Výhodne, ak je to žiadúce Q môže byť vo vyššie uvedených skupinách vodík.
Zvláštna skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ľ, kde n je aspoň 1 a aspoň jedno R4 je
- 13 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · • · ·· · kyano; výhodne, n je 1 a R4 je kyanosubstituent v para polohe k časti NR3.
Ďalšia zvláštna skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ľ, ktoré sú iné ako (c) N4-metyl-N2- (2-metylfenyl) -N4-fenyl-2, 4, 6-pyrimidíntriamín;
(d) N4-metyl-N2- (2-metylfenyl) -N4-fenyl-6- (fenylmetyl) -2,4-pyrimidíndiamín;
(e) N4-(2-metylfenyl)-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidíndiamín; ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny podía vynálezu, kde NR3 (substituovaný fenyl alebo pyridyl) časť je v 4- alebo 6-polohe pyrimidínového kruhu.
Ďalšou zaujímavou skupinou sú tie zlúčeniny podľa hydroxy, halo, nitro, amino, vynálezu, kde každé R je nezávisle Ci-6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, trihalometyl alebo trihalometoxy; R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, Ci_6alkyloxy, Ci-6alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje Ci-ealkyloxy, kyano, nitro a trifluórmetyl.
Výhodne Q je NR1 R2, kde R1 je vodík, hydroxy, Ci-i2alkyl, Ci-i2alkyloxy, Ci-i2alkylkarbonyl, Ci-i2alkyloxy·· ··
- 14 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· karbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (Ci-i2alkyl) amino, mono- alebo di (Ci-i2alkyl) aminokarbonyl; a R2 je hydroxy, Ci_i2alkyl, Ci-i2alkyloxy, Ci-i2alkylkarbonyl, Ci-i2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (Ci-i2alkyl) amino, mono- alebo di (Ci-i2alkyl) aminokarbonyl; kde každá z vyššie uvedených Ci_i2alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná s jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje hydroxy, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi-6alkyloxy, karboxyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- alebo di(Ci-6alkyl)amino, aryl a Het; alebo R1 a R2 spoločne môžu tvoriť pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido alebo mono- alebo di (Ci-i2alkyl) aminoCi-^alkylidén.
Výhodne L je Ci-ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje C3-7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, hydroxy, Ci-ealkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci_6alkylkarbonyl; alebo L je -Xx-R6 alebo -X2-Alk-R7 a keď X1 je NR3, potom R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje Ci-salkyloxykarbonyl, formyl, nitro a trihalometyloxy.
·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • · · · 9 9 9 • · ··· · · · » · • · · · · ·
99 99 9999 ··
- 15 Výhodne R4 alebo R4'je nitro, trihalometyloxy alebo
Ci_6alkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom.
Výhodne R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-ealkylkarbonyl, formyl, kyano, aminokoarbonyl, nitro, amino, trihalometyloxy a trihalometyl.
Výhodne Q a R5 sú vodík.
Výhodne L je Ci-ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje C3--7cykloalkyl, indanyl alebo indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halo, hydroxy, Ci-^alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci-5alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci-6alkylkarbonyl; alebo L je -X^R6 alebo -X2-Alk-R7; a R5 je vodík.
Zvláštne skupiny zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde je aspoň jedna z nasledujúcich podmienok splnená:
(i) n je 0, 1, 2 alebo 3;
(ii) Q je vodík;
(iii) Q je NR1R2, kde R1 a R2 sú vždy nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, hydroxy, Ci-i2alkyl, Ci-i2alkyloxy, Ci-i2alkylkarbonyl, Ci-i2alkyloxykarbonyl, kyano, kde každá z vyššie uvedených Ci-i2alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná s jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje hydroxy, kyano, Ci_6alkyloxy, ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · ···· ·· · · · • · ··· · · · · · · · ·· ···· ·· hydroxyCi-6alkyloxy, aryl a Het; alebo R1 a R2 spoločne môžu tvoriť mono- alebo di (Ci-i2alkyl) aminoCi-4alkylidén.
(iv) R3 je vodík alebo Ci-6alkyl;
(v) R4 je kyano, aminokarbonyl, amino, nitro, hydroxy, halo, Ci-4alkyl alebo kyanoCi-6alkyl;
(vi) R4 je kyano, aminokarbonyl, halo, Ci-6alkyl alebo kyanoCi_6alkyl;
(vii) R5 je vodík alebo metyl;
(viii) L je Ci-ioalkyl substituovaný fenylom substituovaným jedným alebo dvomi halogénmi; alebo L je -Xl-RG, kde RG je fenyl substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje Ci-galkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, kyano a halogén a X1 je -S-, -0- alebo -NR3-; alebo L je -X2-Alk-R7, kde R7 je fenyl substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje Ci-6alkyl, kyano a halogén a X2 je NH.
Ďalšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny podía vynálezu, kde L obsahuje fenyl, 2,6-disubstituovaný fenyl,
2.4.6- trisubstituovaný fenyl alebo 2,3, 4,5-tetrasubstituovaný fenyl;
najmä L obsahuje fenyl, 2,4,6-trihalofenyl,
2,4, 6-triCi-4alkylfenyl, 2,3,4,5-tetrahalofenyl,
2, 4-dihalo-6-Ci-4alkylfenyl, 2, 6-dihalo-4-Ci-4alkylfenyl,
2, 6-dihalo-4-kyanofenyl, 2,6-dihalo-4-trifluórmetoxyfenyl,
2.6- dihalo-4-trif luórmetyl fenyl, 2, 6-diCi-4alkyl-4-halofenyl, 2,6-diCi-4alkyl-4-kyanofenyl, 2,6-dihalofenyl alebo 2, 6-diCi-4alkylfenyl;
obzvlášť L obsahuje fenyl, 2,4,6-trichlórfenyl, ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ···· ·· · ·· • · ··· · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·
2.4.6- trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl,
2, 4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl,
2.6- dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl,
2.6- dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl,
2.6- dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl) fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2, 6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.
Ešte zaujímavejšie zlúčeniny sú zlúčeniny podía vynálezu, kde L je 2, 6-dichlórbenzyl alebo L je -X^R6, kde X1 je -NR3-, -S- alebo -O- a R1·' je 2,4, 6-trichlórfenyl,
2.4.6- trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl,
2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl,
2.6- dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl,
2, 6-dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl,
2, 6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl) fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl, 4-kyano-2,6-dimetylfenyl; alebo L je -Xc-Alk-R7, kde -Xľ-Alk- je -NH-CH2- a R7 je fenyl.
Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je vodík, A je CH, n je 1 a R4 je halo, metyl alebo kyano a je umiestnený vo 4 polohe fenylového kruhu.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podlá vynálezu, kde L je 2,6-dichlórbenzyl a NR3 (prípadne substituovaný fenyl
- 18 ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · « · · · · · · • ······ · · • · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· • · · • · • · · • · ·· · alebo pyridyl) časť predstavuje p-kyanoanilíno a je v 2 polohe pyrimidínového kruhu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podía vynálezu, kde Q je vodík, L je -X^R6, kde X1 je -NH- a R6 je 2,4,6-trimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl, časť NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl) predstavuje p-kyanoanilíno a je v 2 polohe pyrimidínového kruhu.
Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde L je -XJ-Alk-R7, kde X~ je -NH-, Alk je metylén a R7 je fenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.
Výhodnejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I'-l, kde R4'je halo, kyano, aminokarbonyl alebo kyanoCi-&alkyl; n je nula, A je CH, R3 je vodík; R5 je vodík alebo metyl; Q je vodík alebo NHR1; a L zahrňuje fenyl, 2,4,6-trichlórfenyl, 2, 4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl,
2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl,
2, 6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl,
2, 6-dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl,
2, 6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)fenyl, 2, 6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú:
·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · · · • · • · · • · • · ·· ·· ·· ···· ·· ···
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
6-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidindiamín;
4- [[4-[(2, 4-dichlórfenyl)metyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4—[[4—[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N- [2- [(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
N- [2- [(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)etyl] amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril-monohydrochlorid;
4- [[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2, 3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-kyanoetyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl) metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrií;
4- [[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • · · I I · · • · ··· · · · · • · 9 9 9 9
99 99 9999
9
9 9 • · • · • · ·· ·
Ν2-(4-brómfenyl)-6-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2, 4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4— [ [4— [ [2, 6-dibróm-4- (ľmetyletyl) fenyl] amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4- [ (2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetyľ benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;
4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
- 21 ·· ·· • · · · • · · · « · ··· · • · · ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· • · · • · • · • · ·· ·
4-[[4-[ (2,4, 6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-amino-6- [ (2,4, 6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [2-amino-6- [(2,4,6-trimetylfenyl) amino] -4-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4- [ [4- (2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy) -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
4- [[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
3, 5-dichlór-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibróm-3,6-dichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitri1;
4- [ [4- [ (2, 6-dibróm-4-propylfenyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4- [ [4- [(2,4, 6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;
4-[[4-[(4-(1,1-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [2- [ (4-kyanofenyl) amino] -4-pyrimidinyl] oxy] -3, 5-dimetylbenzonitril;
4- [ [4- [ (4-chlór-2,6-dimetylfenyl) amino] -5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [2- [ (4-kyanofenyl) amino] -5-metyl-4-pyrimidinyl] amino] -3,5-dimetylbenzonitril;
4- [ [4- [ [4- (1,1-dimetyletyl) -2, 6-dimetylfenyl] amino] -5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
BB BB ·· ·· BB
BBBB BBBB · · ·
B B B B B B B B ·
B · BBB B · B · B B · B· BB·· BB
BB BB BB BBBB ·Β B
4-[[4-[(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid;
N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamin;
4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; ich N-oxidy, farmaceutický prijatelné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podía známych postupov.
Predovšetkým sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca ľ pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca II-A, kde W1 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s amínovým derivátom všeobecného vzorca III, prípadne v rozpúšťadle, ako je napríklad voda, 2-propanol, dietyléter, l-metyl-2-pyrrolidinón a podobne, prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad 1 N kyselina chlorovodíková v dietylétere. Môže byť výhodné uskutočniť reakciu v inertnej atmosfére pre reakciu, ako je napríklad argón alebo dusík bez kyslíku.
999 ·· ·· • 9 9 · e · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · • · · · • 9 9
9999
V tejto a v nasledujúcich prípravách môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, môžu byť čistené podía metodológií všeobecne známych v stave techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, triturácia a chromatografia.
Analogicky k reakčnému postupu popísanému vyššie, môže H-NI^R2 (VI) tiež reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca II-B.
1 (VI) (Ij
Vhodné rozpúšťadlá pre vyššie uvedenú reakciu zahrňujú napríklad 2-propanol alebo 1,4-dioxán.
V prípade, že Q je NRlR2 a R2 obsahuje hydroxylovú časť, môže byť výhodné uskutočniť vyššie uvedenú reakciu s chránenou formou medziproduktu VI, keď hydroxylová časť nesie vhodnú chrániacu skupinu P, ktorá je napríklad benzylová skupina a nasleduje odstránenie chrániacej skupiny podía metodológii známych v stave techniky, ako je ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··· napríklad reakcia s BBr3 v dichlórmetáne pod atmosférou dusíka.
Je tiež možné nechať reagovať H-Xl-R6 s medziproduktom všeobecného vzorca II-C vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, pri získaní zlúčenín všeobecného vzorca ľ, kde L je -X^R6, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom ľ-c.
(Π-C) (ľ-c)
V závislosti na povahe X1 sa môže použiť za účelom zvýšenia reakčnej rýchlosti vhodná kyselina alebo báza. Napríklad v prípade, že X1 je -0-, môže sa použiť ako vhodná báza hydrid sodný; alebo v prípade, že X1 je NR3, môže sa použiť ako vhodní kyselina HC1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sa ďalej môžu pripraviť konverziou zlúčenín všeobecného vzorca I' na iné podlá trans formačných reakcií .-.iiámych v stave techniky.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde Q je NRľR2 a R1 a R2 spolu tvoria mono- alebo di (Ci_i2alkyl) aminoCi_4alkylidén, kde uvedená zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom ľ-a sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde R1 a R2 sú vodík s medziproduktom všeobecného vzorca IV alebo jeho funkčným derivátom.
·· • · · • · · • ··· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·· ···· ··
Cj.i2alky\ , zN-i(Ci.3alkandiyl)^CH
C|.i2alkyl zO-CMalkyl \)-C|.4 alkyl (IV)
C|.|2alkylx zN-(Ci
Cl-i2álkyl
ÍR4V (Ci.3alkandiyl)~~
(ľ-a)
Ďalej/ zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde Q je NRLR2 a R1 a R2 sú vodík, môžu reagovať s acylhalogenidom alebo alkylchlórformiátom v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, ako je napríklad dichlórmetán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad pyridín, za vzniku odpovedajúceho amidového respektíve karbamátového derivátu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca ľ a niektoré medziprodukty podía vynálezu môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka. Čisté stereochemicky izomérne formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov sa môžu získať za použitia postupov známych v stave techniky. Napríklad diastereoizoméry sa môžu oddeliť fyzikálnymi spôsobmi, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografické techniky, napríklad protiprúdová separácia, kvapalinová chromatografia a podobne. Enántioméry sa môžu získať z racemických zmesí najprv prevedením uvedených racemických zmesí vhodným štiepiacim činidlom, napríklad chirálnymi kyselinami na zmesi diastereomérnch solí alebo zlúčenín; potom fyzikálnym oddelením uvedených zmesí diastereomérnych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými technikami, napríklad kvapalinovou
- 26 ·· ·· chromatografiou a podobnými metódami; a konečne premenou oddelených diastereomérnych solí alebo zlúčenín na odpovedajúce enántioméry. Čisté stereochemicky izomérne formy sa môžu tiež získať z čistých stereochemicky izomémych foriem výhodných medziproduktov a východzích materiálov, s tým, že reakcie prebiehajú stereošpecificky.
Alternatívny spôsob oddelovania enántiomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca ľ a medziproduktov zahrňuje kvapalinovú chromatografiu, najmä kvapalinovú chromatografiu s použitím chirálnej stacionárnej fázy.
Vyššie uvedené reakčné postupy k príprave zlúčenín všeobecného vzorca ľ alebo ich podskupín môžu tiež byť aplikované pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Niektoré medziprodukty uvedené vyššie sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa postupov známych v stave techniky.
Medziprodukty všeobecného vzorca II-A, kde Q je Ní^R2, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom II-A-1 sa môžu pripraviť reakciou pyrimidínového derivátu všeobecného vzorca V, kde W2 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s HNR1R- (VI) v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, napríklad 1,4-dioxáne, 2-propanole alebo podobne. Môžu vzniknúť rôzne regiošpecifické izoméry, ktoré môžu byť navzájom oddelené pri použití rôznych separačných techník, ako je napríklad chromatografia.
- 27 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · · · · · · • ······ · · ·· · • · · · · · ··
Medziprodukty všeobecného vzorca II-B sa môžu pripraviť analogickým spôsobom ako je v prípade zlúčenín všeobecného vzorca ľ, vychádzajúc z medziproduktov II-A a III.
II-B
Zvláštna podskupina medziproduktov všeobecného vzorca je predstavovaná všeobecným vzorcom
Zvláštne medziprodukty všeobecného vzorca II'-B sú tie, kde W1 je halogén, výhodnejšie atóm chlóru.
Medziprodukty všeobecného vzorca V, kde Q je NI^R2 a L je ľ-CH2 a je viazané v 2 polohe pyrimidínového kruhu a W2 je chlór, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom V-a sa môžu pripraviť reakciou imiďamidu všeobecného vzorca VII s vhodným estérom propándiovej ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ···· ·· · ·· • · ··· · · · · · · · » · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· kyseliny všeobecného vzorca VIII v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, ako je napríklad etanol a v prítomnosti napríklad sodíka, a následne reakciou takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca IX s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad fosforylchlorid.
NH
Ľ—CHj-C—NH, + (VII) (VIII) o o „ 11
C|.4»lkyl-O—C—CH-C—O-C,.4alkyl
Ŕs
Medziprodukty všeobecného vzorca V, kde Q je NI^R2 a L je ľ-CH2 a je viazané v 4 alebo 6 polohe pyrimidínového kruhu a W2 je chlór, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom V-b sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca X s močovinou alebo jej funkčným derivátom v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a v prítomnosti napríklad sodíka, a následne reakciou takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca XI s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad fosforylchlorid.
o o
II II
L‘-CH2—c—CH-C—o—C,.4alkyl
II (X) + HjN—C—NHa
ľ
CH2
(V-b)
Medziprodukty všeobecného vzorca V, kde Q je NRXR2 a L je ľ-CH2 a je viazané v ktorejkoľvek polohe pyrimidínového ·· ·· • · · · • · · · • · ··· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· kruhu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom V-c sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca XII-1 pre prípad, keď Q je NRXR2 a všeobecného vzorca XII-2 pre prípad, keď Q je vodík, kde W2 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s medziproduktom všeobecného vzorca XIII, kde W3 je vhodná odštepujúca sa skupina, napríklad halogén, podía postupu Grignardovej reakcie.
w2
(XII)
Mg + Ľ—CH2-W3 ->
(xin)
Medziprodukty všeobecného vzorca V, kde Q je NR*R2 a L je -0-R6 alebo -NH-R6 a je viazané v polohe 4 alebo 6 pyrimidínového kruhu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom V-d sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca XIV s medziproduktom všeobecného vzorca XII, kde W2 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydroxid draselný alebo diizopropyletánamín alebo hydrid sodný.
W*
(XII) w2 ' w2 + r6-oh
(V-d) (XIV)
- 30 ·« ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ····
Medziprodukty všeobecného vzorca V-a až V-d sa môžu pripraviť analogicky ako v prípade zlúčenín ľ, kde Q je vodík. K dosiahnutiu tohto účinku je o jednu odchádzajúcu skupinu W2 menej na pyrimidínovom kruhu príslušného východzieho materiálu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ a niektoré medziprodukty majú vo svojej štruktúre jeden alebo niekolko stereogenických stredov, prítomných v R alebo S konfigurácii .
Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, pripravené vyššie popísanými postupmi, možno syntetizovať ako zmes stereoizomérnych foriem, predovšetkým vo forme racemických zmesí enántiomérov, ktoré od seba možno separovať ďalšími, v danom odbore známymi, rezolučnými procesmi. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na odpovedajúce diastereomérické solné formy. Uvedené diastereomérické solné formy sa potom separujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enántioméry sa následne uvolnia pomocou zásady. Alternatívne spôsoby separácie enántiomerických foriem zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňujú kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté sterochemicky izomérne formy môžu byť rovnako odvodené z odpovedajúcich čistých sterochemických izomérnych foriem príslušných východzích materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade, že je žiadaný stereoizomér, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi ··
- 31 99 • · · • · · • · • · ·· • ·· ·· ·· • · ·· ·· • · · • · • · • · ···· • · · • · • · ·· * prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enántiomericky čisté východzie materiály.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a medziprodukty všeobecného vzorca 11'-B vykazujú antiretrovírusové vlastnosti, najmä proti vírusu HIV (Human Immunodeficiency Virus), ktorý je aetiologickým činidlom AIDS (Acquired Immune Deficiency Sindrome) u ľudí. HIV vírus prednostne infikuje ľudské T-4 bunky a ničí ich alebo mení ich funkciu, predovšetkým koordináciu imunitného To vždy vedie k zníženiu počtu T-4 buniek u infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa naviac chovajú abnormálne. Takže imunologický obranný systém nie je schopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný HIV, spravidla umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovinu. Ďalšie príznaky súvisiace s HIV zahrňujú trombocytopéniu, Kaposiho sarkóm a centrálnej nervovej sústavy, ktorá je charakteristická progresívnou spôsobuje demenciu a príznaky ataxie a dezorientácie. HIV s periférnou neuropatiou, progresívnou celkovou lynfadenopatiou (PGL) a komplexom odvodeným z AIDS (ARC).
normálnu systému.
infekciou, infekciu demyelinizáciou, ktorá progresívnej dysartrie, infekcia ďalej súvisí
Zlúčeniny podľa vynálezu rovnako vykazujú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú nekongenitálnu rezistenciu proti v danom odbore známym nenukleosidovým reverzným transkripčným inhibítorom. Rovnako majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému α-l kyselinovému glykoproteinu.
· ··
9 9
9
999 9 9
9
9999
9
9
Vďaka ich antiretrovírusovým vlastnostiam, predovšetkým ich anti-HIV vlastnostiam, najmä vďaka ich anti-HIV-1 aktivite, sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri liečbe jedincov infikovaných HIV a rovnako môžu byť u týchto jedincov použité ako prevencia. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia je mediovaná, alebo závisí na enzýmovej reverznej transkriptáze. Stavy, ktorým možno predchádzať, alebo ktoré možno liečiť pomocou zlúčenín podlá vynálezu, najmä stavy súvisiace s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahrňujú AIDS, komplex odvodený z AIDS (ARC), progresívnu celkovú lymfadenopatiu (PGL) a rovnako chronické poruchy CNS spôsobené retrovírusmi, napríklad demenciu, mediovanú HIV, a multiplexnú sklerózu.
Zlúčeniny podlá vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina, môžu byť teda použité ako liečivo proti vyššie zmieneným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahrňuje systematické podávanie zlúčeniny podlá vynálezu v množstve účinnom pre boj so stavmi súvisiacimi s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, predovšetkým HIV-1, subjektom infikovaným HIV.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pre účely podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Ako vhodné kompozície možno citovať všetky kompozície, ktoré sa spravidla používajú pre systematické podávanie účinných látok. Pri príprave farmaceutických kompozícií podlá vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne v kyselinovej adičnej soľnej forme, predstavujúcej účinnú zložku zmiesi v dokonale premiesené zmesi s farmaceutický ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • ··· · · ·· ·· prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem, pričom konkrétna forma sa zvolí v závislosti na zamýšľanej forme prípravku. Tieto farmaceutické kompozície sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných predovšetkým pre orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo pre podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme, možno použiť akékolvek obvykle používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov a roztokov možno použiť napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod.; alebo v prípade práškov, piluliek, kapslí a tabliet možno použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá. Vzhľadom k ich ľahkému podaniu predstavujú tablety a kapsle najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy, pri ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča, a prípadne ďalšie zložky, napríklad prostriedky uľahčujúce rozpustnost. Môžu byť napríklad pripravené injektovatelné formy, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózový roztok alebo zmes solného roztoku a glukózového roztoku. Rovnako možno pripraviť injektovatelné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu prípravku. V kompozíciách, vhodných pre perkutánne podanie, môže nosič prípadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditív akejkoľvek povahy za predpokladu, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky.
Na ulahčenie podania a jednotnosť dávky je zvlášť výhodné formulovať vyššie popísané farmaceutické kompozície v jednotkovej dávkovej forme. Výraz jednotková dávková forma, ako je tu použitý, označuje fyzikálne diskrétne jednotky, vhodné ako unitárne dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítanej tak, aby v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom, poskytlo požadovaný terapeutický účinok. Príkladom takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (včítane drážkami vybavených alebo potiahnutých tabliet), pilule, práškové balenia, vafle, injektovateľné roztoky alebo suspenzie a pod. a ich segregované množiny.
Odborníci, zaoberajúci sa liečením infekcie HIV, sú na základe výsledkov testov, ktoré obsahuje táto prihláška vynálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu. Všeobecne sa za účinné denné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viacero dielčích dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch v priebehu celého dňa. Uvedené dielčie dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Konkrétna dávka a počet podaní závisí na voľbe príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, konkrétnom ochorení, ktoré má byť liečené, vážnosti ochorenia, veku, hmotnosti a všeobecnom fyzickom stave konkrétneho pacienta ·· • · ·· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · · · • · · • · · • · ·· ···· a rovnako tak na ďalšej aplikovanej medikácii, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Naviac je evidentné, že uvedené účinné denné množstvo možno zvýšiť alebo znížiť v závislosti na odozve ošetrovaného subjektu a/alebo v závislosti na zhodnotení ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podlá vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje vo vyššie zmienených rozmedziach, je teda len všeobecným návodom a nijako neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.
Ako liečivo možno rovnako použiť kombináciu antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny podľa vynálezu. Vynález sa teda rovnako týka produktu obsahujúceho (a) zlúčeninu podľa vynálezu a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorý predstavuje kombinovaný prípravok na súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení, smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byť zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijatelnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovými zlúčeninami môžu byť známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibítory nukleosidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudin (3'azido-3'-deoxytimidín, AZT), didanosin (dideoxyinozín, ddl), zalcitabin (dideoxycitidín, ddC) alebo lamivudin (3'tia-2'-3'-dideoxycitidín, 3TC) a podobne; inhibítory nenukleosidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramin, foscarnet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (ll-cyklopropyl-5, 1l-dihydro-4-metyl-6tf-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepín-6-ón, sustiva (efavirenz), tacrine (tetrahydroaminoakridín) a podobne; zlúčeniny typu TIBO (tetrahydrimidazo [4,5,1-j k] [1,4]benzodiazepín-2(1H)-ón a tión), napríklad (S)-8-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepín36 ·· ·· • · · · • 9 9 · ·· ·· • · · · • 9 ·
-2-(IH)-tión; zlúčeniny typu α-APA (a-anilínofenylacetamid), napríklad a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzacetamid a podobne; TAT inhibítory, napríklad RO-5-3335 a podobne; proteázové inhibítory, napríklad indinavir, ritanovir, saquinovir a podobne; NMDA receptorové inhibítory, napríklad pentamidín; inhibítor a-glykosidázy, napríklad castanospermin a podobne; inhibítory Rnázy H, napríklad dextran (dextransulfát) a podobne; alebo imunomodulačné činidlá, napríklad levamisol, tymopentin a podobne.
Nasledujúce príklady sú uvedené k ilustrácii predkladaného vynálezu. Je treba upozorniť, že nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad Al miestnosti okamihovou
a) Roztok 2,6-dichlórbenzoylchloridu (0,102 mol) v 1,1-dietyléteri (10 ml) sa pridá po kvapkách k horčíku (0,102 mol) v 1,1-dietyléteri (60 ml). Reakcia sa vyvolá pridaním 2 kvapiek 1,2-dibrómetánu. Akonáhle väčšina horčíku zmizne, pridá sa 2,4,6-trichlórpyrimidín (0,051 mol) v 1,1-dietyléteri (30 ml) . Zmes sa mieša cez noc pri teplote Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (eluent:
CH^Clo/hexán 1/2). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,3 g (21 %) 2,4-dichlór-6·· ·· ·· ·· • · · • · · • · ·· • · ··
• · • · ·· ···· ··
-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]pyrimidínu (medziprodukt 1; teplota topenia 106 až 107°C).
b) Medziprodukt 1 (0, 0081 mol) v 2-propanole (100 ml) sa zahrieva dokial sa úplne nerozpustí. Roztok sa potom prevedie do tlakovej skúmavky a plynným NH3 sa prebubláva po dobu 20 minút. Zmes sa zahrieva na 80°C po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa zvyšok dvoch zlúčenín: 2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyridínamínu (medziprodukt 2) a 4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidínamínu (medziprodukt 3).
Príklad A2
a) Močovina (0,03 mol) sa pridá k zmesi (+)-etyl 2,6-dichlórfenyl-a-metyl-p-oxobutánoátu (0,02 mol) v NaOC2H5 v etanole (IM; 0, 040 mol; 40 ml). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa voda a zmes sa neutralizuje 0,3 N HOAc. Zrazenina sa odfiltruje a ďalej sa tritúruje s éterom a potom s H2O, potom sa odfiltruje, suší a získa sa 2,2 g (39 %) 6-((2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4(IH, 3H)-pyrimidíndiónu (medziprodukt 4).
b) Zmes medziproduktu 4 (0,0095 mol) vo fosforylchloride (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Potom sa odparí prebytok fosforylchloridu. K zvyšku sa pridá Iadová voda. Vytvorená biela zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2Cl2) . Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,06 g (67 %) 2, 4-dichlór-6- [ (2, 6-dichlórfenyl)metyl] -5-metylpyrimidinu (medziprodukt 5).
·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ···· · · ·· • ······ · · ·· · ·· · · · · ··
c) 4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidínamín (medziprodukt 6) a
2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-4-pyrimidínamín (medziprodukt 7) sa pripravia z medziproduktu 5 podía postupu popísanom v príklade Al.b.
Príklad A3
a) K miešanému roztoku 2,6-dichlórbenzénetánimidamidu HCI (1:1), (0,0042 mol) v etanole (20 ml) sa pridá po kvapkách najprv roztok sodíka (0,013 mol) v etanole (10 ml) a potom sa pridá dietylester kyseliny propándiovej(0,0109 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva sa pri spätnom toku 4 hodiny a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po pridaní ďalšieho ekvivalentu dietylesteru propándiovej kyseliny (miešanie a zahrievanie pri spätnom toku cez noc) sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa 1 N HCI. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, suší a získa sa 0,87 g (76,4 %) 2-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4,6-pyrimidíndiolu (medziprodukt 8).
b) 6-chlór-2-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidínamín (medziprodukt 9) sa pripraví vychádzajúc z medziproduktu 8 podľa postupu popísanom v príklade Al.b, A2.b a A2.c.
Príklad A4
4-Amino-l-butanol (1,57 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 1 (0, 008 mol) v 1,4-dioxáne (20 ml) pod argónom.
Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient:
• · ··
- 39 • · • · ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· • · • · · • · • · · • · ·· ·
CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 98/2). Čisté frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,05 g zmesi 4—[ [2— -chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]amino]-1butanolu (medziprodukt 10) a 4-[[4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl) metyl] -2-pyrimidinyl]amino]-1-butanolu (medziprodukt 11) .
Príklad A5
a) Hydroxid draselný/etanol (10%; 0,035 mol) sa pridá k roztoku 2,6-dichlórfenolu (0, 035 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa mieša a pridá sa 2,4,6-trichlórpyrimidín (0, 044 mol). Zmes sa mieša cez noc pri 60°C. Reakcia sa ochladí s 1 N roztokom NaOH. Vodné vrstvy sa extrahujú s EtOAc niekolkokrát a potom sa organické vrstvy spoja a premyjú sa s 3 N NaOH a nasýteným NaCl a sušia sa a koncentrujú. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi CH. Cl2/hexán. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 5,98 g 2,4-dichlór-6-(2,6-dichlórfenoxypyrimidínu (55 %) (medziprodukt
12) .
b) Reakcia pod atmosférou argónu. 2,4,6-trimetylanilín (0,0678 mol) sa pridá k 2,4-dichlórpyrimidínu (0,0664 mol) v 1,4-dioxáne (100 ml). Potom sa pridá N,N-di(1-metyletyl)etánamín (0,0830 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku po dobu 4 dní a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2CI2, premyje sa nasýteným roztokom NaHCCh, potom sa suší (Na2SO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 17,1 g pevného zvyšku. Tento pevný zvyšok sa rozpustí v zmesi CH2CI2:hexánu (1:1; 150 ml) a vzniknutý roztok sa koncentruje na 100 ml a potom sa filtruje. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na KP-Sil (eluent:
·· • · ·· ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · · • ······ · · • · · · · · ·· ·· ·· ····
CH2CI2) . Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Menej polárne frakcie sa miešajú v CH2C12 po dobu 3 hodín a filtrujú sa a získa sa 0,44 g 4-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl) -2-pyrimidínamínu (medziprodukt 48). Druhá frakcia sa rekryštalizuje z acetonitrilu, filtruje sa, suší a 'získa sa 2-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-pyrimidínamín (medziprodukt 4 9) .
Príklad A6
Pyridín (1 ml) sa pridá k zmesi 4-[[4-amino-6-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00135 mol) v CH2C12 (19 ml) . Potom sa pridá po kvapkách v ľadovom kúpeli roztok chlóretánoylchloridu (0,001375 mol) v CH2C12 (0,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa pridá ďalší chlóretánoylchlorid (0,00625 mol) v CH2C12 (0,5 ml). Zmes sa nechá stáť v mrazničke cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje nasýteným roztokom Na2CO3 a zmes sa extrahuje s CH2C12. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje sa a koncentruje. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,22 g (36,5 %) 2-chlór-N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]acetamidu (medziprodukt 13).
Príklad A7
Zmes 4-[ (4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,005 mol) a nitryl tetrafluórborátu (0,0025 mol) v acetonitrile (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 4 hodín.
·· • B • B
BB
- 41 B B
B B B B
B B · B
B B ···
B B B
BB BB
B B B B B
B B B B B ·
B B B B B
BB BBBB BB B
Materiál sa ochladí nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) na drvenom lade. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a žltá pevná látka sa odfiltruje. Pevná látka sa adsorbuje na oxide kremičitom a čistí sa stĺpcovou chromatografiou (eluent: 30%, 50%, 60%, 70% CH2CI?
v hexánoch). Rozpúšťadlo žiadanej frakcie sa odparí a zvyšok sa súši a získa sa 0,89 g (64 %) 3-nitro-4-[ (4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (medziprodukt 51).
Príklad A8
Zmes 2, 6-dichlór-N- (2,4, 6-trimetylfenyl) -4-pyrimidínamínu (0,00376 mol) v 2,0 M roztoku NH3 v 2-propanole (25 ml) a 0,5 M roztok NH3 v dioxáne (25 ml) sa zahrieva pod tlakom pri 110 až 115°C po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na Biotagu (eluent: 1:1
CH2CI2:hexánu). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa zmes 0,523 g 2-chlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamínu (medziprodukt 53) a 0,101 g 6-chlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2, 4-pyrimidíndiamínu (medziprodukt 50).
Tabuľky 1 a 2 uvádzajú medziprodukty, ktoré sa pripravia analogicky podlá jedného z vyššie uvedených príkladov.
Tabulka la
·· ·· ·· ·· • ·· 9 9 · · · • · · 9 9 9 9
9 999 999 9
9 9 9 9 9
99 99 9999
9
9 99
9 9
9 9
9 9
99 9
Mez. č. Pr. č. R* Rb Re x R5 R fyzikálne údaje teplota topenia
6 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -nh2 *
15 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3
16 Alb Cl H Cl 0 H -nh-ch3 152-155°C
17 Alb Cl H Cl 0 H -nh2 •
19 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-OH -
20 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-OH 111-113°C
21 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6Hj 133-134°C
22 A4 Cl H Cl ch2 H —NH-(CH2)3— -
23 A4 Cl H Cl ch2 H 0 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH 99-107®C
24 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H,) 138-140°C
25 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 132-135°C
26 A4 Cl H Cl· ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH 116-118eC
27 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-C6Hs 137-139°C
28 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-thi enyl) 113-114°C
29 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-pyridyl) 113.5-114°C
31 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 151-153°C
48 A5b ch3 ch3 ch3 NH H -H 142-143eC
50 A8 ch3 ch3 ch3 NH H -NH2
Tabulka 1b
R5
Mez. č. Pr. č. R1 Rb Rc X R5 R fyzikálne údaje teplota topenia
14 A2b H CN H NH H H 211-212°C
18 A5b CH3 ch3 CH3 NH CH3 H
30 A2b H CN H NH ch3 H
51 A7 no2 CN H NH H H 142-144eC
·· ·· · ·· • · · • · · • · • · e· ··· · ·· ee ·· ·· ····
Tabulka 2
Mez. č. Pr. č. Rs Rb Re x R5 R fyzikálne údaje
7 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -nh2
32 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3 •
33 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(l-pyrrolidinyl) 134-135°C
34 A4 Cl H Cl ch2 H 'NH-(CH2)2-(2-pyridyl) 130-133°C
35 A4 Cl H Cl ch2 H “NH-(CH2)2-(2-ihienyl) 98-99eC
36 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 104-109eC
37 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-CôHí) 149«150eC
38 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 137-139°C
39 A4 Cl H ci- ch2 H -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH -
40 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2OH 170-173°C
41 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 -
42 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-OH •
43 A4 CI H CI ch2 H -nh-ch2-c6h3 171-172°C
45 A4 Cl H CI ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH >60°C
46 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-o-ch2-c«hs 137-141’C
47 A4 CI H Cl ch2 H 55-60’C
49 A5b ch3 ch3 ch3 NH H 0 H 182-183’C
52 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6Hí 75-83’C
5? Alb ch3 ch3 ch3 NH H -nh2
54 A5b ch3 čh3 ch3 NH ch3 H
55 A5a Cl Cl Cl -0- H H 159-161’C
·· • ·
- 44 - ·· ·· • · · · • · · · • · ··* • · · ·· ·· ·· ·· . • · · · i t · · · i • · · · · í ! • · · · · ·· ··· 9· 9
B. Zlúčeniny všeobecného vzorca I'
Príklad BI
Zmes medziproduktu 42 a medziproduktu 19 (0, 004 mol) a
4-aminobenzonitrilu (0,0084 mol) sa zmiesi v zatavenej
skúmavke a zahrieva sa 16 hodín pod argónom na 160°C.
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpustí sa v CH2CI2/CH3OH 90/10 (20 ml) a pridá sa 5 g silikagélu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 97/3). Žiadaná frakcia sa pozbiera a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,31 g (18,1 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl] -6- [ (3-hydroxypropyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitrilu (zlúčenina 3).
Príklad B2
Medziprodukty 47 a 22 (0,00399 mol) a 4-aminobenzonitril (0,0012 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) sa miešajú pod argónom 16 hodín pri teplote 130°C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a schladí sa vodou (200 ml). Vzniknutá zrazenina sa mieša 16 hodín a oddelí sa filtráciou cez celit. Zvyšok sa rozpustí v zmesi CH3OH/CH2CI2 (10%, 200 ml), suší sa nad K2CO3, filtruje sa a odparí.
Vzniknutý materiál sa ďalej čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 95/5). Žiadaná frakcia sa pozbiera a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,43 g (21,7 %) 4-[[6-((2,6— -dichlórfenyl)metyl]— 2 —[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]45 ·· ·· ·· ·· ···· · · · · • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· • · · • · • · • · amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 39; 104 až 114°C).
Príklad B3
HCl/dietyléter (IN; 2,77 ml) sa vmieša pod atmosférou dusíka do roztoku medziproduktu 33 (0,00277 mol) v 1-metyl-2-pyrrolidinonu (4 ml) . Reakčná zmes sa zahrieva 5 minút. Potom sa pridá 4-aminobenzonitril (0,0061 mol) a reakčná zmes sa zahrieva na 100 °C po dobu 16 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa etylacetátom (10 ml). Organická vrstva sa premyje s NaOH (1 N; 2 x 100 ml), H20 (2 x 100 ml), solankou (50 ml), suší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Surový materiál sa čistí okamihovou chromatografiou (eluent: 2,5 až 7,5° CH3OH obsahujúci 10¾ NH4OH v CH2CI.?) . Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší a získa sa 0,160 g (12,0 %) 4-[ [4-[ (2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 13; teplota topenia 80 až 85°C).
Príklad B4
Kaša medziproduktu 14 (0, 005 mol) v CH2CI2 (150 ml) sa rýchlo mieša a ochladí sa pod dusíkom na 0°C. Injekčnou striekačkou sa pridá BBr3 (0,015 mol). Reakčná zmes sa rýchlo mieša po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa znova ochladí na 0°C a schladí NaOH (vodný, IN, 25 ml) . Dvojfázová, čiastočne ochladená zmes poskytuje zrazeninu, ktorá sa odfiltruje a suší a získa sa 2,5 g (91 %) 4-[[4-[(2,6dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]-
·· ·· • · · ·· • · · • · • · · • · ·· · benzonitrilu, dihydrobromidu.pentahydrátu (zlúčenina 15; teplota topenia 240 až 244°C).
Príklad B5
1,l-Dimetoxy-N,N~dimetylmetánamín (0,152 mol) sa pridá k 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimídinyl]amino]benzonitrilu (0,0008 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 dni a potom sa koncentruje. Surový produkt sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Žiadaná frakcia sa pozbiera a rozpúšťadlo sa odparí. Vzniknutý zvyšok sa tritúruje s hexánom a získa sa 0,15 g (42 %) N'-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]-N,N-dimetylmetánimidamidu (zlúčenina 26; teplota topenia 175 až 180°C).
Príklad B6
Pyperidín (0,12 ml) sa pridá k zmesi medziproduktu 13 (0,00047 mol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Pridá sa ďalší piperidín (0,14 ml). Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,05 g (21,5 %) N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyl) amino]-4-pyrimidinyl]-1-piperidínacetamidu (zlúčenina 25; teplota topenia 175 až 180°C).
• ·
• · •· ···· ··
Príklad B7
Pyridín (0,014 mol) sa pridá k zmesi 4-[ [4-amino-6-((2, 6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,0013 mol) v CH2CI2. Potom sa pridá po kvapkách roztok oktánoylchloridu (1,5 ekv.) v CH2CI2 (0,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Po kvapkách sa pridá ďalší oktánoylchlorid (3,5 ekv.) v CH2C12 a zmes sa mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje nasýteným vodným roztokom NaHCOj a zmes sa extrahuje s CH2CI2. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa surový produkt. Zvyšok sa rekryštalizuje z CHCI3 a získa sa 0,443 g (68,6 %) N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl)oktánamidu (zlúčenina 17; teplota topenia 135 až 137°C).
Príklad B8
a) Zmes medziproduktu 49 (0, 082 mol) a 5,4 N HCl v 2-propanole (0,086 mol) vo vode (300 ml) sa mieša a zahrieva na 40 až 45°C po dobu 30 minút. Pri teplote 40 až 45°C sa pridá 4-aminobenzonitril (0,242 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 4,5 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa alkalizuje pridávaním po častiach NaHCO3. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Táto frakcia sa mieša v etanole p.a. (100 ml), filtruje sa, premyje sa etanolom (50 ml), suší sa a získa sa 23,1 g (86 %) 4-[ [4-[ (2,4,6-trimetylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitrilu (zlúčenina 52).
• ·
• · ·· ·· •t ···· ··
b) Zmes 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,021 mol) a HC1 v 2-propanole (0,0095 mol) vo vode (30 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote 45°C. Pridá sa 4-amino-3,5-dimetylbenzonitril (0,025 mol) a reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku cez noc. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a neutralizuje sa s NaHCO3. Táto zmes sa extrahuje s etylacetátom. Oddelená organická vrstva sa premyje solankou, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH3CN, filtruje sa a suší. Zvyšok sa mieša vo vriacom CH2C12 (20 ml), potom sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa kryštalizuje z metylizobutylketónu, odfiltruje sa a suší a získa sa 0,3 g 4-[ [2-[ (kyanofenyl) amino] -4-pyrimidinyl] amino] -3, 5-dimetylbenzonitrilu (zlúčenina 69).
Príklad B9
a) 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,003 mol),
2,6-dibróm-4-metylbenzénamín (0,006 mol) a 1 M HC1 v dietylétere (4,5 ml) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa zmiesi v skúmavke a zahrievajú sa pod argónom dokiai sa všetok dietyléter neodparí. Skúmavka sa utesní a zahrieva na 170°C po dobu 2,5 dňa. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo a odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 až 99:0,9:0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu, odfiltruje sa a suší a získa sa 0,22 g (15,9 %) 4-[[4-[(2,6-dibróm-4-metylfenyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 61).
b) 4—[[4—[(4-chlór-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,01541 mol), 4-amino-3,5-dimetylbenzonitril (0,00219 • ·
• · ·· • · ·· ···· ·· · mol), l-metyl-2-pyrrolidinon (4 ml), 1,4-dioxán (15 ml) a diizopropyletylamín (0,0154 mol) sa zmiesia v nádobe pod prúdom argónu a zahrievajú sa na 160 až 230°C po dobu 16 hodín. Pridá sa CH2CI2 a IN NaOH a zmes sa mieša 1 hodinu a získa sa hnedá pevná látka (*). CH2CI2 filtrát sa oddelí a odparí a čistí sa okamihovou stĺpcovou chromatografiou (eluent: 2% CH3OH/CH2CI2) . Žiadané frakcie sa spoja, odparia sa do sucha a zvyšok sa mieša v CH2CI2. Pevná zrazenina sa odfiltruje, spojí sa s hnedou pevnou látkou (*) a rekryštalizuje sa z CH3CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,57 g (29 %) 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitrilu (zlúčenina 89).
c) 2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyltrifluórmetánsulfonát (0,0022 mol) a 2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)benzénamín (0,0044 mol) sa zmiesi v 1,4-dioxáne (2,5 ml) a zahrieva sa v zatavenej skúmavke pod Ar na 170°C po dobu 4 0 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 až 97:2,7:0,3). Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z CH3CN, odfiltruje sa a suší a získa sa 0,086 g (92 %) 4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 66) .
Príklad B10
K suspenzii NaH (0,006 mol) v 1,4-dioxáne (30 ml) sa pridá
2,4,6-trimetylfenol (0,006 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút a vytvorí sa číry roztok. Pridá sa • · • ·
- 50 ·· ·· ··· • · ···· • · ··
4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,004 mol) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku pod argónom po dobu 15 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, pridá sa 0,5 ml vody a potom 4 g silikagélu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2Cl2:CH3OH 100:0 až 97:3). Čisté frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,18 g (89,4 %) 4-[[-(2,4,6-trimetyl fenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 58).
Príklad Bil
Zlúčenina 52 (0,0015 mol) sa mieša vo vriacom etanole (8 ml). Pridá sa 6 M HCI v 2-propanole (0,0015 mol) a sol sa nechá kryštalizovať cez noc pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa 2-propanolom a suší sa a získa sa 0,47 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitrilhydrochloridu (1:1) (zlúčenina 53,.
Príklad B12
Zmes zlúčeniny 52 (0,00303 mol) a NaBOj. 411^0 (0,00911 mol) v CH3OH (30 ml) a H2O (10 ml) sa mieša pri spätnom toku 4 dni. Reakčná zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a zrazenina (*) sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2CI2/CH3OH gradient od 100/0 do 95/5) . Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,586 g (56 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamidu (zlúčenina 100).
Filtrát (*) sa čistí HPLC s reverznou fázou (elučný gra- 51 ·’···: ·..· ..
·· ··.
: :· ·· ···· dient: ((0,5% amóniumacetát v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 minút) 75/25/0, (44 minút) 0/50/50, (57 minút) 0/0/100, (61,1 až 70 minút) 75/25/0). Tri požadované frakčné skupiny sa pozbierajú a ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,18 g 4—[[4—[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxidu (zlúčenina 106) a 0,030 g 4-((4-((2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, Nl-oxidu (zlúčenina 107).
Tabulky 3, 4, 5 a 6 uvádzajú zlúčeniny vzorca I, ktoré sa pripravia podlá jedného z vyššie uvedených príkladov.
Tabulka 3
str e. Pr. č. NR’R* fyzikálne údaje (teplota topenia v °C)
I B2 -NH-(CH2)4-OH 161-163°C
2 B2 -NH-(CH2)z-OH 207-210°C
3 B2 -NH-(CH2)3-OH 152-154°C
4 B2 -nh-ch2-choh-c6h5 158-165°C
5 B2 ΓΠ 48-56’C
6 B2 0 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH 162-175eC; HCI (1:1)
7 B2 -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 181-182°C; HCI (1:1)
8 *B2 -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6R,) 72-80°C
9 B2 -nh-ch2-choh-ch2oh 189-192°C
10 B2 -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 72-80°C
• · ··
- 52 — • · • 9 9 · · ·
• · 44
444 ·· ·· ····
Stľ č. Pr. č. NR’R2 fyzikálne údaje (teplota topenia v °C)
11 B2 -NH-O-CH2-C6H5 -
12 B2 -NH-CH2-C6Hs -
13 B3 -NH-(CH2)2-(1 -pyrrolidinyl) 80-85°C
14 B2 -NH-(CH2)2-(2-thienyl) -
15 B4 -NH-OH 240-244eC
16 B2 -NH-(CH2)2-(2-pyridyl) 75-80’C
17 B7 -NH-CO-GjHis 135-137°C
18 B7 -NH-CO-CnH23 130-135°C
19 B2 -NH-(CH2)2-CN 255°C; HCI (1:1)
20 B7 -NH-CO-O-C2H5 >200°C
21 B7 -NH-CO-CH3 128-130°C
22 B7 -NH.CO.C3H7 >200°C
23 BI -nh2 94-97°C
24 BI -NH-CH3 178-180eC
25 B6 -NH-CO-CHo-í 1-piperidinyl) 175-180°C
26 B5 -N=CH-N(CH3)2 175-180°C
Tabuíka 4
' Stľ e. Pr. č. R' R R5 fyzikálne údaje | (tepl. topenia v ’C)
27 BI 4-Br-CgH4 H H -
28 BI H 4-Br-C6H4 H -
29 BI 4-CI-C6H4 H H -
30 BI H 4-CI-C6H4 H -
31 BI H (3-Br-6-pyridyl) H -
32 BI (3-Br-6-pyridyl) H H -
33 BI 4-F-C6H4 H H 77-80°C
34 BI H 4-F-C6H4 H >200eC
35 BI 4-CH3-C6H4 H H 76-79’C
36 BI H 4-CH3-CfiH4 ' . H 183-186’C
• · ·· ·· ·· • · · í ·· • · · β ··· ···· ·« » · · • 9 ·
str e. Pr. č. R' R” R5 fyzikálne údaje (tepl. topenia v °C 1
37 Bl c6h5 H H 85-90’C
38 Bl H CeHs H 182-187°C
39 B2 -(CH2)3— 0 4-CN-C6H4 H 104-114°C
40 B2 (CH2)2-OH 4-CN-C6H4 H 247-250°C; HCI (1:1)
41 Bl ch3 4-CN-C6H4 H >200’C
42 Bl (CH2)3-OH 4-CN-C6H4 H 91-105°C
43 B2 (CH2)4-OH 4-CN-C6H4 H 161-163°C
45 Bl H 4-CN-C6H4 H >200°C
46 Bl H 4-CN-C6H4 ch3 >200°C
47 Bl 4-CN-C6H4 H ch3 >200’C
48 Bl H 4-Br-C6H4 ch3 >200“C
49 Bl 4-Er-C6H4 H ch3 16S-170°C
R’
Stľ č. Pr. č. R' R R”' R5 fyzikálne údaje
50 Bl NH2 4-CN-C6H4 O-(2,6-diCl-C6H3) H >200’C
51 Bl CH2-(2.6-diCI-C6H3) H -NH-(4-CN-C6H4) H >200
90 B9a NH-(2-NOz-4-CN-C6Hj) 2,4,6-triCH3-C6Hj H H 165-168°C
91 NH-(3-OH-4-CN-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
92 B12 NH-(2.6-diCl-C6H3) 2.6-diCl-CeH3 H H 164-166°C
93 B9a NH-(2.416-triCHJ-C6H2) 4-CN-C6H4 H H 267-268eC
94 Bl NH-(4-CN-CíH*) 2,4,6-triCH3-C6Hj NHj H 263-264’C
95 Bl NH: 2,4,6-triCH3-CjH2 -NH-(4-CN-CôH4) H 233-234eC
96 B8a NH-(4-Cl-CfiH4) 2,4.6-triCH3-C«H2 H H
97 B8a NH-(2.4-diF-C6Hj) 2,4,6-triCHrCíHí H H
98 B8a 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
99 B 9a NH-(2,4,6-triCHj-CeH2) 4-CN-C6H4 H CH, 200-20leC
«Β
B · · • · · • ·
B ·
B·
BB ··
B · · !
B··
B b·
BB··
Stľ č. Pr. č. R' R” R”' R5 fyzikálne údaje
100 101 102 103 104 105 Bil B8a B8a BI 'Όψ, VC™, í -’OJ ’o NH-(4-CN-C6H<) NH-(2.4.6-triCHj-CéH,) 2.4.6- triCH3-C6H2 2.4.6- triCHrC6H2 2.4.6- triCH3-C6H2 H C6Hj-CH2- 2.4.6- triCHj-CíH2 H H H -CH2-(2,6-diCI-CíH2) H H H H H CH2 H H >200’C
Tabulka 6
W
CN
Stľ č. Pr. č. X R5 R6* R66 R60 r“ fyzikálne údaje ] (forma soli; tepl. topenia v
52 B8a NH H ch3 H ch3 ch3 217-2I8°C
53 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 HC1 (1:1)
54 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 HBr(l:l)
55 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 L-tartarát
56 B9a NH H ch3 H Br ch3 HC1 (1:1); 2I4-217°C
57 B9a NH H ch3 H H ch3 HC1 (1:1); > 270eC
58 B10 0 H ch3 H ch3 ch3 220-222°C
59 B10 S H Cl H H Cl 225-226°C
60 • B3 0 H Cl H Cl Cl 279-280°C
61 B9a NH H Br H ch3 Br 230-233°C
62 B9a NH H Br H ch(čh3)2 Br 198-200°C
1 · S · t ··· · ·
Stľ e. Pr. č. X Rs R6* R86 R8® Rw fyzikálne údaje 1 (forma soli; tepl. topenia v *<
63 B3 NH ch3 ch3 H CH3 ch3 236-237eC
64 B10 0 H Cl H Cl ch3 266-267°C
65 B9a NH H Cl H H Cl 253-255°C
66 B9c NH H Cl H cf3 Cl 239-240°C
67 B9c NH H Br H F Cl 244-245°C
68 B9a NH H Cl H Cl CH3 217°C
69 Í8b or B9a NH H CH3 H CN ch3 225-230°C
70 B9c NH H Br H Br F 210-214°C
71 B9c N(CH3) H ch3 H CH3 ch3 218-219°C
72 B9c NH H Cl H Cl Cl trifiuóracetát (1:1) 225-230°C
73 B10 S H ch3 H CH3 CHj 204.5-208°C
74 B10 0 H Br H Cl ch3 246-249°C
75 B9c NH H ch3 H Cl ch3 206-207eC
76 B9a NH H Cl H CN Cl >1SO°C
77 B9c NH H Cl H ocf3 Cl 1S5-19O°C
78 B9c NH H Br Cl Br Cl >265°C
79 B9c NH H Br H c3h7 Br 215-218°C
80 B9a NH H ch3 H C(CH3)3 ch3 203-205®C
81 B10 0 H ch3 H CN ch3 279-280°C
82 B9c NH CH3 ch3 H Cl ch3 235-237°C
83 B9b NH ch3 ch3 H CN ch3 H2O (1:1) trifiuóracetát (1:1); 274-275eC
84 B9c NH ch3 ch3 H C(CH3)3 ch3 23i-232’C
85 B9c NH ch3 ch3 •H Br ch3 218-219°C
86 B9c S ch3 ch3 H ch3 ch3 229-23O°C
87 B9a NH ch3 Br H C3H7 Br 197-198°C
88 B9a NH ch3 Br H CH(CH3)· i Br 157-158°C
89 B9b NH ch3 ch3 H CN ch3 >300°C
- 56 ·· ·· *. • · · · · · · • · · · · · i ,..»·· · fc Λ · · · »
.. ·· ·· ····
C. Farmakologický príklad
Príklad Cl koncový bod. simulovane
Pre in vitro vyhodnotenie antί-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovan/ testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-buňková línia, MT-4, u ktorej sa už skôr zistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36, 445 až 451, 1985), že je vysoko citlivá a permisívna, pokial ide o infekciu HIV, slúži ako cielená bunková línia. Inhibícia cytopatického účinku, indikovaného HIV, sa použila ako Životaschopnosť, ako HlV-infikovaných tak infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometricky cez in situ redukciu 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2, 5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Päťdesiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CC50 v μΜ) bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbanciu simulovane infikovanej Percentuálne vyjadrená ochrana, testovanej zlúčeniny u buniek, sa vypočítala pomocou nasledujúceho kontrolnej vzorky, dosiahnutá pomocou infikovaných HIV, vzorca:
(ODt)hiv (ODc)hiv (°dc)mock - (QDc)hiv vyjadrené v % pričom (ODt)hiv znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HlV-infikovaných bunkách; (ODcJhiv znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené HIV infikované bunky; (ODCt)mock znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené
- 57 ·· · · • · · · • · · · « · ··· • 9 · ·· «· ·· · simulovane infikované bunky; všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje päťdesiatpercentnú ochranu, pokial sa podía vyššie uvedeného vzorca vypočíta päťdesiatpercentná inhibičná koncentrácia (ICso v μΜ) . Pomer CC50 až ICso sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I účinne inhibujú HIV-1. Príslušné IC50, CC50 a SI hodnoty sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabulke 7 ďalej.
Tabulka 7
:o. lo. IC50 (μΜ) CC50 . (μΜ) SI
1 0,027 49.7 1860
2 0,035 >100 >2890
3 0,016 37.4 2558
4 0,315 >100 >317
5 0,094 56,2 598
6 0,020 24,4 1192
7 0,975 >100 >102
8 8,147 >100 >12
9 0,037 58,6 15S7
10 2,529 >100 >39
12 1,683 55,1 32
13 0,005 7, S 1557
14 2,183 89,0 40
1$ 0,003 9,0 2857
16 0,389 41,2 105
17 0,167 9.1 54
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
56 0,0023 1,9 839
57 0,0007 0,8 1153
5S 0,0029 >100 > 34482
59 0,0012 >100 > 83333
60 0,29 > 100 >350
61 0,0007 0,1 155
62 0,0032 8,7 2716
63 0,0017 0,3 198
64 0,12 >100 >840
65 0,18 0z2 1
66 0,0085 19,9 2347
67 0,0024 0,4 152
68 0,001 1,4 1367
69 0,0004 4,7 11632
70 0,0006 5,8 9641
71 0,0063 45,8 7275
·· *· · · ·· ·· ···· · · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 999 9999
9 9 9 9 9 9 9
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
18 2,1 59,9 29 72 0,0007 0,5 705
19 0,006 53,6 8642 73 0,0036 > 100 >27777
20 0,026 36,5 1413 74 0,010 >100 >9523
21 0,017 50,6 2910 75 0,0021 1,9 911
22 0,035 12,2 346 76 0,0033 5,2 1580
23 0,001 47,9 59935 77 0.0030 9.6 3188
24 0,020 54,0 2667 78 0,0028 0,4 144
25 0,079 >100 >1272 79 0,0031 4,8 1547
26 0,011 33,5 2990 80 0/)11 8,7 771
27 0,017 >20 >1169 81 0,0011 >100 > 90909
28 0,079 >20 >253 82 0,0026 0,4 151
29 0,015 >20 >1324 83 0,0008 0,4 541
30 0,088 >20 >228 84 0,012 9,3 753
31 0,024 86,8 3630 85 0,002 0,4 208
32 0,403 >100 >248 86 0,010 > 100 >9803
33 0,042 43,4 1038 87 0,0031 2,2 711
34 0,319 57,8 181 88 0,0027 2,1 767
35 0,103 42.3 409 89 0,0007 0,4 619
36 0,323 >100 >309 90 3/4 0,0025 30,8 9
37 0,443 33,4 75 91 4.9 1976
38 2,449 32,4 13 92 45,0 >90,0 >2
39 1,531 >100 >65 93 0,0035 48,1 13743
40 0,253 40,2 • 158 94 0,0022 Π,. 5064
41 1,986 34,2 17 95 0,0006 7,7 12783
42 0,352 35,5 88 96 0,0031 5,8 1885
43 0,603 >100 >165 97 0,032 13,2 415
45 0,010 56,3 5688 98 2,0 13,8 7
46 45,2 >100 >2 99 0,16 59,7 367
47 0,004 >100 >27027 100 0,075 0,8 10
48 44,2 >100 >1 101 0,053 29,5 558
49 0,058 45,2 786 102 0,0082 0,5 63
50 0,518 52,0 100 103 0,022 > 100 4555
51 0,452 >100 >221 104 0,0034 18,6 5476
52 0,001 2,08 2314 105 52,1 <52.1 <1
53 0,0006 L3 2111
e · · · • · · · • · · • · · · · • · · ·· · · «· • · * · • · · • · · • · · ·· ···· ·· ·
D. Príklady kompozícií
Nasledujúce formulácie majú ilustrovať typické farmaceutické kompozície podlá vynálezu, vhodné pre systematické alebo topické podanie zvieratám a ludským subjektom.
Výraz účinná zložka (A.I. - active ingredient), ako je tu uvedený, označuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelnú adičnú sol.
Príklad D.l: tablety potiahnuté fóliou
Príprava jadra tablety
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premiešala a potom humidifikovala roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridalo 100 g mikrokryštalickej celulózy a 10 g hydrogénovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiesilo a zlisovalo do tabliet. Týmto spôsobom sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridalo 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlórmetánu. Posledne menovaný roztok sa pridal do skôr menovaného roztoku a potom sa pridalo 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml kon- 60 ·· ·· • · · · • · · · « · ··· • · · ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· • · · ·· · centrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizovalo. Jadrá tabliet sa potiahli takto získanou zmesou v poťahovacom zariadení.

Claims (24)

00 · každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci-6alkyl, Ci-ealkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; alebo Ci_6alkyl substituovaný s kyano alebo aminokarbonylom; R5 je vodík alebo Ci_4alkyl; L je Ci-ioalkyl, C3-ioalkenyl, C3-iOalkinyl, C3-7cykloalkyl alebo Ci-iOalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje C3-7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl alebo indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halogén, hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci-ealkylkarbonyl; alebo L je -X1-R6 alebo -X2-Alk-R7 kde R6 a R7 sú nezávisle fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halogén, hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-ealkyl karbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, formyl, kyano, aminokoarbonyl, nitro, amino, trihalometyloxy a trihalometyl; a X1 a X2 sú vždy nezávisle -NR3-, -NH-NH-, -N=N~, -0-, —S—, -S(=0)- alebo -S(=0)2-; Alk je Ci_4alkándiyl; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje halogén, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, kyano, nitro a trifluórmetyl; • · • · I ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ··· Het je alifatický alebo aromatický heterocyklický zvyšok, kde uvedený alifatický, heterocyklický zvyšok je vybratý zo súboru, ktorý zahrňuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrotienyl, kde každý z uvedeného alifatického heterocyklického zvyšku môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zvyšok je vybratý zo súboru, ktorý zahrňuje pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zvyškov môže byť substituovaný hydroxyskupinou; pre prípravu liečiva na liečenie subjektov, ktoré trpia infekciou HIV. 0000 «0 0 · · • e « 0 0 0
1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca jej N-oxidu, farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli a jej stereoizomérnej formy, kde A je CH, CR4 alebo N;
n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
Q je vodík alebo -NR^-;
R1 a R2 sú vždy nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, hydroxy, C;-:2alkyl, Ci-:2alkyloxy, C:-i2alkylkarbonyl, Ci-i2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (Cicalkyl) amino, mono- alebo di (Ci-i2alkyl) aminokarbonyl, kde každá z vyššie uvedených Ci-i2alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahrňuje hydroxy, Ci-Salkyloxy, hydroxyCi_6alkyloxy, karboxyl, Ci-ealkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- alebo di (Ci-galkyl) amino, aryl a Het; alebo
R1 a R2 spolu môžu tvoriť pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido alebo mono- alebo di (C:-i2alkyl) aminoCi-4alkylidén;
R3 je vodík, aryl, Ci-5alkylkarbonyl, Ci_salkyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, Ci-salkyl substituovaný Ci-galkyloxykarbonylom; a • · 0 · · • · · · · • · ··· · · • < · 0 • 0 0 0
0 · · • 0 0 0 • 0
2, 6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2, 6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróra-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.
2, 6-dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl,
2,6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl, ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· 9 9 9 9999
2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2, 4-dichlór-6-metylfenyl,
2.4.6- trimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl, časť NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl) predstavuje p-kyanoanilíno a je v 2 polohe pyrimidínového kruhu.
2.6- dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl, 4-kyano-2,6-dimetylfenyl; alebo L je -X2-Alk-R7, kde -X2-Alk- je -NH-CH2- a R7 je fenyl.
2.6- dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl,
2.6- dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl,
2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl,
2.4.6- trimetylfenyl, 2, 4-dibróm-3,5-dichlórfenyl,
2. Použitie zlúčeniny ako je nárokovaná v nároku 1, kde n je aspoň 1 a aspoň jedno z R* je kyano.
3, 5-dichlór-4- [ [2- [ (4-kyanofenyl) amino] -4-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
• 4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
ich N-oxidy, farmaceutický prijatelné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid;
N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4- [ (4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimetylbenzonitril;
4- [ [4- [(4-(1,1-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
·· ·· ·· ·· • · · · ···· • · · · · · · • · ··· · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· • · · • I • · • · ·· ·
4- [ [4- [ (2, 4, 6-trimetylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzamid;
4- [ [4- [ (2, 6-dibróm-4-propylfenyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4- [ [4- [ (2, 4-dibróm-3, 6-dichlórfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4-[[4-[[2, 6-dichlór-4- (trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4- (2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy) -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4- [[4- [(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 4, 6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetônitrií;
4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·· ·· ····
4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitri1;
N2-(4-brómfenyl)-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-kyanoetyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrií;
4-[[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · » • · · · ·· · · · • · ··· · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ··«· ·· ·
4-[[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)etyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril-monohydrochlorid;
4-[[4-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl) amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl] -4-pyrimidinyl]acetamid;
N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;
4- [ [4- [ (2,4-dichlórfenyl)metyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitri1;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4. Použitie zlúčeniny ako je nárokovaná v nároku 1 až 3, kde zlúčenina má vzorec
Q
- 64 ·· ·· > B B | · · · ·
J e ·· t · » B ·
BB ·· • 4 · BB BBBB
B B BB
5. Zlúčenina všeobecného vzorca jej N-oxid, farmaceutický prijateľná adičná soľ a stereochemicky izomérna forma, kde L, Q, R3, R4, R5 a A majú význam uvedený vo vzorci I a
R4 je halo, Ci-galkyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalometyl, trihalometyloxy alebo Ci-ealkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom;
n' je 0, 1, 2 alebo 3;
s podmienkou, že Q a L sú iné ako anilíno, 2,4,6-trinitroanilíno, 3-metoxyanilíno, 4-metoxyanilíno, 3,4-dimetoxyanilíno, 3-chlór-4-fluóranilíno, 4-kyanoanilíno, 2— (Cx-e) — anilíno, 4-(Ci-g) anilíno, 3-chlóranilíno, 4-brómanilíno, 4-nitroanilíno a 4-chlóranilíno.
6-[(2, 6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
6. Zlúčenina ako vzorec je nárokovaná v nároku 5, kde zlúčenina má
7. Zlúčenina ako je nárokovaná v nároku 6, kde L a Q sú iné ako anilíno, 2, 4, 6-trinitroanilíno, 4-(Ci-6alkyl) anilíno, 4-brómanilíno, 4-nitroanilíno a 4-chlóranilíno.
• ·
- 65 ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· · ·· ·· ·
8, kde L je 2, 6-dichlórbenzyl alebo L je -X^R6, kde X1 je -NR3-, -S- alebo -0- a R6 je 2,4,6-trichlórfenyl,
8. Zlúčenina ako je nárokovaná v nároku 6 alebo 7, kde R4' je kyano, aminokarbonyl alebo Ci-6alkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom.
9 9 9 9 9 · 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 999 9999
·· ·· ·· ·· ·· • · · · · 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9, kde Q je vodík, L je -Xi-R6, kde X1 je -NH- a R6 je
9. Zlúčenina ako je nárokovaná v ktoromkolvek nároku 5 až
10. Zlúčenina ako je nárokovaná v ktoromkolvek nároku 5 až
11. Zlúčenina ako je nárokovaná v ktoromkolvek nároku 5 až 10, kde R4' je halo, kyano, aminokarbonyl alebo kyanoCi-6alkyl; n je nula, A je CH, R3 je vodík; R5 je vodík alebo metyl; Q je vodík alebo NHR1; a L zahrňuje fenyl, 2,4,6-trichlórfenyl, 2, 4,6-trimetylfenyl, 2, 4-dibróm-3,5-dichlórfenyl,
12. Zlúčenina ako je nárokovaná v nároku 5, kde zlúčenina je
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje farmaceutický prijatelný nosič a terapeuticky aktívne množstvo zlúčeniny ako je definovaná v ktoromkolvek nároku 5 až 12.
·· ·· • · · · • · · i • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···* • · • · · • · ·· ·
14. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku ako je definovaný v nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny ako je definovaná v ktoromkolvek nároku 5 až 12 bezprostredne zmiesi s farmaceutický prijatelným nosičom.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny ako je definovaná v nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje a) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II-A, kde W1 je vhodná odštepujúca sa skupina s amínovým derivátom všeobecného vzorca III, prípadne v rozpúšťadle, v inertnej atmosfére pre reakciu, prípadne v prítomnosti kyseliny (Π-A) (Π0 (I1) kde Q, R3, R4, R4
R5, A a n' a L majú význam uvedený v nároku 5 b, reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II-B, kde W1 je vhodná odštepujúca sa skupina s amínovým derivátom všeobecného vzorca VI, prípadne v rozpúšťadle, v inertnej atmosfére pre reakciu, prípadne v prítomnosti kyseliny (H-B) (VI) (D
c) reakciu medziproduktu H-Xx-R6 s medziproduktom všeobecného vzorca II-C vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne v ·· ·· ·· ·· ·ί ···· ···· ··· • · · · ·· β ·· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· · prítomnosti vhodnej kyseliny alebo bázy; takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde L je -Χ1-!^6, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom ľ-c.
alebo ak je to žiadúce, zlúčeniny všeobecného vzorca.· ΓΛ sa prevedú na iné podlá transformácií známych v stave techniky, a ďalej, ak je to žiadúce, zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sa prevedú na terapeuticky aktívnu netoxickú kyslú adičnú sol spracovaním s kyselinou alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú bázickú adičnú sol spracovaním s bázou alebo opačne, kyslá adičná sol sa prevedie na voľnú bázu spracovaním s bázou alebo bázická adičná sol sa prevedie na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a ak je to žiadúce, pripravia sa ich stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy.
16. Zlúčenina ako je nárokovaná v nároku 5 pre použitie ako liečivo.
17. Kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je definovaná v nároku 1 a iné antiretrovírusové zlúčeniny.
18. Kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca ľ ako je definovaná v nároku 5 a iné antiretrovírusové zlúčeniny.
19. Kombinácia ako je nárokovaná v nároku 17 alebo 18 pre použitie ako liečivo.
20. Produkt obsahujúci (a) zlúčeninu všeobecného vzorca I, ako je definovaná v nároku 1 a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ako kombinačný prostriedok pre súčasné, oddelené alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečbe.
21. Produkt obsahujúci (a) zlúčeninu všeobecného vzorca ľ, ako je definovaná v nároku 5 a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ako kombinačný prostriedok pre súčasné, oddelené alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečbe.
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívne zložky (a) zlúčeninu všeobecného vzorca I ako je definovaná v nároku 1 a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu.
23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívne zložky (a) zlúčeninu všeobecného vzorca ľ ako je definovaná v nároku 5 a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca 11'-B kde R3, R4, R4', n', A a L majú význam definovaný v nároku 5 a W1 je halogén.
SK1406-2000A 1998-03-27 1999-03-24 Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound SK287996B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963298P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201587A EP0945442A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted pyrimidine derivatives
EP98203948 1998-11-25
PCT/EP1999/002043 WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14062000A3 true SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
SK287996B6 SK287996B6 (sk) 2012-09-03

Family

ID=27239326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1406-2000A SK287996B6 (sk) 1998-03-27 1999-03-24 Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0945443B9 (sk)
JP (1) JP3507917B2 (sk)
KR (1) KR100699514B1 (sk)
CN (1) CN1214014C (sk)
AP (1) AP1468A (sk)
AT (1) ATE232521T1 (sk)
AU (1) AU751573C (sk)
BG (1) BG64702B1 (sk)
CA (1) CA2324919C (sk)
CZ (1) CZ299380B6 (sk)
DE (1) DE69905306T2 (sk)
DK (1) DK0945443T3 (sk)
EA (1) EA002973B1 (sk)
EE (1) EE04850B1 (sk)
ES (1) ES2193660T3 (sk)
HR (1) HRP20000620B1 (sk)
HU (1) HU230522B1 (sk)
ID (1) ID26291A (sk)
IL (1) IL138669A0 (sk)
MY (1) MY126493A (sk)
NO (1) NO317424B1 (sk)
NZ (1) NZ506679A (sk)
OA (1) OA11492A (sk)
PL (1) PL202675B1 (sk)
PT (1) PT945443E (sk)
SI (1) SI0945443T1 (sk)
SK (1) SK287996B6 (sk)
TR (1) TR200002760T2 (sk)
TW (1) TW531534B (sk)
UA (1) UA72458C2 (sk)
WO (1) WO1999050250A1 (sk)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DE69900297T2 (de) * 1998-07-14 2002-05-02 Basf Ag Akarizid und insektizid wirksame, substituierte Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
EA004049B1 (ru) 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
JP4535350B2 (ja) * 1998-11-17 2010-09-01 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤
AU755538B2 (en) 1998-11-17 2002-12-12 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. Pyrimidinylbenzimidazole and triazinylbenzimidazole derivatives and agricultural/horticultural fungicides
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000049001A2 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxy-, phenylthio-, phenylamino-, benzyloxy-, benzylthio- or benzylaminopyrimidine insectidices and acaricides
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
TR200103336T2 (tr) 1999-03-17 2002-04-22 Astrazeneca Ab Amid türevleri.
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
KR100785360B1 (ko) * 1999-09-24 2007-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US20030004174A9 (en) * 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
CA2407754C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE398109T1 (de) * 2000-08-08 2008-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-pyrimidinamine derivate, pharmazeutische zusammenstellungen und verwandte methoden
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1307173C (zh) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
KR20040100835A (ko) 2001-02-15 2004-12-02 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정된 제약및 갑상선 내분비 호르몬 구성물 및 그제조방법
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60238847D1 (de) 2001-07-13 2011-02-17 Btg Internat Ltd Company No 2664412 Pyrimidinderivate enthaltendes medikament
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
WO2003032997A1 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2003037891A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
KR20040062557A (ko) * 2001-11-01 2004-07-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타제 키나제 3β 억제제로서의아미노벤즈아미드 유도체
CN1582277A (zh) 2001-11-01 2005-02-16 詹森药业有限公司 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
AU2003235741B8 (en) 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
AR038368A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE521592T1 (de) 2002-03-13 2011-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Histone-deacetylase-inhibitoren
EA007099B1 (ru) 2002-03-13 2006-06-30 Янссен Фармацевтика Н. В. Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
NZ537752A (en) 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
CA2686429C (en) 2002-08-09 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7504410B2 (en) * 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
AU2004213173B2 (en) * 2003-02-07 2010-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazines
NZ541902A (en) * 2003-02-07 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1648467T3 (en) 2003-07-17 2018-06-25 Janssen Sciences Ireland Uc PROCEDURE FOR MANUFACTURING PARTICLES CONTAINING AN ANTIVIRUS AGENT
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
EP2287156B1 (en) * 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
ES2361835T3 (es) 2003-09-25 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de purina inhibidores de la replicación del hiv.
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8099262B2 (en) 2004-03-02 2012-01-17 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
NZ552865A (en) 2004-07-28 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5031564B2 (ja) * 2004-08-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
WO2006035068A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
ATE542802T1 (de) 2004-09-30 2012-02-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-inhibierende 5-substituierte pyrimidine
ATE520680T1 (de) 2004-09-30 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-hemmende 5-heterocyclylpyrimidine
MX2007005159A (es) 2004-10-29 2007-06-26 Tibotec Pharm Ltd Derivados de pirimidina biciclicos inhibidores del vih.
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
KR101278397B1 (ko) 2005-01-19 2013-06-25 리겔 파마슈티칼스, 인크. 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 및 이의 용도
JP5148483B2 (ja) 2005-05-26 2013-02-20 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ４−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニル）アミノベンゾニトリルの製造方法
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
BRPI0619096A2 (pt) 2005-12-01 2011-09-13 Hoffmann La Roche derivados de ácidos vinìlogos
DK1979326T3 (da) 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
AU2007233737B2 (en) 2006-03-30 2012-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
JP5070278B2 (ja) * 2006-03-30 2012-11-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン
WO2007146977A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
TWI432427B (zh) * 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
HRP20141260T1 (xx) 2006-12-08 2015-03-13 Irm Llc Spojevi i sastavi kao inhibitori kinaze proteina
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
JP5185283B2 (ja) * 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
TWI475996B (zh) 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8153790B2 (en) 2009-07-27 2012-04-10 Krizmanic Irena Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
CN101723904B (zh) * 2009-11-26 2012-02-08 复旦大学 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
JP2013537240A (ja) 2010-09-20 2013-09-30 カリウス セラピューティクス エスエー 糖尿病および脂質異常症の処置のための方法および組成物
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
AU2013221286B2 (en) * 2012-02-17 2017-06-15 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (RSV)
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
US10172856B2 (en) 2017-04-06 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators
US20240277829A1 (en) 2021-08-03 2024-08-22 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
US20250302939A1 (en) 2022-05-10 2025-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
JPH0968784A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1245567A1 (en) 2002-10-02
NO317424B1 (no) 2004-10-25
EP1245567B1 (en) 2011-03-02
AU751573C (en) 2003-10-09
TR200002760T2 (tr) 2000-12-21
ES2193660T3 (es) 2003-11-01
IL138669A0 (en) 2001-10-31
AU751573B2 (en) 2002-08-22
HUP0101204A3 (en) 2002-08-28
HRP20000620A2 (en) 2001-06-30
WO1999050250A1 (en) 1999-10-07
CA2324919C (en) 2006-10-17
CN1295564A (zh) 2001-05-16
NO20004810L (no) 2000-09-26
EE200000532A (et) 2002-02-15
BG104738A (en) 2001-04-30
ATE232521T1 (de) 2003-02-15
PL343196A1 (en) 2001-07-30
EP0945443B9 (en) 2003-08-13
NZ506679A (en) 2002-11-26
EP0945443A1 (en) 1999-09-29
UA72458C2 (uk) 2005-03-15
EE04850B1 (et) 2007-06-15
TW531534B (en) 2003-05-11
MY126493A (en) 2006-10-31
PL202675B1 (pl) 2009-07-31
DK0945443T3 (da) 2003-06-02
OA11492A (en) 2004-05-06
SI0945443T1 (en) 2003-08-31
EP0945443B1 (en) 2003-02-12
CA2324919A1 (en) 1999-10-07
DE69905306D1 (de) 2003-03-20
CZ20003425A3 (cs) 2001-02-14
CZ299380B6 (cs) 2008-07-09
KR20060083440A (ko) 2006-07-20
PT945443E (pt) 2003-06-30
HUP0101204A2 (hu) 2001-10-28
SK287996B6 (sk) 2012-09-03
JP2002509920A (ja) 2002-04-02
EA002973B1 (ru) 2002-12-26
HU230522B1 (hu) 2016-10-28
HK1035901A1 (en) 2001-12-14
NO20004810D0 (no) 2000-09-26
CN1214014C (zh) 2005-08-10
EA200000990A1 (ru) 2001-02-26
ID26291A (id) 2000-12-14
JP3507917B2 (ja) 2004-03-15
AU3599699A (en) 1999-10-18
AP1468A (en) 2005-09-23
KR100699514B1 (ko) 2007-03-26
HRP20000620B1 (en) 2009-07-31
DE69905306T2 (de) 2003-11-27
AP2000001912A0 (en) 2000-09-30
BG64702B1 (bg) 2005-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6440986B2 (en) HIV Inhibiting pyrimidine derivatives
AU751573C (en) HIV inhibiting pyrimidine derivatives
US20030186990A1 (en) Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
SK287269B6 (sk) Derivát pyrimidínu, jeho použitie, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, kombinácia a produkt s jeho obsahom
SK285240B6 (sk) Antivírusové prostriedky
EP0945442A1 (en) Trisubstituted pyrimidine derivatives
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20190324