[go: up one dir, main page]

NO177852B - Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler - Google Patents

Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO177852B
NO177852B NO920320A NO920320A NO177852B NO 177852 B NO177852 B NO 177852B NO 920320 A NO920320 A NO 920320A NO 920320 A NO920320 A NO 920320A NO 177852 B NO177852 B NO 177852B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
biphenyl
amidino
group
methoxycarbonyl
carbonyl
Prior art date
Application number
NO920320A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920320D0 (no
NO920320L (no
NO177852C (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Gunter Linz
Thomas Muller
Wolfgang Eisert
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO920320D0 publication Critical patent/NO920320D0/no
Publication of NO920320L publication Critical patent/NO920320L/no
Publication of NO177852B publication Critical patent/NO177852B/no
Publication of NO177852C publication Critical patent/NO177852C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/11—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton with the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår bifenylderivater med den generelle formel
deres salter, spesielt fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, som oppviser verdifulle egenskaper, spesielt verdifulle farmakologiske egenskaper, fortrinnsvis aggregasjonshemmende virkninger, legemidler inneholdende disse derivater, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler.
I den ovenfor angitte generelle formel I har de enkelte symboler de følgende betydninger: R! er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy; X utgjør en cyanogruppe, eller en amino-, aminoalkyl-eller amidino-gruppe, hvor et av hydrogenatomene på ett av nitrogenatomene kan være erstattet med en alkoksy-karbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer, eller med en fenyl-alkoksykarbonylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen; A utgjør en binding, et oksygen- eller svovelatom, en -NR3-CO-, -CO-NR3, -NH-, -S02-, -CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-,
-NR3-CO-NR3- eller -NR3-S02~NR3-gruppe,
B utgjør en binding, en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylengruppe med 3 til 7 karbonatomer, eller en fenylen-gruppe;
C utgjør en binding, en -CO-, -CO-NR3~, -CO-NR3-(CH2)n-R5CR6- eller -CO-NR3~(CH2)n-NR5~gruppe, eller, når et heteroatom i resten A ikke er bundet til det samme karbonatom i resten B som resten C, også et oksygenatom;
D utgjør en binding, en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til4karbonatomer, en fenylen- eller alkylenfenylengruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen; og
E utgjør en karboksygruppe, en (R3)2NCO-gruppe, en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 6 karbonatomer, hvori alkoksydelen i 1-, 2- eller 3-stilling kan være substituert med en fenylgruppe, eller, i 2- eller 3-stilling med en piperidinogruppe, eller med en piperazinogruppe som i 4-stilling eventuelt er substituert med en rest R5, idet minst én av restene A, B, C eller D ikke utgjør noen binding, resten E ikke følger umiddelbart etter et heteroatom i resten A eller C, og, dersom X utgjør en aminoalkylgruppe, den korteste avstand mellom NH2~gruppen og resten E utgjør minst 12 bindinger; hvor n utgjør tallet 0, 1 eller 2,
R3utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer;
R5utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til
3 karbonatomer eller en -CO-NR3~alkylenfenylgruppe, hvor alkylendelen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, fenylgruppen kan være mono- eller disubstituert med ovenfor nevnte rest R og R3 er som ovenfor definert; og
R. utgjør et hydrogenatom, en hydroksy-, karboksyalkyl-eller alkoksykarbonylalkylgruppe hvor de respektive alkyl- og alkoksydeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer;
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er imidlertid slike hvor fenylringen forbundet med resten A kan være substituert med en hydroksy- eller metoksygruppe,
X betyr en aminometyl- eller amidinogruppe, hvori et hydrogenatom på et av nitrogenatomene kan være erstattet med en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe,
A betyr en binding, et oksygenatom, en -NH-CO-, -CO-NH-,
-CO-NCH3-, -S02-NH- eller -NH-S02~NH-gruppe,
B betyr en binding, en rettkjedet alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer, en cykloheksylen- eller fenylengruppe,
C betyr en binding eller, dersom C ikke følger umiddelbart etter et oksygenatom eller en -CO-NH- eller
-CO-NCH3-gruppe i resten A, en -CO-NH-gruppe eller en [[[2-(4-metoksyfeny1)etyl]-aminokarbony1]-metylen]-amino-
karbonylgruppe, hvorunder gruppen -D-E er tilknyttet metylenkarbonatomet, eller dersom C ikke følger umiddelbart etter et oksygenatom eller en karbonylgruppe i resten A, og et heteroatom i resten A ikke er forbundet med det karbonatom i B som bærer gruppen C, en -NH-CO-gruppe,
D betyr en binding, en metylen-, etylen-, metylenfenylen-eller etylenfenylengruppe, og
E betyr en karboksyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller dimétylamino-karbonyl-gruppe, hvor minst én av restene A, B, C eller D ikke utgjør noen binding og E ikke kan følge umiddelbart etter et heteroatom i restene A eller C, og, dersom X utgjør en aminometylgruppe, den korteste avstand mellom aminogruppen og resten E utgjør minst 12 bindinger,
særlig forbindelser med den generelle formel I, hvor bifenylylresten er usubstituert,
X betyr en aminometyl- eller amidinogruppe, hvori et hydrogenatom på et av nitrogenatomene kan være erstattet med en metoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe,
A betyr en binding, et oksygenatom, en -NH-CO- eller
-CO-NH-gruppe,
B betyr en binding, en rettkjedet alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en cykloheksylengruppe,
C betyr en binding, eller, dersom C ikke følger umiddelbart etter et heteroatom eller en karbonylgruppe i resten C, en -CO-NH-gruppe eller en [[[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-aminokarbonyl]-metylen]-aminokarbonylgruppe, hvorunder gruppen -D-E er tilknyttet metylenkarbonatomet,
D betyr en binding, en metylen- eller etylengruppe og
E betyr en karboksyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-eller benzyloksykarbonylgruppe, hvorunder minst én av restene A, B, C eller D ikke kan utgjøre noen binding og E ikke kan følge umiddelbart etter et heteroatom i restene A eller C, og, dersom X utgjør en aminometylgruppe, den korteste avstand mellom aminogruppen og resten E utgjør minst 12 bindinger, deres stereoisomerer, inkludert deres blandinger og salter.
De nye forbindelser med den generelle formel I, kan eksempelvis oppnås etter de følgende i og for seg kjente fremgangsmåter: a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X inneholder en amidinogruppe: omsetning av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor
R-L, A, B, C, D og E er som innledningsvis definert,
R7er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4.karbonatomer og
Z utgjør en alkoksy- eller aralkoksygruppe, så som metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy- eller benzyloksygruppe, eller en alkyltio- eller aralkyltiogruppe, så som metyltio-, etyltio-, n-propyltio- eller benzyltiogruppen, eller en aminogruppe,
med et amin med den generelle formel
hvor
R o betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en aminogruppe, eller med syreaddisjons-salter derav.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, n-propanol, vann, metanol/vann, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 120°C, med et tilsvarende fritt amin eller med et tilsvarende syreaddisjons-
salt, som eksempelvis ammoniumkarbonat.
En forbindelse med den generelle formel II oppnås eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende nitril med en tilsvarende alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller benzylalkohol i nærvær av en syre som saltsyre, eller ved omsetning av et tilsvarende amid med et trialkyloksoniumsalt som trietyloksonium-tetrafluorborat, i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved 20°C, eller av et tilsvarende nitril med hydrogensulfid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som pyridin eller dimetylformamid, og i nærvær av en base som trietylamin, med påfølgende alkylering av det dannede tioamid med et tilsvarende alkyl- eller aralkylhalogenid. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X utgjør en aminometylengruppe:
reduksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, A, B, C, D og E er som innledningsvis definert.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel som metanol, metanol/vann, metanol/vann/ammoniakk, etahol, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, platina- eller palladium/kull, eller i nærvær av et metallhydrid som natriumborhydrid, litiumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X utgjør en guanidinogruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
RlfA, B, C, D og E er som innledningsvis definert, eller dens syreaddisjonssalt med cyanamid.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som dioksan, dioksan/vann eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 60 og 120°C, f.eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor E utgjør en karboksylgruppe:
omdannelse av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R-L, A, B, C, D og X er som innledningsvis definert, og
E', som er bundet til et karbonatom, utgjør en gruppe som ved hydrolyse, behandling med syre, termolyse eller hydrogenolyse, kan overføres i en karboksyl- eller bis(hydroksykarbonyl)-metylgruppe, om nødvendig etterfulgt av dekarboksylering.
Eksempelvis kan funksjonelle derivater av karboksylgruppen, i likhet med deres usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, trimetylsilylestere, ortoestere, iminoestere, amidiner eller anhydrider, eller nitrilgruppen, overføres ved hydrolyse i en karboksylgruppe, estere med tertiære alkoholer, f.eks. den tertiære butylester, overføres i en karboksylgruppe ved behandling med en syre eller ved termolyse, og
estere med aralkanoler, f.eks. benzylesteren, overføres i en karboksylgruppe ved hydrogenolyse.
Hydrolysen utføres enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i nærvær av en base som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10°C og 120°C, f.eks. mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Ved behandlingen med en organisk syre som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, kan eventuelt forekommende alkoholiske hydroksygrupper samtidig overføres i en tilsvarende acyloksygruppe, så som trifluoracetoksygruppen.
Betyr E' i en forbindelse med formel VI en cyano- eller aminokarbonylgruppe, kan disse gruppene også overføres i karboksylgruppen med et nitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en syre som svovelsyre, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Betyr E' i en forbindelse med formel VI for eksempel den tertiære butyloksykarbonylgruppen, kan den tertiære butyl-gruppe også avspaltes ved behandling med en syre, så som trifluoreddiksyre, maursyre, p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, eventuelt i et inert opp-løsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og 12 0°C, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 60°C, eller også avspaltes termisk, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsnings-middel, f.eks. ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.
Betyr E' i en forbindelse med formel VI eksempelvis benzoyloksykarbonylgruppen, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydreringskatalysator som palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1-5 bar. Ved hydrogenolysen kan andre rester med-reduseres, f.eks. en nitrogruppe til aminogruppe, eller en benzyloksygruppe til en hydroksygruppe.
Den eventuelt nødvendige, påfølgende dekarboksylering utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som iseddik, ved høyere temperaturer, f.eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A utgjør en -NR3~CO-, -CO-NR3-, -S02~NR3- eller
-NR3-S02-gruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R-L, C, D, E og X er som innledningsvis definert,
en av restene U1eller U2utgjør en HNR3-gruppe, hvor R3 er
som innledningsvis definert, og
den andre av restene U1eller U2betyr en Z2~A'-gruppe, hvor Å' utgjør en karbonyl- eller sulfonylgruppe og Z2utgjør en hydroksygruppe eller en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, en alkoksy-, aralkyoksy-, aryloksy-, alkyltio-, aryltio- eller alkoksykarbonyloksy-gruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metoksy-, etoksy-, benzyloksy-, fenoksy-, metyltio-,
fenyltio- eller isobutyloksykarbonyloksygruppe,
eller med deres reaktive derivater, så som deres indre anhydrider.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metanol, metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril, dimetylsulfoksyd, sulfolan eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk base, eventuelt i nærvær av en katalysator som 4-dimetylaminopyridin, kobber- eller kobber(I)klorid, eller også, når Z2 utgjør en hydroksygruppe, eventuelt i nærvær av et middel som aktiverer syren, så som N,N-karbonyldiimidazol- eller N,N'-dicykloheksylkarbodimid, eventuelt i nærvær av hydroksybenztriazol eller hydroksy-succinimid, eller eventuelt i nærvær av et vann-tiltrekkende middel, eller eventuelt i nærvær av et middel som aktiverer aminogruppen, ved temperaturer mellom -2 0 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 160°C. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor E-D-C-gruppen utgjør en H00C-(CH2)n-CO-NH-gruppe:
hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor
RlfA, B, X og n er som innledningsvis definert.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet opp-løsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom
-10°C og 120°C, f .eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor E utgjør en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 6 karbonatomer, hvor alkoksydelen i 1-, 2- eller 3-stilling kan være substituert med en aryl- eller pyridylgruppe, eller i 2- eller 3-stilling kan være substituert med en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, 2-okso-l-pyrrolidinyl-, morfolino-, tiomorfolino- eller 1,1-dioksydo-tiomorfolinogruppe, eller med en piperazinogruppe som eventuelt i 4-stilling er substituert med en rest R,.:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R]_, A, B, C, D og X er som innledningsvis definert, eller deres reaktive derivater, så som deres estere, anhydrider eller halogenider,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rg utgjør en alkoksygruppe med 1 til 5 karbonatomer, hvor alkoksydelen il-, 2- eller 3-stilling kan være substituert med en aryl- eller pyridylgruppe, eller i 2- eller 3-stilling med en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, 2-okso-1-pyrrolidinyl-, morfolino-, tiomorfolino- eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe, eller med en piperazinogruppe som eventuelt i 4-stilling er substituert med en rest R5«
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid eller i en tilsvarende alkohol, i nærvær av et middel som aktiverer syren, eller et vann-tiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyre-isobutylester, tionylklorid, trimetylklorsilan, saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodi-imid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid eller 1-hydroksybenztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklormetan, eller et middel som aktiverer aminogruppen, f.eks. fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert-butylat eller 1-hydroksy-benztriazol/- trietylamin eller i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-metylmorfolin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -3 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 80°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres med et tilsvarende syrehalogenid eller syreanhydrid, eventuelt i nærvær av et av de ovennevnte syrebindende midler.
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor gruppen X inneholder en cyano-, alkoksykarbonyl- eller
aralkoksykarbonylgruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, A, B, C, D og E er som innledningsvis definert og
X' utgjør en amino-, aminoalkyl-, amidino-, guanidino- eller guanidinoalkylgruppe,
med bromcyan eller med en ester med den generelle formel
hvor
R3' utgjør en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som eventuelt er substituert med fenylgruppe, og
Z3utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, en azidogruppe, en alkoksykarbonyloksy-,
aralkoksykarbonyloksy- eller aryloksygruppe, f.eks. et klor-eller bromatom, en metoksykarbonyloksy-, etoksykarbonyloksy-, benzyloksykarbonyloksy- eller nitrofenyloksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid, dioksan, metylenklorid eller dietyleter, eventuelt i nærvær av en base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert-butylat eller 1-hydroksy-benztriazol/trietylamin eller i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -30 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 80°C.
i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A eller C utgjør en sulfinyl- eller sulfonylgruppe eller R eller R2utgjør en alkylsulfinyl- eller alkyl-
sulfonylgruppe, eller E inneholder en 1-oksydo-tiomorfolino-eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe:
oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R]_, A, B, C, D, E og X under de forutsetninger som innledningsvis er definert åt A eller C utgjør et svovelatom eller en sulfinylgruppe, eller R^^eller R2inneholder en sulfenyl-eller sulfinylgruppe, eller E inneholder en tiomorfolino-eller 1-oksydo-tiomorfolinogruppe.
Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, metylenklorid, iseddik/- acetanhydrid, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, og avhengig av det anvendte oksydasjonsmiddel, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en tilsvarende S-oksydforbindelse med den generelle formel I, foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C, eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre, ved 0 til 50°C, eller med m-klorperbenzosyre i metylenklorid eller kloroform ved -2 0 til 60°C, med natrium-metaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-bromsuccinimid i etanol, med tert-butylhypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzodi-klorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 2 0°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C,, idet det herved oppnådde tioeter-klorkompleks hensiktsmessig hydrolyseres med vandig etanol.
For fremstilling av en S,S-dioksydforbindelse med den generelle formel I, utføres oksydasjonen hensiktsmessig med én eller med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik/- acetanhydrid, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 20 til 100°C, eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre, så som permaursyre eller m-klorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller 1 aceton ved 0 til 20°C.
Ved de ovenfor beskrevne omsetningene a) til i) kan eventuelt forekommende reaktive grupper som hydroksy-,
karboksy-, amino- eller alkylaminogrupper, beskyttes under omsetningen ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper som etter omsetningen kan avspaltes igjen.
Eksempler på beskyttelsesgrupper for en hydroksygruppe er trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, tert-butyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen,
som beskyttelsesrest for en karboksylgruppe, trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, tert-butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen, og
som beskyttelsesrest for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl-, tert-butoksy-karbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2 , 4-dimetoksybenzylgruppen, og for aminogruppen dessuten ftalylgruppen.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/ vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre, så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller ved eterspaltning, f.eks. i nærvær av jod-trimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis
ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
Avspaltningen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyl-pksykarbonylrest skjer imidlertid for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre, så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis på 3 til 5 bar.
Avspaltningen av en metoksybenzylgruppe kan også skje i nærvær av et oksydasjonsmiddel som cerium(IV)ammoniumnitrat i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril eller acetonitril/vann, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Avspaltningen av en 2,4-dimetoksybenzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
Avspaltningen av en tert-butyl- eller tert-butyloksy-karbonyl-rest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eventuelt under bruk av et oppløsningsmiddel som metylenklorid, dioksan eller eter.
Avspaltningen av en ftalylrest skjer fortrinnsvis i nærvær av hydrazin eller et primært amin som metylamin, etylamin eller n-butylamin, i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan, ved temperaturer mellom 2 0 og 50°C.
Som allerede nevnt innledningsvis, kan de oppnådde forbindelser med den generelle formel I, spaltes i deres enantiomerer og/eller diastereomerer. Således kan eksempelvis cis/trans-blandinger spaltes i deres cis- og trans-isomerer og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom, spaltes i deres enantiomerer.
Eksempelvis lar de således oppnådde cis/trans-blandingene seg spalte i deres cis- og trans-isomerer ved kromatografi. Oppnådde forbindelser med den generelle formel I, som opptrer som racemater, lar seg spalte etter i og for seg kjente metoder (se Allinger N.L. & Eliel, E.L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) i deres optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer, i deres diastereomerer etter i for seg kjente metoder, på grunnlag av fysikalsk/- kjemiske forskjeller, f. eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, hvoretter diastereomerene dersom de oppnås i racemisk form, kan spaltes i enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomer-spaltningen skjer fortrinnsvis ved søyle-fraksjonering på chirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel eller ved omsetning med en aktiv substans som danner salter eller derivater, så som estere eller amider, med den racemiske forbindelse, spesielt syrer og deres aktiverte derivater, eller alkoholer, og separasjon av den derved oppnådde diastereomere saltblanding eller derivatblanding, f.eks. på grunnlag av forskjellig oppløselighet, hvorved de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomere salter eller derivater ved innvirkning av egnede midler. Særlig anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoyl-vinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller "kinasyre". Som optisk aktiv alkohol kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider eksempelvis (+)- eller (-)-mentyloksy-karbonyl, i betraktning.
Videre kan de oppnådde forbindelser med formel I over-føres i deres salter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter, med uorganiske eller organiske syrer. Syrer for formålet er for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, rav-syre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
Dessuten lar de således oppnådde nye forbindelser med formel I, dersom de inneholder en karboksylgruppe, seg eventuelt overføre i deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable addisjonssalter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cyklo-heksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
Utgangsforbindelser med formel II til XIV er enten kjent fra litteraturen, eller de kan oppnås etter publiserte fremgangsmåter (se eksempler). Dessuten er disse delvis beskrevet i vår samtidig verserende norske patentsøknad nr. 91.4294.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye bifenylderivater med den generelle formel I og deres addisjonssalter, særlig deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, verdifulle egenskaper. De nye forbindelsene med den generelle formel I, hvor X inneholder en eventuelt substituert amino-, amidino-eller guanidinogruppe, eller en gruppe som in vivo eventuelt lar seg overføre i en eventuelt substituert amino-, amidino-eller guanidinogruppe, f.eks. en amino-, amidino- eller guanidinogruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe, og -C-D-E inneholder karboksyl-, sulfo-, fosfono-, 0-alkylfosfono- eller 5-tetrazolyl-grupper, eller grupper som in vivo lar seg overføre i en karboksyl-, sulfo-, fosfono-, 0-alkylfosfono- eller tetrazolyl-gruppe, f.eks. en karbonylgruppe som er substituert med en alkoksygruppe, oppviser således verdifulle farmakologiske egenskaper. Ved siden av en inflammasjonshemmende og en hemmende virkning på nedbrytningen av bensubstans, oppviser de spesielt antitrombotiske, anti-aggregatoriske og tumor-, resp. metastase-hemmende virkninger.
Forbindelser med den generelle formel I, hvor X utgjør en cyanogruppe, utgjør spesielt verdifulle mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende aminometyl- og amidino- forbindelser med den generelle formel I.
Eksempelvis ble forbindelsene med den generelle formel I, undersøkt på deres biologiske virkninger på følgende måte:
1. Fibrinogen- binding til human- trombocvtter
Blod uttatt ved punksjon av en antekubital-vene tilsettes trinatriumcitrat (sluttkonsentrasjon: 13 mM) for å hindre koagulasjon og sentrifugeres i 10 minutter ved 170 x g. Det overstående blodplaterike plasma anbringes på en Sepharose 2B-søyle (Pharmacia) og elueres med en oppløsning av 90 mM natriumklorid, 14 mM trinatriumcitrat, 5 mM glukose og 50 mM Tris(hydroksymetyl)aminometan, innstillet på pH 7,4. Gel-filtrerte blodplater (GFP) som viser seg før plasma-proteinene, benyttes i bindingsforsøket. 50/il av en 60 mM kalsiumkloridoppløsning, 50/il av en 0,6 mM adenosin-difosfatoppløsning, 100/il substansoppløsning, resp. oppløsningsmiddel og 50/il fibrinogenoppløsning (inne-125 .
holdende 3/ig -I-f lbnnogen) tilsettes til 750/il GFP og inkuberes ved romtemperatur i 20 minutter. Den uspesifikke binding bestemmes i nærvær av 3 mg/ml kald fibrinogen.
900/il av inkubatet pipetteres forsiktig over på 250/il silikonolje (AP 38: AR 20, 1:2, volumdeler, Wacker Chemie) i
Eppendorf-beholdere og sentrifugeres i 2 minutter ved 10.000 x g. Den vandige supernatant og en del av oljen suges av, beholderspissen med blodplateknappen kuttes av og mengden av bundet fibrinogen bestemmes i en gammateller. Ut fra en konsentrasjonsrekke fastslås den substanskonsentrasj on som hemmer fibrinogen-bindingen 50%, og denne angis som IC5Q.
2. Antitrombotisk virkning
Metodikk
Trombocyttaggregasjonen måles etter metoden til Born & Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. For å hindre koagulering tilsettes blodet 3,14% natriumcitrat i volumforholdet 1:10.
Kollagen- indusert aggregasion
Reduksjonsforløpet av den optiske tetthet av blodplate-suspensjonen etter tilsetning av den aggregasjonsutløsende substans måles fotometrisk og registreres. På basis av helningsvinkelen for tetthetskurven fastslås aggregasjons-hastigheten. Det punkt på kurven hvor det foreligger størst lystransmissjon, tjener til beregning av "optical density".
Kollagen-mengden velges så liten som mulig, men likevel slik at det oppnås en irreversibelt forløpende reaksjonskurve. Til formålet benyttes kommersielt kollagen fra firma Hormonchemie, Munchen.
Før kollagentilsetningen inkuberes plasmaet med substansen ved 37°C i 10 minutter.
Ved hjelp av de oppnådde måledata bestemmes grafisk en EC50-verdi, som refererer seg til en 50% forandring av "optical density" med hensyn til aggregasjons-hemming.
Den følgende tabell inneholder resultatene:
Dessuten hemmer eksempelvis forbindelsen fra Eksempel 8(5) en kollagen-induserte trombocytt-aggregasjon ex vivo i mer enn 8 timer i Rhesus-aper etter peroral administrasjon av 1 mg/kg.
De nye forbindelsene er godt tolererbare, da eksempelvis ingen dyr døde, etter intravenøs administrasjon av 60 mg/kg av forbindelsen fra Eksempel 1(39) til tre mus. Lignende resultater ble oppnådd med forbindelsene fra Eksempel 1, 1(1) og 2(11) med en dose på 30 mg/kg, hvorunder det, under injeksjonsfasen inntrådte sedering hos to dyr med forbindelsene fra Eksempel 1(1) og 2(11). Dessuten ble det ved peroral administrasjon av 2,0 g/kg av forbindelsen fra Eksempel 8(5) ikke iakttatt toksiske virkninger, hverken på rotte eller på mus.
På grunn av deres celle-celle-hemmende virkning eller celle-matriks-vekselvirkninger, er de nye cykliske imino-derivater med den generelle formel I, og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter, egnet til å bekjempe eller forebygge sykdommer, hvor det opptrer små eller større celle-aggregater eller hvor celle-matriks-interaksjoner spiller en rolle, f.eks. ved bekjempelse eller forebyggelse av venøse og arterielle tromboser, cerebrovaskulære sykdommer, lunge-embolier, hjerteinfarkt, arteriosklerose, osteoporose og metastasering av svulster. Dessuten er de egnet ved ledsagende terapi ved trombolyse med fibrinolytika eller karinngrep som transluminal angioplastikk eller ved terapi av sjokk-tilstander, diabetes og inflammasjoner.
For bekjempelse eller forebyggelse av de ovennevnte sykdommer ligger dosen mellom 0,1/xg og 20 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis ved 1 xxg til 10 mg/kg legemsvekt, administrert opp til 4 ganger per dag. For dette formål innarbeides de nye forbindelsene med formel I, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoff sammen med ett eller flere inerte vanlige bære-stoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hård-fett eller egnede blandinger derav, i vanlige galeniske preparater som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, oppløsninger, spray eller stikkpiller.
De etterfølgende eksempler tjener til ytterligere belysning av oppfinnelsen.
Eksempel I
4'- cyano- bifenvlvl- 4- eddiksyre
En blanding av 11,3 g 4'-brom-bifenylyl-4-eddiksyre (smeltepunkt: 172-175°C, fremstillet fra 4-acetyl-4'-brombifenyl ved behandling med morfolin og svovel og påfølgende hydrolyse med kaliumhydroksyd), 3,48 g kobber(I)cyanid og 100 ml dimetylformamid kokes under tilbake-løpskjøling i 12 timer og inndampes etter avkjølingen. Residuet fordeles mellom IN natronlut og metylenklorid som er tilsatt noe metanol. Den vandige fase surgjøres og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasen behandles med aktivkull og inndampes, hvoretter det faste residuum utgnis med en blanding av eter og petroleter og frafiltreres.
Utbytte: 5,1 g (55% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,46 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
Analogt oppnås følgende forbindelse:
(1) 4-cyano-bifenylyl-4'-karboksylsyre-metylester Smp.: 140-142°C
Den nødvendige utgangsforbindelse 4-brom-4'-bifenylyl-karboksylsyre-metylester (smp.: 140-142°C) oppnås ved forestring av syren med metanolisk saltsyre.
4-brom-4'-bifenylyl-karboksylsyre oppnås ved omsetning av 4-acetyl-4'-brombifenyl med brom og natronlut.
Eksempel II
4- cyano- 4'-( 2- hydroksyetyl)- bifenyl.
20,5 g 4'-cyano-bifenylyl-4-eddiksyremetylester oppløses i 350 ml tetrahydrofuran. Under omrøring tilsettes 1,8 g litiumborhydrid og omrøringen fortsettes i 2 dager ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorpå vann tilsettes og det oppståtte bunnfall frafiltreres. Det vaskes til nøytral reaksjon og benyttes videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 17,2 g (94% av det teoretiske)
R^-verdi: 0,38 (kiselgel; metylenklorid)
Analogt oppnås følgende forbindelse:
(1) 4-cyano-4'-hydroksymetyl-bifenyl
Eksempel III
4-( 2- broroetyl)- 4'- cyano- bifenyl
En blanding av 17,2 g 4-cyano-4'-(2-hydroksyetyl)-bifenyl, 6,8 ml pyridin og 75 ml metylenklorid avkjøles til -5°C og tilsettes dråpevis 7,8 ml tionylbromid under omrøring. Blandingen får anta romtemperatur, oppvarmes etter 2 timer i ytterligere 1 time til 45°C og får stå over natten ved romtemperatur. Metylenkloridfasen vaskes med isvann inntil opphør av den sterkt sure reaksjon, filtreres og inndampes. Residuet anvendes videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 20,4 g (93% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,60 (kiselgel; metylenklorid)
Analogt oppnås følgende forbindelse:
(1) 4-brommetyl-4'-cyano-bifenyl
Eksempel IV
2- r( 2- etoksykarbonvletyl)- aminosulfonyloksy " j- f enol
1,54 g /3-alanin-etylester-hydroklorid oppløses under tilsetning av 1,55 g N-etyldiisopropylamin i 10 ml dimetylformamid og tilsettes 1,9 g benzo-dioksatiazol-2,2-dioksyd under isavkjøling. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter dimetylformamidet fordampes i vakuum (badtemperatur maksimalt 30°C) og residuet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 8:2)
Utbytte: 1,4 g (48% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,31 (kiselgel; cykloheksan/etylacetat = 7:3)
Eksempel V
3- karboksy- 4'- cyano- 4- hydroksy- bifenyl
Til en blanding av 25 ml oksalylklorid, 50 ml metylenklorid og 25 g aluminiumklorid omrørt i 3 0 minutter ved -20°C, tilsettes dråpevis en oppløsning av 12 g 4-cyano-4'-metoksy- bifenyl i 75 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i 5 timer ved -20°C og får i løpet av 16 timer, etter opprinnelig isavkjøling, anta romtemperatur og omrøres deretter i ytterligere 3 timer. Den helles over i isvann, omrøres i 30 minutter og ekstraheres med etylacetat, hvoretter etylacetat-fasen inndampes til krystallisasjon.
Utbytte: 10,3 g (75% av det teoretiske)
Smp.: 244-246°C
Eksempel VI
4-( karboksvmetvloksv)- 4'- cyano- bifenyl
32,9 g 4-(tert-butyloksykarbonylmetyloksy)-4'-cyano-bifenyl oppløses i 250 ml metylenklorid og tilsettes langsomt 137 ml trifluoreddiksyre. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, hvoretter residuet utgnis med vann.
Utbytte: 26,3 g (98% av det teoretiske)
Smp.: 202-204°C
Eksempel VII
4- ( tert- butyloksykarbonylmetyloksv) - 4 ' - cyano- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 13 fra 4-cyano-4'-hydroksy-bifenyl og bromeddiksyre-tert-butylester.
Smp.: 110-112°C
Eksempel VIII
3- klorsulfonvl- 4'- cvano- 4- metoksy- bifenyl
Fremstillet fra 6,1 g natrium-4'-cyano-4-metoksy-3-bifenylyl-sulfonat ved tilbakeløpskoking med 30 ml fosforoksy-klorid i 3,5 timer og påfølgende innrøring i vann.
Utbytte: 4,7 g (81% av det teoretiske)
R^-verdi: 0,29 (kiselgel; cykloheksan/etylacetat = 2:1)
Utgangsmaterialet oppnås ved sulfonering av 4'-cyano-4-metoksy-bifenyl med klorsulfonsyre.
Fremstilling av sluttforbindelsene:
Eksempel 1
4- amidino- 4'- Tf( 2- karboksyetyl)- aminokarbonyl1- metyl1- bifenyl
0,5 g 4-amidino-4'-[[(2-metoksykarbonyletyl)-aminokarbonyl] -metyl] -bif enyl omrøres ved romtemperatur med 10 ml IN natronlut i 16 timer. Blandingen tilsettes 0,7 g ammoniumklorid, inndampes og residuet omrøres med vann. Det dannede krystallisat suges av og vaskes med aceton.
Utbytte: 0,41 g (97% av det teoretiske)
Smp.: over 250°C
R^-verdi: 0,04 (kiselgel; metylenklorid/etanol/konsentrert
ammoniakk = 4:1:0,25)
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd:
(1) 4-amidino-4'-(4-karboksybutyrylamino)-bifenyl
(Til forsåpning benyttes en blanding av like deler
IN natronlut og metanol)
Smp.: over 24 0°C
R^-verdi: 0,50 (kiselgel; butanol/iseddik/vann = 3:1:1)
(2) 4-amidino-4'-[(3-karboksypropyl)-aminokarbonyl]-bifenyl Smp.: over 2 60°C
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
R^-verdi: 0,06 (kiselgel; metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniakk = 4:1:0,25)
(3) 4-amidino-4'-[[(karboksymetylamino)-karbonyl]-metoksy]bifenyl
Smp.: 285°C (dekomp.)
Beregnet (x 0,5 H20): C, 60,71; H, 5,39; N, 12,49 Funnet: C, 60,36 H, 5,27; N, 12,01
(4) 4-amidino-4<1->[[(2-karboksyetyl)aminokarbonyl]-metyloksy]bifenyl
Smp.: 290°C (dekomp.)
Beregnet (x 0,75 H20): C, 60,91; H, 5,78; N, 11,84 Funnet: C, 61,38; H, 5,88; N, 11,55
(5) 4-amidino-4'-[[(3-karboksymetylfenyl)-aminokarbonyl]-metyl]-bifenyl
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 262-264°C
(6) 4-amidino-4'-[[(4-karboksypiperidino)-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl
Smp.: over 250°C
R^-verdi: 0,62 (omvendt-fase ferdigplate RP8 (E. Merck);
metanol/5% natriumklorid-oppløsning = 6:4)
(7) 4-amidino-4'-[[(3-karboksypiperidino)-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl
Smp.: over 250°C
Rf-verdi: 0,55 (omvendt-fase ferdigplate RP8 (E. Merck);
metanol/5% natriumklorid-oppløsning = 6:4)
(8)4-amidino-4'-[N-(4-karboksybutyry1)-N-metyl-amino]-bifenyl
. (9) 4-amidino-4'-[N-(3-karboksypropionyl)-N-metylamino]-bifenyl (10) 4-amidino-4'-[(2-karboksyetyl)-aminokarbonyl]-bifenyl (11) 4-aminometyl-4'-[N-(4-karboksybutyry1)-N-metylamino]-bifenyl
(12) 3-(5-karboksy-valerylamino)-3'-guandino-bifenyl
(13)4-amidino-4'-[N-[(karboksymetylamino)-karbonylmetyl]-N-metylamino]bifenyl (14) 4-amidino-3'-brom-4'-(4-karboksy-butyrylamino)bifenyl (15)4-amidino-4'-(4-karboksy-butyrylamino)-3',5'-dibrom-bifenyl
(16)4-amidino-4'-[2-(karboksymetyltio)-etyl]-bifenyl
(17)4-amidino-4'-[(3-karboksy-propyltio)-metyl]-bifenyl
(18)4-amidino-4'-[(karboksymetyloksy)-metyl-karbonylamino]-bifenyl (19) 4-amidino-4'-[(N-karboksymetyl-N-metylamino)metyl-karbonylamino]-bifenyl (20)4-amidino-4'-[(2-karboksyetyltio)-metylkarbonyl]-bifenyl (21)4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-metoksy-bifenyl (22)4-amidino-4'-[[N-(3-karboksy-2-propenyl)-N-metylamino]-karbonyl]-bifenyl (23)4-(5-karboksy-pentyloksy)-4'-(N-metyl-amidino)-bifenyl (24)4-(5-karboksy-pentyloksy)-4'-(N-metoksy-amidino)-bifenyl
(25)4-(5-karboksy-pentyloksy-4'-hydrazidino-bifenyl
(26)4-[(3-karboksypropyl)-aminokarbonyl]-4'-(N-etoksy-karbonylamidino)-bifenyl (27) 4-(N-benzyloksykarbonyl-åmidino)-4'-[(3-karboksy-propyl)-aminokarbonyl]-bifenyl (28) 4-amidino-4' -[ [ [N-(2-karboksyetyl) -N-metylamino]-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl (29) 4-[2-[N-acetyl-N-(2-karboksyety1)-amino]-etyloksy]-4'-amidino-bifenyl (30) 4-amidino-4'-[2-[N-(2-karboksyetyl)-N-metansulfonyl-amino]-etyloksy]-bifenyl (31) 4-amidino-4'-[2-[N-benzoy1-N-(2-karboksyety1)-amino]-etyloksy]-bifenyl (32) 4-amidino-4'-[(3-karboksy-propylamino)-sulfonyl]-bifenyl (33) 4-amidino-4'-[[N-(3-karboksypropyl)-N-metylamino]-sulfonyl]-bifenyl (34) 4-amidino-4'-[(2-karboksy-etylamino)karbonylamino]-bifenyl (35) 4-amidino-4'-[N-[[N-(2-karboksyetyl)-N-metyl-amino]-karbonyl]-N-metylamino]-bifenyl (36) 4-amidino-4'-[(3-karboksymetylfenyl)-aminokarbonyl]-bifenyl
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: over 260°C
(37) 4-amidino-4'-[[3-(2-karboksyetyl)-fenyl]-aminokarbonyl]-bifenyl
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: over 2 60°C
(38) 4-amidino-4'-[[3-(2-karboksyetyl)-fenyl]-aminokarbonyl-metyl]-bifenyl
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 262-264°C
(39)4-amidino-4'-[(4-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-bif enyl-hydrokiorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 241-245°C (dekomp.)
(40) 4-amidino-4'-[(4-karboksymetyl-piperidino)-metyl]bifenyl Smp.: 318-320°C (dekomp.) (41) 4-amidino-4'-[(3-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 240-244°C (dekomp.)
(42) 4-amidino-4'-[(3-karboksymetyl-piperidino)-metyl]-bifenyl (43)4-amidino-4'-[(3-karboksymetyl-pyrrolidino)-karbonyl]-bifenyl (44) 4-amidino-4'-[(3-karboksymetyl-pyrrolidino)-metyl]-bifenyl (45) 4-amidino-4'-[(4-karboksy-piperidino)-karbonylmetyl]-bifenyl-hydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 260-264°C (dekomp.)
(46) 4-amidino-4'-[2-(4-karboksy-piperidino)-etyl]-bifenyl (47) 4-amidino-4'-[(3-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl-metyl ]-bifenyl-hydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
R^-verdi: 0,16 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1)
(48) 4-amidino-4'-[2-(3-karboksymetyl-piperidino)etyl]-bifenyl (49) 4-amidino-4'-[(3-karboksymetyl-pyrrolidino)-karbonyl-metyl]-bifenyl (50) 4-amidino-4'-[2-(3-karboksymetyl-pyrrolidino)-etyl]bifenyl (51) 4-amidino-4'-[(3-karboksy-piperidino)-karbonylmety1]-bifenyl (52) 4-amidino-4'-[2-(3-karboksy-piperidino)-etyl]-bifenyl (53) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-metansulfonyl-amino-bifenyl (54) 4-amidino-3'-benzensulfonylamino-4'-(5-karboksypentyl-oksy)-bifenyl
(55) 4-amidino-4'-(4-karboksy-butyltio)-bifenyl
(56) 4-amidino-4'-[(4-karboksy-butyl)-sulfinyl]-bifenyl
(57) 4-amidino-4'-[(4-karboksy-butyl)-sulfonyl]-bifenyl
(58) 4-amidino-4'-[(3-karboksy-propyl)-sulfinylmety1]-bifenyl (59) 4-amidino-4'-[(3-karboksy-propyl)-sulfonylmetyl]-bifenyl (60) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-hydroksy-bifenyl (61) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-metyltio-bifenyl (62) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-metylsulfinyl-bifenyl (63) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-metylsulfonyl-. bifenyl (64) 4-amidino-4'-[(4-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl-metyl]-bifenyl-hydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
(65) 4-amidino-4'-[(4-karboksy-butyl)-aminokarbonyl]bifenyl-hydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 275-278°C (dekomp.)
(66) 4-amidino-4'-(4-karboksy-butyloksy)-bifenyl Smp.: over 300°C
Beregnet (x 0,1 H20): C, 68,80; H, 6,45; N, 8,92 Funnet: C, 68,80; H, 6,47; N, 8,52
(67) 4-amidino-4'-[(4-karboksymetyl-piperazino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: over 300°C
Beregnet X 1 HC1: C, 59,62 H, 5,75 Cl, 8,80 N, 13,91 Funnet: C, 59,09 H, 5,80 Cl, 9,15 N, 13,30
(68) 4-amidino-4'-[[4-(2-karboksyetyl)-piperazino]-karbonyl]-bifenyl-dihydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 282-286°C (dekomp.)
(69) 4-amidino-4'-[(2-karboksyetyl)-aminosulfonylamino]-.
bifenyl
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: over 2 65°C
Rf-verdi: 0,84 (omvendt-fase ferdigplate RP8 (E. Merck); metanol/10% natriumklorid-oppløsning = 60:40)
(70) 4-butylamidino-4'-[(4-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (71) 4-[(4-Karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-4'-metyl-amidino-bifenyl (72) 4-amidino-4'-[(4-karboksymetylen-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 317-319°C (dekomp.)
(73) 4-amidino-4'-(4-karboksymetyloksyfenyl)-bifenyl
(74) 4-amidino-4'-[(4-karboksy-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 303-308°C (dekomp.)
(75) 4-aminometyl-4'-[[(4-karboksy-piperidino)-karbonyl]-metyl]-bifenyl (76) 4-aminometyl-4'-[(4-karboksymetyl-piperidino)-metyl]-bifenyl (77) 4-amidino-4'-[(4,4-bis-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (78) 4-aminometyl-4'-[(4-karboksymetylen-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (79) 4-aminometyl-4'-[(4,4-bis-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (80) 4-amidino-4'-[(4-karboksy-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 344-348°C (dekomp.)
(81) 4-aminometyl-3'-[(4-karboksy-butyl)-aminosulfonyl]-4'-metoksy-bifenyl
Smp.: 268-270°C (sintrer fra 190°C)
Rf-verdi: 0,14 (kiselgel; metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk = 4:1:0,25)
(82) 4-amidino-3'-[(4-karboksy-butyl)-aminosulfonyl]-4'-metoksy-bifenyl
Rf-verdi: 0,13 (kiselgel; metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk = 2:1:0,25) (83) 4-aminometyl-3'-[(4-karboksy-butyl)-aminokarbonyl]-4'-metoksy-bifenyl (84) 4-amidino-3'-[(4-karboksy-butyl)-aminokarbonyl]-4'-metoksy-bifenyl
(85) 4-amidino-4'-(2-karboksyetyloksy)bifenyl
(86) 4-amidino-4'-(karboksymetyloksy)-bifenyl
(87) 4-amidino-4'-[(3,3-bis-karboksymetyl-propyl)-aminokarbonyl ]-bifenyl (88) 4-amidino-4'-[[N-(3,3-bis-karboksymetyl-propyl)-N-metyl]-aminokarbonyl]-bifenyl (89) 4-amidino-3'-[(4-karboksy-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-4'-metoksy-bifenyl
R^-verdi: 0,4 0 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 2:1)
(90) 4-amidino-3'-[(4-karboksy-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-4 ' - hydroksy-bifenyl (91) 4-amidino-3'-[N-(4-karboksy-cykloheksyl)-N-metylamino-karbonyl]-4'-metoksy-bifenyl (92) 4-amidino-3'-[(4-karboksy-cykloheksyl)-aminosulfonyl]-4'-metoksy-bi fenyl (93) 4-aminometyl-3'-[(4-karboksy-cykloheksyl)-aminokarbonyl ] bif enyl (94) 4-amidino-4 '-[N- (4-karboksy-cykloheksyl) -N-metylamino-karbonyl ]-bifenyl
Smp.: 323-326°C
(95) 4-amidino-4'-[N-(3-karboksy-propyl)-N-metylamino-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 282-285°C (dekomp.)
(96) 4-aminometyl-3 ' - [N- (4-karboksy-cykloheksyl) -N-metyl-aminokarbonyl]-4'-hydroksy-bifenyl
(Til forsåpning benyttes litiumhydroksyd)
Smp.: 245-250°C (dekomp.)
R^-verdi: 0,05 (kiselgel; metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk = 2:1:0,5) (97) 4-aminometyl-3 ' - [ (4-karboksy-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-4'-metoksy-bifenyl (98) 4-amidino-3'-[N-(4-karboksy-cykloheksyl)-N-metylamino-karbonyl]-4'-hydroksy-bifenyl
Smp.: fra 290°C (dekomp.)
R^-verdi: 0,34 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 8:2)
Eksempel 2
4- amidino- 4'-( 5- karboksv- pentvloksy)- bifenyl- hydroklorid
0,5 g di-[4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl]-dihydrogenkarbonat i 15 ml 8N saltsyre omrøres i 5 uker ved romtemperatur og 5 dager ved 40°C. Blandingen fortynnes med vann, hvoretter residuet frafiltreres og vaskes med vann og aceton.
Utbytte: 0,43 g (92% av det teoretiske)
Smp.: over 250°C
Beregnet (x 0,6 HCl): C, 65,53; H, 6,54; N, 8,04; Cl, 6,11 Funnet: C, 65,30; H, 6,51; N, 7,55; Cl, 6,31
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-amidino-4'-(3-karboksy-propyloksy)-bifenyl Smp: over 290°C
Beregnet (x 0,75 HCl x 0,25 H20):
C, 61,84; H, 5,88; N, 8,48; Cl, 8,05 Funnet: C, 61,85; H, 5,90; N, 8,46; Cl, 8,27
(2) 4-amidino-4'-(4-karboksy-butyloksy)-bifenyl
(3) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-nitro-bifenyl
(4) 4-amidino-3'-amino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-bifenyl
(5) 3-acetylamino-4'-amidino-4-(5-karboksy-pentyloksy)-bifenyl (6) 4-amidino-3'-benzoylamino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-bifenyl
(7) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3-klor-bifenyl
(8) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3-fluor-bifenyl
(9) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-2',3'-dimetyl-bifenyl (10) 4-amidino-4'-(5-karboksy-pentyloksy)-3'-trifluormetyl-bifenyl (11) 4-amidino-4'-[[2-karboksy-l-[[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-aminokarbonyl]-etylamino]-karbonylmety1]-bifenyl-hydroklorid
(Det benyttes en 1:1 blanding av 2N saltsyre og tetrahydrofuran, reaksjonstid 72 timer)
Rf-verdi: 0,50 (omvendt-fase ferdigplate RP18 (E. Merck);
acetonitril/vann/eddiksyre = 5:5:0,1)
Eksempel 3
4-amidino-4'-[[[2-karboksy-l-[[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-aminokarbonyl ]-etylamino]-karbonylmety1]-aminokarbonyl]-bifenyl-hvdroklorid
0,67 g 4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-4'-[[[2-benzyloksykarbonyl-1-[[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-aminokarbonyl]-etylamino]-karbonylmetyl]-aminokarbonyl]-bifenyl i 100 ml metanol hydreres i 2 timer med hydrogen under et trykk på 5 bar i nærvær av 0,2 g 5% palladium-kull ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres, vaskes med metanol og litt IN saltsyre, hvoretter filtratet inndampes. Residuet utgnis med eter og frafiltreres.
Utbytte: 0,48 g (92% av det teoretiske),
Smp.: 202-205°C (dekomp.)
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-[(3-karboksy-propylamino)-karbonyl]-4'-(N-metoksy karbonyl-amidino)-bifenyl (Som oppløsningsmiddel benyttes dimetylformamid og som katalysator 10% palladium-kull) (2) 4-amidino-4'-[(4-karboksymetyl-4-hydroksy-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (3) 4-[(4-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-4'-(N-metoksykarbonyl-amidino)-bifenyl
Det benyttes 10% palladium/kull i dioksan
Smp.: 194-196°C (dekomp.)
Rf-verdi: 0,14 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
Eksempel 4
4-amidino-4'-[2-[(2-karboksyetyl)-karbonylamino]-etyl]-bifenyl
0,27 g 4-amidino-4'-(2-succinimido-etyl)-bifenyl oppløses i 10 ml dimetylsulfoksyd, tilsettes 0,8 ml IN natronlut og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall frafiltreres, vaskes med dimetylsulfoksyd, utgnis med 0,01N saltsyre, suges av og vaskes med vann.
Utbytte: 0,07 g (25% av det teoretiske)
Smp.: over 240°C
Rf-verdi: 0,51 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 8:2)
Eksempel 5
4-amidino-4'-[(4-benzyloksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl1- bifenvl- toluensulfonat
En blanding av 1,6 g 4-amidino-4'-[(4-karbonyImetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid, 50 ml benzylalkohol og 1 g p-toluensulfonsyre oppvarmes ved 100 mbar under omrøring til 70°C i 4 timer og inndampes deretter i vannstrålevakuum ved 14 0-150°C. Residuet utgnis med eter, det oppnådde faststoff frafiltreres og oppløses i dimetylformamid, hvoretter oppløsningen inndampes og residuet utgnis med eter.
Utbytte: 2,46 g (98% av det teoretiske)
Smp.: 218-223°C (dekomp.)
Analogt oppnås følgende forbindelser, ved å benytte dimetylformamid med et 12 x molart overskudd av den angjeldende alkohol og et 15 x overskudd av p-toluensulfonsyre: (1) 4-amidino-4'-[[4-(n-butyloksykarbonylmetyl)-piperidino]-karbonyl]-bifenyl-toluensulfonat (2) 4-amidino-4'-[[4-(2-fenyletyl)-oksykarbonylmety1-piperidino]-karbonyl]-bifenyl-toluensulfonat (3) 4-amidino-4'-[[4-[2-(2-okso-pyrrolidinyl)-etyl]-oksy-karbony lmetyl-piperidino]-karbonyl]-bifenyl-toluensulf onat (4) 4-amidino-4'-[[4-[(3-pyridyl)-metyl]-oksykarbonylmetyl-piperidino] -karbonyl] -bif enyl-toluensulf onat (5) 4-amidino-4'-[[4-(2-morfolino-etyl)-oksykarbonylmetyl-piperidino] -karbonyl] -bif enyl-toluensulf onat (6) 4-amidino-4'-[[4-(2-tiomorfolinoetyl)-oksykarbonylmetyl-piperidino] -karbonyl]-bifenyl (7) 4-[[4-(n-butyloksykarbonyl-metyl)-piperidino]-karbonyl]-4'-(N-metyl-amidino)-bifenyl
Eksempel 6
Di-[4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl ]-d ihydroqenkarbonat
Over 75 ml metanol anbringes et 3 0 ml petroleter-skikt, hvoretter det under isavkjøling ledes inn hydrogenklorid-gass inntil metning. Det tilsettes 2,1 g 4-cyano-4'-(5-etoksy-karbonylpentyloksy)-bifenyl, hvoretter blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Den inndampes til tørrhet i vakuum og residuet suspenderes i metanol, tilsettes 5,3 6 g ammoniumkarbonat og omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Det oppnådde bunnfall frafiltreres og omrøres med metylenklorid/metanol (85:15) og vaskes med vann.
Utbytte: 1,75 g (75% av det teoretiske)
Smp.: 185-189°C (dekomp.)
Beregnet (x 0,5 H2C03): C, 66,31; H, 6,74; N, 7,55 Funnet: C, 66,75; H, 6,85; N, 7,4l
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-amidino-4'-(4-metoksykarbonyl-butyryiamino)-bifenyl- hydroklorid Smp.: fra 210°C (dekomp.)
R^-verdi: 0,13 (kiselgel; etylacetat/etanol = 7:3)
(2) 4-amidino-4'-[[(4-metoksykarbonyl-metyl)-aminokarbonyl]-metyloksy]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 223-225°C (dekomp.)
R^-verdi: 0,06 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 10:1)
(3) 4-amidino-4'-[[(2-metoksykarbonyl-etyl)-aminokarbonyl]-metyloksy]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 155°C (dekomp.)
R^-verdi: 0,18 (kiselgel; metylenklorid/metanol =10:1)
(4) 4-amidino-4'-[[3-(metoksykarbonylmetyl)-fenyl]-aminokarbonyl ]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: over 2 60°C
Rf-verdi: 0,27 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1)
(5)4-amidino-4'-[(2-metoksykarbonyletyl)-aminokarbonyl-metyl]-bifenyl
[Produktet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol/konsentrert
ammoniakk = 4:1:0,25)]
Rf-verdi: 0,20 (kiselgel; metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniakk = 4:1:0,25)
(6)4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-aminokarbonyl]-bi fenyl-hydroklorid
Smp.: 210-212°C
R^-verdi: 0,17 (kiselgel; metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniakk = 4:1:0,25)
(7) 4-amidino-4'-[N-(3-metoksykarbonyl-butyryl)-N-metyl-amino] -bifenyl-hydroklorid (8) 4-amidino-4'-(3-metoksykarbonyl-propyloksy)-bifenyl- dihydrogenkarbonat Smp.: 203-205°C (9) 4-amidino-4'-(4-metoksykarbony1-butyloksy)-bifenyl- hydroklorid (For å omdanne den intermediært dannede iminoester i amidinet benyttes en 10:1 blanding av metanol og konsentrert vandig ammoniakk) Smp.: 190-194°C (10) 4-amidino-4'-[N-(3-metoksykarbonyl-propionyl)-N-metyl-amino] -bifenyl-hydroklorid (11) 4-amidino-4'-[(2-metoksykarbonyletyl)-aminokarbonyl]-bif eny1-hydrokiorid (12) 4-amidino-4'-[N-[(metoksykarbonyl-metyl)-aminokarbonyl-metyl]-N-metylamino]-bifenyl-hydroklorid (13) 4-amidino-3'-brom-4'-[(4-metoksykarbony1-butyryi)-amino]-bifenyl-hydroklorid (14) 4-amidino-3',5' -dibrom-4'-[(4-metoksykarbony1-butyryl)-amino]-bifenyl-hydroklorid (15) 4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-nitro-bifenyl-hydroklorid (16) 4-amidino-3'-amino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl-hydroklorid (17) 3-acetylamino-4'-amidino-4-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl-hydroklorid (18) 4-amidino-3'-benzoylåmino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl-hydroklorid (19) 4-amidino-3 ' -metansulf onylamino-4 ' - (5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl-hydroklorid (20) 4-amidino-3'-benzensulfonylamino-4'-[(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl-hydroklorid (21) 4-amidino-4'-(4-metoksykarbonyl-butyltio)-bifenyl-hydroklorid (22) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonyl-butyl)-sulfonyl]-bifenyl-hydroklorid (23) 4-amidino-4'-[2-(metoksykarbonyl-metyltio)-etyl]-bifenyl-hydroklorid (24) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyltio)-metyl]-bifenyl-hydroklorid (25) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbony1-propyl)-sulfonylmetyl]-bifenyl-hydroklorid (26) 4-amidino-4'-[[(metoksykarbonyl-metyloksy)-metyl]-karbonylamino]-bifenyl-hydroklorid (27) 4-amidino-4'-[[N-(metoksykarbonyl-metyl)-N-metylamino]-metyl]-karbonylamino]-bifenyl-hydroklorid (28) 4-amidino-4'-[(2-metoksykarbonyl-etyltio)-metylkarbonyl]-bifenyl-hydroklorid (29) 4-amidino-3'-hydroksy-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl-hydroklorid (30) 4-amidino-3'-metoksy-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy]-bifenyl-hydroklorid (31) 4-amidino-3-klor-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl-hydroklorid (32) 4-amidino-3-fluor-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl-hydroklorid (33) 4-amidino-2',3'-dimetyl-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl-hydroklorid (34) 4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-trifluor-mety1-bifenyl-hydrokiorid (35) 4-amidino-4'-[[N-(3-metoksykarbonyl-2-propenyl)-N-metyl-amino] -karbonyl ] -bif enyl-hydroklorid (36)4-[(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-4'-(N-metyl-amidino)- bifenyl (Iminoesteren tas opp i absolutt metanol og omsettes med et 20 x overskudd av metanolisk metylamin-oppløsning) (37)4-amidino-4'-[[[N-(2-metoksykarbonyl-etyl)-N-metylamino]-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl-hydroklorid (38) 4-[2-[N-acetyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amino]-ety1-oksy]-4'-amidino-bifenyl-hydroklorid (39) 4-amidino-4'-[2-[N-metansulfonyl-N-(2-metoksy-karbonyletyl) -amino] -etyloksy] -bifenyl-hydroklorid (40)4-amidino-4'-[2-[N-benzoyl-N-(2-metoksykarbonyl-etyl)-amino]-etyloksy]-bifenyl-hydroklorid (41)4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonyl-propylamino)-sulfonyl]-bifenyl-hydroklorid (42)4-amidino-4'-[[N-(3-metoksykarbonyl-propyl)-N-metyl-amino ]-sulfonyl]-bifenyl-hydroklorid (43) 4-amidino-4'-[(2-metoksykarbonylety1)-aminokarbonyl amino] -bifenyl-hydroklorid (44) 4-amidino-4'-[N-[[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-metyl amino]-karbonyl]-N-metylamino]-bifenyl-hydroklorid (45) 4-amidino-4'-[[3-(2-metoksykarbonyletyl)-fenyl]-aminokarbonyl ]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 266-268°C (dekomp.)
(46) 4-amidino-4'-[[[3-(metoksykarbonyl-metyl)-fenyl]-aminokarbonyl ]-metyl]-bifenyl-hydroklorid
R^-verdi: 0,48 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1)
(47) 4-amidino-4'-[[[3-(2-metoksykarbonyletyl)-fenyl]-aminokarbonyl ]-metyl]-bifenyl-hydroklorid
R^-verdi: 0,38 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1)
(48) 4-amidino-4'-[[(4-metoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 240°C (dekomp.)
R^-verdi: 0,33 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
(49) 4-amidino-4'-[[(3-metoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl-hydroklorid
Rf-verdi: 0,78 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 8:2)
(50) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 268-270°C
(51) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-metyl]-bifeny1-hydrokiorid
Smp.: 148-150°C (dekomp.)
(52) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 277-280°C
(53) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-metyl]-bifenyl-hydroklorid (54) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino) - karbonyl]-bifenyl-hydroklorid (55) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino)-metyl]-bifenyl-hydroklorid (56) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl-metyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 224-228°C (dekomp.)
(57) 4-amidino-4'-[2-(4-metoksykarbonyl-piperidino)-etyl]-bifenyl-hydroklorid (58) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)- karbonylmetyl]-bifenyl-hydroklorid Smp.: 166-172°C (59) 4-amidino-4'-[2-(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-etyl]-bifenyl-hydroklorid (60) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino)-karbonylmetyl]-bifenyl-hydroklorid (61) 4-amidino-4'-[2-(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino)-etyl]-bifenyl-hydroklorid (62) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl-metyl]-bifenyl-hydroklorid (63) 4-amidino-4'-[2-(3-metoksykarbonyl-piperidino)-etyl]-b i f enyl-hydrokiorid
(64) 4-amidino-4'-(4-sulfo-butyloksy)-bifenyl
(65) 4-amidino-4'-(4-fosfono-butyloksy)-bifenyl-hydroklorid (66) 4-amidino-4'-[4-(O-metyl-fosfono)-butyloksy]-bifenyl-hydroklorid (67) 4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-metyltio-b i f enyl-hydrokiorid (68) 4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-metyl-sulfonyl-bi fenyl-hydrokiorid (69) 4-amidino-4'-[3-(5-tetrazolyl)-propyloksy]-bifenyl-hydroklorid (70) 4-amidino-4'-[[2-metoksykarbonyl-l-[[2-(4-metoksyfenyl)- etyl]-aminokarbonyl]-etylamino]-karbonylmetyl]-bifenyl R^-verdi: 0,11 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1) (71) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonylmetyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 172-177°C
(72) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonylbutyl)-aminokarbonyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 208-212°C
(73) 4-amidino-4'-[(4-etoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1)
(74) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperazino)-karbonyl]-bifenyl-dihydroklorid
Smp.: 274-276°C
(75) 4-amidino-4'-[[(4-(2-metoksykarbonyletyl)-piperazino]-karbonyl]-bifenyl-dihydroklorid
Smp.: 292-296°C (dekomp.)
Beregnet (x 2 HCl x H20):
C, 54,43; H, 6,23; N, 11,54; Cl, 14,61 Funnet: C, 54,44 H, 5,93; N, 11,50 Cl, 14,41
(76) 4-amidino-4'-[(2-metoksykarbonyletyl)-amino-sulfonylamino]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: sintrer fra 176°C (dekomp.)
Beregnet: C, 48,63; H, 5,32; N, 12,97; S, 7,42; Cl, 9,03 Funnet: C, 48,58; H, 5,27; N, 12,66; S, 7,51; Cl 8,81
(77) 4-(N-butyl-amidino)-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino) -karbonyl]-bifenyl
(I reaksjonens annet trinn tilsettes n-butylamin).
(78) 4-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-4'-(N-metyl-amidino)-bifenyl
(I reaksjonens annet trinn tilsettes vandig metylamin-oppløsning)
(79) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonylmetylen-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 298-300°C (dekomp.)
(80) 4-amidino-4'-(4-metoksykarbonylmetyloksyfenyl)-bifenyl (81) 4-amidino-4 ' - [ (4-metoksy.karbonyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 294-296°C (dekomp.)
(82) 4-amidino-4'-[(4-dimetylaminokarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]bifenyl (83) 4-amidino-4'-[(4-sulfometyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (84) 4-amidino-4'-[(4-(5-tetrazolyl-metyl)-piperidino]-karbonyl]-bifenyl (85) 4-amidino-4'-[(4,4-bis-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (86) 4-amidino-4'-(aminokarbonylmetyl-aminokarbonyl)-bifenyl-hydroklorid
(Fremstillet fra 4-cyano-4'-(metoksykarbonylmetyl-aminokarbonyl)-bifenyl)
Smp.: over 260°C
R^-verdi: 0,28 (kiselgel; metylenklorid/etanol 4:1)
(87) 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-aminokarbonyl ]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 302-305°C (dekomp.)
(88) 4-amidino-4'-(2-metoksykarbonyl-etyloksy)-bifenyl
(89) 4-amidino-4'-(metoksykarbonyl-metyloksy)-bifenyl
(90) 4-amidino-4'-[(3,3-bis-metoksykarbonylmetyl-propyl)-aminokarbonyl]-bifenyl (91) 4-amidino-4'-[N-(3,3-bis-metoksykarbonylmetyl-propyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-bifenyl (92) 4-amidino-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-butyl)-amino- sulfonyl]-bifenyl-hydroklorid R^-verdi: 0,19 (kiselgel; metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk = 4:1:0,25) (93)4-amidino-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-butyl)-aminokarbonyl ]-bifenyl (94)4-amidino-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-bifenyl
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
(95)4-amidino-4'-hydroksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl )-aminokarbonyl]-bifenyl (96) 4-amidino-4'-metoksy-3'-[N-(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl) -N-metyl -aminokarbonyl ]-bifenyl (97)4-amidino-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-aminosulfonyl]-bifenyl (98) 4-amidino-4'-[N-(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-bifenyl-hydroklorid
Smp.: 295-300°C
(99)4-amidino-4'-[N-(3-metoksykarbonyl-propyl)-N-metylamino-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 235-238°C (dekomp.)
(100) 4-amidino-4'-hydroksy-3'-[N-(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl) -N-metyl-aminokarbonyl]-bifenyl
Smp.: fra 195°C (dekomp.)
R^-verdi: 0,12 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel 7
4- hvdrazidino- 4'-( 5- metoksykarbonyl- pentyloksy)- bifenyl _ .4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl-hydroklorid omsettes med 30 x overskudd hydrazin i metanol ved romtemperatur. Reaksjonstiden utgjør 3 dager.
Analogt oppnås følgende forbindelse:
(1) 4-(N-roetoksy-amidino)-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl
(Det benyttes O-metyl-hydroksylamin-hydroklorid og etyldiisopropylamin som base)
Eksempel 8
4-(N-etoksykarbonyl-amidino)-4'-[(4-metoksykarbonyImety1-piperidino)- karbonyl]- bifenyl
0,4 g 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid og 0,11 ml klormaursyre-etylester i 80 ml metylenklorid tilsettes under kraftig omrøring 0,1N natronlut, slik at blandingens pH-verdi holdes på 9. Den organiske fase fraskilles og inndampes til tørrhet.
Utbytte: 0,27 g (60% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,60 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1)4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-4'-[(3-metoksykarbony1-propylamino)-karbonyl]-bifenyl (2) 4-[(3-benzyloksykarbonyl-propyl)-aminokarbonyl]-4'-(N-metoksykarbonyl-amidino)-bifenyl (3) 4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-aminokarbonyl]-bifenyl (4) 4-(N-etoksykarbonyl-amidino)-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-aminokarbonyl]-bifenyl (5) 4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
R^-verdi: 0,59 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
(6) 4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-4'-[(4-metoksykarbony1-metyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 139-142°C
R^-verdi: 0,66 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
(7) 4-(N-etoksykarbonyl-amidino)-4'-[(4-etoksykarbonyl-metyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 126-130°C
R^-verdi: 0,57 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
(8) 4-(N-benzyloksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-4'-(N-metoksykarbony1-amidino)-bifenyl
Smp.: 126-128°C
Rf-verdi: 0,63 (kiselgel; cykloheksan/etylacetat = 1:3)
(9) 4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-4'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl) -aminokarbonyl] -bifenyl
Smp.: 349-351°C (dekomp.)
(10) 4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-4'-[N-(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl) -N-metyl-aminokarbonyl]-bifenyl
Smp.: 218-220°C
Eksempel 9
4- amidino- 4'-[( 4- metoksykarbonyl- butvl)- sulfinvll- bifenyl
Fremstillet fra 4-amidino-4'-(4-metoksykarbonyl-butyltio)-bifenyl ved oksydasjon med m-klor-perbenzosyre i metylenklorid ved -20°C i løpet av 15 timer.
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-amidino-4'-[[4-[[2-(1-oksydo-tiomorfolino)-etyl]-oksykarbonylmetyl]-piperidino]-karbonyl]-bifenyl (2) 4-amidino-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-sulfinylmetyl]-bifenyl (3) 4-amidino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-metyl-sulf inyl-bif enyl
Eksempel 10
4-aminometyl-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl1- bifenyl- hydroklorid
1,89 g 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl oppløses i 40 ml metanol som på forhånd er tilsatt 2 ml metanolisk saltsyre. Blandingen hydreres med hydrogen under et trykk på 5 bar ved romtemperatur i nærvær av 0,4 g 10% palladium-kull. Etter 2,2 timer frafiltreres katalysatoren, hvoretter oppløsningen inndampes. Residuet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 9:1)
Utbytte: 0,78 g (37% av det teoretiske)
Smp.: 188-192°C
R^-verdi: 0,57 (kiselgel; metylenklorid/metanol =4:1)
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-aminometyl-4'-[(4-karboksymetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl-hydroklorid
Forbindelsen oppstår som biprodukt i 15% utbytte ved den ovenfor beskrevne omsetning.
Smp.: 160-164°C
R^-verdi: 0,16 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 4:1)
(2) 4-aminometyl-4'-[[(4-metoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl]-metyl]-bifenyl (3) 4-aminometyl-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-metyl]-bifenyl (4) 4-aminometyl-4'-[(4,4-bis-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (5) 4-aminometyl-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-butyl)-aminosulfonyl]-bifenyl
R^-verdi: 0,17 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1)
(6) 4-aminometyl-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-butyl)-aminokarbonyl]-bifenyl (7) 4-aminometyl-3'-[ (4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-aminokarbonyl ]-bifenyl (8) 4-aminometyl-4'-hydroksy-3'-[N-(4-metoksykarbonyl- cykloheksyl )-N-metyl-aminokarbonyl]-bifenyl-hydroklorid Smp.: 220°C (sintrer fra 160°C, dekomp. fra 180°C)
Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk = 9:1:0,1)
(9) 4-aminometyl-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl )-aminokarbonyl]-bifenyl
Eksempel 11
3- ( 5- karboksy- valeryl- amino)- 3'- guandino- bifenyl
Fremstillet ved koking av 3-amino-3'-[(5-karboksy-valeryl)amino]-bifenyl-hydroklorid med cyanamid i dioksan under tilbakeløpskjøling i 3 timer.
Analogt oppnås følgende forbindelse:
(1) 3-guanidino-3'-(5-metoksykarbonyl-valerylamino)-bifenyl
Eksempel 12
4- cyano-4'-[[[3-(2-metoksykarbonyletyl)-fenyl]-aminokarbonyl]-metyl]- bifenyl
Til en blanding av 1 g 4'-cyano-bifenylyl-4-eddiksyre, 1,2 g 3-(3-aminofenyl)-propionsyre-metylester, 0,57 g 1-hydroksy-lH-benztriazol-hydrat og 100 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,4 g dicykloheksylkarbo-diimid i 20 ml tetrahydrofuran under isavkjøling. Blandingen omrøres i 1 time til og får anta romtemperatur, hvorpå det utfelte dicykloheksylurea frafiltreres. Filtratet inndampes og residuet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 30:1).
Utbytte: 1,58 g (95% av det teoretiske)
Smp.: 166-168°C
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-cyano-4'-[[3-(2-metoksykarbonyletyl)-fenyl]-aminokarbonyl ] -bif enyl
Smp.: 129-132°C
(2) 4-cyano-4'-[[[3-(metoksykarbonyl-metyl)fenyl]-aminokarbonyl ] -metyl ] -bif enyl
Smp.: 142-144°C
(3) 4-cyano-4'-[[3-(metoksykarbonyl-metyl)-fenyl]-aminokarbonyl ]-bifenyl
(Som oppløsningsmiddel benyttes dimetylformamid)
Smp.: 148-149°C
(4) 4-cyano-4'-[(metoksykarbonyl-metyloksy)-metyl-karbonylamino]-bifenyl (5) 4-cyano-4'-[[N-(metoksykarbonyl-metyl)-N-metylamino]-metylkarbonylamino]-bifenyl (6) 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 130-134°C
(7) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 130-134°C
(8) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonylmetyl]-bifenyl
Rf-verdi: 0,71 (kiselgel; metylenklorid/etanol =9:1)
(9) 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonylmetyl]-bifenyl
Smp.: 116-118°C
(10) 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonylbutyl)-aminokarbonyl]-bifenyl
Smp. : 148-150°C
(11) 4-cyano-4'-[[4-(2-metoksykarbonyletyl)-piperazino]-karbonyl]-bifenyl
Rf-verdi: 0,62 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
(12) 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperazino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 170-172°C
(13) 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-bifenyl
Smp.: 273-275°C (dekomp.)
(14) 4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-4'-[[[2-benzyloksykarbonyl-l-[[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-aminokarbonyl]-etylamino]-karbonylmetyl]-aminokarbonyl]-bifenyl
Smp.: 162-165°C
For fremstilling av 4'-(N-benzyloksykarbonyl-amidinb)-bifenyl-4-karboksylsyre utgår man fra 4'-cyano-bifenyl-4-karboksylsyre-metylester, som analogt med Eksempel 6 overføres til 4'-amidino-bifenyl-4-karboksylsyremetylesteren. Denne overføres i N-benzyloksykarbonyl-derivatet ved at man omsetter den i en 4:1 blanding av metylenklorid og metanol i nærvær av IN natronlut med klormaursyrebenzylester. Forsåpningen av metylesteren til karboksylsyre skjer med litiumhydroksyd.
Glycyl-asparaginsyre-j8-benzylester-a- [ 2- (4-metoksyfenyl) - etyl]-amid fremstilles etter kjente fremgangsmåter for peptid-syntese ved at man ifølge Eksempel 15- først kondenserer N-tert-butyloksykarbonyl-asparaginsyre-/3-benzylester med 2-(4-metoksyfenyl)-etylamin, omsetter produktet etter fjerning av beskyttelsesgruppen på aminofunksjonen i asparaginsyre-delen med N-tert-butyloksykarbonylglycin, igjen analogt med Eksempel 15 og deretter igjen fjerner beskyttelsesgruppen.
(15) 4-cyano-4'-hydroksy-3'-[N-(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl) -N-metyl-aminokarbonyl]-bifenyl
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; cykloheksan/etylacetat = 7:3)
(16) 4-cyano-4'-[N-(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-bifenyl
Smp.: 218-220°C
Eksempel 13
4- cyano- 4' - ( 5- etoksvkarbonvl- pentvloksy) - bifenyl
1,95 g 4-cyano-4'-hydroksy-bifenyl oppløses i 25 ml dimetylformamid. Til blandingen tilsettes ved 0°C 0,44 g av en 55% dispersjon natriumhydrid i olje under omrøring i 0,5 timer. Det tilsettes 1,28 g 6-bromkapronsyre og ytterligere10ml dimetylformamid og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Dimetylformamidet avdestilleres i vakuum, hvoretter residuet utgnis med vann og det dannede bunnfall avfilteres og omkrystalliseres etanol.
Utbytte: 2,1 g (62% av det teoretiske)
Smp.: sintrer fra 62°C
Beregnet: C, 74,75 H, 6,87 N, 4,15
Funnet: 74,40 6,76 4,24
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1)4-cyano-4'-(3-metoksykarbonyl-propyloksy)-bifenyl Smp.: 107-108°C (2) 4-cyano-4'-(4-metoksykarbony1-butyloksy)-bifenyl Smp.: 97-99°C (3) 4-cyano-4'-(5-etoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-nitro-bifenyl
(4) 4-cyano-4'-(4-metoksykarbony1-butyltio)-bifenyl
(5) 3-klor-4-cyano-4'-(5-etoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl (6) 4-cyano-4'-(5-etoksykarbonyl-pentyloksy)-3-fluor-bifenyl (7) 4-cyano-2',3'-dimetyl-4'-(5-etoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl (8) 4-cyano-4'-(5-etoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-trifluor-metyl-bifenyl (9) 4-cyano-4'-[[(2-metoksykarbonyletyl)aminokarbonyl]- metyloksy]-bifenyl (4-cyano-4'-[[[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-metylamino]-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl oppnås fra 4-cyano-4'-[[(2-metoksykarbonyletyl)-aminokarbonyl]-metyloksy]-bifenyl ved metylering med metyljodid) (10) 4-[2-[N-acety1-N-(2-metoksykarbony1-etylamino)-ety1-oksy]-4'-cyano-bifenyl (11) 4-cyano-4'-[2-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-metan-sulfonylamino]-etyloksy]-bifenyl (12) 4-[2-[N-benzoy1-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amino]-etyloksy]-4'-cyano-bifenyl (13) 4-cyano-4'-[(metoksykarbonylmetyl-aminokarbonyl)-metyloksy]-bifenyl (14) 4-cyano-4'-[N-[(metoksykarbonylmetyl-aminokarbonyl)-metyl]-N-metylamino]-bifenyl
(Som base benyttes etyldiisopropylamin)
(15) 4-cyano-4'-[N-[[N-(2-metoksykarbonyl-etyl)-N-metyl-amino] -karbonyl ]-N-metylamino]-bifenyl
(Fremstillet fra 4-cyano-4'-[[(2-metoksykarbonyletyl)-aminokarbonyl ] -amino] -bif enyl ved metylering med metyljodid).
(16) 4-cyano-4'-[[(4-metoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl]-metyloksy]-bifenyl (17) 4-cyano-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-metyltio]-bifenyl (18) 4-cyano-4'-[N-(3-metoksykarbonyl-propionyl)-N-metyl-amino] -bif enyl
(Fremstillet fra 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonyl-propionyl)-amino]-bifenyl ved metylering med metyljodid)
(19) 4-cyano-4'-[N-(4-metoksykarbonyl-butyryi)-N-metylamino]-bifenyl
(Fremstillet fra 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonyl-butyryl)-amino]-bifenyl ved metylering med metyljodid)
(20) 4-cyano-4'-[[N-(3-metoksykarbonyl-propyl)-N-metyl-amino] -sulfonyl]-bifenyl
(Fremstillet fra 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-amino-sulfonyl]-bifenyl ved metylering med metyljodid)
(21) 4-cyano-4'-[N-(4-metoksykarbonyl-butyryl)-N-metylamino]-bifenyl
(Fremstillet fra 4-cyano-4'-(4-metoksykarbonyl-butyrylamino)-bifenyl ved metylering med metyljodid)
(22) (4-cyano-4'-[[(2-metoksykarbonyletyl)-tiometyl]-karbonyl]-bifenyl
(Fremstillet fra 4-bromacety1-4'-cyano-bifenyl og 3-merkapto-propionsyre-metylester)
(23) 4-cyano-4'-[2-(metoksykarbohyl-metyltio)-etyl]-
bifenyl
(Fremstillet analogt med (22))
(24) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-tiometyl]-bifenyl
(Fremstillet analogt med (22))
Eksempel 14
4-cyano-4'-[[(3-etoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl]-metyl-oksv1- bifenyl
Til en oppløsning av 7,6 g 4-(karboksymetyloksy)-4'-cyano-bifenyl (fremstillet fra 4-cyano-4'-hydroksy-bifenyl og bromeddiksyre-tert-butylester ifølge Eksempel 13 men med kalium-tert-butylat som base og påfølgende esterspaltning med trifluoreddiksyre) i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes 5,35 g karbonyIdiimidazol, hvorpå blandingen omrøres i 0,5 timer ved romtemperatur. Det tilsettes 5,1 ml piperidin-3-karboksylsyre-etylester og omrøres i 22 timer ved romtemperatur. Tetrahydro-furanet fordampes, residuet tas opp i etylacetat og vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning, 0,1N saltsyre og vann. Etter inndampning av den organiske fase blir residuet tilbake som en olje.
Utbytte: 10,5 g (89% av det teoretiske)
Beregnet: C, 70,39 H, 6,16 N, 7,14
Funnet: 70,12 6,45 7,14
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-cyano-4'-[[(4-etoksykarbonyl-piperidino)-karbonyl]-metyloksy]-b i fenyl
Smp.: 98-100°C
(2) 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 124-125°C
Rf-verdi: 0,61 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 1:1)
(3) 4-cyano-4'-[(3-etoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (4) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino)-karbonyl]-bifenyl (5) 4-cyano-4'-[(4-etoksykarbonyl-piperidino)-karbonylmetyl]-bifenyl (6) 4-cyano-4'-[(3-etoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonylmetyl]-bifenyl (7) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino)-karbonylmetyl]-bifenyl (8) 4-cyano-4'-[(3-etoksykarbonyl-piperidino)-karbonylmetyl]-bifenyl (9) 4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino) -4'-[(4-benzoyloksy-karbonylmetyl-4-hydroksy-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (10) 4-cyano-4'-[(4-metoksykarbonylmetylen-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (11) 4-cyano-4'-[(4,4-bis-metoksykarbonylmetyl-piperidino) - karbonyl]-bifenyl (12) 4-cyano-4'-[(4-sulfometyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl (13) 4-cyano-4'-[[4-(5-tetrazolyl-metyl)-piperidino]-karbonyl]-bifenyl
Eksempel 15
4- cvano- 4'-\( 2- etoksvkarbonvl- etvlamino)- karbonyl1- bifenyl
En blanding av 2 g 4'-cyano-bifenylyl-4-eddiksyre, 1,9 ml N-metyl-morfolin og 100 ml tetrahydrofuran avkjøles til -30°C og tilsettes 1,1 ml klormaursyre-isobutylester. Blandingen omrøres i 1 time, tilsettes 1,3 g /3-alanin-etylester-hydroklorid og omrøres videre i 50 timer ved romtemperatur. Den oppnådde oppløsning røres inn i 3 00 ml 0,5 molar kalium-hydrogensulfatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Etyl-acetatfasen inndampes og tilsettes eter, hvorved produktet utfelles i krystallinsk form.
Utbytte: 1,1 g (39% av det teoretiske)
Smp.: 132-136°C
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-cyano-4'-[(3-etoksykarbonyl-propylamino)-karbonyl]-bifenyl (2) 4-cyano-4'-[[(2-etoksykarbonyl-etylamino)-karbonyl]-bifenyl (3) 4-cyano-4'-[[N-(3-metoksykarbony1-2-propenyl)-N-metylamino]-karbonyl]-bifenyl (4) 4-[[2-benzyloksykarbonyl-l-[[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-aminokarbonyl]-etylamino]-karbonylmetyl]-4'-cyano-bifenyl (5) 4-cyano-4'-[(4-etoksykarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Smp.: 118-120°C
(6) 4-cyano-4'-[(4-dimetylaminokarbonylmetyl-piperidino)-karbonyl]-bifenyl
Eksempel 16
4- cyano- 4'-( 4- metoksykarbonyl- butyrylamino)- bifenyl
6,6 g 4-amino-4'-cyano-bifenyl (smeltepunkt: 171-173°C, fremstillet ved reduksjon av 4-cyano-4'-nitro-bifenyl, som oppnås ved nitrering av 4-cyano-bifenyl med røkende salpetersyre, med hydrogen i nærvær av palladium/kull i etylacetat) og 5,8 g N-etyl-diisopropylamin, oppløses i 70 ml metylenklorid og tilsettes under omrøring 5,6 g glutarsyremonometylester-klorid. Omrøringen fortsettes i 2 timer ved romtemperatur. Den
organiske fase vaskes suksessivt med 0,1N natronlut, 0,1N saltsyre og vann. Etter inndampning av den organiske fase omkrystalliseres residuet fra etanol.
Utbytte: 7,5 g (68% av det teoretiske)
Smp.: 153-155°C
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 3-amino-3'-(5-metoksykarbonyl-valerylamino)-bifenyl
(2) 3-brom-4'-cyano-4-(4-metoksykarbonyl-butyrylamino)- bifenyl (Denne forbindelsen kan også oppnås ved bromering av 4-cyano-4'-(4-metoksykarbony1-butyrylamino)-bifenyl med brom i iseddik) (3) 4-cyano-3',5'-dibrom-4'-(4-metoksykarbonyl-butyrylamino)-bifenyl (4) 3-acetylamino-4'-cyano-4-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-bifenyl (5) 3-benzoylamino-4'-cyano-4-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl (6) 4-cyano-3'-metansulfonylamino-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl (7) 3-benzensulfonylamino-4'-cyano-4-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -bifenyl (8) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-aminosulfonyl]-bifenyl (9) 4-cyano-4'-metoksy-3'-[(4-metoksykarbony1-butyl)-aminosulfonyl]-bifenyl
(Fremstillet fra den intermediært frembragte 5-trimetylsilyl-amino-valeriansyre-trimetylsilylester og påfølgende forestring med metanolisk saltsyre)
R^-verdi: 0,31 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1)
Eksempel 17
4- cyano- 4 ' - f ( 4- metoksykarbonyl- butyl) - sulfonyl] - bifenyl
Til en oppløsning av 4-cyano-4'-(4-metoksykarbony1-butyltio)-bifenyl i en 10:6 blanding av eddiksyreanhydrid og iseddik tilsettes langsomt 30% hydrogenperoksyd ved 90°C. Blandingen oppvarmes i 1 time til, helles over i isvann, nøytraliseres og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfåsene inndampes og residuet renses søylekromatografisk.
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-sulfonylmetyl]-bifenyl (2) 4-cyano-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy)-3'-metyl-sulf onyl-bif enyl
Eksempel 18
3- amino- 4 ' - cyano- 4- ( 5- metoksykarbonyl- pentyloksy) - bifenyl
Fremstillet fra 4-cyano-4'-(5-metoksykarbonyl-pentyloksy) -3 ' -nitro-bif enyl ved hydrering med hydrogen under et trykk på 5 bar i metanol i nærvær av 10% palladium-kull ved romtemperatur.
Eksempel 19
4- cyano- 4'- Tf 4- metoksykarbonylmetyl- piperidino)- metyl]- bifenyl
Fremstillet ved alkylering av piperidyl-4-eddiksyre-metylester med 4-brommetyl-4'-cyano-bifenyl i dimetylformamid i nærvær av diisopropyletylamin.
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-metyl]-bifenyl (2) 4-cyano-4'-[2-(4-metoksykarbonyl-piperidino)-etyl]-bifenyl (3) 4-cyano-4'-[2-(3-metoksykarbonylmetyl-piperidino)-ety1]-bifeny1 (4) 4-cyano-4'-[(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino)-metyl]-bifenyl (5)4-cyano-4'-[2-(3-metoksykarbonylmetyl-pyrrolidino)-etyl]-bifenyl (6) 4-cyano-4'-[2-(3-metoksykarbonyl-piperidino)-etyl]-bifenyl
Eksempel 20
4-cyano-4'-[(2-etoksykarbonyletyl-aminokarbonyl)-amino]-bifenyl
Fremstillet ved omsetning av 4-amino-4'-cyano-bifenyl med 3-isocyanato-propionsyre-etylester i dioksan ved 50°C.
Eksempel 21
4^ cyano- 4'- f( 2- etoksykarbonyletyl)- aminosulfonylaminol- bifenyl
0,68 g 4-amino-4'-cyan-bifenyl og 1,1 g 2-[(2-etoksy-karbonyletyl) -aminosul f onyloksy] -f enol i 5 ml dimetylformamid oppvarmes til 80°C i 15 timer. Dimetylformamidet avdestilleres i vakuum og residuet tas opp i etylacetat. Etter vasking med vann inndampes den organiske fase og det gjenværende residuum renses søylekromatografisk (kiselgel; elueringsmiddel: cyklo-heksan/etylacetat = 7:3)
Utbytte: 0,8 g (62% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; cykloheksan/etylacetat = 7:3)
Eksempel 22
Tørrampulle med 2, 5 mg virkestoff per 1 ml Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol oppløses i vann. Etter påfylling på ampuller, foretas frysetørking.
Oppløsning for fremstilling av bruksferdig oppløsning skjer med vann for injeksjonsformål.
Eksempel 23
Tørrampulle med 3 5 mg virkestoff per 2 ml Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol oppløses i vann. Etter påfylling på ampuller, foretas frysetørking.
Oppløsning for fremstilling av bruksferdig oppløsning skjer med vann for injeksjonsformål.
Eksempel 24
Tabletter med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blandes og granuleres med en vandig oppløsning av (4). Det tørkede granulat blandes med (5). Av denne blandingen presses biplane tabletter med fasett på begge sider og deleskår på den ene side. Tablettdiameter: 9 mm.
Eksempel 25
Tabletter med 350 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blandes og granuleres med en vandig oppløsning av (4). Det tørkede granulat blandes med (5). Av denne blandingen presses biplane tabletter med fasett på begge sider og deleskår på den ene side. Tablettdiameter: 12 mm.
Eksempel 2 6
Kapsler med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1) utgnis med (3). Denne utgnidningen tilsettes under intens blanding til blandingen av (2) og (4).
Denne pulverblandingen fylles over i hård-gelatin-stikk-kapsler av størrelse 3 ved hjelp av en påfyllingsmaskin for kapsler.
Eksempel 27
Kapsler med 350 mg virkestoff
Sammensetning:
(1) utgnis med (3). Denne utgnidningen tilsettes under intens blanding til blandingen av (2) og (4).
Denne pulverblandingen fylles over i hård-gelatin-stikk-kapsler av størrelse 0 ved hjelp av en påfyllingsmaskin for kapsler.

Claims (4)

1. Bif enylderivater,karakterisert vedden generelle formel
hvor TJ1 er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy; X utgjør en cyanogruppe, eller en amino-, aminoalkyl-eller amidino-gruppe, hvor et av hydrogenatomene på ett av nitrogenatomene kan være erstattet med en alkoksy-karbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer, eller med en fenyl-alkoksykarbonylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen; A utgjør en binding, et oksygen- eller svovelatom, en -NR3-CO-, -CO-NR3, -NH-, -S02-, -CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -NR3~CO-NR3- eller -NR3-S02~NR3-gruppe, B utgjør en binding, en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylengruppe med 3 til 7 karbonatomer, eller en fenylen-gruppe; C utgjør en binding, en -CO-, -CO-NR3~, -CO-NR,-(CH.) -RCCR - eller -CO-NR -(CH_) -NRC-gruppe, eller, 3 2' n 5 6 3 2 n 5 ^ccnår et heteroatom i resten A ikke er bundet til det samme karbonatom i resten B som resten C, også et oksygenatom; D utgjør en binding, en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer, en fenylen- eller alkylenfenylengruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen; og E utgjør en karboksygruppe, en (R3)2NCO-gruppe, en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 6 karbonatomer, hvori alkoksydelen il-, 2- eller 3-stilling kan være substituert med en fenylgruppe, eller, i 2- eller 3-stilling med en piperidinogruppe, eller med en piperazinogruppe som i 4-stilling eventuelt er substituert med en rest R5, idet minst én av restene A, B, C eller D ikke utgjør noen binding, resten E ikke følger umiddelbart etter et heteroatom i resten A eller C, og, dersom X utgjør en aminoalkylgruppe, den korteste avstand mellom NH2~gruppen og resten E utgjør minst 12 bindinger; hvor n utgjør tallet 0, 1 eller 2, R3utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer; R5utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en -CO-NR3~alkylenfenylgruppe, hvor alkylendeleh kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, fenylgruppen kan være mono- eller disubstituert med ovenfor nevnte rest R." og R3 er som ovenfor definert; og Ro,, utgjør et hydrogenatom, en hydroksy-, karboksyalkyl-eller alkoksykarbonylalkylgruppe hvor de respektive alkyl- og alkoksydeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; og deres salter, særlig fysiologiske akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
2. Bifenylderivat med den generelle formel I ifølge krav 1, karaterisert ved at den er valgt fra 4-amidino-4'-[(4-karboksymetyl-piperidino)karbonyl]-bifenyl, 4-amidino-4(4-karboksymetyl-piperazino)-karbonyl]-bifenyl, 4-amidino-4'-[(4-karboksy-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-bifenyl, 4-amidino-4 '-[ (4-metoksykarbonylmetyl-piperidino) -karbonyl].-bifenyl, 4-amidino-4'-[(4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-bifenyl og 4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-4'-[(4-metoksykarbonylmetyl-piperidino) -karbonyl]-bifenyl, og dens salter. .
3. Legemiddelkarakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1 og 2 eller et fysiologisk akseptabelt addisjonssalt ifølge derav, eventuelt i tillegg til ett eller flere inerte bæremidler og/eller fortynningsmidler.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge minst et av kravene 1 og 2 for fremstilling av et legemiddel som er egnet til bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, hvor det opptrer mindre eller større celle-aggregater eller hvor celle-matriks-interaksjoner spiller en rolle.
NO920320A 1991-01-24 1992-01-23 Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler NO177852C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4102024A DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1991-01-24 Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920320D0 NO920320D0 (no) 1992-01-23
NO920320L NO920320L (no) 1992-07-27
NO177852B true NO177852B (no) 1995-08-28
NO177852C NO177852C (no) 1995-12-06

Family

ID=6423609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920320A NO177852C (no) 1991-01-24 1992-01-23 Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5597825A (no)
EP (1) EP0496378B1 (no)
JP (1) JPH04334351A (no)
KR (1) KR920014779A (no)
AT (1) ATE128120T1 (no)
AU (1) AU648379B2 (no)
CA (1) CA2059857A1 (no)
DE (2) DE4102024A1 (no)
DK (1) DK0496378T3 (no)
ES (1) ES2079694T3 (no)
FI (1) FI920286L (no)
GR (1) GR3017802T3 (no)
HU (1) HUT60462A (no)
IE (1) IE69973B1 (no)
IL (1) IL100740A0 (no)
MX (1) MX9200269A (no)
NO (1) NO177852C (no)
NZ (1) NZ241355A (no)
TW (1) TW257753B (no)
ZA (1) ZA92464B (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
ATE140225T1 (de) * 1992-04-28 1996-07-15 Thomae Gmbh Dr K Tritiumarkierte fibrinogen-rezeptor-antagonisten, deren verwendung und verfahren zur ihrer herstellung
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
JP3088016B2 (ja) * 1993-03-29 2000-09-18 ゼネカ・リミテッド 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE4326344A1 (de) * 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2122564T3 (es) * 1994-03-26 1998-12-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de bifenilo como antagonistas del receptor 5ht1d.
HRP950558A2 (en) * 1994-11-15 1997-12-31 Scott M. Wilhelm Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
MX9801716A (es) 1995-08-30 1998-05-31 Searle & Co Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido aminobenzoico azaciclico, como antagonistas de integrina.
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
ATE229935T1 (de) 1996-10-11 2003-01-15 Warner Lambert Co Sulfonamid-inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
WO1998016504A2 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company SULFONAMIDE SUBSTITUTED ASPARTIC ACID INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME INHIBITORS
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ES2218866T3 (es) * 1997-11-20 2004-11-16 Teijin Limited Derivados de bifenilamida.
CA2310330A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Biphenylamidine derivatives
DE19819548A1 (de) 1998-04-30 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6420396B1 (en) 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
EP1179344B1 (en) 1999-01-28 2006-09-13 Teijin Limited Release-regulating preparations
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU2868601A (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Ribotargets Ltd Biaryl compounds, their preparation and their use in therapy
CA2403480A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Dupont Displays, Inc. Soluble poly(aryl-oxadiazole) conjugated polymers
US20020183316A1 (en) * 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
AR035425A1 (es) * 2001-01-30 2004-05-26 Teijin Ltd Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo
JP4430941B2 (ja) * 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
US20060100245A1 (en) * 2002-12-19 2006-05-11 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
EP1723132A1 (en) * 2004-02-12 2006-11-22 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
JP4697415B2 (ja) * 2004-09-09 2011-06-08 信越化学工業株式会社 ポリフェニレンエーテルオリゴマー体のスルホン酸塩及びその製造方法
JP4697416B2 (ja) * 2004-10-26 2011-06-08 信越化学工業株式会社 難燃性ポリカーボネート樹脂組成物及びその成型品
JP4697417B2 (ja) * 2004-10-26 2011-06-08 信越化学工業株式会社 難燃性樹脂組成物及びその成形品
MY144590A (en) 2005-07-11 2011-10-14 Wyeth Corp Glutamate aggrecanase inhibitors
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
TW200740729A (en) 2005-10-13 2007-11-01 Wyeth Corp Methods for preparing glutamic acid derivatives
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
WO2011133734A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Bristol-Myers Squibb Company 4 - (5 - isoxazolyl or 5 - pyrrazolyl -1,2,4- oxadiazol - 3 - yl) -mandelic acid amides as sphingosin- 1 - phosphate 1 rreceptor agonists
EP2619190B1 (en) 2010-09-24 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
WO2012115176A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 第一三共株式会社 ３－（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体
WO2012115177A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 第一三共株式会社 Ｎ－［（ビアリールオキシ）アルキルカルボニル］スルホンアミド誘導体
CN102805751B (zh) * 2012-08-27 2014-07-02 澳门科技大学 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821268A (en) * 1970-05-05 1974-06-28 Rorer Inc William H Alpha-acylthio biphenylylacetic acids
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS57179147A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine derivative
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4661522A (en) * 1984-05-24 1987-04-28 Akzo N.V. Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
US4927509A (en) * 1986-06-04 1990-05-22 H-D Tech Inc. Bipolar electrolyzer
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO920320D0 (no) 1992-01-23
DE59203704D1 (de) 1995-10-26
US5736559A (en) 1998-04-07
IE69973B1 (en) 1996-10-16
DE4102024A1 (de) 1992-07-30
TW257753B (no) 1995-09-21
IL100740A0 (en) 1992-09-06
EP0496378B1 (de) 1995-09-20
HUT60462A (en) 1992-09-28
EP0496378A1 (de) 1992-07-29
JPH04334351A (ja) 1992-11-20
CA2059857A1 (en) 1992-07-25
DK0496378T3 (da) 1996-02-05
NZ241355A (en) 1994-07-26
ATE128120T1 (de) 1995-10-15
ZA92464B (en) 1993-07-23
KR920014779A (ko) 1992-08-25
IE920199A1 (en) 1992-07-29
AU1040392A (en) 1992-07-30
FI920286A7 (fi) 1992-07-25
HU9200212D0 (en) 1992-04-28
FI920286A0 (fi) 1992-01-23
MX9200269A (es) 1992-07-01
GR3017802T3 (en) 1996-01-31
NO920320L (no) 1992-07-27
ES2079694T3 (es) 1996-01-16
FI920286L (fi) 1992-07-25
NO177852C (no) 1995-12-06
AU648379B2 (en) 1994-04-21
US5597825A (en) 1997-01-28
US5922763A (en) 1999-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177852B (no) Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler
US6037472A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
EP0381033B1 (de) Carbonsäure- und Sulfonsäureamide
EP0820991B1 (de) Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US5624956A (en) Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
EP0906094B1 (en) Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
DE4326465A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO174806B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av cykliske iminoderivater
DE10102322A1 (de) Phenylderivate
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
NO179322B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser
MXPA05005977A (es) Derivados de (2-amino-fenil)-amida del acido arilen-carboxilico como agentes farmaceuticos.
DE19544686A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
US20040039040A1 (en) Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
CZ208795A3 (en) Antagonists of adhesion receptors
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK2962003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
MXPA06003382A (es) Derivado de carboxamida de tipo amida.
NO166177B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminometyl-5,6,7,8-tetrahydronaftyloksyeddiksyrer.
DE19754490A1 (de) Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU199409B (en) Process for producing n-(substituted phenyl)-benzoilamide derivatives and pharmaceutical compositions with antispasmodic effect and comprising the compounds
US3531488A (en) Disulphonamides