[go: up one dir, main page]

SK133998A3 - New carboxylic acid derivatives, their production and use - Google Patents

New carboxylic acid derivatives, their production and use Download PDF

Info

Publication number
SK133998A3
SK133998A3 SK1339-98A SK133998A SK133998A3 SK 133998 A3 SK133998 A3 SK 133998A3 SK 133998 A SK133998 A SK 133998A SK 133998 A3 SK133998 A3 SK 133998A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
alkylthio
phenyl
Prior art date
Application number
SK1339-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Riechers
Dagmar Klinge
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Heinz Hillen
Liliane Unger
Bernd Elger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK133998A3 publication Critical patent/SK133998A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylovej ! I kyseliny, ich prípravy a použitia. f
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, ktorý sa skladá z 21 aminokyselín a syntetizuje sa a uvoľňuje vaskulárnym endotelom. Endotelín jestvuje v troch izomérnych formách, ET-1, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom texte endotelín alebo ET označuje jeden alebo všetky izomérne formy endotelínu. Endotelín je účinným vazo-, konstriktorom a má značný vplyv na tonus ciev. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobená viazaním receptor (Náture, 332, 411 až 415, 1988;
440 - 444, 1988 a Biochem. Biophys. Res
- 875, 1988).
endotelínu na jeho FEBS Letters, 231, Commun. , 154 868
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje pretrvávajúcu vazokonstrikciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, čo môže viesť k ochoreniam. V literatúre sa uvádza, že endotelín spôsobuje celý rad ochorení; ako sú vysoký krvný tlak, infarkt myokardu, zlyhanie srdca, zlyhanie obličiek, pulmonárna hypertenzia, Raynaudov syndróm, cerebrálny angiospazmus, aterosklerózu, mŕtvica, benígna hypertrofia prostaty a astma (Japan J. Hypertension 12, 79 (1989), J. Vascular. Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Náture 344, 11 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Strake 25, 904 (1994), Náture 365, 759 (1993), J. Mol. Celí. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996)).
Preto zlúčeniny, ktoré špecificky inhibujú viazanie endotelínu na receptor by mali taktiež antagonizovať rozličné vyššie uvedené fyziologické vplyvy endotelínu a tým byť hodnotnými liečivami.
Nemecká patentová prihláška č. P 44 36 851.8 opisuje nasledujúce zlúčeniny ako antagonisty receptora endotelínu: c6hs n-/
HO — CH2 — CH2 — 0 — C— CH — 0 -( O/
I I N-\
C6Hs COOH
OCK3
CíHS
OCH3
OCH3 N \
HOOC-CH2 — CH2 — O — C— CH — 0 —( O/
I I N~\
CÄHS COOH ocej
CfiHs í
HO-CH2 - CH2 — 0 — C — CH —
I I
C6H5 COOH
OCn3 liny sú dobrými inhibítormi endotelínových receptorov a že tieto zlúčeniny súčasne vykazujú relatívne nízku plazmovú väzbovosť.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
R4 r6-z-c-CH-q-¢/
N—/
O.
R2
R5 R (I)
R3 v ktorom znamená formylovú skupinu, tetrazol, nitril, skupinu COOH alebo zvyšok, ktorý sa dá hydrolyzovat na COOH, a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R2 halogén, Cj-C^-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy alebo C^-C4~alkyltio;
X dusík alebo CR14, kde R14 znamená vodík alebo
C^-C^-alkyl, alebo C14 tvorí spolu s CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo dvoma C1-C4-alkylovými skupinami a v ktorom vždy jedna metylénová skupina môže byt nahradení kyslíkom, sírou, -NH alebo -NC1_4~alkylom;
R3 halogén, C1-C4-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4~alkoxy C1-C4~halogénalkoxy, -NH-O-C1_4-alkyl alebo C1-C4~alkyltio alebo CR3 je viazaný k CR14, ako je uvedené vyššie, pričom sa vytvorí 5- alebo 6-členný kruh;
R4 a R5 (ktoré môžu byt rovnaké alebo rozdielne):
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, Cj-C^halógénalkoxy, fenoxy, C^-C4-alkyltio, aminoskupina, C1-C4-alkylamino alebo C-^-C4-dialkylamino;
fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénová, etylénová,' alebo etenylénová skupina, atóm kyslíka alebo síry alebo S02, NH alebo N-alkylová skupina, alebo C-j-Cy-cykloalkyl;
R C^C^-alkyl, C3-C10-alkenyl alebo c3-C10-alkinyl, pričom každý zvyšok je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zahrňujúcich hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu, RzRyN-CO-, kde Ry a Rz znamenajú, nezávisle od seba, vodík, C^-Cg-alkyl; sulfonylová skupina, kyanoskupina, guanidínová skupina;
Z síra alebo kyslík.
Zlúčeniny a medziprodukty na ich prípravu, napríklad IV a VI, môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Takéto zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako i
čisté enantioméry a čisté diastereoméry alebo ako ich zmes. Výhodné je použitie enantiomérovo čistých zlúčenín ako účinných látok.
Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylovej kyseliny na výrobu liečiv, predovšetkým na výrobu inhibítorov receptorov endotelínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia tak, že sa vychádza z epoxidov IV, ktoré sa môžu získať bežným spôsobom, napríklad ako je opísané v J. March., Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 1983, str. 862 a 750, z ketónov II alebo z olefínov III:
R
III
Deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť reakciou epoxidov všeobecného vzorca IV (napríklad s R = R00R10) s alkoholmi alebo tiolmi všeobecného vzorca V, v ktorom R6 a Z majú významy uvedené v nároku 1.
R4 i
x V + R6ZH -> R-Z — C-CH-OH VI
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa pritom zahrievajú so zlúčeninou vzorca V v molárnom pomere okolo 1 : 1 až 1 : 7, výhodne 1 až 3 molárne ekvivalenty , pri teplote od 50 do 200 ’C, výhodne 80 až 150 C.
Ďalšie funkčné skupiny v Ra sa pri reakcii so zlúčeninou' vzorca IV na začiatku chránia konvenčným spôsobom; napríklad alkoholy sa môžu chrániť ako acetáty, dioly ako acetály a karboxylové skupiny ako estery. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť • po reakcii zlúčeniny vzorca VI so zlúčeninou VII.
“ Reakcia sa tiež môže uskutočňovať v prítomnosti rozpúšťadla. Na tento účel sa môžu použiť všetky rozpúšťadlá, ktoré sú inertné voči použitým reagentom.
Príkladmi takýchto rozpúšťadiel sú voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, ktoré môžu byť prípadne chlórované, ako je hexán, cyklohexán, petroléter, zmesi uhlovodíkov, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, tetrachlorid uhličitý, etylchlorid a trichlóreťylén, étery, ako diizopropyléter, dibutyléter, metylterc.butyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrofurán, ketóny, ako acetón, metyletylketón, metylizopropylketón a metylizobutylketón, nitrily, ako acetonitril a propionitril, alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, butanol a etylénglykol, estery, ako etylacetát ako dimetylformamid a dimetylacetamid, ako dimetylsulfoxid a sulfolán, zásady, ako pyridín a N-metylpyrolidón, cyklické močoviny, ako 1,3-dimetyl-2-imidažolidinón a 1,3-dimetyl-3,4>5,6-tetrahydro5 -2(lH)-pyrimidinón.
a amylacetát, amidy, sulfoxidy a sulfóny, < Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 °C po teplotu varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Prítomnosť katalyzátora môže byť výhodná. Vhodnými katalyzátormi sú v tomto prípade silné organické a anorganické kyseliny a Lewisove kyseliny. Ako príklady možno okrem iného uviesť kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu tri6 fluóroctovú, kyselinu, p-toluénsulfónovú, dietyléterát fluoridu boritého a alkoholáty titaničité.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu získať v enantiomérne čistej forme, pričom sa vychádza z enantiomérne čistých zlúčenín všeobecného vzorca IV, ktoré sa nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca V opísaným spôsobom.
Ďalej sa môžu získať enantiomérne čisté zlúčeniny vzorca VI, pričom sa uskutočňuje klasické racemické štiepenie s racemickými alebo diasteroizomérnymi zlúčeninami vzorca VI s použitím vhodných enantiomérne čistých zásad, ako je brucín, strychnín, chinín, chinidín, chinchonidín, chinchonín, yohimbín, morfín, dehydroabietylamín, efedrín (-), ( + ), deoxyefedrín, ( + ), (-), treo-2- -amino-l-(p-nitrofenyl)-1,3-propándiol ( + ), (-) z treo-2-(N,N-dimetylamino)-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol ( + ), (-), treo-2-amino-l-fenyl-l,3-propándiol ( + ), (-), a-metylbenzylamín ( + ), (-) , a-(l-naftyl)etylamín ( + ), (-) , a-(2-naftyl)etylamín ( + ), (-), aminometylpinón,. N,N-dimetyl-1-fenyletylamín, N-metyl-l-fenyletylamín, 4-nitrofe'nyletylamín, pseudoefedrín, norefedrín, norpseudoefedrín, deriváty aminokyselín, deriváty peptidov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia vynálezu sa môžu pripraviť napríklad reakciou derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VI, v ktorom substituenty majú uvedený význam so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
Vil pričom R15 znamená halogén alebo R16-SO2-, kde R16 môže predstavovať Cj-C^j-alkyl, C1-C4-halogénalkyl alebo fenyl. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v jednom z vyššie uvedených inertných riedidiel s pridaním vhodnej zásady, napríklad zásady, ktorá deprotonuje medziprodukt VI, pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca VII sú známe a niektoré z nich komerčne dostupné, alebo sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi.
Ako zásada sa môže použiť hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organokovová zlúčenina, ako je butyllítium, alebo amid alkalického kovu, ako diizopropylamid lítny alebo amid lítny.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu tiež pripraviť tak, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, napríklad zlúčenín vzorca I, kde R1 znamená hydroxylovú skupinu, ktoré sa najskôr prevedú bežným spôsobom na aktivovanú formu, ako je halogenid, anhydrid alebo imidazolid, a ich následnou reakciou s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR10. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v bežných rozpúšťadlách a často sa vyžaduje pridanie zásady, pričom sú v tomto prípade vhodné vyššie uvedené zásady. Tieto dva kroky je možné zjednodušiť napríklad tak, že karboxylová kyselina nechá pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu, v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je karbodiimid.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť tiež tak, že sa vychádza zo solí vhodných karboxylových kyselín, napríklad zo zlúčenín vzorca I, kde R znamená skupinu COR1 a R1 predstavuje OM, pričom M môže znamenať katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalickej zeminy. Tieto soli môžu reagovať s celým radom zlúčenín vzorca R-^-A, kde A znamená bežnú nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm, jód, alebo aryl- alebo alkylsulfonyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, alkylovou alebo halogénalkylovou skupinou, ako je toluénsulfonyl a metylsul8 fonyl, alebo iná ekvivalentná odstupujúca skupina. Zlúčeniny vzorca R1-A s reaktívnym substituentom A sú známe alebo sa môžu lahko pripraviť spôsobmi známymi pre odborníkov v odbore. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v bežných rozpúšťadlách a výhodne sa uskutočňuje s prídavkom zásady, pričom vhodnými sú vyššie uvedené zásady.
Zvyšok R vo vzorci I sa môže meniť v širokom rozsahu. R znamená napríklad skupinu
O = C - R1 pričom R1 má nasledujúce významy:
a) vodík;
b) sukcinylimidoxylová skupina;
c) 5-členný heteroaromatický systém viazaný pomocou atómu dusíka, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu, predovšetkým fluór a chlór, a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov:
C1-C4~alkyl, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl,
2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, 1-butyl, 2-butyl;
C-L-C^-halogénalkyl, predovšetkým C1-C2~halogénalkyl, 1 ako je f luórmetyl,' dif luórmetyl, trif luórmetyl, chlórdif luórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl,
1-fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-chlór-2,2-dif luóretyl, 2,2-dichlór-2-fluóretyl, 2,2,2-trichlóretyl a pentafluóretyl;
C1-C4~halogénalkoxy, predovšetkým C1-C2-halogénalkoxy, ako je difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy,
1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór9
-1,1,2-trifluóretoxy a pentaf luóretoxy, predovšetkým tri fluórmetoxy;
C1-C4-alkoxy, ako je metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy, 1,1-dimetyletoxy, predovšetkým metoxy, etoxy a l-metyletoxy;
C1-C4-alkyltio, ako je metyltio, etyltio, propyltio,
1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio, 1,1-dimetyletyltio, predovšetkým metyltio a etyltio;
d) R1 ďalej predstavuje zvyšok
R 7
- (0)- χ/ m \
R8 v ktorom m znamená 0 alebo 1 a R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, majú nasledujúce významy:
vodík,
Cj-Cg-alkyl, predovšetkým C1-C4~alkyl, ako je uvedené vyššie;
C3-C6-alkenyl, ako je 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
1- metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, . 2-pentenyl,
3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metýl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1, l-dimetyl-2-propenyl,
1,2-dimetyl-2-propenyl, l-etyl-2-propenyl, 2-hexenyl,
3- hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-metyl-2-pentenyl,
2- metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl,
4- metyl-4-pentenyl, l,l-dimetyl-2-butenyl, 1,1-dimetyl-3-butenyl, i, 2-dime tyl-2-butenyl, 1,2-dimety1-3-bute10 nyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl,
2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, l-etyl-2-butenyl, l-etyl-3-butenyl,
2- etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, l-etyl-l-metyl-2-propenyl a l-etyl-2-metyl-2-propenyl, predovšetkým 2-propenyl,, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl a 3-metyl-2-pentenyl;
C3-C6-alkinyl, ako je 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, l-metyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, l-metyl-3-butinyl, 2-metyl-3-butinyl, l-metyl-2-butinyl, 1,l-dimetyl-2-propinyl, l-etyl-2-propinyl, 2-hexinyl,
3- hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, l-metyl-2-pentinyl, l-metyl-3-pentinyl, l-metyl-4-pentinyl, 2-metyl-3-pentinyl, 2-metyl-4-pentinyl, 3-metyl-4-pentinyl, 4-metyl-2-pentinyl, 1,l-dimetyl-2-butinyl, 1,l-dimetyl-3-butinyl, 1,2-dimetyl-3-butinyl, 2,2-dimetyl-3-butinyl, l-etyl-2-butinyl, l-etyl-3-butinyl, 2-etyl-3-butinyl a l-etyl-l-metyl-2-propinyl, výhodne 2-propinyl, 2-butinyl, l-metyl-2-propinyl a l-metyl-2-butinyl, predovšetkým 2-propinyl;
Cg-Cg-cykloalkyl, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a cykloheptyl a cyklooktyl, pričom tieto alkylové, cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu každá niesť jeden až päť atómov halogénu, predovšetkým, fluór alebo chlór, a/alebo jednu až dve z nasledujúcich skupín:
cl-c4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, C’1-C4-halogénalkoxy, ako je uvedené vyššie, C3-Cg-alkenyloxy, C3-C6-alkenyltio, C3-Cg-alkinyloxy, C3-Cg-alkinyltio, pričom alkenylové a alkinylové podiely v týchto zvyškoch majú výhodne vyššie uvedené významy;
C1-C4~alkylkarbonyl, ako je predovšetkým metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, 1-metyletylkarbonyl, butylkarbonyl, 1-metylpropylkarbonyl, 2-metylpropyl11 karbonyl a 1,l-dimetyletylkarbonyl;
C1-C4-alkoxykarbonyl, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propyloxykarbonyl, 1-metyletoxykarbonyl, butyloxykarbonyl, 1-metylpropyloxykarbonyl, 2-met.ylpropyloxykarbonyl a 1,1-dimetyletóxykarbonyl;
C3-C6-alkenylkarbonyl, Cg-Cg-alkinylkarbonyl, C3-Cg-alkenyloxykarbonyl a C-j-Cg-alkinyloxykarbonyl., pričom alkenylové a alkinylové zvyšky majú výhodne vyššie uvedenú definíciu;
fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát, substituentom zvoleným zo súboru zahrňujúceho halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, C1~C4-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy alebo C1-C4~alkyltio, ako je 2-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 2-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl,
3-metoxýfenyl, 4-trifluóretoxyfenyl, 2-metyltiofenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-metoxy-3-metylfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2-nitro-5-kyanofenyl a 2,6-difluórfenyl;
di-C^-C4-alkylamino, ako je predovšetkým dimetylamino, dipropylamino, N-propyl-N-metylamino, N-propyl-N-etylamino, diizopropylamino, N-izopropyl-N-metylamino, N-izopropyl-N-etylamino, N-izopropyl-N-propylamino;
I
Q » ' > »
R a R° dalej znamenajú fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich zvyškov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C^-C^-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4~ -alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy alebo C1-C4-alkyltio, predovšetkým ako je uvedené vyššie,
R7 a R8 spoločne tvoria C4~C7-alkylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a je nesubstituovaný alebo substituovaný, napríklad substituovaný C1~C4-alkylom, a ktorý môže obsahovat heteroatóm vybraný zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru alebo dusík, ako je -(CH2)4-, — (tH2)g—, —(CH2)g—, *(CH2)y—, — (CH2 ) 2—0— ( CH2 ) 2 — ,
-ch2-s-(ch2)3-, -(ch2)2-0-(ch2)3-, -nh-(ch2)3-,
-CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)?T;
) : .
e) R1 ďalej znamená skupinu
-0 —(CH2) p—s-r’ v ktorej k má hodnotu o, 1 a 2, p má hodnotu 1, 2, 3 a 4 a R9 predstavuje
C1-C4-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C3-Cg-alkenyl, C3-Cg-alkinyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, predovšetkým ako je uvedené vyššie; !
f) R1 je ďalej zvyšok OR10, kde R10 znamená;
vodík, katión alkalického kovu, ako je lítium, sodík, draslík alebo katión kovu alkalickej zeminy, ako je vápnik, horčík a bárium, alebo organický amóniový ión prijatelný pre životné prostredie, ako je terciárne C1-C4~alkylamónium alebo amóniový ión;
C3-Cg-cykloalkyl ako je uvedené vyššie, ktorý môže niest jeden až tri C^-C^alkylové skupihy;
C-j^-Cg-alkyl, ako je predovšetkým metyl, etyl, propyl,
1- metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl,
2- metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, l, 2-dimetylbutyl, l,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,213
-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etylbutyl,
2- etylbutyl, l-etyl-2-metypropyl, ktoré môžu niesť jeden až päť atómov halogénu, predovšetkým fluóru a chlóru, a/alebo jeden z nasledujúcich zvyškov:
C1-C4~alkoxy, C1-C4~alkyltio, kyano, Č-^-C^-alkylkarbonyl, C3-C8-cykloalkyl, C1-C4~alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom aromatické zvyšky navyše môžu niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov: nitroskupina, kyanoskupina, Cj^-C^j-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, ci“c4” -alkoxy, C1-C4~halogénalkoxy a/alebo C1-C4~alkyltio, predovšetkým ako je uvedené vyššie;
C1-Cg-alkylovú skupinu ako je uvedené vyššie, ktorá môže niesť jeden až päť atómov halogénu, predovšetkým fluóru a/alebo chlóru, a jeden z nasledujúcich zvyškov:
5-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka 'alebo 5-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo síry, pričom tento systém môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden až dva z nasledujúcich zvyškov:
nitroskupinu, kyanoskupinu, C^-C^-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl, C1-C4-halogénalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio. Predovšetkým je potrebné uviesť: 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyŕazolyl, ' 3-fenyl-l-pyrazolyl,' 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlór-l-pyrazolyl, 4-bróm-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3-izopropyl-5-izoxazolyl, 3-metyl-5-izoxazolyl, 2-oxazolyl, 2-tiazolyl, 2-imidazolyl,
3- etyl-5-izoxazolyl, 3-fenyl-5-izoxazolyl, 3-terc.butyl-5-izoxazolyl;
C2-Cg-alkylovú skupinu, ktorá v polohe 2 nesie jeden z nasledujúcich zvyškov: C1-c4-alkoxyimino, Cg-Cg-alkinyloxyimino, C3-Cg-halogénalkenyloxyimino alebo benzyloxyimino;
kde R11 a R12 môžu byť
C3~Cg-alkenylovú alebo C3-Cg-alkinylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu niesť jeden až päť atómov halogénu;
R10 ďalej predstavuje fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov: nitroskupina, kyanoskupina, C-^-C^-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C1-C4~alkoxy, C^-C^-halogénalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio, predovšetkým ako je uvedené vyššie;
5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a obsahuje jeden až tri atómy dusíka a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov: C-^-C^-alkyl, C-^-C^-halogénalkyl, C-^-C^-alkoxy, fenyl, C-^-C^-halogénalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio. Je potrebné uviesť predovšetkým: 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-i-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-1-pyrazolyl, 4-chlór-l-pyrazolyl, 4-bróm-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, . 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl,
3-metyl-l, 2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-i, 2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3,4-dichlór-l-imidazolyl;
R10 ďalej znamená skupinu ' ’ I n · rovnaké alebo rozdielne a znamenajú:
Cl“c8_alky1, C3-C6-alkenyl, c3-C6-alkinyl, C3~C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C^-C^j-alkoxy,
C1-C4-alkyltio a/alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenylový zvyšok;
fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi z nasledujúcich zvyškov:
1 halogén, nitroskupina, kyanoskupina C^-C^-alkyl,C1-C4~ -halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy alebo C-L-C^j-alkyltio ;
pričom tieto zvyšky zodpovedajú predovšetkým vyššie uvedeným zvyškom;
alebo R11 a R12 spoločne tvoria C3-C12-alkylénový reťazec, ktorý môže niesť jeden až tri C1-C4-alkylové skupiny a môže obsahovať heteroatóra zvolený zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru a dusík;
g) R-*· ďalej znamená zvyšok
II n
-NH-S-R
II o
kde R13 predstavuje:
C1-C4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6~alkinyl, c3-Cg-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C-^-C^-alkoxy, C1-C4-alkyltio a/alebo fenylový zvyšok;
fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
h) R1 znamená zvyšok
II „
CH2-S-R
II o
kde r13 má vyššie uvedený význam.
R môže ďalej predstavovať:
tetrazol alebo nitril.
Z hladiska biologického účinku, výhodnými derivátmi karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, buď vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme ich zmesi, sú tie, v ktorých majú substituenty nasledujúce významy:
R2 C^-C^-alkylové, C1-C4-halogénalkylové, C-^-C^-alkoxylové,
C1-C4-halogénalkoxylové a C1-C4-alkyltioskupiny a atómy halogénu uvedené pre R1, predovšetkým chlór, metyl, metoxy, etoxy, difluórmetoxy a trifluórmetoxy;
X dusík alebo CR14, kde
R14 znamená vodík alebo alkyl, alebo CR14 tvorí spolu s CR3 ' 4- alebo 5-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, v ktorom vždy jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, ako je -CH2-CH2-O-,
-CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O-, predovšetkým vodík, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-,
-C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- alebo -C(CH3)=C(CH3)-SO
R C-L-C4-alkylové, C1-C4~halogénalkylové, C1~C4-alkoxylové,
C1-C4-halogénalkoxylové a C1-C4-alkyltioskupiny a atómy halogénov uvedené vyššie pre R1, predovšetkým chlór, metyl, metoxy, etoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy alebo je viazaný k R14, ako je uvedené vyššie, pričom sa vytvorí 5- alebo 6-členný kruh;
R4 a R5 znamenajú fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi z nasledujúcich substituentov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, aminoskupina, C-L-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4~alkoxy, C^-C4~halogénalkoxy, C^-C4-alkyltio,
C1-C4~alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, C1-C4-alkylkarbonyl, C1-C4-alkoxykarbonyl;
fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénová, etylénová, alebo etenylénová skupina, atóm kyslíka alebo síry alebo S02, NH alebo N-alkylová skupina, alebo C3-C7-cykloalkyl;
R6 C1-C4-alkyl, C3-C5~alkenyl, pričom každý zvyšok je substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu alebo kyanoskupinu;
Z síra alebo kyslík.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I, buď vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme ich zmesi, sú tie, v ktorých majú substituenty nasledujúce významy:
R2 C1-C4-alkyl, Cj-C^-alkoxy,
X dusík alebo CR14, kde
R14 znamená vodík alebo alkyl, alebo CR14 tvorí spolu s CR3
4- alebo 5-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ako je -CH2“CH2-CH2“ alebo -CH=CH-CH2~, v ktorom vždy jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, ako je -CH2~CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O-, predovšetkým vodík,
-ch2-ch2-o-, -ch(ch3)-ch(ch3)-o-, -c(ch3)=c(ch3)-0-,
-CH=C(CH3)-O- alebo -C(CH3)=C(CH3)-S-;
R C1-C4-alkylové, C1-C4~alkoxylove, C1~C4-alkyltioskupiny uvedené vyššie pre R1, alebo je viazaný k R14, ako je uvedené vyššie, pričom sa vytvorí 5- alebo 6-členný kruh;
R4 a r5 fenyl (rovnaké alebo rozdielne), ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi z nasledujúcich substituentov: halogén, nitroskupina, hydroxylová skupina, C1-C4-alkyl, C1~C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio alebo
I ' ' '
R4 a R5 sú fenylové skupiny, ktoré sú spolu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénová, etylénová, alebo etenylénová skúpina, atóm kyslíka alebo síry alebo S02, NH alebo N-alkylová skupina; alebo
R4 a R5 znamenajú C3-C7~cykloalkyl;
R6 C1-C3-alkyl, C3-C4-alkenyl, pričom každý zvyšok je substituovaný jedným alebo dvoma hydroxylovými skupinami alebo sú jedenkrát substituované karboxylom;
Z síra alebo kyslík.
Zlúčeniny podía predloženého vynálezu poskytujú nové terapeuticky účinné látky na liečenie ochorení ako je vysoký krvný tlak, pulmonárna hypertenzia, infarkt myokardu, angína pectoris, akútne zlyhanie obličiek, nedostatočnosť obličiek, cerebrálny angiospazmus, cerebrálna ischémia, subarachnoidálna hemorágia, migréna, astma, ateroskleróza, endotoxický šok, endotoxínom vyvolané zlyhanie orgánu, intravaskulárna koagulácia, restenóza po angioplastike, benígna hypertrofia prostaty alebo hypertenzia alebo zlyhanie obličiek spôsobené ischémiou alebo intoxikáciou a rakovina, predovšetkým prostaty a rakovina kože.
Vynález sa ďalej týka kombinácie zlúčenín vzorca I s inhibítormi renínovo-angiotenzínového systému (RAS). Inhibítory RAS sú opísané napríklad v EP 634 175.
Kombinácie podía vynálezu sú vhodné na liečenie takých ochorení, pre ktoré vykazujú účinnosť tiež samotné zlúčeniny vzorca I, predovšetkým na liečenie hypertómie a chronickej srd19 covej nedostatočnosti.
Dobrý účinok zlúčenín sa dá ukázať v nasledujúcich testoch:
t
Štúdie väzby receptora
Pri štúdiách väzby sa použili klonované ľudské ETa receptor exprimujúce CHO bunky a cerebrálne membrány morčiat s >60 % ETB v porovnaní s ETA receptormi.
Príprava membrán
ETa receptor exprimujúce CHO bunky rástli na F12 médiu obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra, 1 % glutamínu, 100 U/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa s 0,05 % trypsín obsahujúceho PBS počas 5 minút. Neutralizácia sa potom uskutočnila s F12 médiom a bunky sa oddelili centrifúgovaním pri 300 x g. Na lýzu buniek sa pelety krátko premyli lýznym roztokom (5 mM tris-HCl, pH 7,4 a 10 % glycerolu) a potom sa inkubovali pri 107 buniek/ml lýzneho roztoku pri teplote 4 ’C počas 30 minút. Membrány sa centrifúgovali pri 20 000 x g počas 10 minút a pelety sa potom uskladnili v kvapalnom dusíku.
Mozog morčiat sa homogenizoval v Potter-Elvejhemovom homogenizátore a získal sa rozdielnym centrifúgovaním pri 1000 x g počas 10;minút a opakovaným centrifúgovaním supernatantu pri 20 000 x g počas 10 minút.
Skúšky väzby
Pre ETa a ΕΤβ skúšky väzby receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 μg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 μg proteínu na vzorku zmesi a inkubovali sa s 25 pM [125J]-ET1 (ETA receptorová skúška) alebo 25 pM [125J]-RZ3T (Eľg-receptorová skúška) v prítomnosti a v neprítomnosti testovanej látky pri teplote 25 ’C. Nešpecifická väzba sa stanovila s použitím 10 “7 M ETj. Po 30 minútach sa uskutočnila filtrácia cez GF/B filtre so sklenenými vláknami (Whatman, England) v Skatronovom kolektore buniek (Skatron, Lier, Nórsko), pím sa oddelili volné a viazané rádioíigandy a filtre sa premyli iadovo chladným tris-HCl pufrom, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtri sa kvantifikovala s použitím kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Funkčný in vitro testovací systém na hladanie antagonistov endotelínového receptora (podtyp A)
Tento testovací systém je funkčný test pre receptory endotelínu, na báze buniek. Ak sú určité bunky stimulované endotelínom 1 (ET1), vykazujú zvýšenie vnútrobunečnej koncentrácie vápnika. Toto zvýšenie sa môže merať v intaktných bunkách, , ktoré sú naplnené voči vápniku citlivými farbivami.
po trypsiNaCl, 5 mM
1-Fibroblasty, ktoré sa izolovali z potkanov a v ktorých sa detegoval endogénny receptor endotelínu podtypu A sa naplnili fluorescenčným farbivom Fúra 2-an nasledovne nizácii sa bunky resuspendovali v pufre A (120 mM
KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glukóza, pH 7,4) do hustoty 2 x 106/ml sa inkubovali sa s Fúra 2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) pri teplote 37 0C v tme počas 30 minút. Bunky sa potom dvakrát premyli pufrom A a resuspendovali pri 2 x 106/ml.
Fluorescenčný signál z 2 x 105 buniek na ml s Ex/Em 380/510 sa kontinuálne zaznamenával pri teplote 30 ’C. K bunkám sa pridala testovaná zlúčenina a po inkubácii počas 3 minút ET1, a stanovila sa zmena fluorescencie. Odozva buniek na ET1 bez predchádzajúceho pridania testovanej zlúčeniny sa použila ako kontrola a určila sa ako 100 %.
Testovanie ET antagonistov in vivo
Samce SD potkanov s hmotnosťou 250 až 300 g sa anestetizovali s amobarbitalom, umelo ventilovali, vagotomizovali a despinalizovali. Krčná artéria a jugulárna žila sa katetrizovali.
Pri kontrolných zvieratách intravenózne podanie 1 ET1 viedlo k zjavnému zvýšeniu krvného tlaku, ktoré pretrvávalo počas dlhšieho časového obdobia.
• · Testovaným zvieratám sa podala i.v. injekcia testovaných zlúčenín (1 ml/kg) 5 minút pred podaním ET1. Na stanovenie ‘ ET-antagonistických vlastností sa zvýšenie krvného tlaku pri testovaných zvieratách porovnalo s krvným tlakom kontrolných zvierat.
Náhla smrť u myší vyvolaná endotelínom-1
Princíp testu predstavuje Inhibíciu náhlej smrti srdca u myší, spôsobenej endotelínom, ktorá je pravdepodobne vyvolaná konstrikciou koronárnych ciev, pri predošetrení s použitím antagonistov endotelínových receptorov. Intravenózna injekcia 10 nmol/kg endotelínu pri objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti má za následok smrť zvierat v rozmedzí niekoľkých minút.
Letálna dávka endotelínu-1 sa skúmala pri každom prípade na malej skupine zvierat. Ak sa testovaná látka podá intravenózne, injekcia endotelínu-1, ktorá bola letálna v referenčnej skupine sa zvyčajne aplikuje o 5 minút neskôr. Pri iných spôsoboch podania čas pred podaním sa predlžuje, prípadne až na i
. niekoľko hodín.
Zaznamenával sa pomer prežitia a zaznamenali sa účinné dávky, ktoré ochránili 50 % zvierat (ED 50) pred srdcovou smrťou vyvolanou endotelínom počas 24 hodín alebo dlhšie.
Funkčný test na cievach pri antagonistoch receptora endotelínu
Segmenty aorty potkana sa, po počiatočnom napätí 2 g a re22 laxačnom čase 1 teplote 37 °C a kontrakcii s K hodina v Krebs-Henseleitovom roztoku pri hodnote pH 7,3 až 7,4, najskôr podrobili Po premytí sa zostrojila krivka účinnosti dávky endotelínu až po maximum.
i Účinné antagonisty endotelínu1 sa podávali k iným preparátom tej istej cievy 15 minút pred začiatkom krivky účinnosti dávky endotelínu. Účinky endotelínu sa vypočítali ako percento z K+ vyvolanej kontrakcie. Účinné antagonisty endotelínu mali za následok posun doprava v krivke účinnosti dávky endolínu.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) bežným spôsobom. Podávanie sa môže tiež uskutočňovať pomocou pár alebo sprejov cez nosohltan.
Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a spôsobu podávania. Denná dávka účinnej látky je spravidla okolo 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a okolo 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parentérálnom podaní.
Nové zlúčeniny sa môžu použiť vo zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách aplikácie, napríklad ako nepoťahované alebo (filmom) poťahované tablety, kapsule, prášky, granuly, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa pripravujú bežným spôsobom. Účinné látky sa môžu na tento účel spracovať s bežnými farmaceutickými prísadami, ako sú spájadlá tabliet, plnidlá, konzervačné činidlá, dezintegrátoŕy tabliet, regulátory tečenia, plastifikačné- činidlá, zvlhčovacie činidlá, dispergačné činidlá, emulzifikátory, rozpúšťadlá, činidlá na spomalenie uvoľňovania, antoioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmaceutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991), Formy podávania získané týmto spôsobom zvyčajne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných účinnej látky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny 3-( 2-acetoxyetoxy)-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej
7,95 g (31,3 mmol) metylesteru kyseliny 3,3-difenyl-2,3-epoxypropiónovej sa rozpustilo v 20 ml dietyléteru pod N2 a ochladilo na teplotu 0 C a pridalo sa 5,87 ml (31,3 mmol) 2-hydroxyetylacetátu (50 %-ného) a 3 kvapky BF3.Et2O. Po odstránení ladového kúpela sa zmes miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín.
Reakčný roztok sa následne premyl s roztokom NaCl a roztokom NaHC03 a organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Získalo sa 12,3 g bledožltého oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia a charakterizácie.
Príklad 2
Metylester' kyseliny 3-(2-acetoxyetoxy)-2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónovej g (11,1 mmol) metylesteru kyseliny 3-(2-acetoxyetoxy)-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej sa rozpustilo v 20 ml DMF pod N2, pridalo sa 770 mg (5,6 mmol) K2CO3 a 2,24 g (11,1 mmol) 2-metansulfonyl-4-metoxy-6-metylpyrimidínu a zmes sa miešala pri teplote 80 “C počas 2 hodín. Následne sa zriedila pridaním 20 ml H2O a extrahovala sa dvakrát s 30 ml dietyléteru, ' organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila a zvyšok sa • prečistil chromatografiou na silikagéle so zmesou etylacetát-
-cyklohexán. Získalo sa 4,8 g /90 %) bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) 5: 2,10 (S, 3H) , 2,35 (s, 3H), 3,50 (s
3,85 (s, 6H) , 4,00 (m, 2H), 4,30 (m
6,00 (s, IH) , 6,25 (s, IH), 7,20 -- 7
10H) .
Príklad 3
Kyselina 3-(2-hydroxyetoxy)-2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónová
4,8 g (10 mmol) metylesteru kyseliny 3-(2-acetoxyetoxy)-2-(4-metóxy-6-metyl-2-pyrimidinýloxy)-3,3-difenylpropiónovej sa rozpustilo v 80 ml dioxánu a 40 ml 1 N roztoku KOH a miešalo sa pri teplote 90 °C počas 8 hodín. Roztok sa zriedil 50 ml Η2Ο a extrahoval dietyléterom. Vodná fáza sa neutralizovala s 10 ml 1 N roztoku HCl a dvakrát sa extrahovala dietyléterom a organické vrstvy sa vysušili a zahustili. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéle so zmesou cyklohexán/etylacetát a kryštalizoval sa zo zmesi dietyléter/hexán, čím sa získalo 1,2 g (28 %) bezfarebných kryštálov.
1H-NMR (CDC13) 8: 2,25 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,65 - 3,85 (m,
3H), 3,90 (s, 6H), 6,10 (s, IH), 6,25 (s,
IH), 6,40 (široký, IH), 7,20 - 7,60 (m,
10H).
Príklad 4
Metylester kyseliny 3-(2-hydroxy-2-metoxykarbonyl-l,1-difenyletoxy)-2,2-dimetylpropiónovej
12,7 g (50 mmol) metylesteru kyseliny 3,3-difenyl-2,3-epoxypropiónovej sa rozpustilo v 50 ml dietyléteru, pridalo sa 6,6 g (50 mmol) metylesteru kyseliny 3-hydroxy-2,2-dimetylpropiónovej a 1 ml BF3.Et2O a zmes sa. miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a olejový zvyšok sa nechal reagovať bez ďalšieho čistenia a charakterizácie.
Príklad 5
Metylester kyseliny 3-[2-metoxykarbonyl-2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-1,1-difenyletoxy]-2,2-dimetylpropiónovej g (25,9 mmol) metylesteru kyseliny 3-(2-hydroxy-2-metoxykarbonyl-1,1-difenyletoxy)-2,2-dimetylpropiónovej sa rozpustilo v 40 ml DMF pod N2, pridalo sa 1,78 g (13 mmol K2CO3 a 5,2 g (25,9 mmol) 2-metansulfonyl-4-metoxy-6-metylpyrimidínu a zmes sa zahrievala pri teplote 80 “C počas 2 hodili. Následne sa zriedila so 40 ml H2O a dvakrát extrahovala s 30 ml dietyléteru, organická fáza sa vysušila nad MgS04 a zahustila a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéle so zmesou etylacetát/cyklohexán. Kryštalizácia zo zmesi dietyléter/hexán poskytla 11,8 g (90 %) produktu vo forme bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 143 ’C.
Príklad 6
Kyselina 3-[2-karboxy-2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy) -1,1-difenyletoxy]-2,2-dimetylpropiónová
10,1 g (20 mmol) metylesteru kyseliny 3-[2-metoxykarbonyl-2-( 4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy )-l,1-difenyletoxy]-2,2-dimetylpropiónovej sa rozpustilo v 50 ml dioxánu a 50 ml 2 N roztoku NaOH a miešalo sa pri teplote 80 C počas 4 hodín. Roztok sa zriedil s 300 ml H20 a extrahoval 100 ml etylacetátu. Vodná fáza sa neutralizovala s 1 N HCI a extrahovalei etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Olejový zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi dietyléter/hexán, čím sa získalo 4,1 g (42 %)ô bezfarebných kryštálov . , ’ 1H-NMR (CDC13) 5: 1,10 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m,
10H).
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 sa môžu pripraviť podobnými spôsobmi.
ts3
L (ú
Tabuľka
N o o o o o
X u x x x u
CM u u u 04 X
3C
u u
(N CM
CC X
x u u
CM Ol
X (D 0 4J x
u S s w u
(M
Pi d) d) d,
s s d) d) 2
o υ s 2 O
Ό
Pi 1 n
s N N Cl Cl
u X X X x
u u u u
(O) 04 2 n x OM X x
u u u u u
2 04 o o o o
X x x x x
01
Pi
*
Pi r—1 rd rd í-1 rd
>1 >, >,
c c c β c
(D (D d) 0 d)
&4 X x x Cd
<4
Pi x X x x x
o O o o o
XJ CO Ch o H OJ
o O rd r—1 J—f
tľ ď ’ď
rCM
N o o o o O o o o o o o O O o o o o o o O
X u X x x x x I U U x x x x u O
u d x x 2 u u o u o d u d x X x u u u u d x
d x
d x u u d x u u
o 1 d o d d o
x x 1 x x 1
'04 d X u u d x u d υ x
u 1 (D (D (1) d o d tt) tt) d u
x s 4J 2 (U íl) 4-1 x 1 x 2 s 4-> tt) 0) 4-1 x 1
o u o !s x O 2 2 x u o u O § x 2 2 X u o
d Dá d
Q) tt) (U (U 0 d) Q) tt) tt) tt) (U tt)
2 Q) 2 2 4-1 2 2 íl) <u 2 2 <u 2 2 4J 2 tt) Q) 2 2
O s O X x O O 2 2 O O 2 υ X ω O 2 2 U O
1 d d d d d d d d
X x x x x x x x x X
u u u u o u u u u u
u> x
x x x x x x x x x x
1 1 1 o o o o o o o o o o 1 1 1
d X d X d x d X d x x x x x x x x x x x X x x x x
u u u u u u u o u u υ υ u u u U υ u u u
d d d d d d d d d d d N d
x x x x x x x x x X x x x x x x x x X x
CJ u u u u u u o u u υ u u u u u u u C) o
o ό o o o o o o ó ó ó ó ó ό 6 ó ό ό ó ό
x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x
m X Γ-Ι
>-, rd
- rd rd rd β >.
x 1 >1 2 2 a) β
β. β β pu tt)
tt) tt) 0) 1 x
rd i—1 i—I rd 1—1 rd rd rd r-1 rd rd rd rd u< x Dd (1) 1
s s >, >, >1 s 2 s s s >, Dh s 1 1 1 2 tt)
c β c β β β β β β β β β β β β x Dd Dd O 2
(U (U Q) Q) (1) íl) íl) a) Q) tt) (U tt) tt) tt) tt) 1 1 1 1 J
x x x X Dd x Dd Pd X X X x Dd Dd x 0 0 g g g
X x x x X x x X x X X x x x x x x x x x x
o o o o o o o o O O o o o o o o o o o o
>u CO vi< tn tO r- 00 σι o rd CM CO tn LD 00 σ o rd CM
H H H H rd rd rd OJ OJ OJ OJ OJ CJ OJ OJ OJ OJ CO CO CO
M* sľ sl< Φ
CN
N O 0 O 0 0 0 0 O 0 0 0 0 O 0 0 0 O O 0 0
x u a a a a a u • 0 a a a ] a a u
fS a a u 0 u u u fS u tS a a u u u u υ rs a u
Ä Ä Ä
U U ΓΊ a U u rs a
fS u fS rs 0
K a 1 a a 1
a u u fS a u CS u rs a
ω d) d) <s u fS <u d) dJ rs u
a 2 2 U 2 <d d) P a 1 a 2 2 P 2 d) tu •U a 1
u O a w O 2 2 W 0 0 u 0 a ω υ 2 2 H u 0
(S Oi fS
d) d) d) d) d) d) d) d) <u <D a) d)
d) 2 •P 2 2 d) d) 2 2 <u 2 s 4-1 2 2 d> d) 2 2
s O a ω O O 2 2 O O 2 O δ ω υ O 2 2 0 O
1 CS 1 rs 1 (N 1 n 1 rs 1 fS rs CS fS
a ‘a a a a a a a a a
0 u u u u u u u u u 1
\o 1. 1 1 1 1 1 a a ar a a a
Pd a a a a a a a a a íT u u u u u u
1 1 1 1 q 0 0 q υ 0 q q q o a a a a i a
fS a K a a a a a a a a a a a a 0 ΓΊ 0 rs 0 ľS u rs u CS 0 rs
u 0 u u u u u u u u u 0 0 u —-
1 1 1 íS l 1 í CJ 1 fS CS fS rs CS á‘ x a’ a á1 a
K a a a a a a a a a a a a a u u u u u u
o 1 u U U (J u U 1 U u υ 1 U 1 0 0 1 υ 0 1 0 0 1 0 0 1 0
o 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 o a a a a a a
a a a a a a a a a a a a a a *—' ’—’
m cd rH r—1 rH
1—t >t rH >1 1—1 rH 1—I rH rH
* >, 1—1 β β rH 1—1 s β >, >. rH >1
cd c >1 d) d) >1 >, β d) β β >, β β β
d) c a a β β d) Ch d) d) β 1) d) d)
Ch d) 1 d) d) CH l Ch a d) Ch Ch a
1 a d) d) CH a 1 (1) 1 I a 1 1 1 rH rH rH 1—1 rH 1—1
rH 1 2 2 1 1 d) 2 dJ rH 1 d) rH rH >1 s >1 >1 >n >s
u CH 0 O CH Cti 2 O 2 u a 2 u u β β β β β β
1 1 1 1 í 1 1 I 1 1 1 1 1 1 d) d) d) d) d) <υ
Λ a e 6 0 e e s a & a e a a Ch Ch Ch Ch Ch Ch
rM cd a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
>u Γ9 sp in U) r- 00 σ\ 0 rH CN m sP in VD CO σι 0 rH CN
Γ0 n m n m m m M* sp sp SP sP sP sP sP sP sP a ld LD
sľ sP M1 M* sP N4 sP sp sP
N o o O o o o o o o O o o o o o O o o o o
X u a a a a a u u a a a a a u
d s a υ u u u u d a U d a a a u u u u u d a u
K
U u d a u u d a
d u d d o
K a 1 a a 1
a u u a*- u d u d a
d) m n> d u d o dl OJ d u
K s s 4J S (1) d) 4J a a 2 2 4-1 2 φ di 4-1 a 1
u o a ω O s 2 a u o u O a W O 2 2 ω u o
d Pi d d
(1) (J) (1) (1) (U (U 0 d) d) d) (U d)
(I) 2 s 4-> x 2 d) Q) 2 s o 2 2 4J 2 2 d) d) 2
S o a M o o 2 2 O o 2 ϋ a ω ϋ O 2 2 ó O
d 1 d 1 d d d d
a a a a a a a a a a
u u u u u u u u u u
u u u u u u u c? u u
d d d d d d d d d d (
( n d ( d d d d d d d d d d d d d d d d
10 a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
cti o u u o u u u o u u υ u u u u u u u u u
K a a a o ó o ó ό ό ó 6 ό ó a a á á a a
u o u o a a a a a a a a a a u u u u u o
d d d d d d d d IN d
d a u d a u d a u d a u d a u d a o d a u d a u d a u d a u d a u d a u d a u d a u d a u d a u d a o d a u d a u d a u
o o o o 1 m 1 n 1 1 n 1 «Ί J n 1 1 m o o o o o o
K a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
'— —' u u o u o u u u u u --— —'
iZ> Pi rd
2 rd rd
*· rd rd i—1 β ! 2
a 2 2 2 dl β β
β β β a d) d)
1 d) d) d) 1 Ch Ch
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd Ch a tH d) 1 i
2. s 2 S >4 >1 >4 >1 2, 2 >4 2 1 t 1 2 d) rd
ň H F H ň c β β β β β β β β a Ch Ch O 2 u
<» a) (1) a) 0) a) a) a) (D Φ dl Q) d) d) 1 1 1 1 1 1
h Ch a a Ch a a a a a a a a a 0 ε a ε ε a
Pi K a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o. o o o o o o o o o o o o o o o o o o
>u n vj< in vo r~ CO cn O r-11 CM n sľ w kO r- 00 Ch o rd CM
in in tn tn m tn LD VO VO VO vo VO VO vo VO vo vo r-
sť sl< <ť M1 ’ľ
N o o o o O o o O O o O O o o O o O o o o
X u CC CC CC CC CC u U x X x x x o
d CC z x u u u o u d u X 'z. s u U u u u d u
Ä Ä
u U d CC u O CC
d u d u
CC CC CC x 1
(ž u n u d CC u d (J d x
d (1) d, Φ d u d φ Φ d) u
CC 2 5Γ -U 2 d) Φ 4J CC CC 2 2 U 2 d) d) 4-> x 1
u o s w o 2 2 w u o u O X w O 2 2 w u o
d Di d d
Φ d) d) d) Φ Φ Φ d) d) d) d) Φ
Φ S, s -U s 2 Φ Φ 2 2 Φ 2 2 4-> 2 2 Φ Φ 2 2
S o x H o O 2 2 O O 2 O s ω O O 2 2 O O
d d d d d d d d d
CC CC CC CC CC CC CC CC CC x
u u u u u u u u u u
o o u u o o u u o. u
1 d d d * d d d d d d d
\O n CC d Ä CC d CC d CC d CC X d CC d CC d CC d CC d CC d CC d x
u u υ u u u u u (J u u u u υ
CC i i CC ό ό ό ó ό ó ό ό ό ó
u u u u CC CC CC CC CC CC CC CC CC x 1
d d n d '—’ '— '— — —' — — d d d d d d
d CC u 1 d CC u 1 M CC u 1 d CC u 1 d CC D d CC u d CC u d CC u d CC υ d CC u d CC u d CC u d CC u d x u d X u x u d x u d X u d X u d X u
O O O o d 1-1 n m d m ΓΊ n 1 1 1
CC CC CC CC CC x CC X CC CC CC CC CC x o o o o o o
— ·—' —' u u u u u o u u u u x x x x x x
m ca 1—t f—1 r-4
i—1 >1 rH t—1 2, r—1 r-1
** >, 1—1 c c >, 'CC 2, 1—1 r—1 |—1 |—1 1—1
ctí c >, d) d) G g d) CC s c >, 1
Φ G (Xl a Φ d) a Φ c c (C Φ G g
h Φ 1 1 fo L· 1 Φ Φ Φ a Φ Φ
1 a d) Φ 1 I d) 1 lx< a 1 Uu a 1—1 r—1 i—1 r—t r—1 rH
Φ 1 >: 2 Φ f—( 2 d) 1 1 1 r—1 1 1 s >, >, >, >,
s a o o 2 u O 2 a a a o a a (C c CC CC G G
1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 Φ Φ Φ Φ Φ Φ
a E E E a a E E E a 0 a E E li a a a a Cp
d Ctí CC CC CC CC CC CC CC CC CC CC CC CC X X x x x x X x
υ O O O o o O O O o o o O O o υ o o o o
>u m Φ LP r- 00 ΟΊ o rH CN CO in VD r- CO σι O f—i (N
Γ r- r· r* r* C' r~ 00 00 00 G0 00 00 00 00 00 00 σι σ\ σι
·* 4* 4* sr M* N4 >φ
N O o o o O o o o o o o O o o o o o o o o
o a a a a a u o a a a a u u
d s a u u u u u d a u d a a a u u u u d a u d a
CC
u u d a u o d a u
u d u d
a a a a a
'ctí u u d a u d u d a u
(D Φ Φ d u d φ Φ d u d
K 2 S 4-) 2 a) d) 4J a a 2 S •U oj <d U a a
u o a W O 2 2 W u o u υ s W 2 2 M u o u
d ctí d d •
(1) (U 0 d) Φ Q) Φ d) tu φ φ
<u 2 2 U 2 2 d) d) 2 2 <u 2 2 4J 2 d) Φ 2 2 φ
s o a a O O 2 2 O O 2 O a a O 2 2 O O 2
K0 ctí 1 d 1 m 1 n 1 d 1 ·«* 1 'f 1 «f d n d d d 1 d
d n d d d d d d d d d d d d d d d
a CC a a a a a a a a a a a a a a a a a a
u u u u u u u u u u u u u u u υ u u u u
1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 O 1 O 1 O 1 o 1 O 1 O 1 o 1 O ô 1 O 1 O 1 O í o
CC CC a a a a a a a a a a a a a a a a a a
u*t ctí rd
>1 i—I rd
* rd 1—1 rd tí >4 s
Ctí i s >1 >« Φ tí tí'
tí tí tí Ch Φ Φ
Φ d) Φ i Ch Ch
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd a a a d, i i
Cs Cs >1 >, s >, s >1 s Cs >1 1 1 1 2 d) i—1
C tí c tí c c c c c c tí tí C c a a a O 2 u
ω (U <1) OJ <u OJ OJ d) φ φ (D Φ Φ Φ 1 1 1 t 1 1
Ch Ch Ch Ch a a a a Ch Ch a Ch a a 0 0 e ε ε a
2 CC CC a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
>U m sf in <£> r- CO OA O rd CN Γ0 M1 in <D r· CO σ O rd CN
σ <n σ en en σι ω o o o o o o o o o o rd H H
Ί* ’Φ tn in m in in Ln in in Ln in tn Ln Ln
rd m
N o o o o o o o o o o o o O O O o O o o O
X 2 2 2 2 2 u u 2 2 2 2 2 2 C)
2 2 O U U U U CM o CM 2 2 2 U (J υ U U U CM 2 U
Ä
O CM 2 U U CM 2
CM U CM CM U
2 2 2 1
Pi (J CM 2 U CM U CM 2
G) (U 0) d U CM GJ d) 0) U (J
2 s 4J 2 (1) 0) U 2 2 2 2 4J 2 ω G) OJ 4-) 2 1
o 2 ω O 2 2 ω U O U U 2 W υ O 2 2 W U o
(M Ctí
G) G) (1) (D (D OJ OJ GJ <u Q) G) G) GJ
2 2 4-> 2 2 GJ OJ 2 2 OJ 2 2 J-> 2 2 2 GJ G) 2 2
O 2 a O O 2 2 O O 2 O s w υ O O 2 2 O O
\O ctí 1 ΓΊ n m 1 1 1 1 M* 1 «Γ M· M· 1 «Τ 1 M· 1 1
CM Ä CM K CM 2 CM 2 CM 2 CM 2 CM 2 (M 2 2 K* CM 2 CM 2 CM 2 2 u 1 2 CJ 1 CM 2 U 1 2 U CM 2 U 1 CM 2 U 1 CM 2 U 1
o u U U U U U U U u U U O
U U U U U U U
o o O O O O O O O o O O O Ó' Ó' 0' o Ó' 0' Ó'
K 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
m ctí rd 1—1 rd
rd rd rd i—1 rd rd
** rd c tí i—1 rd tí >1 >1 rd X >1 S
c£ S a, (U s c (U tí tí tí tí .tí
Cl Ch Ch tí tí G) Ch gj G) tí (U D OJ
a) 1 1 CIJ Q) Pd l Ch Ch OJ lH Ch Pd
Cn (1) Cl) Ch Ch 1 G) 1 1 Pd 1 J t rd rd rd rd i—C rd rd
1 2 2 1 1 OJ 2 OJ i—1 1 OJ rd rd S >. >, S >, S
Ch O O Pd Pd 2 O 2 u Pd 2 u u tí tí tí tí tí tí tí
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 D OJ GJ G) G) GJ a)
a ε ε 0 ε ε ε a a a ε a a Pd Ch Pd a Pd Cl, a
iH Ctí 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
o O o O O O O o o o O o o O υ O υ O O O
>u ΓΩ •Φ m L£> r- CO <n O rd (N ω Lf) LO C- 00 ΟΛ O rd (N
r-i rd rd rd rd rd rd OJ CM CM CM CM CM (N Cd cq CM Γ0 fO m
Lf) in in in Lf) Lf) tn in Lf) in in in in in in tn Lf) in in tn
co m
N o o o o O o O O o O O O O o o O o o o o
X u I x X x X X u O x x x x CJ CJ
d X x x u O u u CJ d U d x S X u u CJ CJ d u d X
Ä
u CJ X u CJ d x u
d U d d CJ d
m x x x x
X u u d x u d CJ d x CJ
d aj aj a, d u d 0) 0) d CJ d
x 2 s Eh 2 a, (U tí x x 2 2 tí OJ <u tí x x
u o x W O 2 2 W u o u U X ω 2 2 ω CJ o u
d e:
(U aľ a) a, a) (U OJ aj aj Φ OJ
aj x 2 tí 2 2 aj a) 2 2 OJ 2 § tí 2 OJ OJ 2 2 OJ
s o X W O O 2 2 O O 2 O X w O 2 2 CJ O 2
u> x d d 1 1 d d d d d d d
o Z—«« X—X Ί. x X X
d d d d d d d d
d d d X x X x x x X x x x d d d d d d
x x X x u u u CJ u u u u u u x x x x x x
u u u u ‘— * u u u u u u
u u u u u u u ó u ú ύ u u u CJ CJ u CJ CJ u
ô' ó' ó' ô‘ o 0' o ó' ó ó ó ó' ó' ô' ó' ó' ó‘ ó' 6' ó'
x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x
1/1 x rH
>1 1-1 l—J
r-1 rH (—{ tí >1 >,
ctí , . s 2 OJ tí c
’ tí tí tí; aj aj
aj OJ OJ 1 x (X|
1-1 r-1 i—1 1—1 1—1 i—1 1—1 1—1 rH I—1 i—l r—1 í—i f—i x x X a> 1 1
>, >1 >1 2 >, 2 2 >1 >. >1 >1 1 1 1 2 a) f—i
tí tí tí tí d tí tí tí tí tí tí c tí c Cq x O 2 u
aj a) d) tu a> aj a) (U 0 OJ tu OJ OJ OJ 1 1 1 1 1 1
x x x X Uj Cn (jq x x x x x x ÍXí 0 0 ε ε ε a
H e: X x x x x x x x x x x x x x x x x x x x
o o o o o o o o o o o o o u CJ o CJ CJ o o
>cj n vr m VO r*· CO cn o r-1 CN CO in vo r- CO en o rd CN
co m m m m CO CO vr vr vr vr vT in Lf) U0
m in LD m in in in tn in in in in LD in Lf) LO LO Lf) in m
Μ· η
Ν Ο O O o O o O O O O O O 0 0 0 0 0 0 0 0
X π 2 Ä 2 U U 2 2 2 2 2 u 1 U
Ζ S u o O U OJ U OJ 2 S 2 U U U U U Ol 2 u Ol 2 2
x
u OJ 2 U U Ol 2 U
Ol U OJ Ol O *οι
2 1 2 2 2
2 U Ol 2 U Ol U OJ 2 U
<υ (U <u OJ U OJ <u d) (D OJ U Ol d)
2 2 2 d) d) 4J 2 1 2 2 2 2 d) d) 4-) 2 2 S
Ο 2 O 2 2 M U o U υ 2 u υ 2 2 M U O U U
Μ Ρη Ol
<1> d) d) d) d) d) d) d) <u d) d) d) d)
2 2 2 2 d) d) 2 2 d) 2 2 4J 2 2 d) d) 2 2 G) 2
Ο 2 O O 2 2 O O 2 O 2 H 0 O 2 2 O O 2 O
Μ9 Cti 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 Ol 1 OJ t OJ 1 OJ Ol 1 1 «*» 1 <n 1 1*1 1 1 1*» 1 m 1 n 1 m
OJ OJ OJ OJ OJ 01 Ol 04 01 oj OJ OJ Ol 01 OJ 01
Ο, 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
2 2 u u o U U U O U U U U U U u U u u u
υ u '— '— — — ***
υ u u u o o u u ύ u u u u u u u u u u u
ο ó' (3 ó' ó' ô' ó* ó1 o' ó1 ó1 ô‘ ô1 ó' ó' ó1 0' ó' ó' ó‘
2 K 2 2 K 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
ΙΛ 2 i-H r—4 rH
2 f—1 2 (—i rH í>1 r—1 r-1
- r—I c r—1 i-1 2 tí 2 2 j—l C 2 2
2; 2 d) 2 2 tí d) tí tí 2 d) tí tí
tí Uj C tí Φ Cq d) d) tí Cq d) d) j
(D | dJ Q) Cq 1 Uj Cq d) 1 Cq Cq
2 d) [q Cq 1 d) 1 1 Uj d) 1 1 1—1 í—t r-1 I-1 r—1 r—1 Γ-1 r—1
1 2 « 1 d) 2 d) í—i i 2 r—l rH 2 2 2 2 2 2 2 2
Uj O Uj Cq 2 O 2 u Cq O u u tí tí tí tí tí tí tí tí
1 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 1 d) d) d) d) Φ d) d) d)
04 e 0 e ε ε 04 04 04 ε 04 04 Cq Cq Cq Cq Cq Cq Cq Cq
T-J Di 2 2 2 K 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
o o O o O o O O O o O O 0 O υ 0 0 υ 0 0
XJ m tn k0 r- 00 cn O t—1 CN m N1 in kO r- CO 0Ί O f—) CN
in in tn in in LH in <0 <0 <0 kD kO kO <0 ko 10 to r~ 0- 0-
in in in in Ifi m in tn in tn tn tn m in tn tn m tn tn tn
N 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 O
X a a a a a u u I a a a a u u
s u u u CJ u OJ a u OJ a a a u u u u OJ a u OJ a a a
u Ol a o u OJ a u
u Ol OJ u OJ
a a a a
a u OJ a u OJ u OJ a u OJ
Φ (U OJ u OJ (U Φ Ol o Ol φ Φ
S •U 2 Q) <i) P a 1 a 2 2 U φ φ P a a 2 2
a ω O 2 2 w u o u υ a ω 2 2 w u o u U a
N 04 OJ OJ
(D (U (U φ a) φ Φ Φ φ φ Φ Φ
2 P 2 2 Φ Φ 2 2 Φ 2 2 4J 2 Φ φ 2 2 φ 2 2
a ω O O 2 2 O O 2 O a a O 2 2 O O 2 O a
* OJ 1 OJ Ί OJ ] OJ M OJ 1 OJ OJ OJ
a a a a a a ,a a a a
«5 ca O 1 U I U 1 U U 1 U 1 u 1 O O O
1 | ΡΊ ΓΊ ΓΊ rt 1 t 1 1 ΓΊ OJ 1
n m a u a u a u a u CH CH CH a u CH CH OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ
a K *—' *— '— '— —' '—1 a a a a a a a a
o u a a a a a a a a a a u u u u u u u u
u u u u o u o u u u *-*
u u u u u u u u o u u u ύ CJ u ύ u u, u u
o ó' o ó' čľ ó' o ó1 ri1 čľ o1 o1 ó1 ó1 ó o1 o ó' ó' ô'
K K a a a a a a a a a a a a a a a a a a
m Cti r—i Γ-i j—I
2 2 i—t 2
*· r~l j—1 i—t tí G <—1 tí
ca 2 2 s Φ Φ tí 2 Φ
tí tí tí a· Oh (1) tí Oh
Φ Φ Φ 1 i a Φ t
<-! r—1 r-H f—í (—( r—1 |—( r—í r—i rH 1—1 Oh Oh a d) (1) 1 Oh (1)
s s s 2, 2 2 s 2 2 2 s i i 1 2 2 i—1 i 2
tí tí tí tí tí tí tí tí tí tí tí tí Ch Oh Oh O O u Oh O
<]) (1) (U (1) (1) Φ φ (U Φ Φ Φ Φ 1 i i 1 I 1 í 1
a a Oh Oh Oh a a a Oh a a a 0 0 ε e ε a a ε
«Μ ca K K a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o o o o o o υ o o υ o o o o o o o o o
xj ro LT) kD 00 cn O i—l OJ m tn MD r- 00 Ch O rH CM
t- r- o· r- O- 2 00 00 ω ω CO 00 00 00 00 CO σι Ch Ch
tn tn LD tn tn tn tn tn tn tn tn in tn tn tn tn tn tn in tn
N 0 o o o o o O o o o o o o o o o o o o o
X E K Ä E E u 1 u E E E E E u u
u u u U O OJ O o E E U U U U U n E u OJ E E
s Ä
u rrľ U O 04 rc U
u N ΓΊ u Ot
E 1 E E 1 E
E U Cí E O OJ U 04 E U OJ
Q) U (S d) d) d) OJ U 04 <D d)
4J s d) (1) 4-> E 1 E 2 g 4-í S d) O 4-í E 1 E S S
M o 2 2 ω U o U O E w o 2 2 W U o U O s
(N Pi 04
o a) d) (1) (Ľ (U d) d) d) d) d) (U
4-1 s 2 (U <u 2 2 d) 2 S 4-í 2 2 d) d) 2 2 d) S s
ω o O 2 2 O O 2 O E w O O 2 2 O O 2 o s
fS Ä N E Γ» E (N E E M E M E <N E OJ E OJ E 1 (N K Ί M K OJ rc í OJ rc 04 E ΓΊ E n Ä í O1 rc í' 04 · rc
VO Pi u 1 U 1 U ' 1 U U 1 u · 1 O 1 O 1 O 1 O 1 u U u u U U u Cí u
____, oj OJ OJ ot 04 OJ 04 04 04
n n n <*» n n M n n rt _ __ — — —
K E E E E E E E E E f*» n m n r> m m n r»
u L) U U U U U U U U E E E E E E E E E
E —1 «»—* '— '— —' U U U U U U U U O
u E E E E E E E E E E *-* ·-— '— — -—
u U U U U U U U U U u u u u u u (J u u
u u U U U U U U U ύ U u u u u u u CJ u u
o ó' Ó‘ ó‘ O Ó Ó' ó‘ Ó' ó' o' ó1 ó ó ó’ ó' ó1 ó ó ó
K K E E E E E E E E E E E E E E E E E E
in Pi rd rd
>, rd >, i—1 rd rd H rd
·* tí rd rd tí >1 s rd s s
Pi d> S s C' d)' tí tí S c C tí
b tí tí d) a ω d) tí d) Q) d)
1 0) Q) a J a a d) a t£ Cu
(D Cn 1 1 Q) 1 a | 1 1 i—1 1—1 rH rd rd M H r-l rH
2 (1) 2 d) rd (U rd rd >. 2, 2 2 2 rd 2
O 1 a 2 o 2 u a 2 u u tí tí tí tí tí tí tí tí tí
1 1 1 J 1 1 1 1 1 d) d) d) d) d) d) dí d) d)
ε 0 ε ε ε a a a ε a a a Cu Cl4 a Cd tu a
rl Pi e E E E E E E E E E E E E E E E E E E E
o O O O O O o O o O o o O O o O υ O O o
>ó m Lf) VO r- 00 σ\ O rd ΓΊ n 4< in vo r* 00 ΟΛ O rd (M
σι σι σ\ σι σι σι σι o o O o O o o o o o H H H
in in in lf) in tn m VO VO vo 10 VO VO vo vo vo vo VO VO VO
N o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X K K Ä rc rc u u rc rc rc rc u u rc
u u u u o PI u PJ rc 2 2 o u u u PI u PJ rc 2 2 u
Ä »4-t
U PJ rc u u PI rc u
u PI PI u PI
rc rc rc rc
’ά: u PI rc u PJ u M rc υ PJ
d) u PI d) d> PJ u PJ d) d)
P 2 d) d) P rc rc 2 2 P d) «u P rc rc 2 2 P
w O 2 2 w u o u O 2 ω 2 2 w u o u υ 2 W
M PJ PJ
d) d) d) d) d) d) (U <D d) d)
P 2 2 d) Φ 2 2 d, 2 2 P 2 d) d) 2 d) <D 2 2 P
w O O 2 2 O O 2 O 5S ω O 2 2 O 2 2 O s H
PI PI PI M PI PI PI P, 1 PI 1 PI
ω ta K rc rc rc rc rc rc rc rc rc
u u u u u u u u u u
PJ 1 N X I PJ ffi PI ffi PJ K PJ K 1 PI Ä PI K n K PJ X PI PI PI PI PJ PI PJ PI PI
n *^· ΓΊ n n n ΡΊ n n
ÍC u u u u u U u u u u rc rc rc rc rc rc rc rc rc
O 1 1 1 u υ u u u u u u u
z—, ____ _____ —- —' *—· -— *—
u o o o o o o o o o o u u u u u u u u u
u u u u u u u u u u o u u u u u u u u u
PI o s s K s 2 s 2 PI 2 PJ 2 PJ 2 PI PI o PI o PI o PI o PI o PJ o PI o PI o PI o
rc K rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc
in ta r—1 r-1 r—í
rH f—<
*· rH 1—1 1—1 β >1 s rH β β
ta >, >1 >1 Q) β β S d) di
β β β ta dJ <u β tj ta
d) <D dJ 1 ta ta d) 1 1
rH rH rH i—I i—1 r—1 1—1 r-1 i—1 (—{ t—1 ta u< ptj d) 1 1 ta d) (1)
>, s >1 s >, >, s >1 >1 s 1 1 1 2 d) rH I 2 2
c β β β β β β β β β β ta ta Ct< υ 2 u ta O O
d) φ d) dJ d) d) dJ d) dJ d) d) 1 1 1 1 1 1 I 1 1
ta ta IÍ| ta ta ta Cu ta ta ta ta 0 0 e ε e a a ε ε
ta Ä K K rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc rc
O o o o o υ o o o o o o o o o o o o o o
>u m tn kD I> CO Ch O t—1 (N n Lf) kD E> 00 Ch O rH CN
rH H rd H r4 H H oi PI PI PI PI PI PI PJ PI PI Γ0 m m
kD kD kD kO kO kO kO kD kO kD kD kD kD kD kD kD kD kD kD kD
m
N o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X x x x x o u x x x x x u i u x
u u u u OJ u Ol 2 2 u u u u u OJ u OJ x 2 2 u
Ä ä Ä
U OJ x u o Ol x u
OJ u OJ OJ u OJ
x 1 x x 1 x
x u Ol x u OJ u OJ x u Ol
d) u OJ d) d) d) OJ u Ol d) d)
2 dl d> 4-1 x 1 x 2 2 -U 2 d) OJ 4-1 x 1 x 2 2 4J
O 2 2 W u o u O 2 w O 2 2 ω u o u O 2 w
n OJ OJ
d) 0 d) d) d) d) d) d) d) d)
2 2 d) d) d) 2 d) 2 2 4-> 2 2 d) <υ d) 2 d) 2 2 4-1
O O 2 2 2 O 2 O s x O O 2 2 2 O 2 O 2 w
vo x OJ 1 Ol 1 OJ J OJ Ol OJ Ol O| 1 OJ 1 ' OJ
x—» ^Χχχ X—» ,—Χχ
Ol (sj Ol OJ Ol OJ OJ O| OJ OJ
Ol 01 Ol 01 x x x x x x x x x x
X X X X X X x x x x u u u u u u u u u u
u u U U u u u u u u l 1 1 1
o o o O o o o o o o o o o o o o o o o o
X^' •«—X «—· x—·' s—‘· x—-' --- •x—·* · — —' ·—’ —*
u u u o u u u u υ o u u u U u u u u u u
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2r| 2 2 2, 2p|
X X x x X X x' X x X X X x' x X xn xr X X X
m x rd
rd >, rd rd rd rd rd
* rd rd β s s rd ' s s
tó S 2 β d) β β >s β β β
β β d) t OJ dJ β d) (U d)
d) <11 x 1 b x d) ti tj tl
ti tl 1 d) x 1 I rd rd rd rd H rd rd rd i—1 rd
<1> 2 d) rd d) rd rd 2 s >, S >, >s >,
t« x 2 O 2 u x 2 u u β β β β β β β β β β
1 l OJ d) d) d) d> d) d) d) Q) ω
0 ε ε ε a a a ε a a ti x ti x X x x ti ti ti
rt X x x x x X x x x x x x x x x X x x x x x
o o o o O o o o o o o o o o O o o o o o
XJ Γ0 sp in vo r- CO σ\ o rd OJ m M1 in vo [> CO σ» o rd OJ
m m m n m m Γ0 sp sP sp sP sp sP Sp SP sP sP LD LT) in
VO VO VO vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo VO vo VO VO VO VO
N o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X a w a a u o 1 a i K a a (J o a a
u u u o CM o 'cm a a o u o u <M u (M a a a u u
Ή Ä
u CM a u U CM a u
u CM u CM
a 1 a a a
'(Z u (M a u cm u CM a u CM
d) u Q) d) CM u CM d) d) <d
S OJ (U 4J a 1 a 2 2 .u Q) 0 4-1 a a 2 s 4J 2
o 2 2 W u o u O a w 2 2 W u o u O s w O
CM Ctí CM CM
d) Q) d) d) d) d) d) d) <d d) d) <u
2 2 (U (U 2 2 (U 2 2 4-) 2 d) d) 2 2 o 2 2 4-1 2
O O 2 2 O O 2 O a W O 2 2 O O 2 O a M O
VO a CM <M 1 cm CM CM CM CM CM
1 x—«. x—s x—«. x—», x—«. x—% X—X x— x—x 1
cm CM CM o cm CM CM CM CM CM (M (M a CM CM
K K a a a a a a a a a a a a a a a a a
u O o u u U u o u o u u u u u u u o u CJ
1 1
K a a a a a a a a a x-s X-S. X-^ X-> X-^ X-M. X--- X~S X-S a
a a a a a a a a a a o o o o o O o O o a
»»x «-X* ·*—* *—* «—x· · -«—x ’—x' *—“ ’—x’ -'-x' ’*·—* '—x*
u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u
s a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
CM M CM <M CM CM CM CM CM <M ÍM CM t*M CM CM
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
in CZ i—I r—1 r—t r—1
>1 >1 rH >1 >1
* nd 1 I—1 1—1 tí c >, r—t tí tí f-i
cZ , s >, >d d) d) tí • >, d) d) s
c G tí tu Cu d) tí tu tí
d) d) d) 1 ’ I Cti d) 1 1 d)
r-H H f—i rd i—1 rH rH rH r—1 rH a L a d) d) 1 tl4 d) d) a
s s s >, s 1 1 1 2 2 r—H 1 2 2 1
c Ó c Ó c c c c tí tí a a a O O u O O a
(U (1) (U (1) Q) (1) d) d) d) (U 1 1 t 1 1 1 1 1 I 1
Cu a a Cu ÍJ4 a Pu a a 0 0 ε ε ε a a ε ε 0
H a m a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o o o o o o o u o o o o o o o o o o o
>u ΓΩ sť tn kD t> 00 σ\ O c—1 CN ΓΩ in kD r- 00 σ» O rH CN
tn m tn tn in tn tn kD tO to <0 to to to to Ό Ό r- t
<0 kD <0 kO kD kD kD kO kD kO kD kD kD kD kD kD kO kD kD kD
ο ’íj·
N o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X X a a u ΐ o a a a a a u u a
u u o n a u PJ a a u u u u u PI u PI a a a u
K x
u PI a u u Pt a u
u PI PI u PI
a a a a
OS u PI a u n υ PI a o n
u <s a) (U (U PI u PI d) d)
(U Q) -U a a 2 2 4J 2 dj a; u a a 2 2 u
s s w u o u O a M O 2 2 H υ o u O a ω
PI OS M PI
(D D d) (U Q) (U 0 <u <u dJ d)
2 to d) 2 2. d) 2 4J 2 2 d) d) 2 s d) 2 2 4J
O s S O O 2 O § M U O 2 2 O υ 2 O a ω
PJ 1 PI PI 1 PI l PI I PJ PJ l PJ
os J PI PI PI PI PI PJ PJ PI PI
PI PJ PJ a a a a a a a a a a
Ä a a a a a a a a u u u u u u u o u u
O u o o o u u O O | 1 1 1 1 | 1
____. ____,
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
x^*· «Χ-* x—* *—» x— 'x—* X-* ·»—- X—* x— x—’ •x—*· •x—*·
u o u u u o u u u u u u u u u u u u u
s S S a a a a a a a a a a a a a a a a
PI f* N ΓΜ PI (N PI n n n PI PJ PI PI
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
Ift os 1—1
r-1 >! rH i-1 rH i—1 rH
- rH >1 Ó >, >, <—I >1 >,
os >, ó ω c c s tí tí tí
c o &l d) 0) a d) <D d)
0 tu 1 tu tí <u tu Ul tU
h 1 to l 1 fc-| l 1 1 rH rH rH rH rH rH rH rH rH 1-i
to 2 (U 1 (1) rH rH >, 2, >1 >x >1 >,
tu 1 s O 2 u tu 2 u u tí tí tí c c c tí tí c tí
1 1 1 1 1 d) (U dJ d) <u d) d) d) d) d)
ε ε ε (X Λ a ε a a tu Ii a h In [n Cn Cn Cn tu
os a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o o o o o o o o o o υ o o o o o o o
XJ m in ko 00 σι O rH CN ΓΩ 2 tn kD r* CO σι o rH
Γ' r· r- p rx Γ» r> ω 00 00 00 ω 00 ω co CO CO cn σ>
ko kO <o KD k£> kO kO kD kO kO kD ko iD kD kD KD kD kD kD
40a
N o o o o o o o o o o
X a a K a u u a
u u o o n B o IN W s s u
u N K u
(N u ÍN
K 1 B
04 u <N a o (N
Q) <N u (N (L) <u
2 (1) (1) -U a | a 2 2 u
o 2 2 w u o u O 2 w
M
a OJ
fl) (1) Q) 0) (D 0
x 2 a) a) 2 2 Q) 2 2 4J
o O 2 2 O O 2 O 2 M
w
a 1 <N 1 n N Pí 1 M 1 (N 1 <N 1 PJ 1 ÍN
K a K π a B K B Ä a
u u u u o u u u u u
u u u ύ ύ u ύ ύ u u
2 2 2 2 s s 2 s 2 2
m
a
Oí rH rH rH ! rH i—I í—1 rH rH rH rH
>1 s. s s s 2. s s s
C! c c tí tí tí tí tí tí tí
Φ <u a) Φ Q) (U a) o (U a)
Uf Uf fr Uf fr Uf fr fr fr u
a W K w K B K B K a a
O o o o O o o o o o
xJ CN m << m VO r- 00 σ\ O rH
O) σ\ 0> <n ΟΛ Ch cn cn o O
vo vo vo vo VO VO vo vo r- r·
Tabuľka 1 - pokračovanie
N o o o o o o o o o o o o O o o o o o o
X x x u PS u PS x x x x X u o x
u u u u z z o (J o o u rs X o x z z o
S X
U PS X u u x u
o <S rs u rs
x X x x
(X u PS X o PS u x u rs
u ζ, (1) a) 0 rs u rs 0 0
(U 0 Jj x X 2 2 i) s 0 0 CJ x o x b 2 4J
s s x o o u O Z M υ 2 2 x u u U Z x
fS a, rs
0 (U 0 (!) oľ 0 0 0 0 0 0
2 Q) (D 2 2 a> 2 2 4J s 2 0 0 2 2 0 2 2 u
O 2 s O O 2 O Z M 0 O 2 2 O O 2 O Z x
t M I t PS 1 (N 1 PS 1 PS 1 OJ t rs 1
s X—·» >—»
Ctí Cy PS (M rs OJ OJ oj oj
π X X X x x X X x
u u u u u u u u o
_u
X x x x x x x x x 1 1 1 1 J t 1 1
z s z z z z z z z x oj x x PS X rs X x X rs X rs x rs x
u u u o o C) o u o u o o u o o u u u o
z z z z £ x z PS z PS z PS u u u u u u ú u u u
z x x x x x x X x z z z z z z z z z z
in Ctí 1—( r4 i—1 1—I 1—1
2 2 r4 2 2 i-4 2 i—1 i—I r4 í—1 r4
* /-4 r-4 i—i c é 2 r4 C b 1—l r-4 2 tí 2 2 1—i 2 2 2
Ctí 2 2 2 (1) új C 2 0 0 2 2 C 0 C tí kŠ C C G
tí £ c x x 0 C X x a tí, 0 Cm > 0 0 tí 0 '0 0
o 0 o t | X 0 1 1 0 0 cm 1 X Cm 0 X Cm x
x x x Q) 0 1 tu 0 0 x Cm 1 0 1 i X 1 i 1
1 1 1 2 2 r-4 1 2 2 1 1 0 2 0 i-4 1 0 j-4 j—t
tu Cm O O u x O O x x 2 O 2 u x 2 u u
0 0 e έ e á á g g 0 E έ g (X Q, ÍX έ sx (X
Ttí X x x x x x x x X x X x x X x x x x x
O o o o o o o o o o O o o O o o o o o
>u CN Γ0 tn kO r- 00 σι o r4 CN fO N< LD kO 00 σι O
O o o o o o o o H H r4 rH H H r4 H H r4 (S
r*· r* r- r* r· r- r- r- r·
τΤ
N O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X CC Ä Ctí u OJ u Ctí cc cc Ctí Ctí u u Ctí Ctí
u u u u 2 a u u u u u OJ K u OJ 2 2 2 u u
K
ÍX
u OJ Ctí u u K U
u OJ a IN
w 1 Ctí Ctí 1 CC
ex u OJ K u OJ u K u OJ
u a) a) 0 IN u OJ (U (U
tu (U 4-> Ctí 1 K 2 2 4J 2 <u (U 4-> K CC 2 4-) (U
2 s ω u o u O S W O 2 2 M u o u υ § ω 2
IN cX OJ OJ
(1) (U (U a) tu tu (U tu tu (U (U 0
2 tu (U 2 2 (U 2 2 4-> 2 2 (U (U 2 2 (U 2 2 4-) 2
O s 2 O O 2 O Stí W O O 2 2 O O 2 o 2 w O
Pá 1 IN OJ 1 OJ 1 (N 1 OJ 1 IN 1 CN 1 OJ IN 1 1 n 1 Λ n m 1 <n t <*> 1 <*) m 1 OJ
<N IN CN OJ OJ IN OJ OJ OJ OJ OJ IN OJ OJ OJ OJ OJ Ctí
CC K K Ctí CC K K K CC K Ctí Ctí Ctí Ctí K Ctí CC CC Ctí u
U Q u u o tj u υ o u u U u υ u u u υ a
—' •x_— x—» X^- X—» Xw* x—X X—* X—* X—* x—* x— x—* *—· *x—* x—- X—» x—’ X—— 1
u u u u u u u u u o u u U u u u u u u u
s s s s s s 2 s 2 s s s s s 2 2 s s 2 s
tn ex
x 1—1
Pá ’. 2 tí
tu
rd |—( rd rd 1—1 rd rd f—í rd rd i—1 Γ—( i—1 rd H Γ—J rd rd rd Ch
2 2 2 >1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1
tí tí tí tí tí c tí tí C tí c c tí tí tí tí tí tí tí Etj
(U (U (U (U (D (U (U (U (U 0 (U (U (U tu tu (U (U tu (U 1
Dd Dd Eu Dd h Dd Cn Dd Dd Dd Ch Eu Dd Od Dd Ch Dd Ch 0
w CX Ctí Ctí K Ctí K Ä K Ä CC CC K 2 Ctí Ctí Ctí CC 2 K Ctí Ctí
o o o o o o O o o o O o o o o o O o O o
XJ rd OJ m N* in vo r- 00 o rd OJ Γ0 tn vo r- 00 σι o
OJ (N OJ O) OJ OJ OJ OJ OJ CO n m m m m m m Γ9 m
0* r* > r* r* r- r* r· r* > r* Γ r* r-
N o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X } w a u u a a a a a u u a a a
u u u a a o u u u u OJ a u OJ a a a u u u
a a
u OJ a u u Ol a u
u OJ OJ u OJ
a a a a
CH u Ol a u OJ u OJ a u Ol
u OJ aj d) (U Ol u OJ (U (U
(1) U a a 2 5* -L) 2 (U (U 4J a a 2 5\ 4J tu d)
2 w u o o O a w O 2 2 W u o u υ s W 2 2
OJ CH Ol Ol
(D d) d) d) d) (U (U <1> (U d) (U
Q) (1) 2 2 tu 2 4J 2 2 (U (U 2 2 d) 2 2 4-1 2 (U
S s O O 2 O a W O υ 2 2 O O 2 O a 2 O 2
VO ctí 1 OJ 1 Ol
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 a a
Ol OJ d OJ OJ OJ OJ OJ m m Ol m n Ο» ΟΊ n m o o
OJ K CN a oj a n a OJ a OJ a OJ a M a OJ a CM a Ol a OJ a OJ a OJ a OJ a OJ a OJ a OJ a OJ Ol o ω
u u u υ u u u u u u u u u u u u u u ω
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ΡΊ 1
u u u u u u o u u u u o o q; u u u u a a
2 a a a a a a a a a a a a a a a a a u u
m ctí r—1 r—1 1—I t—1 r—í
>. >, t—1 >. >1 1—t S r—1 rH rH rH i—1
* rH 1—1 β β rd β β rH r-H >1 β >, >, i—1 >1 >, s
Ctí s >1 d) d) β >1 d) d) >1 β (U β β Í>1 β β β
β β Ch Cq tu, β Pq Cq β β (U 2 (U (U β (U d) (U
ω 0) 1 1 Cq D 1 1 d) d) 2 1 Cq Cq d) Pq 2 Cq
u. Cq <D d) t Ch d) d) Cq 2 1 tu 1 1 Cq l l l 1—l Γ—1
1 1 2 2 r—1 1 2 2 i 1 (U 2 (U 1—1 1 (U r—1 rH >,
Cn Cq O O u Pq O υ pq 2 2 O 2 u 2 2 o u β β
1 l I | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 d) d)
0 e ε ε a a ε ε 0 ε ε ε a a a ε a a 2 2
Ctí a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
XJ rd d ΓΩ if) o CO cn O I—J <N m in <0 r- 00 ch O
sr 'Φ ď) in m in in in in in in ω
O r- r· Γ' r* r* C*' r* r* r- r* r- r* r*
N o o o o o o o o o O o o o o o o o o o O
* a u u a a a 1 a a CJ u a a a a
u u s a u o u u u rs a CJ CJ a s a u CJ u CJ
a
£
u fS a u u a CJ
u rs u rs
a a a a
Cti u M a u u a u rs
CJ u 0) (U OJ rs u rs QJ QJ
-U a a 2 2 4J 2 QJ QJ U a a 2 2 U QJ QJ 4J
a u o u O a a O 2 2 ω u o CJ υ a w 2 2 w
CJ Cti CJ rs
o Q) (I) 0) 0) OJ QJ QJ QJ QJ Q)
0) 2 2 OJ 2 2 U 2 2 QJ OJ 2 2 QJ 2 2 JJ 2 QJ QJ
2 O O 2 O a M O O 2 2 O O 2 O a M O 2 2
1 ci CJ rs rs 1 rs rs rs rs 1 rs
Pi a a a a a a a a a a
u u u u u u u o u CJ
CJ CJ Cl CJ C CJ CJ rs rs (M rs rs rs rs rs CJ CJ rs
K a a1 a a a a a a a a a a a a a a a a a
u u u u u u u u u u u u u CJ CJ CJ o CJ u CJ
CJ CJ CJ M OJ Cl CJ rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs
O O o o o O o O O o o o o o o o o o o o
cd cd CD w cd CD w cd cd CD w cd cd CD CD CD CD CD CD CD
m a í*» a n a n a <-Ί a a r a u u m U ΡΊ u CJ m CJ n CJ m CJ r CJ fO CJ n CJ m CJ n CJ r
u u u u o u o a a a a a a a a a a a a a
m cti
- r-H i—I rH
a >. 2i 2i
tí tí tí
QJ QJ Q)
i—í r-H r—) i—1 r—( rH rH t—1 rH rH rH rH rH rH rH rH rH a a a
s s 2i 2i 2, 2> 2i 2i >1 2. >1 2i 2-1 2i 1 I 1
c tí c tí tí tí tí tí tí c tí tí tí tí tí tí tí a Cu a
(U a) Q) OJ <u QJ OJ QJ (D Q) QJ QJ QJ QJ QJ QJ OJ 1 1 1
Cu Cu a a a Ex< tu a a fo a a a Uj a a 0 o ε
Pi a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o o o o o o o o o o o CJ o o o o o o o
XJ r—i 03 CO «ľ in VO c 00 ΟΛ O rH OJ m in vo O co σ\ O
kD kD kD kD kO kD kD kO kD c- r- C c c- c C c c- c CO
o* o· r- r* r- C· r- o* r* o* c c·
N O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X U u a a a a a u • o a a a a u d
u a a u u u u u d a u d a a a u u u u
a a
PC
u d a u υ d a u u
u d u d d
a 1 a a a a
2 u d a u d u d a u d u
u d <d d) d) d u d d> d) d
a 1 a 2 2 U 2 φ OJ 4J a a 2 2 U tu φ u a
u o u O a ω O 2 2 M u o u O a ω 2 2 w u
d 2 d d
(1) Q) d) d) d) d) φ <D <u d) d) tu
2 2 d> 2 2 4-> 2 2 d) d) 2 2 Q) 2 s 4J 2 d) d) 2
O O 2 O a M O O 2 2 O O 2 O 2 w O 2 2 O
\o 1 d d d d d d d d t
a a a a a a a a a a
u u u u u u u u u u
d d d d d d d d d d d d d d d I t 1
a a a a a a a a a a a a a a a a d a u d a u a u d
u u u u u u u u u u u u u u u u PC u
d d d d d d d d d d d d d d 1 1 1 1
o o o o o o o o o O o o o o o o d a u d a u d a u d
ω ω ω Ui ω ω ω ω cn ω ω w ω ω ω w u
u u u U o u u u u u u o u u u U 1 ω 1 W 1 W 1 ω
n d d d d d d d d d d d d d d
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
ΙΛ 2 1—1 i—1 rd rd 1—1
s >1 1—1 >1 >1 rd >. rd rd rd i—1 rd
* tí tí rd tí tí rd rd tí >1 rd >,
2 d) d) tí >1 Q) (U >. c d) tí tí tí tí tí
Ch 2 d) tí a a tí tí d) a d) d) • tí d) d) d)
i 1 Ch d) | | d) d) Ch 1 a a d) Ch a a
d) d) i a n, d) a Ch i dJ 1 1 a i 1 1 rd rd rd i—1
2 2 rd 1 2 2 1 i Q) 2 d) rd 1 dJ rd i—1 s S s
O O u a o O Ch a 2 O 2 u Ch 2 u u tí tí tí tí
1 1 1 1 1 1 1 | 1 1 1 1 i 1 1 1 d) d) d) d)
ε ε a a ε ε 0 ε ε ε a a a ε a a pH Ph a Ph
H 2 a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
o o o o o o o o o a o o o o o o o o o o
XJ rd CN m N1 Ln kO r*· 00 σ O rd CN m M· Ln <0 r- 00 σι O
CO CO 00 00 00 CO 00 00 00 σ σ σ cn σι σ Ch σ cn σ o
r- r- r» r· r- r- r* r- r* r* r- r* r* 00
νθ
N o o o o o o o o o o o o o o
X u u d x x x CH CH CH CH u d x u u d X 2 2 CH
D? u u d x CJ
d d o d
x x X
x d x u u d x CJ d
o (U <D d o d <D (U
x 2 4J 0) (1) 4J x X 2 2 JJ
o cj O W 2 2 W CJ o CJ O 2 W
d X d
(D Q) (1) Q) 0) 0 (D Q)
2 (U 2 2 4J 2 d) <D 2 2 Q, 2 2 4J
O 2 O 2 X O 2 2 U U 2 CJ 2 W
x d x 1 d | 1
x X X x Dá u X x1 x x X X X x
u o U U u U u u CJ U CJ U CJ
• 1 1 d Ä 1 d Ä 1 d 1 1 1 1 1 1
x x x o ω x x x x X x x x
u u u u u u u u CJ CJ o CJ CJ
en M ω ω en u r en en w en en en en ω
x X X X x X x X x x X x x x
U1 x rd rd rd rd
2 2 rd 2 2
* t rd rd rd β β >1 rd β β
x 2 2 2 (U d) β 2 d) d)
β β β x x d) β x X
(D d) d) 1 1 u< Q) 1 1
rd rd rd rd rd Dd Dd x <L> d) 1 X d) 0)
2 2 2 S >1 1 1 l 2 2 rd 1 2 2
β β β β β x x Dd O O u x O CJ
(U tt) o o Q) f | 1 1 1 1 1 1 1
Ud x x Dd Dd 0 0 g g g a a g g
w x x x x x x x x x x x x x x x
o o o o o o o o o o o o o o
XJ rd CJ ΓΩ <4· in UJ r- 00 σι o rd CJ m
O o O o O O O O O id rH rd rd rd
00 00 CO 00 CO CO 00 00 00 00 00 CO 00 CO

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
    v ktorom
    R znamená tetrazol, nitril alebo skupinu
    0 = C - R1 a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy
    a) vodík;
    b) sukcinylimidoxylová skupina;
    c) 5-členný heteroaromatický systém viazaný pomocou atómu dusíka, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu, predovšetkým fluór a chlór, a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov .
    I
    C1-C4-alkyl, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, 1-butyl, 2-butyl;
    C^-C^-halogénalkyl, predovšetkým C^-C2“halogénalkyl, ako je fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl,
    1-fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-chlór-2,2-difluóretyl, 2,2-dichlór-248
    -fluóretyl, 2,2,2-trichlóretyl a pentafluóretyl;
    C1-C4~halogénalkoxy, predovšetkým C1-C2~halogénalkoxy, ako je difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór-1,1,2-trifluóretoxy a pentafluóretoxy, predovšetkým trifluórmetoxy;
    C1-C4-alkoxy, ako je metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy, 1,1-dimetyletoxy, predovšetkým metoxy, etoxy a 1-metyletoxy;
    C1~C4-alkyltio, ako je metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio, 1,1-dimetyletyltio, predovšetkým metyltio a etyltio;
    d) R1 ďalej predstavuje zvyšok (0)-N v ktorom m znamená 0 alebo 1 a R7 a R8, ktoré môžu byt rovnaké alebo rozdielne, majú nasledujúce významy vodík,
    C1-Cg-alkyl,
    Cg-Cg-alkenyl,
    C3-Cg-alkinyl,
    C3-Cg-cykloalkyl, pričom tieto alkylové, cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu niesť jeden až päť atómov halogénu, predovšetkým, fluór alebo chlór, a/alebo jednu alebo dve z nasledujúcich skupín
    C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, C1-C4halogénalkoxy, ako je uvedené vyššie, Cg-Cg-alkenyloxy, C-j-Cg-alkenyltio, C-j-Cg-alkinyloxy, C-j-Cg-alkinyltio,
    C1-C4-alkylkarbonyl,
    C-L-C4~alkoxykarbonyl,
    C3-Cg-alkenylkarbonyl, C3-Cg-alkinylkarbonyl, C3-Cg-alkenyloxykarbonyl a C3-Cg-alkinyloxykarbonyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát, substituentom ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C-^-C^-alkoxy, C1-Č4~ -halogénalkoxy alebo C1-C4~alkyltio, di-C1-C4-alkylamino, a R8 ďalej znamenajú fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, Cj-C^-alkoxy, C1~C4-halogénalkoxy alebo C1-C4~ -alkyitió, Ί
    7 Q « alebo R' a R spoločne tvoria C4-C7-alkylénový retazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru alebo dusík,
    e) R1 ďalej znamená skupinu , ( -Ο— (CH2) ρ-S-R9 v ktorej k má hodnotu 0,1a 2, p má hodnotu i, 2,
    3 a 4 a R9 predstavuje
    C1-c4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C3-C6~alkenyl, C3-C6-alkinyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
    f) R1 je ďalej zvyšok OR10, kde R10 znamená vodík, katión alkalického kovu, ako je lítium, sodík, draslík, alebo katión kovu alkalickej zeminy, ako je vápnik, horčík a bárium, alebo organický amóniový ión,
    C-j-Cg-cykloalkyl, ktorý môže niesť jeden až tri C1-C4-alkylové skupiny,
    C^-Cg-alkyl, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden z nasledujúcich zvyškov,
    C1-C4~alkoxy, C1-C4-alkyltio, kyano, C1-C4~alkylkarbonyl, C3-Cg-cykloalkyl, C1-C4-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom aromatické zvyšky navyše môžu niesť jeden. až päť' atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je nitroskupina, kyanoskupina, C1-C4~alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4~alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio,
    C-^-Cg-alkylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden až päť atómov halogénu a nesie jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je 5-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka alebo 5-členný heteroaro51 matický systém obsahujúci jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo síry, pričom tento systém môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden až dva z nasledujúcich zvyškov nitroskupinu, kyanoskupinu, C1-C4-älkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4alkoxy, fenyl, C1~C4halogénalkoxy a/alebo C-^-C^-alkyltio,
    C2-Cg-alkylovú skupinu, ktorá v polohe 2 nesie jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je C1-C4~alkoxyimino, C3-Cg-alkinyloxyimino, C3-Cg-halogénalkenyloxyimino alebo benzyloxyimino,
    C3-Cg-alkenylovú alebo C3-Cg-alkinylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu niesť jeden až päť atómov halogénu,
    R10 ďalej predstavuje fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je nitroskupina, kyanoskupina, Cj-C^-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1~C4-halogénalkoxy a/alebo C-^-C^-alkyltio,
    5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a obsahuje jeden až tri atómy dusíka a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov, ako je C1-C4-álkyl, C1-C4-hálogénalkyl,. C1-C4-alkoxy, fenyl, C1-C4~halogénalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio,
    R10 ďalej znamená skupinu
    N XR 12 kde R11 a R12 môžu byt rovnaké alebo rozdielne a znamenajú
    C^-Cg-alkyl, C3-C6~alkenyl, C3-Cg-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C1-C4~ -alkoxy, C1-C4~alkyltio a/alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenylový zvyšok, fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C^-C^-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4~alkoxy, C-L-C^-halogénalkoxy alebo C1-C4-alkyltio, alebo R11 a R12 spoločne tvoria Cg-C^-alkylénový reťazec, ktorý môže niesť jeden až tri C1~C4-alkylové skupiny a môže obsahovať heteroatóm zvolený zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru a dusík,
    g) R1 dalej znamená zvyšok
    Hl ,3 '
    -NH-S-R 13
    II o
    kde R13 predstavuje cl“C4-alkylf C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-Cg-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C^-C^-alkoxy, C1-C4~alkyltio a/alebo fenylový zvyšok, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,
    h) R3- znamená zvyšok
    II „
    CH2-S --R 13
    II o
    Ί pričom R má vyššie uvedený význam
    R2 halogén, C-^-C^-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4~
    -alkoxy, C1-C4~halogénalkoxy alebo C1-C4~alkyltio;
    ' 1 1
    X dusík alebo 1 CR^4, kde R14 znamená vodík alebo Cj-Cg-alkyl, alebo C14 tvorí spolu s CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma C1-C4-alkylovými skupinami a v ktorom vždy jedna metylénová skupina môže byť nahradení kyslíkom, sírou, -NH alebo -NC1_4-alkylom,
    R3 halogén, C1-C4~alkyl, C1-C4~halogénalkyl, Ci-C4 -alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy, -NH-O-C1_4-alkyl, Cj-C^-alkyltio alebo CR3 je viazaný k CR14, ako je uvedené vyššie, pričom sa vytvorí 5- alebo 6-členný kruh;
    R4 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4~halogénalkoxy, fenoxy, C1-C4~ -alkyltio, aminoskupina, C-L-C4-alkylamino alebo C1-C4~dialkylamino, fenyl alebo naftyl, , ktoré sú spolu spojené ,v orto polohách priamou väzbou, metylénová, etylénová, alebo etenylénová skupina, atóm kyslíka alebo síry alebo S02, NH alebo N-alkylová skupina, alebo C3-C7-cykloalkyl;
    R® C1-C10-alkyl, C3-C10~alkenyl alebo C3-C10-alkinyl, pričom každý zvyšok je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny ako je hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina,
    RzRyN-CO-, kde Ry a Rz znamenajú, nezávisle od seba, vodík, C^-Cg-alkyl; sulfonylová skupina, kyanoskupina, guanidínová skupina,
    Z síra alebo kyslík. j .
    i : ' ' · I
  2. 2. Derivát karboxylovej kyseliny podľa nároku 1, kde R znamená COOH.
  3. 3. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov R4 a R5 znamená fenyl.
  4. 4. Derivát karboxylovej kyseliny podľa nároku 3, kde obidva zvyšky R4 a R5 znamenajú fenyl.
  5. 5. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 znamená C-^-Cg-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou OH alebo C1-C4-alkoxy, a Z znamená O.
  6. 6. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená CH.
  7. 7. Derivát karboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov R2, R3 znamená C1-C4-alkyl.
  8. 8. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, na výrobu liečiv na liečenie vysokého krvného tlaku, pulmonárnej hypertenzie, akútneho a chronického zlyhania obličiek, * chronickej srdcovej nedostatočnosti, cerebrálnej ischémie, “ restenózy po angioplastike, rakoviny prostaty.
    £
  9. 9. Použitie kombinácie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 s inhibítorom renínovo-angiotenzínového systému
SK1339-98A 1996-04-12 1997-04-04 New carboxylic acid derivatives, their production and use SK133998A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19614534A DE19614534A1 (de) 1996-04-12 1996-04-12 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1997/001684 WO1997038980A1 (de) 1996-04-12 1997-04-04 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK133998A3 true SK133998A3 (en) 1999-03-12

Family

ID=7791118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1339-98A SK133998A3 (en) 1996-04-12 1997-04-04 New carboxylic acid derivatives, their production and use

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6610691B1 (sk)
EP (1) EP0892786B1 (sk)
JP (1) JP2000508324A (sk)
KR (1) KR20000005367A (sk)
CN (1) CN1216041A (sk)
AR (1) AR006616A1 (sk)
AT (1) ATE268760T1 (sk)
AU (1) AU714717B2 (sk)
BG (1) BG63201B1 (sk)
BR (1) BR9708609A (sk)
CA (1) CA2251381A1 (sk)
CO (1) CO4900039A1 (sk)
CZ (1) CZ324798A3 (sk)
DE (2) DE19614534A1 (sk)
HR (1) HRP970199A2 (sk)
HU (1) HUP9901315A3 (sk)
ID (1) ID16824A (sk)
IL (1) IL126027A0 (sk)
NO (1) NO311571B1 (sk)
NZ (1) NZ331735A (sk)
PL (1) PL329238A1 (sk)
SK (1) SK133998A3 (sk)
TR (1) TR199802044T2 (sk)
TW (1) TW426672B (sk)
WO (1) WO1997038980A1 (sk)
ZA (1) ZA973098B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000057642A (ko) * 1996-12-18 2000-09-25 스타르크, 카르크 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
NZ504316A (en) * 1997-10-31 2002-12-20 Basf Ag Pyrimidine substituted carboxylic acid derivatives which have amido side-chains useful as endothelin receptor antagonists
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE10025728A1 (de) * 2000-05-25 2001-11-29 Basf Ag Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
EP1243262B1 (en) 2001-03-20 2006-05-31 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
EA013591B1 (ru) 2004-04-16 2010-06-30 Шварц Фарма Аг Применение пептидных соединений для профилактики, облегчения и лечения головной боли и болезненных состояний, связанных с или вызванных распространяющейся кортикальной депрессией (csd)
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
PL1781276T3 (pl) 2004-08-27 2010-11-30 Ucb Pharma Gmbh Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy
WO2007009250A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
AU2007260207B2 (en) 2006-06-15 2012-11-08 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2053603A1 (en) 1990-10-19 1992-04-20 Katsumasa Harada 3-alkoxyalkanoic acid derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
DE4313412A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CO4900039A1 (es) 2000-03-27
BG102814A (en) 1999-11-30
DE59711704D1 (de) 2004-07-15
BG63201B1 (bg) 2001-06-29
EP0892786B1 (de) 2004-06-09
HUP9901315A3 (en) 2000-03-28
HUP9901315A2 (hu) 1999-08-30
AR006616A1 (es) 1999-09-08
KR20000005367A (ko) 2000-01-25
NZ331735A (en) 2000-06-23
EP0892786A1 (de) 1999-01-27
DE19614534A1 (de) 1997-10-16
HRP970199A2 (en) 1998-06-30
NO984714D0 (no) 1998-10-09
AU2294097A (en) 1997-11-07
PL329238A1 (en) 1999-03-15
AU714717B2 (en) 2000-01-06
ATE268760T1 (de) 2004-06-15
WO1997038980A1 (de) 1997-10-23
TW426672B (en) 2001-03-21
US6610691B1 (en) 2003-08-26
BR9708609A (pt) 1999-08-03
CN1216041A (zh) 1999-05-05
CZ324798A3 (cs) 1999-04-14
NO311571B1 (no) 2001-12-10
TR199802044T2 (xx) 1999-02-22
IL126027A0 (en) 1999-05-09
ZA973098B (en) 1998-10-12
CA2251381A1 (en) 1997-10-23
NO984714L (no) 1998-10-09
ID16824A (id) 1997-11-13
JP2000508324A (ja) 2000-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4512106B2 (ja) 薬剤学的組成物
US5840722A (en) Use of carboxylic acid derivatives as drugs
SK133998A3 (en) New carboxylic acid derivatives, their production and use
HRP980126A2 (en) Novel carboxilic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
NO310651B1 (no) Karboksylsyrederivater
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
HK1104293B (en) New carboxylic acid derivatives, their preparation and their use