[go: up one dir, main page]

SK13012000A3 - Halogenované deriváty amidinoaminokyselín použiteľné ako inhibítory no-syntázy - Google Patents

Halogenované deriváty amidinoaminokyselín použiteľné ako inhibítory no-syntázy Download PDF

Info

Publication number
SK13012000A3
SK13012000A3 SK1301-2000A SK13012000A SK13012000A3 SK 13012000 A3 SK13012000 A3 SK 13012000A3 SK 13012000 A SK13012000 A SK 13012000A SK 13012000 A3 SK13012000 A3 SK 13012000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
alkynyl
alkenyl
amino
Prior art date
Application number
SK1301-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
E. Ann Hallinan
Barnett S. Pitzel
Dale P. Spangler
Arija A. Bergmanis
Timothy J. Hagen
Sofya Tsymbalov
Mihaly V. Toth
R. Keith Webber
Donald W. Hansen Jr.
Alik K. Awasthi
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of SK13012000A3 publication Critical patent/SK13012000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka halogénovaných derivátov amidinoaminokyselín a ich použitia pri liečení, hlavne ich použitia ako inhibítorov NO-syntázy.
Doterajší stav techniky
Od počiatku 8O-tych rokov je známe, že vaskulárna relaxácia spôsobená acetylcholínom závisí od prítomnosti vaskulárneho endotelu a táto aktivita sa pripisuje labilnému humorálnemu faktoru, tzv. relaxačný faktor odvodený od endotelu (EDRF). Účinnosť oxidu dusnatého ako vazodilatačnej látky je známa najmenej 100 rokov. Navyše je oxid dusnatý aktívnou zložkou amylnitritu, glyceryltrinitrátu a ďalších nitrovazodilatačných prostriedkov. Nedávne určenie EDRF ako oxidu dusnatého koinciduje s objavením biochemickej cesty, ktorou sa oxid dusnatý syntetizuje z aminokyseliny L-arginínu enzýmom NO-syntázou.
Oxid dusnatý je endogénny stimulačný prostriedok rozpustnej guanylátcyklázy. Navyše k relaxácii závislej od endotelu sa oxid dusnatý zúčastňuje radu biologických činností vrátane cytotoxicity fagocytárnych buniek a komunikácie medzi bunkami v centrálnom nervovom systéme (pozri Moncada a kol., Biochemical Pharmacology, 38, 1709 - 1715 (1989), Moncada a kol., Pharmacological Reviews, 43, 109 - 142 (1991)). Ukazuje sa, že nadmerná tvorba oxidu dusnatého sa zúčastňuje radu patologických stavov, hlavne stavov zahrňujúcich systémovú hypotenziu, ako je toxický šok, septický šok a liečenie určitými cytokínmi (Kerwin a kol., J. Medicinal Chemistry, 38, 4343 - 4362 (1995)).
Tvorbu oxidu dusnatého z L-arginínu možno inhibovať analógom Larginínu L-N-monometylarginínom (L-NMMA) a navrhlo sa terapeutické použitie L-NMMA na liečenie toxického šoku a ďalších typov systémovej hypotenzie
518/B ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···· « · • · ·· (WO 91/04024 a GB-A-2240041). Liečebné použitie určitých ďalších inhibítorov NO-syntázy okrem L-NMMA pre rovnaký účel sa tiež navrhuje v publikáciách WO 91/04024 a EP-A-0446699.
Nedávno sa stalo zrejmým, že existujú aspoň tri nasledujúce typy NOsyntázy:
(i) konštitučný Ca2+/kalmodulín-dependentný enzým prítomný v endotele, ktorý uvoľňuje oxid dusnatý ako odpoveď na receptorovú či somatickú stimuláciu, (ii) konštitučný Ca2+/kalmodulín-dependentný enzým prítomný v mozgu, ktorý uvoľňuje oxid dusnatý ako odpoveď na receptorovú či somatickú stimuláciu, (iii) Ca2+-independentný enzým, ktorý sa indukuje po aktivácii vaskulárnych hladkých svalov, makrofágov, buniek endotelu a radu ďalších buniek endotoxínom a cytokínmi. Len čo je táto indukovateľná NO-syntáza exprimované, vytvára oxid dusnatý nepretržite dlhé časové úseky.
Oxid dusnatý uvoľnený dvoma konštitučnými enzýmami opísanými vyššie pôsobí mechanizmom transdukcie, na ktorom sa zakladá rad fyziologických odpovedí. Oxid dusnatý tvorený indukovateľným enzýmom je molekula, ktorá je cytotoxická pre nádorové bunky a ktorá napadá mikroorganizmy. Tiež sa ukazuje, že nepriaznivé účinky nadmernej tvorby oxidu dusnatého, hlavne patologická vazodílatácia a poškodenie tkaniva, môžu vznikať hlavne z účinkov oxidu dusnatého vytvoreného indukovateľnou NOsyntázou (Knowles a Moncada, Biochem. J., 298, 249 - 258 (1994), Billiar a kol,. Annals of Surgery, 221, 339 - 349 (1995), Davies a kol,. 1995)).
Narastá tiež množstvo dôkazov o tom, že sa oxid dusnatý môže zúčastniť degenerácie chrupavky, ktorá nastáva za určitých stavov, ako je artritída, a tiež je známe, že sa syntéza oxidu dusnatého zvyšuje pri reumatickej artritíde a osteoartritíde (Mclnnes a kol., J. Exp. Med., 184, 1519 - 1524 (1996), Sakurai a kol., J. Clin. Investig., 96, 2357 - 2363 (1995)). V súlade s tým stavy, pri ktorých je výhodná inhibícia tvorby oxidu dusnatého z L-arginínu, zahrňujú
518/B • · · · · · ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • ···· · · · · · • · · ··· ··· ···· ·· »· ···· ·· ··· autoimunitné a/alebo zápalové stavy postihujúce kĺby, napríklad artritídu, a tiež zápalové ochorenie čriev, kardiovaskulárnu ischémiu, diabetes, diabetickú retinopatiu, nefropatiu, kardiomyopatiu, kongestívne zlyhanie srdca, myokarditídu, aterosklerózu, migrénu, refluxnú ezofagitídu, hnačky, dráždivý črevný syndróm, cystickú fibrózu, emfyzém, astmu, chronické obštrukčné pľúcne ochorenia, bronchiektáziu, herniu medzistavcovej platničky, obezitu, psoriázu, ružienku, kontaktnú dermatitídu, hyperalgéziu (alodyniu), cerebrálnu ischémiu (fokálna ischémia, trombotická mŕtvica a globálna ischémia (sekundárna po zástave srdca)), úzkostné stavy, roztrúsenú sklerózu a ďalšie poruchy centrálneho nervového systému sprostredkované oxidom dusnatým, ako je napríklad Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba, rinitída, liečenie rakoviny a ďalšie poruchy sprostredkované oxidom dusnatým vrátane opiátovej tolerancie u pacientov, ktorí vyžadujú protrahované liečenie opiátovými analgetikami a benzodiazepínové tolerancie u pacientov, ktorí užívajú benzodiazepiny a ďalšie návykové správanie, napríklad na nikotín a poruchy jedla (Kerwin a kol., J. Medicinal Chemistry, 38, 4343 - 4362 (1995), Knowles a Moncada, Biochem. J., 298, 249 - 258 (1994), Davies a kol., 1995, Pfeilschifter a kol., Celí Biology International, 20, 51 - 58 (1996)).
Ďalšie stavy, pri ktorých je výhodné inhibovať tvorbu oxidu dusnatého z L-arginínu, zahrňujú systémovú hypotenziu spojenú so septickým a/alebo toxickým šokom indukovaným širokým rozmedzím činiteľov, liečenie cytokínmi, ako je TNF, IL-1 a IL-2, a použitie ako adjuvantnej látky pri krátkodobej imunosupresii pri transplantáciách (E. Kelly a kol., J. Partent. Ent. Nutrí, 19, 234 - 238 (1995), S. Moncada a E. Higgs, FASEB J., 9, 1319 - 1330 (1995), R. G. Kilbourn a kol., Crit. Čare Med., 23, 1018 - 1024 (1995)).
Nedávno bol oxid dusnatý identifikovaný ako neurotransmiter pri prenose bolesti miechou. Podanie NO-syntázových inhibítorov u pacientov s chronickými bolestivými syndrómami a konkrétnejšie s chronickými bolesťami hlavy s pocitom napätia znižuje hladinu bolesti (The Lancet, 353, 256 - 257, 287-289(1999)).
518/B ······ ·· ·Β ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · B B B · ··· ··· ··· • ••B BB BB BBBB BB ···
Niektoré z inhibítorov NO-syntázy navrhnutých doteraz pre terapeutické použitie, a hlavne L-NMMA, sú neselektívne. Inhibujú konštitučné i indukovateľné NO-syntázy. Použitie takéhoto neselektívneho inhibítora NOsyntázy vyžaduje značnú pozornosť venovanú tomu, aby sa predišlo potenciálne závažným následkom nadmernej inhibície konštitučnej NO-syntázy vrátane hypertenzie a možnej trombózy a poškodenia tkaniva. Konkrétne v prípade terapeutického použitia L-NMMA na liečenie toxického šoku sa odporúča priebežné sledovanie tlaku pacienta po celú dobu liečenia. Preto, i keď neselektívne inhibítory NO-syntázy majú terapeutickú použiteľnosť pri prijatí príslušných opatrení, bolo by prospešnejšie a ľahšie použitie inhibítorov NO-syntázy, ktoré sú selektívne v tom zmysle, že inhibujú indukovateľnú NOsyntázu výrazne väčšou mierou ako konštitučné izoformy NO-syntázy (S. Moncada a E. Higgs, FASEB J., 9,1319 -1330 (1995)).
WO 96/35677, WO 96/33175, WO 96/15120, WO 95/11014, WO 95/11231, WO 95/25717, WO 95/24382, WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699A1 a U.S. patent č. 5 132 453 uverejňujú zlúčeniny inhibujúce syntézu oxidu dusnatého, ktoré prednostne inhibujú indukovateľnú izoformu NO-syntázy. Nálezy z týchto publikácii sa zahrňujú tu formou odkazu v úplnej forme tak, ako keby sa tu opisovali.
Podstata vynálezu
Vo svojom širokom aspekte sa tento vynález zameriava na inhibíciu a moduláciu tvorby oxidu dusnatého u subjektu, ktorý potrebuje túto inhibíciu či moduláciu, podaním zlúčeniny, ktorá prednostne inhibuje alebo moduluje indukovateľnú izoformu NO-syntázy oproti konštitučným izoformám NOsyntázy. Ďalším predmetom tohto vynálezu je zníženie hladiny oxidu dusnatého u subjektu, ktorý potrebuje toto zníženie.
Tento vynález sa zameriava na halogenáciu derivátov amidinoaminokyselín takým spôsobom, aby produkty vykazovali aktivitu inhibície iNOS a biologickú aktivitu. Halogenácia mení bázickú povahu
518/B ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · • ···· · · · · ··· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · amidínového zvyšku a zvyšuje účinnosť s poskytnutím ďalšieho polčasu inhibítorov iNOS in vivo.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú halogénované amidinové zlúčeniny všeobecného vzorca I:
O
(I) v ktorých:
R1 sa volí zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu a C2-C10 alkinylovú skupinu,
R2 sa volí zo súboru zahrňujúceho atóm vodika, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a buď R alebo Saaminokyselinu,
R3 a R4 sa nezávisle od seba volia zo súboru zahrňujúceho atóm vodika, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a nitroskupinu,
R1, R2, R3 a R4 možno podľa potreby substituovať skupinou zvolenou zo skupín zahrňujúcich nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, tiolovú skupinu, nižšiu tioalkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboxyarylovú skupinu, amidínovú skupinu a guanidinovú skupinu,
518/B ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · c ···· ···· • · · · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
R11 sa volí zo skupín zahrňujúcich hydroxylovú skupinu a R alebo S alfaaminokyselinu,
G sa volí zo súboru zahrňujúceho C1-C10 alkylénovú skupinu, C2-Ci0 alkenylénovú skupinu a C2-Cio alkínylénovú skupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, skupinu =CH2, C2-Cio alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná skupinou, ktorou je nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylové skupina, nižšia alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, aryloxyskupina, tiolová skupina, nižšia tioalkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyarylová skupina, amidínová skupina, guanidínová skupina, trifluórmetylová skupina a nitroskupina,
G sa zvolí zo vzorca (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2),-(CX3X4)u-(CH2)v, kde p, r, s, t, u, v sú nezávisle 0 až 3 a Q je atóm kyslíka, skupina C=O, skupina S(O)a, kde a je 0 až 2 s podmienkou, že keď a je 1 alebo 2, G musí obsahovať atóm halogénu alebo NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo CrCio alkylová skupina, ktorá môže byť pripadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich C1-C10 alkylovú skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a atóm halogénu,
G sa zvolí podľa vzorca -(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)J(CH2)h, kde w, y, z, k, j, h sú nezávisle 0 až 3 a A je trojčlenná až šesťčlenná karbocyklická skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá môže byť pripadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, C1-C10 alkylovú skupinu, Ci-Cw alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a aminoskupinu, kde každá z nich môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu alebo Cý31 518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·· fc··· ·· ·· ···· ·· ·
C10 alkylovou skupinou s podmienkou, že keď sa G zvolí podľa vzorca -(CH2)W(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)ic(CX7X8)j-(CH2)h, musí Y obsahovať atóm halogénu,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 môžu nezávisle od seba chýbať alebo ich môže predstavovať atóm vodíka, atóm halogénu, C1-C10 alkylová skupina, skupina =CH2i C2-Cio alkenylová skupina alebo C2-Cio alkinylová skupina, kde C1-C10 alkylová skupina, skupina =CH2, C2-Cio alkenylová skupina a C2-Cio alkinylová skupina môžu byť prípadne substituované jednou či viacerými zo skupín zahrňujúcich nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, tiolovú skupinu, nižšiu tioalkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboxyarylovú skupinu, amidínovú skupinu, guanidinovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu,
Y sa volí zo súboru zahrňujúceho heterocyklický kruh, C1-C10 haloalkylovú skupinu, CrCio dihaloalkylovú skupinu, Ci-C10 trihaloalkylovú skupinu, CrCio alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-Cio alkenylovú skupinu a C2-Cio alkinylovú skupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C-i0 alkenylovú skupinu, C2-Ci0 alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu,
Y môže byť skupina NR9R10, kde R9 a R10 sa nezávisle od seba volia zo skupín zahrňujúcich atóm vodíka, CrCio alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-Ci0 alkinylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, arylovú skupinu a C1-C10 alkarylovú skupinu, s podmienkou, že aspoň jeden z G alebo Y obsahuje atóm halogénu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať vo forme geometrických izomérov alebo stereoizomérov. Tento vynález zahrňuje všetky tieto zlúčeniny vrátane cis- a trans-geometrických izomérov, E- a Z-geometrických izomérov,
518/B ·· ·· ·· • · · · · ♦ · ··· • · · · ·
8· · · · · ···· ··· · · · ·· *··· ·· ·· ···· ·· ·
R- a S-enantiomérov, diastereomérov, D-izomérov, L-izomérov, ich racemických zmesí a ďalších ich zmesí, ktoré sú všetky predmetom tohto vynálezu.
Zámerom tohto vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré sú použiteľné ako inhibítory NO-syntázy. Tieto zlúčeniny tiež prednostne inhibujú indukovateľnú formu oproti konštitučnej forme aspoň trojnásobnou mierou.
Predmetom tohto vynálezu je tiež poskytnutie zlúčenín, ktoré sú selektívnejšie ako tie, ktoré sú známe v odbore.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Prednostne sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu halogénované amidínové zlúčeniny všeobecného vzorca ľ.
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých:
R1 sa volí zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu a C2-C10 alkinylovú skupinu,
R2 sa volí zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a buď R alebo S alfaaminokyselinu,
R3 a R4 sa nezávisle od seba volia zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a nitroskupinu,
518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · I · · • ···· ···· • · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
R1, R2, R3 a R4 možno podľa potreby substituovať skupinou zvolenou zo skupín zahrňujúcich nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, tiolovú skupinu, nižšiu tioalkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboxyarylovú skupinu, amidínovú skupinu a guanidínovú skupinu,
R11 sa volí zo skupín zahrňujúcich hydroxylovú skupinu a R alebo S alfaaminokyselinu,
G sa volí zo súboru zahrňujúceho CrCio alkylénovú skupinu, C2-C10 alkenylénovú skupinu a C2-C10 alkinylénovú skupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, skupinu =CH2l C2-Ci0 alkenylovú skupinu, C2-Ci0 alkinylovú skupinu a C^-Cio alkoxyskupinu, z ktorých každá môže byť pripadne substituovaná skupinou, ktorou je nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, aryloxyskupina, tiolová skupina, nižšia tioalkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyarylová skupina, amidínová skupina, guanidínová skupina, trifluórmetylová skupina a nitroskupina,
G sa zvolí podľa vzorca (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)r(CX3X4)u-(CH2)v, kde p, r, s, t, u, v sú nezávisle 0 až 3 a Q je atóm kyslíka, skupina C=O, skupina S(O)a, kde a je 0 až 2 s podmienkou, že keď a je 1 alebo 2, G musí obsahovať atóm halogénu alebo NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo C1-C10 alkylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich CrCio alkylovú skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu,
518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · e · · ·
4Λ · ········
IU ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· · kyanoskupinu, aminoskupinu a atóm halogénu,
G sa zvolí podľa vzorca -(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8),(CH2)h, kde w, y, z, k, j, h sú nezávisle 0 až 3 a A je trojčlenná až šesťčlenná karbocyklická skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, CrCw alkylovú skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a aminoskupinu, kde každá z nich môže byť pripadne substituovaná atómom halogénu alebo Cr Cw alkylovou skupinou s podmienkou, že keď sa G zvolí podľa vzorca -(CH2)W(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h, musí Y obsahovať atóm halogénu,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 môžu nezávisle od seba chýbať alebo ich môže predstavovať atóm vodíka, atóm halogénu, C1-C10 alkylová skupina, skupina =CH2, C2-Cio alkenylová skupina alebo C2-Cw alkinylová skupina, kde C1-C10 alkylová skupina, skupina =CH2, C2-Cio alkenylová skupina a C2-C10 alkinylová skupina môžu byť pripadne substituované jednou či viacerými zo skupín zahrňujúcich nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, tiolovú skupinu, nižšiu tioalkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboxyarylovú skupinu, amidínovú skupinu, guanidínovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu,
Y sa volí zo súboru zahrňujúceho heterocyklický kruh, CrCio haloalkylovú skupinu, CrCio dihaloalkylovú skupinu, C1-C10 trihaloalkylovú skupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-Ci0 alkenylovú skupinu a C2-Cio alkinylovú skupinu, z ktorých každá môže byť pripadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, CrCw alkylovú skupinu, C2-Ci0 alkenylovú skupinu, C2-Cio alkinylovú skupinu a Ci-C10 alkoxyskupinu,
518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
Y môže byť skupina NR9R10, kde R9 a R10 sa nezávisle od seba volia zo skupín zahrňujúcich atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, arylovú skupinu a Ci-C10 alkarylovú skupinu, s podmienkou, že aspoň jeden z G alebo Y obsahuje atóm halogénu.
Prednostne majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecný vzorec I, v ktorom:
G sa zvolí podľa vzorca (CH2)p-(CX1X2)r(CH2)s-Q-(CH2)r(CX3X4)u-(CH2)v, kde p, r, s, t, u, v sú nezávisle 0 až 3 a Q je atóm kyslíka, skupina C=O, skupina S(O)a, kde a je 0 až 2 s podmienkou, že keď a je 1 alebo 2, G musí obsahovať atóm halogénu alebo NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo C1-C10 alkylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich C1-C10 alkylovú skupinu, CrCio alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a atóm halogénu, a
Y sa volí zo skupiny zahrňujúcej C1-C10 haloalkylovú skupinu, C1-C10 dihaloalkylovú skupinu, C1-C10 trihaloalkylovú skupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-Cio alkenylovú skupinu a C2-Cw alkinylovú skupinu.
Prednostne majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecný vzorec I, v ktorom:
R1, R2 sú atómy vodíka,
R3 a R4 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nitroskupina,
G sa zvolí podľa vzorca (CH2)p-(CX1X2)r(CH2)s-Q-(CH2)r(CX3X4)u-(CH2)v, kde p, r, s, t, u, v sú nezávisle od seba 0 až 3 a Q je atóm kyslíka, skupina C=O, skupina S(O)a, kde a je 0 až 2 s podmienkou, že keď a je 1 alebo 2, G musí obsahovať atóm halogénu alebo NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo C1C10 alkylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich CrCio alkylovú skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu,
518/B ·· ···· • · · · · * · ··· • · · · · · ·
0 · ········ | £ ··»*·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a atóm halogénu, a
Y sa zvolí z prípadov alkylová skupina, C3-C6 cykloalkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-C6 alkinylová skupina, kde každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná jedným či viacerými atómami halogénu alebo skupinou NHR9, kde R9 je atóm vodíka, Ci-C6 alkylová skupina,
C3-C6 cykloalkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina alebo C2-C6 alkinylová skupina.
Prednostne majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecný vzorec I, v ktorom:
R1, R2, R3 a R4 sú atómy vodíka a
Y je Ci-Ce alkylová skupina, prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu.
Najvhodnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa zvolia zo skupiny zlúčenín zahrňujúcej:
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-3-aminopropyl-L-cysteíndihydrochlorid,
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-3-aminoetyl-L-cysteíndihydrochlorid,
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid a
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-L-homocysteíndÍhydrochlorid.
Pojem „alkylová skupina,,, ako sa tu používa samotný alebo v kombináciách, znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú acyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10, prednostne od 1 do 8 atómov uhlíka a ešte lepšie od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady týchto skupín zahrňujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, nbutylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, ŕerc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izoamylovú skupinu, hexylovú skupinu, oktylovú skupinu a podobne.
Pojem „alkenylová skupina,, sa týka rozvetvenej či nerozvetvenej nenasýtenej acyklickej uhľovodíkovej skupiny, ktorá obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu. Tieto skupiny obsahujú od 2 do 10 atómov uhlíka, prednostne od 2 do 8 atómov uhlíka a ešte lepšie od 2 do 6 atómov uhlíka. Príklady vhodných
518/B ·· ···· • · · • · • · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • > · · ( ♦ · ·· ···· ·· • · · • · •: i ·· · alkenylových skupín zahrňujú propylenylovú skupinu, butén-1-ylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, pentenylén-1-ylovú skupinu, 2-2-metylbutén-1-ylovú skupinu, 3-metylbutén-1-ylovú skupinu, hexén-1-ylovú skupinu, heptén-1-ylovú skupinu a oktén-1-ylovú skupinu a podobne.
Pojem „alkinylová skupina,, sa týka rozvetvených či nerozvetvených nenasýtených acyklických uhľovodíkových skupín obsahujúcich jednu či viacero trojitých väzieb. Tieto skupiny obsahujú 2 až 10 atómov uhlíka, prednostne od 2 do 8 atómov uhlíka a ešte lepšie od 2 do 6 atómov uhlíka. Príklady vhodných alkinylových skupín zahrňujú etinylovú skupinu, propinylovú skupinu, butín-1ylovú skupinu, butín-2-ylovú skupinu, pentín-1-ylovú skupinu, pentín-2-ylovú skupinu, 3-metylbutín-1-ylovú skupinu, hexín-1-ylovú skupinu, hexín-2-ylovú skupinu, hexín-3-ylovú skupinu, 3,3-dimetylbutín-1-ylovú skupinu a podobne.
Pojem „heterocyklické skupina,, znamená nenasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu s 3 až zhruba 6 atómami uhlíka, kde 1 až 4 atómy uhlíka sú nahradené atómom dusíka, kyslíka alebo síry. „Heterocyklické skupina,, môže byť kondenzovaná na aromatickú uhľovodíkovú skupinu. Vhodné príklady zahrňujú pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, furanylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, 2pyrolinylovú skupinu, 3-pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, 1,3dioxolanylovú skupinu, 2-imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, 2pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, 2H-pyranylovú skupinu, 4H-pyranylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 1,4-dioxánylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, 1,4ditianylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 1,2,3-triazinylovú skupinu, 1,3,5-tritianylovú skupinu, benzo(b)tiofenylovú skupinu, benzimidazonylovú skupinu, chinolylovú skupinu a podobne.
518/B ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · I t • · · · · ···· ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Pojem „arylová skupina,, znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu so 4 až 16 atómami uhlíka, prednostne so 6 až zhruba 12 atómami uhlíka, ešte lepšie so 6 až 10 atómami uhlíka. Príklady vhodných aromatických uhľovodíkových skupín zahrňujú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a podobne.
Pojmy „cykloalkylová skupina,, alebo „cykloalkenylová skupina,, znamenajú „alicyklickú skupinu,, s kruhom s 3 až 10 atómami uhlíka a prednostne s 3 až 6 atómami uhlíka. Príklady vhodných alicyklických skupín zahrňujú cyklopropylovú skupinu, cyklopropylenylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 2-cyklohexén-1ylenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu a podobne.
Pojem „alkoxyskupina,, samotný alebo v kombinácii, znamená alkyléterovú skupinu, v ktorej pojem alkylová skupina zodpovedá definícii opísanej vyššie a obsahuje prednostne 1 až 4 atómy uhlíka. Príklady vhodných alkyléterových skupín zahrňujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, npropoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sekbutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu a podobne.
Pojem „alkylénová skupina,, sa týka uhľovodíkov obsahujúcich 1 až 10 atómov uhlíka, prednostne 1 až 8 atómov uhlíka a ešte lepšie 1 až 6 atómov uhlíka.
Pojem „alkenylénová skupina,, a „alkinylénová skupina,, sa týka uhľovodíkov obsahujúcich 2 až 10 atómov uhlíka, prednostne 2 až 8 atómov uhlíka a ešte lepšie 2 až 6 atómov uhlíka.
Pojem „halogén,, znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Pojem „prekurzor lieku,, sa vzťahuje k zlúčenine, ktorá sa za podmienok in vivo stane aktívnejšou.
Pojem „ošetrovanie chorého,, sa mysli tak, že zahrňuje tiež profylaxiu.
Tento vynález zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme solí, najmä kyslých adičných solí. Vhodné soli zahrňujú tie, ktoré sa tvoria s organickými i anorganickými kyselinami. Tieto kyslé adičné soli budú
518/B • Φ ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· «· · normálne farmaceutický prijateľné, avšak pri príprave a čistení danej zlúčeniny možno použiť i iné soli. Preto preferované soli zahrňujú tie, ktoré sa vytvárajú kyselinou bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vínnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovou, octovou, jantárovou, šťavelovou, fumaárovou, jablčnou, oxaloctovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a izetionovou. Soli týchto zlúčenín všeobecného vzorca I možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vo forme voľnej bázy s príslušnou kyselinou.
I keď možno zlúčeninu všeobecného vzorca I podávať ako chemickú látku, preferuje sa jej použitie vo farmaceutickom prostriedku. Podľa ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok zahrňujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ či solvát spolu s jedným či viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne tiež jednu či viacero ďalších liečivých zložiek. Nosič či nosiče musia byť „prijateľné,, v zmysle kompatibility s ostatnými zložkami prostriedku a nesmie poškodzovať príjemcu lieku.
Prostriedky zahrňujú také, ktoré sú vhodné na perorálne, parenterálne (vrátane subkutánneho, intradermálneho, intramuskulárneho, intravenózneho a intrartikulárneho), inhalačné, rektálne a miestne (vrátane dermálneho, bukálneho, sublinguálneho a intraokulámeho) podávania, avšak najvhodnejšia cesta podávania môže závisieť napríklad od stavu a poruchy príjemcu. Prípravky sa môžu výhodne prezentovať v jednotkovej dávkovej forme a môžu sa pripravovať ktorýmkoľvek zo spôsobov dobre známych v odbore farmácie. Všetky metódy zahrňujú krok, ktorý spája zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ či solvát („účinnú zložku,,) s nosičom, ktorý tvorí jednu alebo viacero pomocných látok. Všeobecne sa prípravky pripravujú jednotným a tesným spojením účinnej zložky s kvapalnými nosičmi alebo jemne rozdrvenými tuhými nosičmi alebo s oboma typmi nosičov a, ak je to treba, vytvarovaním prípravku na požadovaný tvar.
Prípravky podľa tohto vynálezu vhodné na perorálne použitie môžu existovať ako diskrétne jednotky, ako sú tobolky, vrecká alebo tablety, z ktorých
518/B ·· ···« ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · • · · · · ···· • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · každá obsahuje vopred určené množstvo účinnej zložky, ako prášky či granuly, ako roztok alebo suspenzia vo vodnej kvapaline alebo v nevodnej kvapaline alebo ako emulzia oleja vo vode alebo vody v oleji. Účinná zložka môže byť tiež prítomná ako bolus, sirup alebo pasta.
Tableta sa môže pripraviť lisovaním alebo liatím do formy, pripadne za prítomnosti jednej či viacerých pomocných látok. Lisované tablety možno pripraviť lisovaním účinnej zložky vo voľne tečúcej forme, ako je prášok alebo granula, prípadne zmiešanej so spojivom, mazivom, inertným zrieďovadlom, povrchovo aktívnym či dispergačným prostriedkom na vhodnom stroji. Liate tablety možno zhotoviť liatím zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným kvapalným zrieďovacím prostriedkom na vhodnom stroji. Tablety možno prípadne poťahovať či opatriť ryhami a formulovať tak, aby poskytovali pomalé či riadené uvoľňovanie účinnej zložky.
Prípravky na parenterálne podávanie zahrňujú vodné a nevodné sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidačné činidlá, pufre, bakteriostatiká a rozpustené zložky, pri ktorých sa prostriedok stane izotonickým s krvou zamýšľaného príjemcu a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu zahrňovať suspenzačné prostriedky a zahusťovacie prostriedky. Tieto prípravky sa môžu prezentovať v jednodávkových či viacdávkových obaloch, napríklad v zatavených ampulách a fľaštičkách a môžu sa ukladať v lyofilizovanom stave, takže vyžadujú iba prídavok sterilného kvapalného nosiča, napríklad fyziologického roztoku alebo vody pre injekcie bezprostredne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie na okamžité použitie možno pripravovať zo sterilných práškov, granúl a tabliet vyššie opísaného typu.
Prípravky na rektálne podávanie sa môžu prezentovať ako čapíky s bežnými nosičmi, ako je kakaové maslo alebo polyetylénglykol.
Prípravky na lokálne podávanie v ústnej dutine, napríklad bukálne alebo sublinguálne, zahrňujú pastilky obsahujúce účinnú zložku v ochutenej báze, ako je sacharóza a akácia alebo tragakant a pastilky obsahujúce účinnú zložku v báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akáciová želatína.
518/B ·· ···· • · · • · • · · • · · ···· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·
Preferované jednotkové dávkové prostriedky sú tie, ktoré obsahujú účinnú dávku aktívnej zložky alebo jej príslušný zlomok.
Je potrebné si uvedomiť, že navyše k zložkám konkrétne uvedeným vyššie môžu prípravky podľa tohto vynálezu zahrňovať ďalšie prostriedky bežné v odbore vzhľadom k typu daného prípravku. Napríklad tie, ktoré slúžia na perorálne podávanie, môžu obsahovať príchute.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa môže podávať perorálne alebo injekčné v dávke od 0,001 do 2500 mg/kg na deň. Dávkové rozmedzie pre dospelého človeka je všeobecne od 0,005 mg do 10 g/deň. Tablety alebo iné formy prezentácie poskytované v diskrétnych jednotkách môžu výhodne obsahovať množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré je účinné pri tomto dávkovaní alebo pri jeho násobku, napríklad jednotky obsahujúce 5 mg až 500 mg, zvyčajne okolo 10 mg až 200 mg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prednostne podávajú perorálne alebo injekciou (intravenózne či subkutánne). Presné množstvo zlúčeniny podávané pacientovi je vecou zodpovednosti ošetrujúceho lekára. Avšak použitá dávka bude závisieť od radu faktorov vrátane veku a pohlavia pacienta, od presného určenia poruchy, ktorá sa má liečiť a od jej závažnosti. Cesta podávania sa rovnako môže meniť v závislosti od stavu a jeho závažnosti.
Všetky odkazy, patenty či prihlášky, americké či cudzie, citované v prihláške sa tu zahrňujú formou odkazu tak, ako keby tu boli celé opísané.
Nasledujú všeobecné syntetické sekvencie použiteľné pri zhotovovaní zlúčenín podľa tohto vynálezu.
518/B ·· ····
Schéma 1
Η-,Ν,
H,N.
H,N
CH /OH ‘C II o
HN
Ύ1
HN.
R1
HCI ‘(CH,)
HN
J+2
Cu— •(CH2)n CH /O ‘C*
I •o ·· · ···· ··· • · · · · · · • ···· · · · · • · ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· · *(CH2)„ I
HN
J+2
Cu-‘C‘
I o
HN
Ύ·
HN,
R1
HCI ‘(CH^ xC\
X ^(CHj), /CH
H,/ C •HCI I
OH
a. CuSO . b. R1C(«NH)OEt.HCl. c. iontomenič
518/B • · · ·
Schéma 2 ·· ···· » · · • · · • · ·
B··· ·· ·· ·· • ·
B · · · · ·
B · · · · ·· ···· ··
NHZ
H,C,
CH2ZnI
I .CH .OMe
ZNH(CH2)2C(=O)C1 + BocHN ‘C O 'CH, I * cŕ 'ch2 I ^CH xo BocHN 'C
a.
NHZ
H,C.
'CH,
F CH,
I .CH .OMe BocHN 'C
NH, I
H,C^
Á.
'CH,
HN NH I
H,C.
'CH,
F CH,
I .CH .OMe BocHN 'C
II
O
F CH,
I ‘ .CH .OH H,N 'C
II
O (Ph3P),PdCh. b.
DAST. c. H,, Pd/C. d. i. CH3C(=NH)OEt.HCl, ii. HCL
3' 518/B ·· ····
Schéma 3 • · · • · • · • · ···· ·· • · · · · • · · · • · e · · · • · · * ·· ····
H,N. ‘ (CH^ I HOfX R1 T HCI
HN. (CH2)m
i x a y_ 1 r .C.
F (CHj)„ I F
/CH .0 HN 'CX 1 . 1 | /CH ^0 HN 'CX 1 1
R'C=(NOH)C1
Schéma 4
H2N^ (CH2)m kn^nh, |JÍC1 HN.
x-č. a Y 1 /C^
F \CH2)n 1 τ Λοη,).
/CH ^0 HN C | /CH s HN E
_!+2 J. Cu.....0 I j-'’ i c*.· =----0
a) 3,5-dimetylpyrazol-l-karboxamidin
518/B ·· ····
Schéma 5
NHZ
H,C>
'CH,
I (ť '£H2 I .CH .OMe BocHN 'C
II
O
NHZ
H,C.
CH2 I
F CH2 • · · · · · · ··· • · · · · · · • ···· ···· • · · ··· ·· ·«·· ·· ·· ···· ·· ·
NHZ
I
H,C, 'CH,
H^
HOX XCH2
BocHN .CH .OMe 'C II O .CH .OMe BocHN 'C
a. NaBH«. b. DAST
Schéma 6
EtOoC^CC^Et
NHAc
CO2Et E1OíC7Y^,N
AcHN CF3
cf3
CF3 NH
518/B
Schéma 7 ·· BBBB B B B • ·
B ·
B · ·
BBBB BB
BB BB B B B B
B B B
B B B B B B
BB BBBB
BB
B B B
B B
B B B
B B
BB B
NR2Boc
NFŤBoc
H,N
COR
i. NaH ii. YC(NH)OEi iii. HCI
518/B ·· ····
···· • · · · · • · · 9
99 9999 • · »· «
Schéma 8
i.
^G\ HjNOC^ Br
HjNOC
CO2CH3
u.
G = heterocyklický kruh
NHAc
H2NOC 'COjCHj
LU.
NHAc
JV.
NH ^HAc
HjNOC
i Pd°/metylester N-acetyídehydroalanínu ii. chirálna redukcia iii. hydrolýza iv. LiBEt3H
v. YC(NH)OEí vi. Hydrolýza ·· ···· • · • · ·· · ···· · • · · · é · · • ···· ···· ··· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
Schéma 9
i. BH3 ii. CBr4/PPh3 iii. NaH iv. HCI
v. YC(NH)OEt
I ’»·
518/B t* ·»«· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ···» ···· ·· ·· ···· ·· ·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Dá sa predpokladať, že človek so skúsenosťou v odbore môže bez ďalšej prípravy použiť predchádzajúci opis na prezentáciu vynálezu v jeho plnom rozsahu. Preto nasledujúce preferované špecifické vyhotovenia majú iba iiustratívny význam a neobmedzujú žiadnym spôsobom zvyšný text zverejnenia vynálezu.
Príklad 1
4,4-difluór-N5-(1-iminoetyl)-L-ornitíndihydrochlorid
4,4-difluórornitín sa pripraví, ako sa opisuje v J. Org. Chem., 61, 2497 2500 (1996), a potom sa spracuje rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v J. Antibiotics, 25, 179 (1972) s vytvorením meďnatého komplexu. Meďnatý komplex 4,4-difluórornitínu sa spracuje etylacetimidáthydrochloridom, ako sa opisuje vAnalytical Biochemistry, 62, 291 (1974) za získania delta-amidinu. Meďnatý komplex sa potom rozruší, ako sa opisuje v J. Antibiotics, 25, 179 (1972) za získania zlúčeniny podľa nadpisu.
518/B ·· ···· • · ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · • · · · · ···· ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Príklad 2
4,4-difiuór-N6-(1-iminoetyl)-L-lyzindihydrochlorid
N*
Boc-L-Ala(Znl)-OMe sa nechá reagovať so Z-beta-Ala-CI za podmienok opísaných v J. Org. Chem., 57, 3397 - 3404 (1992) za získania chráneného 4keto-L-lyzinu, ktorý sa potom rozpustí v DCM a spracuje s DAST za získania chráneného 4,4-difluór-L-lyzínu. Chrániaca epsilon-karbobenzoxyskupina sa potom odstráni za podmienok katalytickej hydrogenácie. Výsledná zlúčenina reaguje s metylacetimidáthydrochloridom za získania epsilon-amidínu, ktorý potom reaguje s 2 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej za získania zlúčeniny podľa nadpisu.
Príklad 3
5,5-difluór-N6-(1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid
N11
518/B
·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···· ···
5,5-difluórlyzín sa pripraví podľa opisu v J. Med. Chem., 20 ,1623 - 1627 (1977) a potom sa spracuje rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v J. Antibiotics, 25, 179 (1972) s vytvorením meďnatého komplexu. Tento meďnatý komplex 5,5-difluórlyzínu sa spracuje etylacetimidáthydrochloridom, ako sa opisuje v Analytical Biochemistry, 62, 291 (1974) a vytvorením epsilon-amidínu. Meďnatý komplex sa potom rozruší, ako sa opisuje v J. Antibiotics, 25, 179 (1972) za získania zlúčeniny podľa nadpisu.
Príklad 4
N6-(2,2,2-trichlór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid
Príklad 4a
Trojhrdlová banka sa naplní 10 ml dimetylformamidu a 0,26 g (0,001 mol) α-Ν-Boc-L-Lys-OMe. K tomuto roztoku sa pridá 0,35 g (0,002 mol) metyltrichlóracetimidátu a 0,53 ml (0,003 mol) diizopropyletylamínu. Tento roztok sa mieša a zahrieva na 25 °C cez noc. Odparením vo vákuu sa odstráni dimetylformamid. Zvyšok sa spracováva počas 30 minút kyselinou trifluóroctovou. Zmes sa zriedi vodou a vyčisti chromatografiou C-18 za získania 0,24 g (80 %) látky príkladu 4a
Hmotnostná spektrometria FAB' M + H = 304
518/B ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ♦ ···· ·· ·· ···· • · • · · • · • · ·· ·
Príklad 4b
Do banky obsahujúcej 0,12 g látky príkladu 4a sa pridá 10 ml metanolu a 5 ml 1N roztoku hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa odparí vo vákuu. Získaná látka sa vyčistí chromatografiou C-18 za získania 0,1 g (95 %) zlúčeniny podľa nadpisu.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 290.
Príklad 5
N6-(2,2,2-trifluór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid
Príklad 5a
Trojhrdlová banka sa opatri chladičom so suchým ľadom/acetónom a naplní 100 ml etanolu a 6,5 g (0,027 mol) α-Ν-Boc-L-Lys-OH. Táto zmes sa ochladí na -78 °C a pridá sa 5 g (0,053 mol) trifluóracetonitritu rúrkou na zavádzanie plynu. Po skončení pridávania sa pridá 2,7 g (0,027 mol) trietylamínu. Tento roztok sa mieša a zahrieva na 25 °C cez noc. Odparenie vo vákuu poskytuje 11 g látky príkladu 5a vo forme bezfarebnej viskóznej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (D2O): 1,05 (t, 9H), 1,25 1,75 (m, 6H), 1,35 (s, 9H), 2,8 (q, 6H), 2,95 (t, 2H), 3,7 (t, 1H), 19F-NMR (D2O): -68,9 (s).
518/B · ···· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····
Hmotnostná spektrometria: M + Li = 348.
Príklad 5b
Do banky obsahujúcej 0,5 g látky príkladu 5a sa pridá 10 ml dioxánu (nasýteného chlorovodíkom). Táto zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa odparí vo vákuu za získania lepivej bielej peny. Táto látka sa rozpustí vo vode a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme hygroskopickej peny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (D2O): 1,15 (t, trietylamínhydrochlorid), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,05 (q, trietylamínhydrochlorid), 3,35 (t, 2H), 3,9 (t, 1H), 19F-NMR (D2O): - 71,4 (s).
Hmotnostná spektrometria: M + H = 242.
Príklad 6
N6-(2,2-difluór-1 -iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid
Príklad 6a
K zmesi metanolu a katalytického množstva paládiovej čiernej sa pridá 0,5 g (1,4 mmol) produktu z príkladu 20a. K tejto zmesi sa pridá prebytok mravčanu amónneho. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a odparí za získania bezfarebného oleja.
518/B ·· ···· • · · · «· • · · ···· · · · • · · · · · · • · · · · ···· « · ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
Príklad 6b
Produkt z príkladu 6a sa rozpustí v 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nechá sa miešať pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Tento roztok sa zriedi vodou a lyofilizuje za získania 0,3 g (95 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bezfarebného oleja.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (D2O): 1,3-1,6 (m, 2H), 1,6 1,75 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 4,0 (t, 1 H), 6,55 (t, 1 H).
Elementárna analýza pre CeH15O2N3CI2F2 + 5H2O + 4NH4CI + 0,4 lyzín (%):
Výpočet: C 18,16 H 7,24 N 15,88
Nájdené: C 18,13 H 6,99 N 15,69.
Príklad 7
Dihydrochlorid kyseliny (±)-E-2-amino-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hex-4-énovej
HCl
OH
Príklad 7a
Pod atmosférou argónu sa k 65,8 g trans-1,4-dichlór-2-buténu pridáva po častiach 47 g kálium-ftalimidu za mechanického miešania pri teplote medzi 100 °C a 110 °C Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín s udržiavaním teploty medzi 145 °C a 150 °C Potom sa ochladí na 20 °C a extrahuje 3 x 400 ml éteru. Éterová vrstva sa oddelí a odparí za získania tuhej látky. Tuhá látka sa rekryštalizuje z etanolu za získania žltých kryštálov N-(trans-4-chlór-2butenyl)ftalimidu s hmotnosťou 36 g, výťažok 61 %.
518/B ·· ···· ·· ·· · • · · ···· ··· • · · · · · · · ···· ···· ··«··· « « ···· ·· ·· ···· ·· ·
Elementárna analýza pre C12H10CINO2 (mol. hm. 237,25)
Výpočet: C 61,26 H 4,29 N 6,02 Cl 14,94 (%)
Nájdené: C 61,18 H 4,30 N 5,98 Cl 14,62 (%).
Príklad 7b
Pod atmosférou argónu sa rozpustí 3,7 g kovového sodíka v 200 ml absolútneho etanolu pri teplote 60 °C až 65 °C a roztok sa nechá ochladiť na 30 °C. Potom sa za dobrého miešania pridáva 27,4 g etylacetamidomalonátu.
Po 30 minútach sa pridá v troch dieloch 30 g látky z príkladu 7a. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 4 hodín, ochladí a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa vyberie 100 ml etylacetátu a premyje 100 ml vody. Organická vrstva sa potom vysuší, prefiltruje a odparí. Pridá sa 100 ml hexánu a po prefiltrovaní sa získa 27 g bieleho tuhého surového produktu podľa nadpisu. Tento tuhý etyl-(trans-2-acetamido-2-karbetoxy-6-ftalimido-4hexenoát) sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou z etanolu.
Elementárna analýza pre C21H24N2O7 (mol. hmôt. 416,15) (%):
Výpočet: C 60,63 H 5,81 N 6,77
Nájdené: C 60,51 H 5,81 N 6,64.
Príklad 7c
Zmes 25 g etyl-(trans-2-acetamido-2-karbetoxy-6-ftalimido-4-hexenoátu) a 200 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej sa varí pod spätným chladičom počas 20 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote 0 až 2 °C počas 20 hodín. Prefiltruje sa kvôli odstráneniu kyseliny ftalovej a filtrát sa odparí do sucha vo vákuu. Potom sa pridá 100 ml absolútneho etanolu a vykoná sa odparenie vo vákuu. Zvyšná tuhá látka sa vyberie 100 ml absolútneho etanolu a prefiltruje za získania 13 g dihydrochloridu kyseliny trans-2,6-diamino-4-hexénovej.
518/B «· ···· ·· · ···· ··· • · · · · · ·
QQ · ···· ····
Ol ··· ··· ·
Príklad 7d
Ako sa opisuje v J. Amer. Chem. Soc., 95, 6800 (1973), 10 g dihydrochloridu kyseliny trans-2,6-diamino-4-hexénovej sa vyberie 600 ml 95 % etanolu a roztok sa nechá prejsť stĺpcom 100 g oxidu hlinitého (Alcoa F-20). Stĺpec sa eluuje 2 I 95 % etanolu a eluát sa odparí zhruba na 200 ml vo vákuu. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za získania trans-4,5dehydrolyzínmonohydrochloridu.
Príklad 7e g trans-4,5-dehydrolyzínmonohydrochloridu sa rozpustí v 10 ml vody pri teplote 100 °C. Potom sa pridá po malých častiach 7 g uhličitanu meďnatého v priebehu 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a prefiltruje. Po častiach sa pridáva 1,5 ekvivalentov etyl(fluóracetimidáthydrochloridu) k vyššie opísanému filtrátu pri teplotách 4 °C až 5 °C. pH reakčnej zmesi sa udržiava zhruba na 10,5 prídavkami 2N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách miešania sa reakčná zmes nechá prejsť iónomeničom a eluuje sa 0,5 N vodným roztokom amoniaku. Amoniakálny roztok sa potom opatrne okyslí na pH 4 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a odparí za získania látky príkladu 7.
Príklad 8
Hydrochlorid kyseliny (±)-2-amino-6-(1-imino-2-fluóretylamino)-hex-4-ínovej
518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · • ···· ···· B····· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Príklad 8a
Zmes 92,8 g 1,4-dichlór-2-butínu a 108 g hexametyléntetramínu sa varí pod spätným chladičom pod atmosférou argónu v 500 ml chloroformu počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje za získania 168 g 1,4-dichlór-2butínu vo forme hexametyléntetramínového komplexu ako hnedej látky.
Príklad 8b
Roztok produktu príkladu 8a (60 g) v 500 ml absolútneho etanolu nasýteného chlorovodíkom sa varí pod atmosférou argónu počas 18 hodín a ochladí sa na 20 °C. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a matečný lúh sa odparí za získania žltej, voskovitej tuhej látky. Tá sa rekryštalizuje s éterom za získania 41 g 1-amino-4-chlór-2-butínhydrochloridu vo forme žltej tuhej látky.
Elementárna analýza pre C4H7CI2N (mol. hmôt. 141,59) (%):
Výpočet: C 34,78 H 5,05 N 10,09 Cl 50,08
Nájdené: C 31,61 H 5,70 N 12,49 Cl 45,53.
Príklad 8c
14,1 g 1-amino-4-chlór-2-butínhydrochloridu sa vyberie 70 ml dioxánu a 35 ml vody. Pridajú sa 4 g hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút s následným pridaním 21,8 g di-terc-butylkarbonátu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C až 25 °C počas 8 hodín a potom sa spodná organická vrstva odstráni. Vrchná vodná vrstva sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja a premyjú 50 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, spracujú Darco, prefiltrujú cez celit a odparia za získania hnedej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa podrobí chromatografii za získania 9 g 1-tercbutyloxykarbonylamino-4-chlór-2-butínu vo forme bielej tuhej látky.
518/B ·· ···· ·· · ·· · ·· · ···· ···· • · ·· ···· ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···
Elementárna analýza pre C9H-14CINO2 (mol. hmôt. 205,25) (%):
Výpočet:
Nájdené:
C 53,25 C 52,67
H 6,92 H 6,86
N 6,96
N 6,76
Cl 17,27 Cl 17,22.
Príklad 8d
12,1 g 1-terc-butoxykarbonylamino-4-chlór-2-butínu sa vari pod spätným chladičom počas 16 hodín so zmesou 8 g dietylacetamidomalonátu a nátriummetoxidu pripraveného z 900 mg sodíka v 100 ml absolútneho metanolu. Etanol sa potom odstráni vo vákuu a zvyšná látka sa rozdelí medzi vodu a zmes etylacetát/éter (1 : 1). Organická vrstva sa spracuje 0,5 N roztokom hydroxidu sodného a 0,5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a premyje vodou. Potom sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí. Produkt sa kryštalizuje zo zmesi etylacetát/petroléter za získania zhruba 7 g etyl-(2-acetylamino-6-terubutyloxykarbonylamino-2-etoxykarbonyl-4-hexinoátu).
Príklad 8e
Podľa spôsobu opísaného v Tetrahedron Lett., 21, 4263 (1980) sa vykoná čiastočné zmydelnenie 10,2 g etyl-(2-acetylamino-6-tercbutyloxykarbonylamino-2-etoxykarbonyl-4-hexinoátu) v etanole s 1,5 ekvivalentu hydroxidu draselného vo vode pri teplote 20 až 25 °C v priebehu 3 hodín za získania kyseliny 2-acetylamino-6-terc-butyloxykarbonylamino-2etoxykarbonyl-4-hexínovej s výťažkom 90 %.
Príklad 8f
Dekarboxylácia 17 g látky príkladu 8e sa vykoná varom pod spätným chladičom v 300 ml dioxánu v priebehu 24 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšná látka sa potom vyberie 80 ml etanolu, pridá sa 1,2 ekvivalentu hydroxidu draselného vo vode kvôli ďalšiemu zmydelneniu v priebehu 15 hodín za získania 10,5 g
518/B ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· ·· ·· ···· • ···· ···· · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· kyseliny 2-acetylamino-6-ŕerc-butyloxykarbonylamino-4-hexínovej.
Príklad 8g g kyseliny 2-acetylamino-6-ŕerc-butyloxykarbonylamino-4-hexínovej sa vyberie 50 ml kyseliny octovej a 25 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa odparí do sucha za získania kyseliny 2-acetylamino-6-amino-4-hexínovej.
Príklad 8h
2,86 g etylfluóracetimidáthydrochloridu, 1 ekvivalent kyseliny 2acetylamino-6-amino-4-hexínovej a 6,84 g DBU sa pridá do 200 ml absolútneho etanolu a mieša sa počas 16 hodín pri 20 °C pod atmosférou argónu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pridá sa 100 ml vody. Táto reakčná zmes sa prefiltruje kyslým stĺpcom iónomeniča a produkt sa eluuje 10 % zmesou pyridín/voda. Získa sa hydrochlorid kyseliny (±)-2-acetylamino-6-(1-imino-2fluóretylamino)-hex-4-ínovej odstránením rozpúšťadla vo vákuu.
Príklad 8i
Vzorka hydrochloridu kyseliny (±)-2-acetylamino-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hex-4-ínovej (3 g) sa spracuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom pyridínom za získania dihydrochloridu kyseliny (±)-2amino-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hex-4-inovej.
Príklad 9
Dihydrochlorid kyseliny 1-(1-imino-2-fluóretylaminometyl)-2-(1-karboxyaminoetyl)cyklopropánovej
518/B •a aaaa aa aa aa aa · aaaa aaa a a «a aaa a a · a a «aaa aaa aaa a a
HCI
NH.HCI NH2
Príklad 9a
Roztok 0,05 mol dimetylsulfóniummetylidu sa pripraví in situ v zmesi DMSO/THF reakciou trimetylsulfóniumjodidu a hydridu sodného. Hneď sa pridá 0,05 mol látky z príkladu 7b v 30 ml dimetylsulfoxidu pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa ohrieva na teplotu 20 °C v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Po vysušení sa etylacetát odparí za získania zlúčeniny príkladu 9a.
Príklad 9b
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví z látky príkladu 9a spôsobom podobným príkladu 7b.
Príklad 10
Dihydrochlorid kyseliny 2-amino-5-exometylén-6-(1 -imino-2-fluóretylamino)hexánovej * HCI
NH.HCI NH2
Príklad 10a O
Etyl-(2-acetamido-2-karbetoxy-5-keto-6-ftalimidohexanoát) sa pripraví podľa opisu v J. Med. Chem., 20, 1623 - 1627 (1977) a potom sa podrobí Wittigovej reakcii s metyléntrifenylfosforanom za získania etyl-(2-acetamido-2karbetoxy-5-exometylén-6-ftalimidohexanoátu).
518/B ·· ···· ·· ·· ·· ···· ··
Príklad 10b
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví z látky príkladu 10a spôsobom podobným spôsobu príkladu 7b.
Príklad 11
Dihydrochlorid kyseliny 2-amino-5-cyklopropyl-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hexá novej
NH.HCI nh2 hci Á -OH
Príklad 11a
Látka z príkladu 10a sa spracuje ekvimolárnym množstvom metyléndimetylsulfuranu. Po bežnom spracovaní sa získa etyl-2-acetamido-2karbetoxy-5-cyklopropyl-6-ftalimidohexanoát.
Príklad 11b
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví z príkladu 11a spôsobom podobným spôsobu príkladu 7b.
Príklad 12
Dihydrochlorid kyseliny 2-amino-5-metyl-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hexánovej
518/B ·· ···· ·· ···· ·· ··
NH, HCI OH
NH.HCI
F
Príklad 12a
Vzorka z príkladu 10a sa redukuje alebo hydrogenuje v polohe 5 za získania etyl-(2-acetamido-2-karbetoxy-5-metyl-6-ftalimidohexanoátu).
Príklad 12b
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 12a spôsobom podobným spôsobu príkladu 7b.
Príklad 13
Dihydrochlorid kyseliny 2-amino-4-exometylén-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hexánovej
NH.HCI
NH2 HCI -k^OH
Príklad 13a
Vzorka 4-oxolyzínu sa pripraví podľa opisu v J. Chem. Soc. Perkin, I, 1825 (1972) Podrobí sa Wittigovej reakcii s metyléntrifenylfosforanom za získania 4-metylénlyzínu.
518/B ·· ···· • · · • · • · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · e · • · · · · · • · · · ·
Príklad 13b
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví z látky príkladu 13a podľa spôsobu opísaného pre prípravu látky príkladu 7d.
Príklad 14
N-1-imino-2-fluóretyl-4-oxalyzíndihydrochlorid
NH.HCI ρχΛ
Príklad 14a
Vzorka Ο-2-aminoetylserínu alebo 4-oxalyzíndihydrochloridu sa pripraví podľa opisu v Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas, 81, 713 - 719 (1962). Prevedie sa na zlúčeninu podľa nadpisu podľa spôsobu opísaného v príklade 7d.
Príklad 15
N-1-imino-2-fluóretyl-5-oxahomolyzíndihydrochlorid
Príklad 15a
NH.HCI
NH, HCI
OH
Vzorka kyseliny 2-amino-4-(2-aminoetoxy)maslovej sa pripraví podľa opisu v J. Antibiot., 29, 38 - 43 (1976). Prevedie sa na zlúčeninu podľa nadpisu spôsobom opísaným pre prípravu látky príkladu 7 z látky príkladu 7d.
Príklad 16
5-fluór-N6-(1-iminoetyl)-D,L-lyzindihydrochlorid
518/B ·· ····
Príklad 16a
5-fluórlyzín (45 mg) (Oakwood) sa spracuje spôsobom opísaným v J. Antibiotics, 25, 179 (1972) s vytvorením jeho meďnatého komplexu. Meďnatý komplex 5-fluórlyzínu sa spracuje etylacetimidáthydrochloridom, ako sa opisuje vAnalytical Biochemistry, 62, 291 (1974), s vytvorením epsilon-amidínu. Meďnatý komplex sa potom rozruší podľa opisu v J. Antibiotics, 25, 179 (1972) s vytvorením zlúčeniny podľa nadpisu. Táto látka sa vyčistí chromatografiou ΟΙ 8 za získania 32 mg (46 %) zlúčeniny podľa nadpisu.
Elementárna analýza pre C8Hi6N3O2F + 2,55 HCI + 0,10 NH4CI + 0,5 H2O (%):
Výpočet: C 30,21 H 6,51 N 14,00
Nájdené: C 29,91 H 6,28 N 14,01.
Príklad 17
N-(1 -iminoetyl)-2-amino-1,1 -difluóretyl-L-cysteíndihydrochlorid
518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ····
N-Boc-L-cysteín sa nechá reagovať s 2-chlór-1,1-clifluóreténom spôsobom opísaným v J. Chem. Res. Miniprint, 12, 2868 (1990) za získania NBoc-S-(2-chlór-1,1-difluóretyl)-L-cysteinu. N-Boc-S-(2-chlór-1,1-difluóretyl)-Lcysteín reaguje s kálium-ftalimidom v dimetylformamide pri teplote 100 °C s vytvorením ftalimidu. Ftalimid sa spracuje hydrazínom v etanole s vytvorením amínu. Amín sa spracuje etylacetimidáthydrochloridom s vytvorením amidínu. Táto látka sa vyčistí chromatografiou C-18 za získania zlúčeniny so skupinou Boe. Skupina Boe sa odstráni zmesou kyselina chlorovodíková/dioxán (4N) v kyseline octovej za získania zlúčeniny podľa nadpisu.
Príklad 18
N-(1-iminoetyl)-2-amino-1,1-difluóretyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid
Príklad 18a
Roztok N-Boc-D,L-homocysteínu (5 mmol) v hydroxide sodnom (5 ml, 2N) sa pomaly pridáva k miešanému roztoku 1,2-dichIór-1,1-difluóretánu (5 mmol) v dimetylformamide Výsledný roztok sa potom zahrieva na 50 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom vyleje do etylacetátu a extrahuje kyselinou citrónovou (5 %) a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Získaná látka sa vyčistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou za získania N-Boc-S-(2-chlór-1,1-difluóretyl)-D,L-homocysteínu. Látka príkladu 18 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 17 s použitím N-Boc-S-(2-chlór1,1-difIuóretyl)-D,L-homocysteínu ako východiskovej látky.
518/B ·· ···· • · • · • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·
Príklad 19
Dihydrochlorid kyseliny N-5-(1-iminoetyl)-2,5-diaminopentánovej
Príklad 19a
Roztok dietylacetamidomalonátu (21,7 g, 0,1 mol) sa pridá do miešaného roztoku nátrium-etoxidu (4 mmol) v etanole (50 ml). Po prídavku sa výsledný roztok ochladí na 0 °C a nasleduje pomalé pridávanie 4,4,4trifluórkrotonitrilu (13,3 g, 0,11 mol) v priebehu 20 minút. Reakčný roztok sa potom mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vyleje do etylacetátu a extrahuje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu za získania čírej kvapaliny, ktorá tuhne státím s poskytnutím 32,2 g bielej tuhej látky.
Príklad 19b
Nitril (11,4 g, 34 mmol) sa hydrogenuje v etanole Raneyovým niklom pri tlaku 414 kPa (60 psí), pri teplote 68 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. K získanej olejovitej kvapaline sa pridá etanol a MTBE a oddelí sa výsledná tuhá látka s výťažkom 1,5 g.
Elementárna analýza pre Ci1HlsN2O4F3 (%)
Výpočet: C 44,45 H 5,43 N 9,42
Nájdené: C 44,60 H 5,18 N 9,23.
518/B ·· ···· • · ··
Príklad 19c
Laktám (1,0 g, 3,4 mmol) v kyseline chlorovodíkovej (koncentrovaná, 5 ml) sa varí pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou C-18 za získania aminokyseliny (500 mg).
Elementárna analýza pre C6H11N2O2F3 + 2,01 HCI + 0,6 H2O (%): Výpočet: C 25,35 H 5,04 N 9,86 Cl 25,07
Nájdené: C 25,08 H 4,97 N 9,80 Cl 25,40.
Príklad 19d
Amín (0,37 g, 1,3 mmol) sa spracuje etylacetimidáthydrochloridom (0,17 g, 1,4 mmol) s vytvorením amidínu spôsobom podľa príkladu 3. Získaná látka sa vyčistí chromatografiou C-18 za získania amidínu (98 mg).
Elementárna analýza pre C8H14N3O2F3 + 2,0 HCI + 1,5 H2O (%):
Výpočet: C 28,17 H 5,61 N 12,32
Nájdené: C 28,20 H 5,37 N 12,23.
Príklad 20
N6-(2-chlór-2,2-difluór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid
518/B • · ··· · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ······ · ·
Príklad 20a
Trojhrdlová banka sa opatrí chladičom na chladenie zmesou suchý ľad/acetón a naplní sa 100 ml etanolu a 5 g (0,02 mol) N-Boc-L-Lys-OH. Zmes sa ochladí na -78 °C a pridáva sa 5 g (0,045 mol) chlórdifluóracetonitrilu rúrkou na zavádzanie plynu. Po skončení pridávania sa pridá 5 g (0,05 mol) trietylamínu. Tento roztok sa mieša a ohrieva na 25 eC cez noc. Odparenie vo vákuu poskytuje zvyšok, ktorý sa rozpustí vo vode a privedie na stĺpec iónomeniča Dowex 50. Stĺpec sa premýva vodou a produkt sa eluuje 10 % vodným roztokom pyridínu. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytuje produkt 1,26 g chránený skupinou Boe vo forme bielej tuhej látky. Ďalšie čistenie sa vykoná so vzorkou s použitím chromatografie s reverznými fázami kvôli získaniu produktu chráneného skupinou Boe vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria pre C13H22O4N3CI1F2: M + H = 358.
Elementárna analýza pre 0^2204^01^2 + H2O (%):
Výpočet: C36.78 H 5,14 N 8,58
Nájdené: C 36,39 H 5,38 N 8,30.
Príklad 20b
Do banky obsahujúcej 0,185 g produktu z príkladu 20a sa pridá 20 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto zmes sa mieša počas 2,5 hodiny, zriedi vodou a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (D2O): 1,2-1,5 (m, 2H), 1,5 1,7 (m, 2H), 1,7 - 2.0 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,9 (t, 1H).
Elementárna analýza pre C8H16O2N3CI3F2 + 4 H2O + 0,15 lyzín (%): Výpočet: C24.75 H 6,14 N 10,67
Nájdené: 0 24,96 H 6,26 N 10,39.
518/B • ·
9999 • 9 9
9
B · 9
9999
Λ · • · ··
Príklad 21
N6-(2-fluór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid
Príklad 21a
K roztoku 5 g (0,18 mol) N2-Cbz-lyzínu v 50 ml etanolu sa pridá 3,8 g (0,027 mol) etylfluóracetimidátu. Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa odparí za získania olejovitého zvyšku. Chromatografia (C-18, acetonitril/voda) poskytuje dve frakcie obsahujúce produkt podľa nadpisu chránený Cbz. Prvá frakcia obsahuje 1,5 g v pomere 2 : 1 chráneného produktu Cbz k východiskovému Cbz-lyzínu a druhá frakcia obsahuje 0,4 g chráneného produktu Cbz.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (D2O): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,6 1,7 (m, 3H), 1,7-1,8 (m, 1H), 3,2 (t. 2H), 4,1 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,1 (d, 2H), 7,3 (s, 5H).
Elementárna analýza pre C16H22O4N3F1 + CF3CO2H + 2,5 H2O (%): Výpočet: C 43,38 H 5,66 N 8,43
Nájdené: C 43,65 H 5,30 N 8,25.
Príklad 21b
Roztok 1,5 g produktu prvej frakcie z príkladu 21a v 20 ml 2N roztoku
518/B ·· ···· ···· ·· ·· ···· ·· • · kyseliny chlorovodíkovej sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Potom sa zmes odparí vo vákuu za získania 0,5 g produktu podľa nadpisu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (D2O): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,5 1,7 (m, 2H), 1,7 - 2,0 (m, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,15 (d, 2H).
Elementárna analýza pre C8H18O2N3FiCl2 + 5 H2O + 0,5 lyzín (%): Výpočet: C 27,65 H 7,59 N 11,73
Nájdené: C 27,74 H 7,15 N 11,56.
Príklad 22
5-fluór-N6-[1-(tiofén-2-yl)-1-iminometyl)-D,L-lyzín
Príklad 22a
Do zmesi 2-kyanotiofénu a 1 ekvivalentu etanolu sa zavádza bezvodý plynný chlorovodík za získania etylimidátu.
Príklad 22b
Produkt príkladu 22a sa pridá k roztoku 5-fluórlyzinu v etanole a zmes sa mieša do skončenia reakcie. Chromatografické vyčistenie poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu.
518/B • ·
Príklad 23
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-3-aminopropyl-L-cysteíndihydrochlorid
NH2
H
N
F
COOH
NH
Príklad 23a
2,5 g (5 mmol) S-(Nw-Boc-3-aminoetyl)-Na-Fmoc-L-cysteínu sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu a chrániaca skupina sa odstráni prídavkom 8 ml kyseliny trifluóroctovej za miešania pri teplote miestnosti počas 25 minút. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania S-(3-aminoetyl)-Na-Fmoc-L-cysteínu.
Príklad 23b
Produkt z príkladu 23a sa nechá reagovať s 1,05 g (120 mmol) etylfluóracetimidáthydrochloridu v 40 ml etanolu za prítomnosti 2,6 ml (15 mmol) diizopropyletylamínu (DIPEA) za miešania počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Produkt chránený Fmoc sa oddelí preparačnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami s použitím gradientu acetonitrilu vo vode s obsahom 0,05 % kyseliny trifiuóroctovej (10 až 50 % acetonitrilu, 30 minút). Výťažok je 1,2 g (2,6 mmol, 52 %) bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H - 460.
Príklad 23c
1,2 g (2,6 mmol) produktu z príkladu 23b sa zbaví chrániacej skupiny v zmesi 5 ml dietylamínu a 20 ml dimetylformamidu za miešania počas 15
516/B ·· ·· ·· • · · ···· ·· 9 · · · · 9 · • ···· ···· ··· ··· · 9 ···· ·· ·· ···· ·· minút. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšná olejovitá kvapalina sa vyčistí preparativnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami s gradientom acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej (0 až 30 % acetonitrilu, 30 minút) s výťažkom 0,426 mg (0,93 mmol, 36 %) produktu podľa nadpisu.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 238.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (D2O): 1,77 - 1,92 (m, 2H), 2,49 - 2,61 (m, 2H), 2,86 - 3,05 (m, 4H), 3,38 - 3,48 (m, 2H), 4,02 - 4,08 (m, 1H), 5,04 - 5,10 (s, 1H) a 5,19 - 5,25 (s, 1H).
Príklad 24
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-L-cysteíndihydrochlorid
NH,
COOH
Príklad 24a g (50 mmol) S-(Nw-Z-2-aminoetyl)-Na-Boc-L-cysteínu (olejovitá kvapalina) sa rozpustí v 100 ml metanolu a skupina Z sa odstráni za prítomnosti 5 g mravčanu amónneho a 1 g paládiovej čiernej za miešania počas 24 hodín pod atmosférou dusíka. Produkt sa oddelí preparativnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s gradientom acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,5 % kyseliny trifluóroctovej (0 až 40 % acetonitrilu, 30 minút) za získania 5,6 g (42 %) S-(2-aminoetyl)-Na-Boc-L-cysteínu
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 265.
518/B ·· ··· ·· ·· • · · • · ······ · · ···· ·· ·· ···· ··
Príklad 24b
1,4 g (5,3 mmol) produktu príkladu 24a sa rozpustí v 25 ml etanolu a nechá sa reagovať s 1,05 g (10 mmol) etylfluóracetimidáthydrochloridu za prítomnosti 2,6 ml (15 mmol) DIPEA za miešania počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšná olejovitá kvapalina sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami s gradientom acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej (10 až 50 % acetonitrilu, 30 minút) za získania 0,95 g (2,94 mmol, 55 %) produktu chráneného Boe.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 324.
Príklad 24c
0,95 g (2,94 mmol) produktu príkladu 24b sa rozpustí v 25 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi 200 ml vody a lyofilizuje za získania 0,46 g (1,55 mmol, 53 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria FAB: M+ H = 224.
Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (D2O): 2,71- 2,85 (m, 2H), 2,96 - 3,18 (m, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 5,18 - 5,22 (s, 1H) a 5,25-5,30 (s, 1H).
Príklad 25
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid
NH
518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Príklad 25a
4,7 g (20 mmol) Na-Boc-homocysteínu sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 1,6 g (40 mmol) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji). Po 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa k zmesi pomaly pridáva 4,1 g (20 mmol) 2-brómetylamínhydrobromidu. Miešanie pokračuje počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Dimetylformamid sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa izoluje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami gradientom acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej (0 až 40 % acetonitrilu, 30 minút) za získania 4,05 g (10,3 mmol, 52 %) S-(aminoetyl)-Na-Boc-L-cysteínu vo forme olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 279.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (D2O): 1,25 - 1,35 (m, 9H), 1,78 - 2,10 (m, 2H), 2,44 - 2,67 (m, 2H), 2,69 - 2,80 (m, 2H), 3,04 - 3,15 (m, 2H) a 4,06-4,22 (m, 1H).
Príklad 25b
1,5 g (3,8 mmol) produktu z príkladu 25a sa rozpustí v 20 ml etanolu a vykoná sa reakcia s 0,63 g (6 mmol) etylfluóracetimidáthydrochloridu za prítomnosti 1,05 ml (6 mmol) DIPEA za miešania počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšná olejovitá kvapalina sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami s gradientom acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej (0 až 40 % acetonitrilu, 30 minút) za získania 1,4 g (3,1 mmol, 82 %) produktu chráneného Boe vo forme olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 338.
518/B ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (D2O): 1,24 - 1,34 (m, 9H), 1,75 - 2,12 (m, 2H), 2,43 - 2,83 (m, 4H), 3,41 - 3,55 (t, 2H), 4,04 - 4,22 (m, 1H), 5,08 - 5,14 (s, 1H) a 5,23 - 5,28 (s, 1H).
Príklad 25c
1,4 g (3,1 mmol) produktu príkladu 25b sa rozpustí v 25 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi 300 ml vody a lyofilizuje za získania 0,91 g (2,93 mmol, 95 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 238.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (D2O): 1,98 - 2,25 (m, 2H), 2,60 - 2,84 (m, 4H), 3,43 - 3,56 (m, 2H), 4,06 - 4,16 (t, 1H), 5,08 - 5,14 (s, 1H) a 5,23-5,28 (s, 1H).
Príklad 26
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-L-homocysteíndihydrochlorid
Príklad 26a
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví ako v príklade 25 s použitím Na-BocL-homocysteínu za získania 7,5 g (24,2 mmol, 96 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 238.
518/B ·· ···· • · · • · ···· · · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · ·
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (D2O): 1,98 - 2,25 (m, 2H), 2,60 - 2,84 (m, 4H), 3,43 - 3,56 (m, 2H), 4,06 - 4,16 (t, 1H), 5,08 - 5,14 (s, 1H) a 5,23-5,28 (s, 1H).
Príklad 27
N-(2-chlór-2I2-difluór-1-iminoetyl)-3-aminoetyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid
Príklad 27a
2,8 g (10 mmol) produktu z príkladu 25a sa rozpustí v 40 ml etanolu a k roztoku sa pridá 1,75 ml (10 mmol) DIPEA. Na ľadovom kúpeli sa do zmesi zavádza plynný difluórchlóracetonitril počas 10 minút. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšná olejovitá kvapalina sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami s gradientom acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej (5 až 40 % acetonitrilu, 30 minút) za získania 2,4 g (6,2 mmol, 62 %) produktu chráneného Boe vo forme olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 390.
Príklad 27b
2,4 g (6,2 mmol) produktu príkladu 27a sa rozpusti v 50 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote
518/B ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · • ···· ···· ···· ·· ·· ···· ·· · miestnosti. Zmes sa zriedi 200 ml vody a lyofilizuje za získania 1,6 g (4,8 mmol, 77 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 290.
Príklad 28
N-(2,2-difluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid
NH
Príklad 28a
2,4 g (6,2 mmol) produktu príkladu 27a sa rozpustí v 50 ml metanolu a spracuje 1 g mravčanu amónneho a 0,2 g paládiovej čiernej za miešania pod atmosférou dusíka počas 48 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a produkt chránený Boe sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami s gradientom acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej (10 až 50 % acetonitrilu, 30 minút) za získania 1,06 g bielej tuhej látky (2,26 mmol, 23 % celkového výťažku).
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 356.
Príklad 28b
1,06 g (2,26 mmol) produktu z príkladu 28a sa rozpusti v 20 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi 200 ml vody a dvakrát lyofilizuje za získania 0,69 g (2,1 mmol, 96 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny
518/B ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · e · • ···· · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ·· ···
Hmotnostná spektrometria FAB: M + H = 256.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (D2O): 2,02 - 2,28 (m, 2H), 2,55 - 2,90 (m, 4H), 3,48 - 3,65 (m, 2H), 4,03 - 4,18 (m, 1H) a 6,40 - 6,80 (t, 1H).
Príklad 29
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-3-aminopropyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid
NH
NH2
COOH
Príklad 29a
Na-Boc-homocysteín sa rozpustí v dimetylformamide a k roztoku sa pridá hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji). Po 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa k zmesi pomaly pridáva 2-brómpropylamínhydrobromid. Miešanie pokračuje počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Dimetylformamid sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa izoluje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami pri gradiente acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej za získania S-(aminopropyl)Na-Boc-homocysteinu.
Príklad 29b
Produkt z príkladu 29a sa rozpusti v 20 ml etanolu a nechá sa reagovať s etylfluóracetimidáthydrochloridom za prítomnosti DIPEA za miešania počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a
518/B ·· ···· • · • · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · zvyšná olejovitá kvapalina sa vyčisti preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami pri gradiente acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,05 % kyseliny trifluóroctovej za získania produktu chráneného Boe.
Príklad 29c
Produkt z príkladu 29b sa rozpustí v 1N kyseline chlorovodíkovej a mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu.
Príklad 30
N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-D,L·bishomocysteíndihydrochloΓid
Príklad 30a a-benzylester kyseliny Na-Cbz-glutámovej sa rozpustí v tetrahydrofuráne a spracuje bóranom. Izolácia poskytuje glutámový alkohol.
Príklad 30b
Produkt z príkladu 30a sa spracuje trifenylfosfinom a tetrabrómmetánom. Izolácia poskytuje benzylester kyseliny 2-Cbz-amino-5-brómpentánovej.
518/B ·· ·· ·· ·· · ···· ·· • · · · · 9 · • ···· ···· ·· ···· ···· ·· ·· ···· ··
Príklad 30c
Produkt z príkladu 30b sa rozpustí v tetrahydrofuráne a nechá sa reagovať s hydridom sodným a potom s 2-Boc-aminomerkaptoetánom. Izolácia poskytuje benzylester S-(Boc-aminoetyl)-Na-Cbz-bishomocysteínu.
Príklad 30d
Produkt z príkladu 30c sa zbaví chrániacej skupiny Boe kyselinou chlorovodíkovou za získania benzylesteru S-(aminoetyl)-Na-Cbzbishomocysteínu.
Príklad 30e
Produkt z príkladu 30d sa nechá reagovať s etylfluóracetimidáthydrochloridom ako v príklade 25b za získania produktu chráneného Cbz vo forme benzylesteru.
Príklad 30f
Odstránenie chrániacej skupiny z produktu príkladu 30e hydrogenáciou poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu.
Príklad 31
2-[N-(2-fluór-1-iminoetyl)aminometyl]-5-[2(S)-kyselina aminopropiónová-3yljtioféndihydrochlorid
COOH
518/B ·· ···· • · ·· · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ····
Príklad 31a
2-brómtiofén-5-karboxamid sa nechá reagovať s metylesterom N-acetyldehydroalanínu za podmienok Hečkovho spájania za získania 2-[2(acetylamino)metylpropenoát-3-yl]tiofén-5-karboxamidu.
Príklad 31b
Produkt príkladu 31a sa podrobí chirálnym hydrogenačným podmienkam za získania 2-[2(S)-(acetylamino)metylpropanoát-3-yl]-tiofén-5-karboxamidu.
Príklad 31c
Produkt príkladu 31b sa podrobí šetrnej saponifikácii za získania 2-[2(S)(acetylamino)propánová kyselina-3-yl]-tiofén-5-karboxamidu.
Príklad 31d
Produkt z príkladu 31c sa nechá reagovať s trietyllítiumborohydridom za získania zlúčeniny 2-[2(S)-(acetylamino)propánová kyselina-3-yl]tiofén-5aminometyl.
Príklad 31 e
Produkt z príkladu 31d sa nechá reagovať s etylfluóracetimidáthydrochloridom podľa príkladu 24b za získania produktu chráneného acetylovou skupinou.
Príklad 31f
Odstránenie chrániacej skupiny z produktu príkladu 31 e hydrolýzou poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu.
518/B ·· ···· ·· · ···· ··· • · · · · · · • ···· ····
Príklad 32
N6-(2-chlór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid
Spôsob príkladu 20 sa použije na prípravu zlúčeniny podľa nadpisu.
Hmotnostná spektrometria pre C8Hi6N3O2CIi: M + H = 222.
Biologické údaje
Účinnosť vyššie uvedených zlúčenín ako inhibítorov NO-syntázy sa stanovuje alebo sa môže stanoviť nasledujúcimi skúškami.
Citrulínová skúška na NO-syntázu
Aktivita NO-syntázy sa meria monitorovaním konverzie [3H]-argininu na [3H]-citrulín. Myšia indukovateľná NO-syntáza (miNOS) sa pripraví z extraktu buniek RAW 264.7 spracovaného LPS a čiastočne purifikovaného chromatografiou na DEAE-sefaróze Konštitučná NO-syntáza z krysieho mozgu (mNOS) sa pripraví z extraktu krysieho mozočku čiastočne purifikovaného chromatografiou na DEAE-sefaróze. Enzým a inhibítory sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 15 minút v reakčnom objeme 100 ml s nasledujúcimi zložkami pridávanými kvôli začatiu reakcie: 50 mM Tris (pH 7,6), bovinný sérumalbumin
518/B ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · 9 · • · · · e 9 9
9 9 9 9 · · · 9
9999 99 99 9·99 99 999 mg/ml, DTT 1 mM, chlorid vápenatý 2 mM, FAD 10 mM, tetrahydrobiopterín 10 mM, L-arginín 30 mM s obsahom L-[2,3-3H]-arginínu v množstve 300 impulzov a min/pmol a NADPH 1 mM. Kvôli konštitučnej NO-syntáze sa rovnako pridáva kalmodulín 50 nM. Reakcia sa skončí pridaním chladného pufra obsahujúceho EGTA 10 mM, HEPES 100 mM, pH 5,5 a citrulín 1 Mm. [3H]-citrulín sa oddelí chromatografiou na meniči katiónov Dowex 50W X-8 a aktivita sa meria pomocou kvapalného scintilátora.
Nitritová skúška s bunkami RAW
Bunky RAW 264.7 sa pestujú do dosiahnutia súvislého povlaku na doske pre tkanivové kultúry s 96 jamkami cez noc (17 hodín) za prítomnosti LPS pre indukciu NO-syntázy. Rad 3 až 6 jamôk sa nechá nespracovaný a slúžia ako kontroly pre odčítanie nešpecifického pozadia. Z každej jamky sa odstránia média a bunky sa premyjú dvakrát roztokom Krebs-Ringer-Hepes (25 mM, pH 7,4) s glukózou 2 mg/ml. Potom sa bunky prenesú na ľad a inkubujú s 50 ml pufra obsahujúceho L-arginín (30 mM) +/- inhibítory počas 1 hodiny. Skúška sa zaháji zahriatím dosky na 37 °C vo vodnom kúpeli počas 1 hodiny. Tvorba dusitanu intracelulárnou iNO-syntázou je v čase lineárna. Kvôli skončeniu rozboru s bunkami sa doska s bunkami umiestni na ľad a pufor obsahujúci dusitan sa odstráni a analyzuje na obsah dusitanu s použitím prv publikovaného fluorescenčného stanovenia dusitanov, T. P. Miško a kol., Analytical Biochemistry, 214, 11 - 16 (1993). Všetky hodnoty sú priemerom z hodnôt troch jamôk a porovnávajú sa s indukovaným súborom buniek po odpočítaní pozadia (hodnota 100 %).
Rozbor in vivo
Krysy dostanú intraperitoneálnu injekciu 10 mg/kg endotoxínu (LPS) s perorálnym podaním alebo bez podania inhibítorov NO-syntázy. Dusitany v krvnej plazme sa merajú 5 hodín po podaní. Výsledky ukazujú, že podanie inhibítoru NO-syntázy znižuje vzostup plazmatických dusitanov, ktorý je
518/B ·· ··· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · * · • ···· ···· ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · spoľahlivý indikátor tvorby oxidu dusnatého indukovanej endotoxínom.
IP je skratka pre 2-iminopiperidín.
LPS je skratka pre endotoxín.
Z opisu vyššie môže skúsený odborník zistiť základné charakteristiky tohto vynálezu a bez odchýlky od jeho koncepcie a obsahu môže vykonávať rôzne zmeny a modifikácie vynálezu kvôli prispôsobeniu sa k rôznym účelom použitia a k rôznym podmienkam.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    R'
    O ,4/
    N (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej:
    R1 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu a C2-C10 alkinylovú skupinu,
    R2 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a buď R alebo S alfa-aminokyselinu,
    R3 a R4 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a nitroskupinu,
    R1, R2, R3 a R4 možno podľa potreby substituovať skupinou zvolenou z Ci-Ce alkylovej skupiny, C2-C8 alkenylovej skupiny, C2-Ce alkinylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, heterocyklylovej skupiny, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, CrCe alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, tiolovej skupiny, CrCe tioalkoxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, karboxylovej skupiny, karboxyalkylovej skupiny, karboxyarylovej skupiny, amidinoskupiny a guanidinoskupiny,
    R11 je zvolený zo skupín zahrňujúcich hydroxylovú skupinu a R alebo S alfa-aminokyselinu, ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ·- t L _· I K · 9 9 • 9 • · · V·· «· ···· ·· ·· ···· ·· ·
    G je zvolený zo súboru zahrňujúceho C1-C10 alkylénovú skupinu, C2-C10 alkenylénovú skupinu a C2-Cw alkinylénovú skupinu, z ktorých každá je pripadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, skupinu =CH2l C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná, ak je to možné, jednou alebo viacerými skupinami, ktorými je Ci-C8 alkylová skupina, C2-C8 alkenylová skupina, C2-C8 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, CrC8 alkoxyskupina, aryloxyskupina, tiolová skupina, Ci-C8 tioalkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyarylová skupina, amidinoskupina, guanidinoskupina a trifluórmetylová skupina,
    G je zvolený zo vzorca (CH2)p-(CX1X2)r(CH2)5-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v, kde p, r, s, t, u, v sú nezávisle 0 až 3 a Q je atóm kyslíka, skupina C=O, skupina S(O)a, kde a je 0 až 2 s podmienkou, že keď a je 1 alebo 2, G musí obsahovať atóm halogénu alebo NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo CrCi0 alkylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich C1-C10 alkylovú skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a atóm halogénu,
    G je zvolený zo vzorca -(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)J-(CH2)h, kde w, y, z, k, j, h sú nezávisle 0 až 3 a A je trojčlenná až šesťčlenná karbocyklická skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými z atómu halogénu, Cr C10 alkylovej skupiny, C1-C10 alkoxyskupiny, hydroxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny a aminoskupiny, kde každá z nich môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu alebo C1-C10 alkylovou skupinou s podmienkou, že keď G je zvolené zo vzorca -(CH2)w(CX5XB)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h, musí Y obsahovať atóm halogénu, ·· ···· • · • · · · • · .· . c .
    ··· · · · ·· ·· • · · · · «
    ····
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 môžu nezávisle od seba chýbať alebo ich môže predstavovať atóm vodíka, atóm halogénu, CrC10 alkylová skupina, skupina =CH2, C2-Ci0 alkenylová skupina alebo C2-C10 alkinylová skupina, kde C1-C10 alkylová skupina, skupina =CH2, C2-Ci0 alkenylová skupina a C2-Ci0 alkinylová skupina môžu byť pripadne substituované jednou či viacerými zo skupín zahrňujúcich Ci-Ce alkylovú skupinu, C2-Cs alkenylovú skupinu alebo C2-Cb alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-Ce alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, tiolovú skupinu, Ci-Cs tioalkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboxyarylovú skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,
    Y je zvolený zo skupiny zahrňujúcej heterocyklický kruh, C1-C10 halogénalkylovú skupinu, CrCio dihalogénalkylovú skupinu, CrCio trihalogénalkylovú skupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-Cio alkenylovú skupinu a C2-C10 alkinylovú skupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, CrCio alkylovú skupinu, C2-Cio alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu,
    Y môže byť skupina NR9R10, kde R9 a R10 sa nezávisle od seba volia zo skupín zahrňujúcich atóm vodíka, C1-C10 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-Cw alkenylovú skupinu, C2-Cio alkinylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, arylovú skupinu a Ci-Cw alkarylovú skupinu, s podmienkou, že aspoň jeden z G alebo Y obsahuje atóm halogénu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:
    G je zvolený zo súboru zahrňujúceho Ci-C10 alkylénovú skupinu, C2-C10 alkenylénovú skupinu a C2-Cio alkinylénovú skupinu, z ktorých každá môže byť ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · ·χ · · • · · · ···· · - ...... ·· · prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, skupinu =CH2, C2-Cw alkenylovú skupinu, C2-Ci0 alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná, ak je to možné, jednou alebo viacerými skupinami, ktorými je CrC8 alkylová skupina, C2-C8 alkenylová skupina, C2-C8 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, CrC8 alkoxyskupina, aryloxyskupina, tiolová skupina, C2-C8 tioalkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyarylová skupina, amidinoskupina, guanidinoskupina a trifluórmetylová skupina, alebo
    G je zvolený zo vzorca (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2),-(CX3X4 * * * * * * *)u-(CH2)v, kde p, r, s, t, u, v sú nezávisle 0 až 3 a Q je atóm kyslíka, skupina C=O, skupina S(O)a, kde a je 0 až 2 s podmienkou, že keď a je 1 alebo 2, G musí obsahovať atóm halogénu alebo NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo CrCio alkylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich C1-C10 alkylovú skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a atóm halogénu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
    G je zvolený zo súboru zahrňujúceho C1-C10 alkylénovú skupinu, C2-Ci0 alkenylénovú skupinu a C2-Ci0 alkinylénovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, CrC10 alkylovú skupinu, skupinu =CH2, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2 -Cio alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná, ak je to možné, jednou alebo viacerými skupinami, ktorými sú CrC8 alkylová skupina,
    C2-C8 alkenylová skupina, C2-C8 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, ·· ···· • e ·· ·· • · · · · · ··· · ·· ·· ···· ·· · heterocyklylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C8 alkoxyskupina, aryloxyskupina, tiolová skupina, Ci-C8 tioalkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyarylová skupina, amidinoskupina, guanidinoskupina a trifluórmetylová skupina, a
    Y je zvolený zo skupiny zahrňujúcej heterocyklický kruh, C1-C10 halogénalkylovú skupinu, CrC10 dihalogénalkylovú skupinu, C1-C10 trihalogénalkylovú skupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu a C2-C10 alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej:
    R1, R2 sú atómy vodíka,
    R3, R4 sú atóm vodíka alebo nitroskupina,
    G je zvolený zo súboru zahrňujúceho C1-C10 alkylénovú skupinu, C2-C10 alkenylénovú skupinu a C2-C10 alkinylénovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C10 alkylovú skupinu, skupinu =CH2, C2-C10 alkenylovú skupinu, C2-C10 alkinylovú skupinu a C1-C10 alkoxyskupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná, pokiaľ je to možné, jednou alebo viacerými skupinami, ktorými sú CrC8 alkylová skupina, C2-C8 alkenylová skupina, C2-C8 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C8 alkoxyskupina, aryloxyskupina, tiolová skupina, C2-C8 tioalkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyarylová skupina, ·· ··· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · • · · ···· ·· ·· ···· •J · amidinoskupina, guanidinoskupina a trifluórmetylová skupina, a
    Y je zvolený zo súboru zahrňujúceho CrC6 alkylovú skupinu, C3-C6 cykloalkylovú skupinu, C2-C6 alkenylovú skupinu a C2-C6 alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným či viacerými atómami halogénu alebo skupinou NHR9, kde R9 je atóm vodíka, C1-C6 alkylová skupina, C3-C6 cykloalkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina alebo C2-C6 alkinylová skupina.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej:
    R1, R2, R3 a R4 sú každý atómy vodíka,
    G je C1-C5 alkylénová skupina substituovaná aspoň jedným atómom halogénu a
    Y je C1-C6 alkylová skupina.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:
    R1, R2, R3 a R4 sú každý atómy vodíka,
    Y je C1-C10 halogénalkyiová skupina alebo CrC10 alkylová skupina a
    G je zvolený zo vzorca (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v, kde p, r, s, t, u, v sú nezávisle 0 až 3 a Q je atóm kyslíka, skupina C=O, skupina S(O)a, kde a je 0 až 2 s podmienkou, že keď a je 1 alebo 2, G musí obsahovať atóm halogénu alebo NR12, kde R12 je atóm vodíka alebo C1-C10 alkylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou či viacerými skupinami zvolenými zo skupín zahrňujúcich C1-C10 alkylovú skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a atóm halogénu.
    ·· ···· ·· ·· ·· * · · · · ··· • · · · · · · • · · · · · · · ·
    Or ······ ·· ·
  7. 7. Zlúčenina, ktorá je zvolená zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín:
    4.4- difluór-N5-(1-iminoetyl)-L-ornitíndihydrochlorid,
    4.4- difluór-N6-(1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid,
    5.5- difluór-N6-(1 -iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid,
    N6-(2,2,2-trifluór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid,
    N6-(2,2,2-trichlór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid,
    N6-(2,2-difluór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid, dihydrochlorid kyseliny (±)-E-2-amino-6-( 1 -imino-2-fluóretylamino)-hex-4énovej, hydrochlorid kyseliny (+)-2-amino-6-(1-imino-2-fluóretylamino)-hex-4-ínovej,
    1-(1-imino-2-fluóretylaminometyl)-2-(1-karboxylaminoetyl)cyklopropándihydrochlorid, dihydrochlorid kyseliny 2-amino-5-exometylén-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hexánovej, dihydrochlorid kyseliny 2-amino-5-cyklopropyl-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hexánovej, dihydrochlorid kyseliny 2-amino-5-metyl-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hexánovej, dihydrochlorid kyseliny 2-amino-4-exometylén-6-(1-imino-2-fluóretylamino)hexánovej,
    N-1-imino-2-fluóretyl-4-oxalyzíndihydrochlorid,
    N-1-imino-2-fluóretyl-5-oxahomolyzíndihydrochlorid,
    5-fluór-N6-(1-iminoetyl)-D,L-lyzíndihydrochlorid,
    N-(1-Íminoetyl)-2-amino-1,1-difluóretyl-L-cysteíndihydrochlorid,
    N-(1-iminoetyl)-2-amino-1,1-difluóretyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid, dihydrochlorid kyseliny N5-(1-iminoetyl)-2,5-diaminopentánovej,
    N6-(2-chlór-2,2-difluór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid, ·· ···· ·· • · · • · • · r ···· ·· ·· • · ·
    N6-(2-fluór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid,
    5-fiuór-N6-[1-(tiofén-2-yl)-1-iminometyl)-D,L-lyzín,
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-3-aminopropyl-L-cysteíndihydrochlorid,
    N-(2-fluÓΓ-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-L·cysteindihydrochlorid,
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-DlL-homocysteíndihydrochlorid,
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-L-homocysteindihydrochlorid,
    N-(2-chlór-2,2-difluór-1-iminoetyl)-3-aminoetyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid,
    N-(2,2-difluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-DlL-homocysteíndihydrochlorid,
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-3-aminopropyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid,
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-DlL-bishomocysteíndihydrochloridl
    2-[N-(2-fluór-1-iminoetyl)aminometyl]-5-[2(S)-aminopropión-3-yl]tioféndihydrochlorid a
    N6-(2-chlór-1-iminoetyl)-L-lyzíndihydrochlorid.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorá je zvolená zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín:
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-3-aminopropyl-L-cysteíndihydrochlorid,
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-L-cysteíndihydrochlorid,
    N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-D,L-homocysteíndihydrochlorid a N-(2-fluór-1-iminoetyl)-2-aminoetyl-L-homocysteíndihydrochlorid.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 na výrobu lieku na inhibíciu tvorby oxidu dusnatého u subjektu, ktorý potrebuje túto inhibíciu.
    ·· ···· ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • < · % ·* · • ť ·»4ί
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 na výrobu lieku na selektívne inhibície syntézy oxidu dusnatého tvoreného indukovateľnou NO-syntázou oproti oxidu dusnatému tvorenému konštitučnými formami NOsyntázy u subjektu, ktorý potrebuje túto selektívnu inhibíciu.
  11. 11. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 na výrobu lieku na zníženie hladín oxidu dusnatého u subjektu, ktorý potrebuje toto zníženie.
  12. 12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 spoločne s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
SK1301-2000A 1998-03-11 1999-03-04 Halogenované deriváty amidinoaminokyselín použiteľné ako inhibítory no-syntázy SK13012000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3828498A 1998-03-11 1998-03-11
PCT/US1999/003728 WO1999046240A2 (en) 1998-03-11 1999-03-04 Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13012000A3 true SK13012000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=21899068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1301-2000A SK13012000A3 (sk) 1998-03-11 1999-03-04 Halogenované deriváty amidinoaminokyselín použiteľné ako inhibítory no-syntázy

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6344483B1 (sk)
EP (2) EP1062201B1 (sk)
JP (1) JP2002506056A (sk)
KR (1) KR20010034598A (sk)
CN (1) CN1171861C (sk)
AP (1) AP2000001900A0 (sk)
AR (1) AR018159A1 (sk)
AT (1) ATE277894T1 (sk)
AU (1) AU746235B2 (sk)
BG (1) BG104766A (sk)
BR (1) BR9908702A (sk)
CA (1) CA2322873A1 (sk)
CU (1) CU23047A3 (sk)
DE (1) DE69920670T2 (sk)
EA (1) EA200000826A1 (sk)
EE (1) EE200000519A (sk)
ES (1) ES2239839T3 (sk)
GE (1) GEP20043179B (sk)
HR (1) HRP20000595A2 (sk)
HU (1) HUP0101467A3 (sk)
ID (1) ID26208A (sk)
IL (1) IL137654A0 (sk)
IS (1) IS5583A (sk)
NO (1) NO20004531L (sk)
NZ (1) NZ506721A (sk)
OA (1) OA11901A (sk)
PL (1) PL343380A1 (sk)
PT (1) PT1062201E (sk)
SI (1) SI1062201T1 (sk)
SK (1) SK13012000A3 (sk)
TR (1) TR200002605T2 (sk)
UA (1) UA67767C2 (sk)
WO (1) WO1999046240A2 (sk)
YU (1) YU52200A (sk)
ZA (1) ZA991894B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403830B2 (en) 2000-03-24 2002-06-11 Pharmacia Corporation Amidino compound and salts thereof useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR034120A1 (es) * 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
AR032318A1 (es) * 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6956131B2 (en) * 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR035585A1 (es) * 2000-09-15 2004-06-16 Pharmacia Corp Derivados del acido 2-amino-2-alquil-4-heptenoico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de medicamentos
AR031129A1 (es) 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031609A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de acido 2-amino-2-alquil-3 heptenoico y heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031608A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-3-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6582387B2 (en) * 2001-03-20 2003-06-24 Therox, Inc. System for enriching a bodily fluid with a gas
US6613280B2 (en) * 2001-03-20 2003-09-02 Therox, Inc. Disposable cartridge for producing gas-enriched fluids
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
WO2003097050A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
US7638491B2 (en) * 2004-12-22 2009-12-29 Ambrx, Inc. Therapies using non-natural amino acids and polypeptides
DK1858850T3 (en) * 2005-03-14 2015-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE MANUFACTURING OF OPIOID MODULATORS
HRP20110404T1 (hr) 2005-11-08 2011-08-31 Ambrx Ubrzivači za modifikaciju ne-prirodnih aminokiselina i polipeptida ne-prirodnih aminokiselina
AU2006326404B2 (en) 2005-12-14 2011-11-03 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
KR101103720B1 (ko) * 2011-06-02 2012-01-11 한국건설기술연구원 자연환기에 의한 중공층의 온도제어가 가능한 일체형 다중유리 복합창짝
WO2015035332A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Canimguide Therapeutics Ab Immune system modulators
AU2016229309B2 (en) 2015-03-06 2021-12-02 Canimguide Therapeutics Ab Immune system modulators and compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
GB9312761D0 (en) 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
ATE191470T1 (de) 1994-06-15 2000-04-15 Wellcome Found Enzymhemmer
GB9425701D0 (en) * 1994-12-20 1995-02-22 Wellcome Found Enzyme inhibitors
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981511A (en) * 1996-03-06 1999-11-09 G.D. Searle & Co. Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999046240A3 (en) 1999-11-11
SI1062201T1 (en) 2005-10-31
ATE277894T1 (de) 2004-10-15
AU2778699A (en) 1999-09-27
PL343380A1 (en) 2001-08-13
NZ506721A (en) 2003-07-25
AP2000001900A0 (en) 2000-09-30
TR200002605T2 (tr) 2000-12-21
AU746235B2 (en) 2002-04-18
CA2322873A1 (en) 1999-09-16
BR9908702A (pt) 2000-11-21
EE200000519A (et) 2002-02-15
HRP20000595A2 (en) 2001-04-30
OA11901A (en) 2006-04-10
PT1062201E (pt) 2005-02-28
US6344483B1 (en) 2002-02-05
EP1415982A1 (en) 2004-05-06
WO1999046240A2 (en) 1999-09-16
HUP0101467A2 (hu) 2001-08-28
UA67767C2 (uk) 2004-07-15
DE69920670T2 (de) 2006-02-16
EP1062201A2 (en) 2000-12-27
ES2239839T3 (es) 2005-10-01
HUP0101467A3 (en) 2003-03-28
IS5583A (is) 2000-08-04
DE69920670D1 (de) 2004-11-04
AR018159A1 (es) 2001-10-31
NO20004531D0 (no) 2000-09-11
YU52200A (sh) 2002-09-19
KR20010034598A (ko) 2001-04-25
ID26208A (id) 2000-11-07
ZA991894B (en) 1999-09-27
BG104766A (bg) 2001-03-30
CN1171861C (zh) 2004-10-20
GEP20043179B (en) 2004-02-25
IL137654A0 (en) 2001-10-31
NO20004531L (no) 2000-10-30
JP2002506056A (ja) 2002-02-26
CU23047A3 (es) 2005-04-26
EA200000826A1 (ru) 2001-04-23
EP1062201B1 (en) 2004-09-29
CN1292779A (zh) 2001-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13012000A3 (sk) Halogenované deriváty amidinoaminokyselín použiteľné ako inhibítory no-syntázy
EP0751930B1 (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0749418B1 (en) L-n6 -(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
NO177852B (no) Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler
HU217618B (hu) Eljárás új amidinoszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás ismert amidinoszármazékokat tartalmazó, nitrogénoxid szintáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
EP1981873A1 (fr) Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en tant qu&#39;antagonistes des recepteurs de l&#39;orexine 2
WO2000044731A1 (en) Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6207708B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
JPWO1999031045A1 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2000026195A1 (en) Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ20003287A3 (cs) Halogenované deriváty amidinoaminokyselin použitelné jako inhibitory NO-synthasy
US6258976B1 (en) Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives
MXPA00008764A (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6576780B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
KR20210066010A (ko) 티아디아졸 유도체 및 이의 gls1억제제로서의 용도
CN110759901A (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CA1193606A (en) Substituted phenylpyrazole derivatives, process for their preparation, medicaments based therein, and their use
WO2003075922A1 (en) Nitrogen monoxide synthase inhibitors
JP2006232671A (ja) 新規セレナゾリン誘導体
CA2184691C (en) L-n6-(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
HUP0001075A2 (hu) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-hidroxi-metil-származékok mint szív-érrendszeri hatóanyagok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU211980A9 (en) Amidino derivatives
EP2396334A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique