JP2000508324A

JP2000508324A - 新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用

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Publication number: JP2000508324A
Application number: JP9536697A
Authority: JP
Inventors: リーヒャースハルトムート; クリンゲダグマー; アムベルクヴィルヘルム; クリングアンドレアス; ヒレンハインツ; ウンガーリリアーネ; エルガーベルント
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2000-07-04
Also published as: CO4900039A1; BG102814A; DE59711704D1; BG63201B1; EP0892786B1; HUP9901315A3; HUP9901315A2; AR006616A1; KR20000005367A; NZ331735A; EP0892786A1; SK133998A3; DE19614534A1; HRP970199A2; NO984714D0; AU2294097A; PL329238A1; AU714717B2; ATE268760T1; WO1997038980A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用本発明は、新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用に関する。エンドセリンは、アミノ酸２１個から成るペプチドであり、これは血管内皮により合成、放出される。エンドセリンには、３種のイソ型、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３が存在する。以下において、「エンドセリン」または「ＥＴ」は、エンドセリンの１種またはあらゆるイソ型を表す。エンドセリンは、能力が高い血管収縮剤であり、血管緊張に強い影響を有する。この血管収縮は、エンドセリン受容体へのその結合により起きることは公知である（Nature，332，411-415 ，1988、FEBS Letters，231，440-444，1988およびBiochem．Biophys．Res．Com mun.，154，868-875，1988）。エンドセリンの高いまたは異常な放出は、末梢、腎臓および脳の血管に持続する血管収縮を起こし、これは疾患につながる可能性がある。文献に報告されているように、エンドセリンは、一連の疾患に関係する。これには、高血圧症、心筋梗塞症、心不全症、腎機能障害症、肺高血圧症、レイノー症候群、脳血管痙攣症、アテローム硬化症、卒中発作、良性前立腺肥大症および喘息が挙げられる〔Japan J．Hypertension 12，79（1989）、J．Vascular Med．Biology 2，207(199O)、J．Am．Med．Association 264，2868(1990)、Natu re 344，11（1990）、N．Engl．J．Med．322，205（1989）、N．Engl．J．Med．328 ,1732(1993)、Nephron 66，373(1994)、Strake 25，904（1994）、Nature 36 5 ，759(1993)、J．Mol．Cell．Cardiol．27，A234(1995)、Cancer Research 56 ，663(1996)〕。これらによると、特異的にエンドセリンの受容体への結合を抑制する物質は、上記の種々の生理学的なエンドセリンの作用に拮抗し、従って価値のある医薬品である。出願番号Ｐ４４３６８５１．８を有するドイツ特許出願明細書中には、下記の化合物がエンドセリン受容体拮抗物質として記載されている。特定のカルボン酸誘導体が、エンドセリン受容体に対する良好な阻害物質であり、かつこれらの化合物は、同時に比較的低い血漿結合性を有することを発見した。本発明の対象は、式Ｉ〔式中、Ｒは、ホルミル基、テトラゾール、ニトリル、基ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨに加水分解できる基を表し、かつその他の置換基は、下記のものを表す：Ｒ²：ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄− ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ；Ｘ：窒素またはＣＲ¹⁴（式中、Ｒ¹⁴は、水素またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキルを表すか、またはＣＲ¹⁴はＣＲ³と一緒になって５員または６員のアルキレン環またはアルケニル環を形成し、これはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基１個または２個で置換されていてもよく、かつ式中、それぞれ１個のメチレン基は酸素、硫黄、−ＮＨまたは −Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換されていてもよい）；Ｒ³：ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオまたはＣＲ³はＣＲ¹⁴と一緒になって上記のように５員または６員の環を形成していてもよい；Ｒ⁴およびＲ⁵（同じかまたは異なっていてもよい）：１個またはそれ以上の下記の基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；またはオルト位に直接結合、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子または硫黄原子またはＳＯ₂−、ＮＨ−またはＮ−アルキル基を介して互に結合しているフェニルまたはナフチル、またはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；Ｒ⁶：Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル、その際、これらの基は、それぞれ一回以上、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、（式中、Ｒ_yおよびＲ_zは、互いに独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキルを表す）、スルホニル、シアノ、グアニジノにより置換されている；Ｚ：硫黄または酸素〕のカルボン酸誘導体である。これらの化合物も、これらを製造するための中間生成物、例えばＩＶおよびＶＩも、１個以上の非対称の置換炭素原子を有していてもよい。このような化合物は、純粋の鏡像異性体ならびに純粋のジアステレオマーとしてまたはこれらの混合物として存在していてもよい。有利には、有効物質として純鏡像異性化合物の使用である。さらに、本発明の対象は、医薬品の製造、殊にはエンドセリン受容体に対する阻害剤の製造のための上記のカルボン酸誘導体の使用である。本発明による化合物の製造は、エポキシドＩＶから出発し、これは、一般に公知の方法、例えばマーシュ（J．Marsh，Advanced Organic Chemistry，2nd ed. ，1983，862および750頁）に記載されているように、ケトンＩＩまたはオレフィンＩＩＩから得られる。一般式ＶＩのカルボン酸誘導体は、一般式ＩＶのエポキシド（例えばＲ＝ＲＯＯＲ¹⁰を有する）を一般式Ｖ（式中、Ｒ⁶およびＺは請求項１に記載のものを表す）のアルコールまたはチオールと一緒に反応させて製造できる。このために、一般式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物と一緒に、モル比約１：１ −１：７、有利には１〜３モル当量において、温度５０〜２００℃、有利には８０−１５０℃に加熱される。Ｒ⁶の中の別の官能基は、式ＩＶの化合物との反応の場合、最初に一般に公知の方法により保護される。例えばアルコールは酢酸エステルとして、ジオールはアセタールとして、またカルボキシル基はエステルとして保護できる。保護基は、式ＶＩとＶＩＩの化合物の反応の後に離脱される。反応は、希釈剤の存在下で行ってもよい。この目的のために、使用する試薬に対して不活性の溶剤はすべて使用できる。このような溶剤ならびに希釈剤の例は、水、いずれも場合によれば塩素化されていてもよい脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素であってもよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酸化プロピレン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンおよびメチルイソブチルケトン、ニトリル、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールおよびエチレングリコール、エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸アミル、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド、スルホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホラン、塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、環状尿素、例えば１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである。その際、反応は、有利には０℃から溶剤または溶剤混合物の沸点までの温度範囲で実施する。反応触媒の存在が有利な場合がある。その際、触媒として強い有機および無機酸ならびにルイス酸が該当する。その例は、なかでも硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素−エーテラートおよびチタン（ＩＶ）−アルコラートである。式ＶＩの化合物は、純鏡像異性体の形で得ることができ、それは式ＩＶの純鏡像異性化合物から出発し、記載されているようにして式Ｖの化合物と反応させて得られる。さらに、式ＶＩの純鏡像異性化合物は、式ＶＩのラセミ化合物ならびにジアステレオマー化合物を用いて古典的なラセミ分割を好適な純鏡像異性塩基、例えばブルシン、ストリキニン、キニン、キニジン、キンコニジン、キンコニン、ヨヒンビン、モルフィン、デヒドロアビエチルアミン、エフェドリン（−）、（＋）、デオキシエフェドリン（＋）、（−）、トレオ−２−アミノ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋）、（−）、トレオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋）、（−）、トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（＋）、（−）、α−メチルベンジルアミン（＋）、（−）、α−（１−ナフチル）エチルアミン（＋）、（−）、α−（２−ナフチル）エチルアミン（＋）、（−）、アミノメチルピノン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフェニルエチルアミン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、アミノ酸誘導体、ペプチド誘導体を用いて実施して得られる。一般式Ｉの本発明による化合物は、例えば、一般式ＶＩ〔式中、置換基は上記のものを表す〕のカルボン酸誘導体を一般式ＶＩＩ〔式中、Ｒ¹⁵は、ハロゲンまたはＲ¹⁶−ＳＯ₂−を表す（式中、Ｒ¹⁶はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキルまたはフェニルであってもよい）である〕の化合物と一緒に反応させて製造される。反応は、有利には上記の不活性希釈剤１種類中において、好適な塩基、すなわち中間生成物ＶＩの脱プロトン化作用がある塩基を加えて、室温から溶剤の沸点までの温度範囲において行う。式ＶＩＩの化合物は公知であり、一部は購入できるか、または一般的に慣用の方法で製造できる。塩基としては、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、金属有機化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムアミドが用いられる。式Ｉの化合物は、相当するカルボン酸、すなわち式Ｉ〔式中、Ｒ¹はヒドロキシルを表す〕の化合物から出発し、これを先ず通常の方法により活性化形、例えばハロゲン化物、無水物またはイミダゾリドに転化し、次いでこれを相当するヒドロキシル化合物ＨＯＲ¹⁰と一緒に反応させても製造できる。この反応は、通常の溶剤中で実施でき、しばしば塩基〔上記のものが該当する〕の添加を必要とする。この両方の工程は、例えば脱水剤、例えばカルボジイミドの存在下でカルボン酸をヒドロキシル化合物に作用させて簡略化できる。さらに、式Ｉの化合物は、相当するカルボン酸の塩すなわち式Ｉの化合物〔式中、Ｒは基ＣＯＲ¹、かつＲ¹はＯＭを表す（式中、Ｍはアルカリ金属陽イオンまたはアルカリ土類金属陽イオンの当量であってもよい）〕から出発して製造できる。この塩を式Ｒ¹−Ａ〔式中Ａは、慣用の離核性離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素または場合によればハロゲン、アルキルまたはハロゲンアルキルにより置換されているアリールスルホニルまたはアルキルスルホニル、例えばトルエンスルホニルおよびメチルスルホニルまたはその他の同等の離脱基を表す〕の多数の化合物と反応させることができる。反応性置換基Ａを有する式Ｒ¹−Ａの化合物は、公知であるか、または一般の専門知識を用いて容易に得られる。この反応は、慣用の溶剤中で実施でき、有利には塩基〔上記のものが該当する〕を加えて行う。式Ｉ中の基Ｒは広く変化できる。例えばＲは、基〔式中、Ｒ¹は以下のものを表す：ａ）水素；ｂ）スクシニルイミドオキシ基；ｃ）窒素原子を介して結合している５員ヘテロ芳香族系、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルであって、これらはハロゲン原子、殊にはフッ素および塩素１個または２個および／または下記の基１個または２個を有していてもよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２ −メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、殊にはＣ₁〜Ｃ₂−ハロゲンアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２ −クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２-トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、殊にはＣ₁〜Ｃ₂−ハロゲンアルコキシ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１− フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２ −クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシ、殊にはトリフルオロメトキシ；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、殊にはメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１− メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、殊にはメチルチオおよびエチルチオ；ｄ）Ｒ¹はさらに、基（式中、ｍは０または１を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同じかまたは異なっていてもよく、下記のものを表す：水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、殊には上記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル− ２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２ −ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル −２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３ −ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３ −メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル− ２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル− ３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、殊には２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルおよび３−メチル−２−ペンテニル；Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２− ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル− ４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２− ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２− ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、有利には２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルおよび１−メチル−２−ブチニル、殊には２−プロピニルＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、シクロオクチル、その際これらのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はいずれもハロゲン原子、殊にはフッ素または塩素１〜５個および／または下記を基１個または２個を有していてもよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、例えば上記のもの、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルチオ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルチオ、その際、これらの基の中に存在するアルケニル部分およびアルキニル部分は、有利には上記のものに相当する；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、例えば殊にはメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニル；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、１−メチルプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル；Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ −アルケニルオキシカルボニルおよびＣ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシカルボニル、その際、アルケニル基ならびにアルキニル基は、有利には上記に詳細にに記載したように定義されている；場合によれば１回以上、例えば１回から３回、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオにより置換されているフェニル、例えば２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ −３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル；ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、例えば殊にはジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル− Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ；Ｒ⁷およびＲ⁸は、さらに１個以上、例えば１個から３個の下記の基で置換されていてもよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、例えば殊には上記のもの；またはＲ⁷およびＲ⁸は、一緒になって鎖じており、場合によれば置換、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルにより置換されたＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン鎖を形成し、これは酸素、硫黄または窒素の群から選択されたヘテロ原子を有していてもよく、例えば −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−、−（ＣＨ₂ ）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₃−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−；ｅ）Ｒ¹はさらに、基（式中、ｋは値０、１および２、ｐは値１、２、３および４であり、かつＲ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆−アルキニルまたは場合によれば置換されているフェニル、例えば殊には上記のものを表す）ｆ）Ｒ¹はさらにＯＲ¹⁰(式中、Ｒ¹⁰は下記のものを表す：水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムの陽イオン、またはアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウムおよびバリウムの陽イオン、または環境に適合する有機アンモニウムイオン、例えば第三級Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアンモニウムまたはアンモニウムイオン；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基１〜３個を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、例えば上記のもの；Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、例えば殊にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３− ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２− ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、これらはハロゲン原子、殊にはフッ素および塩素１〜５個および／または下記の基１個を有していてもよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニル、その際、芳香族基は、それがいずれもハロゲン原子１〜５個および／または下記の基１〜３個を有していてもよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルチオ、例えば殊には上記のもの；Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル基、例えば上記のものあって、これらはハロゲン原子、殊にはフッ素１〜５個および／または塩素を有していてもよく、かつ下記の基１個を有する：窒素原子１〜３個を有する５員ヘテロ芳香族系、または窒素原子１個および酸素原子または硫黄原子１個を有する５員ヘテロ芳香族系であって、これらの系はハロゲン原子１〜４個および／または下記の基１〜２個を有していてもよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ。殊には下記が挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル− １−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１− ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル −１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３−イソプロピルイソオキサゾール− ５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、トリアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、３−エチルイソオキサゾール−５−イル、３−フェニルイソオキサゾール−５−イル、３−ｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル；２位に、下記の基のいずれかを有するＣ₂〜Ｃ₆−アルキル基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシイミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシイミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−ハロゲンアルケニルオキシイミノまたはベンジルオキシイミノ；基自体がハロゲン原子１〜５個を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₆−アルケニル基またはＣ₃〜Ｃ₆−アルキニル基；さらに、Ｒ¹⁰：ハロゲン原子１〜５個および／または下記の基１〜３個を有していてもよいフェニル基：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルチオ、例えば殊には上記のもの；窒素原子を介して結合しており、窒素原子１〜３個を有し、ハロゲン原子１〜２個および／または下記の基１〜２個を有していてもよい５員ヘテロ芳香族系：Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ。殊には下記が挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４− メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル１ −ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール− １−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３，４−ジクロロイミダゾール−１−イル；さらに、Ｒ¹⁰は、基（式中、Ｒ¹¹びＲ¹²は、同じかまたは異なっていてもよく、下記を表す：Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −シクロアルキル、その際、これらの基はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオおよび／または場合によれば置換されているフェニル基、例えば殊には上記に記載のもの、を有していてもよい；下記の基１個以上、例えば１〜３個により置換されていてもよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、その際、これらの基は、殊には上記のものに相当する；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₂−アルキレン鎖を形成し、これはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基１〜３個を有し、かつ酸素、硫黄および窒素の群からのヘテロ原子１個を有していてもよく、例えば殊にはＲ⁷およびＲ⁸に記載のもの）ｇ）さらにＲ¹は、基（式中、Ｒ¹³は下記を表す：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −シクロアルキル、例えば殊には上記のものであって、その際、これらの基は、上記のようにＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基および／またはフェニル基を有していてもよい；場合によれば置換されているフェニル、殊には上記のもの）ｈ）Ｒ¹は、基（式中、Ｒ¹³は、上記のものを表す）Ｒは、さらにテトラゾールまたはニトリルであってもよい〕を表す。生物学的作用を考えて、純粋の鏡像体ならびに純粋のジアステレオマーまたはこれらの混合物であっても、置換基が下記のものを表す一般式Ｉのカルボン酸誘導体が有利である：Ｒ²：Ｒ¹において個別に記載したＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基およびハロゲン原子、殊には塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ；Ｘ：窒素またはＣＲ¹⁴、（式中、Ｒ¹⁴：水素またはアルキルを表すか、またはＣＲ¹⁴はＣＲ³と一緒になって４員〜５員のアルキレン環またはアルケニル環を形成し、これらではいずれもメチレン基が、酸素または硫黄で置換されていてもよく、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− 、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ −、殊には水素、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ −、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−または− Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓ−）；Ｒ³：Ｒ¹に記載したＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基およびハロゲン原子、殊には塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはＲ¹⁴と一緒になって上記のように５員または６員環を形成している；Ｒ⁴およびＲ⁵：１個またはそれ以上、例えば１〜３個の下記の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル；オルト位に直接結合を介して、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子または硫黄原子またはＳＯ₂基、ＮＨ基またはＮ−アルキル基と互いに結合しているフェニルまたはナフチル、またはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；Ｒ⁶：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₅−アルケニル、その際、これらの基はいずれもヒドロキシ、メルカプト、カルボキシまたはシアノで１回または２回置換されている；Ｚ：硫黄または酸素。殊に有利には、純粋の鏡像体ならびに純粋のジアステレオマーまたはこれらの混合物であっても、置換基が下記のものを表す式Ｉの化合物である：Ｒ²：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシＸ：窒素またはＣＲ¹⁴、（式中、Ｒ¹⁴：水素またはアルキルを表すか、またはＣＲ¹⁴はＣＲ³と一緒になって４員〜５員のアルキレン環またはアルケニレン環を形成し、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、これらはいずれもメチレン基は、酸素または硫黄で置換されていてもよく、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ −、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ−、殊には水素、− ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓ−）；Ｒ³：Ｒ¹に記載したＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルチオ基、またはＲ¹⁴と一緒になって上記のように５員または６員環に結合している；Ｒ⁴およびＲ⁵：１個以上、例えば１〜３個の下記の基で置換されていてもよいフェニル（同じかまたは異なる）：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、またはＲ⁴およびＲ⁵は、オルト位に直接結合を介して、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子または硫黄原子またはＳＯ₂基、ＮＨ基またはＮ−アルキル基と互いに結合しているフェニル基であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵：Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルである；Ｒ⁶：Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄−アルケニル、その際、これらの基はいずれもヒドロキシルで１回または２回置換されているか、またはカルボキシルにより１回置換されている；Ｚ：硫黄または酸素。本発明による化合物は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞症、狭心症、急性腎機能障害症、腎不全症、脳血管痙攣症、脳貧血症、クモ膜下出血症、偏頭痛、喘息、アテローム硬化症、エンドトキシンショック、エンドトキシン誘発臓器機能障害、血管内凝血症、血管形成術後の再狭窄、良性前立腺肥大症、貧血症および中毒により発生する腎臓機能障害ならびに高血圧およびガン疾患、殊には前立腺ガンおよび皮膚ガンの処置のために新しい治療の機会を提供する。更に、本発明の別の対象は、式Ｉの化合物と、レニン−アンジオテンシン系阻害物質（ＲＡＳ）との組合せである。ＲＡＳ阻害物質は、例えば欧州特許（ＥＰ）第６３４１７５号明細書から公知である。本発明による組合せは、式Ｉの化合物が単独でも効果を示す疾患の治療、殊には高血圧および慢性心不全の治療に対して好適である。化合物の高い効果は、下記の試験で示すことができる。受容体結合試験結合試験のために、クローン化ヒトＥＴ_A受容体発現ＣＨＯ細胞およびＥＴ_A受容体と比較してＥＴ_Bが＞６０％のモルモット小脳膜を使用した。膜調製ＥＴ_A受容体発現ＣＨＯ細胞は、牛胎児血清１０％、グルタミン１％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン〔ジブコ(Gibco BRL，Gaithersbu rg，MD，USA)〕０．２％を含むＦ₁₂培地中で増殖させた。４８時間後に、細胞をＰＢＳを用いて洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳを用いて５分間培養した。その後、Ｆ₁₂培地を用いて中和し、細胞を３００ ×ｇの遠心分離により採集した。細胞溶解のために、溶解緩衝液（５ｍＭトリス (Tris)−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、グリセロール１０％含有）を用いてペレットを短時間で洗浄し、その後濃度１０⁷細胞／ｍｌ（溶解緩衝液）で３０分間、４℃において培養した。膜を２００００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを液体窒素中で保管した。モルモット小脳は、ポッター−エルヴェジェム(potter-Elvejhem)ホモジェナイザーにより均質化し、分画遠心分離により１０分間、１０００×ｇにおいて、かつ上清の再遠心分離１０分間、２００００×ｇにより得られた。結合試験ＥＴ_A受容体結合試験およびＥＴ_B受容体結合試験ために、膜を培養緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｎＣｌ₂、４０μｇ／ｍｌバシトラシンおよび０．２％ＢＳＡ）中に、試験混合物あたりにタンパク５０μｇの濃度で懸濁し、２５℃において、供試物質の存在または存在しない２５ｐＭ〔１２５Ｉ〕−ＥＴ₁（ＥＴ_A受容体試験）または２５ｐＭ〔１２５Ｉ〕−ＲＺ₃（ＥＴ_B受容体試験）と一緒に培養した。非特異性結合は、１０^-7ＭＥＴ₁を用いて測定した。３０分後に、遊離および結合した放射性リガンドを、スカトロン細胞採取機〔Skatron Zellsammler(Skatron，Lier,ノールウエイ〕においてＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター〔ウオットマン（Whatman、英国）〕を用いて濾過して分離し、フィルターを氷冷却トリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、ＢＳＡO.2％含有、を用いて洗浄した。フィルター上に集められた放射能をパッカード（Packard）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。エンドセリン受容体（サブタイプＡ）抗体の探索ための官能性イン・ビトロ試験この試験系は、官能性で、細胞に基づくエンドセリン受容体の試験である。一定の細胞をエンドセリン１（ＥＴ１）を用いて刺激すると、それらは細胞内カルシウム濃度の上昇を示す。この上昇は、カルシウム感受性染料を付加した非処理細胞中で測定できる。ラットから単離され、内因性Ａサブタイプエンドセリン受容体が確認されている１−フィブロブラストを蛍光染料フラ２−アン（Fura 2-an）を用いて下記のように負荷させた：トリプシン処理の後に、細胞を緩衝液Ａ（１２０ｍＭＮａＣｌ）５ｍＭＫＣｌ,．１．５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＣａＣｌ₂、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中に、密度２×１０６／ｍｌとなるまで再懸濁し、３０分間、３７℃、暗所において、フラ−２−アム（ Fura-2-am）（２μＭ）、プルロニクス(Pluronics)Ｆ−１２７（０．０４％）およびＤＭＳＯ（０．２％）中で培養した。その後、細胞を２回、緩衝液Ａを用いて洗浄し、密度２×１０⁶／ｍｌとなるように再懸濁した。Ｅｘ／Ｅｍ３８０／５１０におけるｍｌ当たり細胞２×１０⁵個の蛍光信号を３０℃において連続的に記録した。この細胞に供試物質、かつ培養時間３分後にＥＴ１について、蛍光の最高変化を測定した。あらかじめ供試物質を加えていないＥＷＴ１に対する細胞の応答は、対照として用いられ、１００％と置いた。イン・ビボにおけるＥＴ抗体の試験雄で体重２５０〜３００ｇのＳＤ−ラットをアモバルビタールを用いて麻酔、人口呼吸、迷走神経切断および穿刺した。頸動脈および頸静脈にカテーテルを挿入した。対照動物には、１μｇ／ｋｇＥＴ１の静脈注射が著しい血圧上昇を起こし、これは長時間にわたって維持された。試験動物には、ＥＴ１投与の５分前に、供試化合物を静脈内注射した（１ｍｌ／ｋｇ）。ＥＴ抗体特性を測定するために、試験動物の血圧上昇を対照動物と比較した。マウスにおけるエンドセリン−１誘発「突然死」試験の原理は、エンドセリン受容体拮抗物質を用いる前処理による、多分冠状血管の狭窄に原因するエンドセリンによるマウスの突然の心臓死の阻害である。５ｍｌ／ｋｇ（体重）の量の１０ナノモル／ｋｇエンドセリンの静脈注射の後、数分間以内に動物の死亡となる。致死的エンドセリン−１投与は、いずれも小動物で集団的に確認されている。供試物質を静脈内注射すると、大部分は、その５分後に対照も含めて致死量のエンドセリン−１注射を行った。その他の適用方法では、場合によれば数時間まで基準時間を延長した。生存率を記録し、動物の５０％が２４時間以後までエンドセリン心臓死に対して保護されている場合（ＥＤ５０）の有効投与量を測定した。エンドセリン受容体拮抗物質に対する機能性血管試験家兎の大動脈切片を２ｇの予備緊張および緩和時間１時間の後、クレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)溶液中、37℃およびｐＨ値７．３〜７．４において、最初にＫ⁺痙攣が発生した。十分洗浄した後、エンドセリン投与作用曲線をその極大まで作成した。可能なエンドセリン拮抗物質は、同じ血管の他の調製物について、エンドセリン可溶曲線の開始前１５分に投与した。エンドセリンの作用は、Ｋ⁺痙攣の％で算出した。有効なエンドセリン拮抗物質の場合には、エンドセリン投与作用曲線に右方向への変位が起きる。本発明による化合物は、通常の方法で、経口または非経口（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）で投与できる。また、投与は蒸気または噴霧によって鼻咽喉にも行うことができる。投与は、患者の年齢、状態および体重ならびに投与方法に関係する。通常、有効物質の日用量は、経口投与の場合に約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、非経口投与の場合に約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。この新規の化合物は、慣用の製薬適用形で、固体または液体状で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、座薬、液剤、軟膏、クリーム剤または噴霧剤として使用できる。これらは通常の方法で製造される。その際、有効物質は、通常の製薬助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤破壊剤、流動性制御剤、柔軟剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、徐放剤、抗酸化剤および／または噴霧ガスを用いて加工できる〔ズッカーら(Zucker et al.：Ph armazeutische Technologle，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)参照〕。このようにして得られた適用形は、有効物質を通常０．１〜９０重量％の量で含む。合成例実施例１３−（２−アセトキシ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル７．９５ｇ（３１．３ミリモル）を窒素中でジエチルエーテル２０ｍｌ中に溶かし、０℃ に冷却し、酢酸−２−ヒドロキシエチルエステル（濃度５０％）５．８７ｍｌ（３１．３ミリモル）およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ３滴と混合させた。氷浴を取り除いた後２時間室温で撹拌した。反応溶液をＮａＣｌ溶液およびＮａＨＣＯ₃溶液で順番に洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し濃縮した。淡黄色の油状物１２．３ｇが得られ、これは特に精製および特性検討しないで反応させた。実施例２３−（２−アセトキシ−エトキシ）−２−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イルーオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル３−（２−アセトキシ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル− プロピオン酸メチルエステル４ｇ（１１．１ミリモル）を窒素中でＤＭＦ２０ｍｌ中に溶かし、Ｋ₂ＣＯ₃７７０ｍｇ（５．６ミリモル）および２−メタンスルホニル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン２．２４ｇ（１１．１ミリモル）と混合させ、２時間、８０℃で撹拌した。引き続き、Ｈ₂Ｏ₂ｍｌを用いて希釈し、ジエチルエーテル３０ｍｌを用いて２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ⁴上で乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲル上で、酢酸エステル／シクロヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物４．８ｇ（９０％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ，１０Ｈ）実施例３３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル−オキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸３−（２−アセトキシ−エトキシ）−２−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル−プロピオン酸メチルエステル４．８ｇ（１０ミリモル）をジオキサン８０ｍｌおよび１ＮＫＯＨ溶液４０ｍｌ中に溶かし、８時間、９０℃で撹拌した。溶液を水５０ｍｌを用いて希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。水相を１ＮＨＣｌ溶液１０ｍｌを用いて中和し、ジエチルエーテルを用いて２回抽出し、有機相を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲル上で、シクロヘキサン／酢酸エステル混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンから晶出させると、無色の結晶１．２ｇ（２８％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ２Ｈ）、３．６５−３．８５（ｍ３Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ブロード１Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ，１０Ｈ）実施例４３−（２−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１，１−ジフェニル−エトキシ）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル１２．７ｇ（５０ミリモル）をジエチルエーテル５０ｍｌ中に溶かし、３−ヒドロキシ− ２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル６．６ｇ（５０ミリモル）およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ１ｍｌと混合させ、１８時間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発除去し、油状残留物は特に精製および特性測定しないで反応させた。実施例５３-〔２−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン −２−イル−オキシ）−１，１−ジフェニル−エトキシ〕−２，２−ジメチル− プロピオン酸メチルエステル３−（２−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１，１−ジフェニル−エトキシ）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル１０ｇ（２５．９ミリモル）を窒素中でＤＭＦ４０ｍｌ中に溶かし、Ｋ₂ＣＯ₃１．７８ｇ（１３ミリモル）および２−メタンスルホニル−４−メトキシ−６−メチルピリミジン５．２ｇ（２５．９ミリモル）と混合させ、２時間、８０℃で撹拌した。引き続き、Ｈ₂ Ｏ４０ｍｌを用いて希釈し、ジエチルエーテル３０ｍｌを用いて２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲル上で、酢酸エステル／シクロヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテル／ヘキサンから晶出して無色の結晶として生成物１１．８ｇ（９０％）が得られた。融点：１４３℃ 実施例６３−〔２−カルボニル−２−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イルオキシ）-１，１−ジフェニル−エトキシ〕−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−〔２−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１，１−ジフェニル−エトキシ〕−２，２−ジメチル− プロピオン酸メチルエステル１０．１ｇ(２０ミリモル)をジオキサン５０ｍｌおよび２ＮＮａＯＨ溶液５０ｍｌ中に溶かし、４時間、８０℃で撹拌した。溶液をＨ₂Ｏ３００ｍｌを用いて希釈し、酢酸エステル１００ｍｌを用いて抽出した。水相を１ＮＨＣｌを用いて中和し、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥、濾過および濃縮した。油状残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから晶出させると、無色の結晶４．１ｇ（４２％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ，１０Ｈ）同様にして表１記載の化合物が製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ＥＡ６１Ｋ 31/505 31/505 31/517 ６０５ 31/53 31/53 Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 239/70 239/70 251/30 251/30 251/48 251/48 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ヴィルヘルムアムベルクドイツ連邦共和国Ｄ―61381 フリードリッヒスドルフシュテッティナーリング 24 (72)発明者アンドレアスクリングドイツ連邦共和国Ｄ―68239 マンハイムリーゲラーヴェーク 14 (72)発明者ハインツヒレンドイツ連邦共和国Ｄ―67454 ハスロッホマックス―プランク―シュトラーセ 17 (72)発明者リリアーネウンガードイツ連邦共和国Ｄ―67065 ルートヴィッヒスハーフェンヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者ベルントエルガードイツ連邦共和国Ｄ―67433 ノイシュタットゼンメルヴァイス―シュトラーセ 20

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ｒは、テトラゾール、ニトリルまたは基かつその他の置換基は下記のものを表す：式中、Ｒ¹は以下のものを表す：ａ）水素；ｂ）スクシニルイミドオキシ基；ｃ）窒素原子を介して結合している５員ヘテロ芳香族系、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルであって、これらはハロゲン原子、殊にはフッ素および塩素１個または２個および／または下記の基１個または２個を有していてもよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２ −メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、殊にはＣ₁〜Ｃ₂−ハロゲンアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１ −フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチル；Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、殊にはＣ₁〜Ｃ₂−ハロゲンアルコキシ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１− フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２ −クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシ、殊にはトリフルオロメトキシ；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、殊にはメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１− メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、殊にはメチルチオおよびエチルチオ；ｄ）Ｒ¹はさらに、基：（式中、ｍは０または１を表し、かつＲ⁷およびＲ⁸は同じかまたは異なっていてもよく、下記のものを表す：水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、その際これらのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はいずれもハロゲン原子、殊にはフッ素または塩素１〜５個および／または下記を基１個または２個を有していてもよい：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、例えば上記のもの、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルチオ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ −アルケニルオキシカルボニルおよびＣ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシカルボニル、場合によれば１回以上、例えば１回から３回、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオにより置換されているフェニル、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｒ⁷およびＲ⁸は、さらに１個またはそれ以上の下記の基で置換されていてもよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルチオ、またはＲ⁷およびＲ⁸は、一緒になって閉じたＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン鎖を形成し、これは酸素、硫黄または窒素の群から選択されたヘテロ原子を有していてもよい）ｅ）Ｒ¹はさらに、基（式中、ｋは値０、１および２、ｐは値１、２、３および４であり、かつＲ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆−アルキニルまたは場合によれば置換されているフェニルを表す）ｆ）Ｒ¹は、さらにＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は下記のものを表す：水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムの陽イオン、またはアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウムおよびバリウムの陽イオン、または有機アンモニウムイオン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基１〜３個を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル；ハロゲン原子１〜５個および／または下記の基１個を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₈ −アルキル：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニル、その際、芳香族基は、それがいずれもハロゲン原子１〜５個および／または下記の基１〜３個を有していてもよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルチオ；ハロゲン原子１〜５個を有していてもよく、かつ下記の基１個を有するＣ₁〜Ｃ₈−アルキル基：窒素原子１〜３個を有する５員ヘテロ芳香族系、または窒素原子１個および酸素原子または硫黄原子１個を有する５員ヘテロ芳香族系であって、これらの系はハロゲン原子１〜４個および／または下記の基１または２個を有していてもよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ。２位に、下記の基のいずれかを有するＣ₂〜Ｃ₆−アルキル基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシイミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニルオキシイミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−ハロゲンアルケニルオキシイミノまたはベンジルオキシイミノ；基自体がハロゲン原子１〜５個を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₆−アルケニル基またはＣ₃〜Ｃ₆−アルキニル基；Ｒ¹⁰は、さらにハロゲン原子１〜５個および／または下記の基１〜３個を有していてもよいフェニル基：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、窒素原子を介して結合しており、窒素原子１〜３個を有し、ハロゲン原子１〜２個および／または下記の基１〜２個を有していてもよい５員ヘテロ芳香族系；Ｒ¹⁰は、さらに基（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同じかまたは異なっていてもよく、下記を表す：Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −シクロアルキル、その際、これらの基はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオおよび／または場合によれば置換されているフェニル基を有していてもよい；下記の基１個以上により置換されていてもよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、またはＲ¹¹およびＲ¹²は、一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₂−アルキレン鎖を形成し、これはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基１〜３個を有し、かつ酸素、硫黄および窒素の群からのヘテロ原子１個を有していてもよい））ｇ）さらにＲ¹は、基（式中、Ｒ¹³は下記を表す：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −シクロアルキル、その際、これらの基は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルチオ基および／またはフェニル基を有していてもよい；場合によれば直換されているフェニル）ｈ）Ｒ¹は、基（式中、Ｒ¹³は、上記のものを表す）Ｒ²：ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ；Ｘ：窒素またはＣＲ¹⁴、（式中、Ｒ¹⁴は、水素またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキルを表すか、またはＣＲ¹⁴はＣＲ³と一緒になって５員〜６員のアルキレン環またはアルケニレン環を形成し、これらはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基１〜２個により置換されていてもよく、かついずれもメチレン基は、酸素、硫黄、−ＮＨまたは−Ｎ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルにより置換されていてもよい）；Ｒ³：ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオまたはＣＲ³はＣＲ¹⁴と一緒になって上記のように５員または６員環を形成している；Ｒ⁴およびＲ⁵（同じかまたは異なっていてもよい）：１個以上の下記の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄− ジアルキルアミノ；またはオルト位に直接結合を介して、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子または硫黄原子またはＳＯ₂基、ＮＨ基またはＮ−アルキル基と互いに結合しているフェニルまたはナフチル、またはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；Ｒ⁶：Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル、その際、これらの基は、いずれもヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、（式中、Ｒ_zおよびＲ_yは互いに独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキルを表す）、スルホニル、シアノ、グアニジノで１回以上置換されている；Ｚ：硫黄または酸素〕のカルボン酸誘導体。２．ＲがＣＯＯＨを表す、請求項１記載のカルボン酸誘導体。３．少なくとも１個の基Ｒ⁴およびＲ⁵がフェニルを表すことを特徴とする、請求項１または２記載のカルボン酸誘導体。４．Ｒ⁴およびＲ⁵がいずれもフェニルを表す、請求項３記載のカルボン酸誘導体。５．Ｒ⁶が場合によればＯＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されているＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、かつＺがＯを表す、請求項１から４までのいずれか１項記載のカルボン酸誘導体。６．ＸがＣＨを表す、請求項１から５までのいずれか１項記載のカルボン酸誘導体。７．少なくとも１個の基Ｒ²、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す、請求項１から６までのいずれか１項記載のカルボン酸誘導体。８．高血圧症、肺高血圧症、急性および慢性腎機能不全症、慢性心不全症、脳貧血症、血管形成術後の再狭窄、前立腺ガンの治療のための薬剤の製造のための請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物の使用。９．レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤との請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物との組合せの使用。