SK121397A3 - Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use - Google Patents
Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK121397A3 SK121397A3 SK1213-97A SK121397A SK121397A3 SK 121397 A3 SK121397 A3 SK 121397A3 SK 121397 A SK121397 A SK 121397A SK 121397 A3 SK121397 A3 SK 121397A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- piperidin
- compound
- amino
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title abstract description 5
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- -1 hydroxy, benzyloxy, methylthiomethyl Chemical group 0.000 claims description 85
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 11
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 11
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 51
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 51
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 44
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- IMJMKKJFVNMUQR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(N)=O)C(=O)N(CC)C2=C1 IMJMKKJFVNMUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWQRAGBOSRDHGZ-UHFFFAOYSA-N carbazole-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XWQRAGBOSRDHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRJGZTSNHOTHBH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-propan-2-ylbenzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(N)=O)C(=O)N(C(C)C)C2=C1 RRJGZTSNHOTHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYANCKXYEZLVQU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxy-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(O)=O)=C(OC)NC2=C1 PYANCKXYEZLVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- CPZQGQQWSYKLMQ-UHFFFAOYSA-N methyl carbazole-9-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 CPZQGQQWSYKLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- FLQPYEOKVZYXRL-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)CCN1CC1=CC=CC=C1 FLQPYEOKVZYXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MICCLORZAKOCCA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-phenylpropanoyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 MICCLORZAKOCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=O JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)O)C2=C1 AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCFJSWISQLQWTQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(N)C=C(Cl)C=C1C(O)=O BCFJSWISQLQWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDZBAXLIHRBNOV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 SDZBAXLIHRBNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKXECYKAHFJMN-UHFFFAOYSA-N C1CC(C(OC(N)=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CC(C(OC(N)=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEKXECYKAHFJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUGYIWBPGYDBFV-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C)CN(CC1)CCC1C(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1N Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C)CN(CC1)CCC1C(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1N JUGYIWBPGYDBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UICLVGVVKNHSTC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC(CCSC)CN1CCC(CN)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCSC)CN1CCC(CN)CC1 UICLVGVVKNHSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAZDVKXFNBCAF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CO)CCN1C(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTAZDVKXFNBCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VDMZYXYUTVHUQM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(CC(=O)OC)CN1CCC(CN)CC1 VDMZYXYUTVHUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JZPADEHVYUKXRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 JZPADEHVYUKXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAELGXUTMAYAOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 AAELGXUTMAYAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCXBSRXKHJIVCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CO)CCN1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 UCXBSRXKHJIVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methyl 5-amino-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCCO2 AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-benzimidazolinone Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CC)C2=C1 CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- STBCBZXANATJJN-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynylpiperidine Chemical compound CC#CN1CCCCC1 STBCBZXANATJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)N)C2=C1 UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXRHAACRPUBIC-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-3-ylacetate Chemical group OC(=O)CC1CCCNC1 WKXRHAACRPUBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NKVUYEGKHRDEBB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O NKVUYEGKHRDEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(CC)C2=C1 OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- VVJAYRSNTATPDS-UHFFFAOYSA-N C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(CC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(CC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VVJAYRSNTATPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- LCHFEQIBNZQIES-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC(CN1CCC(CC1)COC(=O)C2=C(NC3=C2C=C(C=C3)F)OC)COCC4=CC=CC=C4 Chemical compound CCOC(=O)NC(CN1CCC(CC1)COC(=O)C2=C(NC3=C2C=C(C=C3)F)OC)COCC4=CC=CC=C4 LCHFEQIBNZQIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXMTNBCRFKSTD-UHFFFAOYSA-N CCOC(CN1CCC(CC1)C(=O)N)C(C2=CC=CC=C2)NC(=O)O Chemical compound CCOC(CN1CCC(CC1)C(=O)N)C(C2=CC=CC=C2)NC(=O)O WZXMTNBCRFKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557766 Guthriea Species 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- HWGFYJBDYRACHK-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]piperidin-4-yl]methyl n-(2-aminophenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C)CN(CC1)CCC1COC(=O)NC1=CC=CC=C1N HWGFYJBDYRACHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQUXPIMCAXLKA-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]piperidin-4-yl]methyl n-(2-nitrophenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C)CN(CC1)CCC1COC(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FMQUXPIMCAXLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQWRUOLYVYSANI-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]phenyl]methyl N-(propan-2-ylamino)carbamate Chemical compound CC(C)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1N1CCC(CN)CC1 YQWRUOLYVYSANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical group 0.000 description 1
- NIZOMQRNAXJPRC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(aminomethyl)-3-[4-[(2-nitrophenyl)carbamoyloxymethyl]piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)NC(=O)OCC1CCN(CC1)CC(CN)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NIZOMQRNAXJPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFCVDUPTYHRPE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(aminomethyl)-3-[4-[carbamoyloxy-(2-nitrophenyl)methyl]piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C(C1CCN(CC1)CC(CN)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)OC(=O)N FGFCVDUPTYHRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNKFDHLIIHJNPY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methyl-3-[4-[(2-nitrophenyl)carbamoyloxymethyl]piperidin-1-yl]-3-oxopropanoate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)NC(=O)OCC1CCN(CC1)C(C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O CNKFDHLIIHJNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BZOFADPKZITKGT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)C(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BZOFADPKZITKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKPCDODVGIVGU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-amino-1-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC(CC(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VPKPCDODVGIVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- RCENRFKQKSIRLA-UHFFFAOYSA-N carbazole-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 RCENRFKQKSIRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAAYKNIAWYQNO-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[1-[4-[[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]piperidin-1-yl]-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)NCC2CCN(CC2)CC(CC2=CC=CC=C2)NC(=O)OCC)C=C1Cl)OC ZIAAYKNIAWYQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMJALNYQBKRMW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(NC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 WZMJALNYQBKRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZLUSIHEXFNTD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(=O)OC)C(=O)N1CCC(C(N)=O)CC1 APZLUSIHEXFNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XLZLKQFDGZGABV-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl 1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C(=O)OC1CCNCC1 XLZLKQFDGZGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- PIIHCKJOVUBHBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[5-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-5-sulfanylidenepentan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC(CCC(=S)N1CCC(CC1)C(N)=O)C PIIHCKJOVUBHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYSCIKPAYJQAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CO)CCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 ZLYSCIKPAYJQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQJEOJFVRRMRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-phenylmethoxypropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCC(C(N)=O)CC1 BYQJEOJFVRRMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Disubstituované estery a amidy 1,4-piperidínu s antagonistickou aktivitou voči 5-HT4, spôsob ich výroby a ich použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa vzťahuje na nové farmakologicky aktívne deriváty disubstituovaného 1,4-piperidínu, na postupy na ich prípravu a na farmaceutické prípravky, v ktorých sú obsiahnuté. Nové zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, majú vysokú afinitu a špecificitu voči serotoninergným 5-HT4 receptorom. Sú schopné potláčať, buď na centrálnej alebo na periférnej úrovni, účinky sprostredkované aktiváciou tohto typu receptorov. Tieto zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, sa môžu definovať ako nové antagonisty in vitro a in vivo voči 5-HT4 receptorom.
Doterajší stav techniky
5-HT4 receptory patria do početnej skupiny serotonínergných receptorov a patria medzi tie, ktoré boli objavené, farmakologicky charakterizované a klónované iba nedávno. Po ich prvej identifikácii v konkrétnych oblastiach CNS morčiat [Dumuis a spol.; Mol. Pharmacol. (1988), 34 880; Bockaert a spol.; Trends Pharmacol. Sci. (1992), 13, 141] serotonínergné receptory boli zistené aj v iných oblastiach, buď centrálnych alebo periférnych (tenké črevo, predsieň srdca, hltan, hrubé črevo, močový mechúr a nadobličky) rôznych druhov vrátane človeka [Craig a spol.; Brit. J. Pharmacol. (1989) 96, 246 P; Craig a spol.; Pharmacol. Exp. Ther. (1990), 352, 1378; Kauman a spol.; Brit. J. Pharmacol. (1989), 98, 664 P; Hoyer a spol.; Pharmacológical Reviews (1994), 46, 157]. Prítomnosť týchto receptorov v rôznych orgánoch a tkanivách umožňuje, že zlúčeniny schopné blokovať účinky ich hyperstimulácie možno výhodne využiť v liečbe a v profylaxii rôznych patologických situácií.
Napríklad, pretože stimulácia predsieňových srdcových 5-HT4 receptorov okrem vyvolávania inotropných a chronotropných pozitívnych účinkov je zodpovedná za arytmie pozorované v niektorých experimentálnych podmienkach [Kauman a spol.; Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharmacol. (1944), 349, 331], antagonistov týchto receptorov možno použiť v špecifickej liečbe porúch srdcového rytmu, ako je napríklad fibrilácia predsiení a iné typy arytmií. Pretože v gastrointestinálnom trakte 5-HT4 receptory sprostredkujú prokinetický a sekretorický účinok serotonínu [Kilbinger a spol.; NaunynSchmiedeberg ’ s Árch. Pharmacol. (1992), 345, 270; Burleigh; Eur. J. Pharmacol. (1991), 202, 277], dá sa navrhnúť, aby použitie antagonistov 5-HT4 v liečbe porúch bolo spojené so zmenenou pohyblivosťou čriev alebo sekréciou, ako je napríklad syndróm dráždivého čreva (IBS), najmä u tých foriem IBS, ktoré sú kombinované s hnačkovými stavmi. Prítomnosť 5-HT4 receptorov v centrálnej nervovej sústave buď u potkanov alebo u ľudí nie je všeobecne rozšírená, ale je obmedzená na určité oblasti [Vaeber a spol.; Neuro Report (1993), 4, 1239; Monferini a spol.; Life Sci. (1993), 52, 61] ako je napríklad hippokampus, čelná kôra, bazálne gangliá a limbické štruktúry. Zlúčeniny schopné kontrolovať zmenenú stimuláciu 5-HT4 receptorov v centrálnej nervovej sústave sa môžu preto použiť v oblasti psychiatrie a neurológie ako je napríklad terapeutická liečba úzkosti, depresie, psychózy, kognitívnych porúch, pohybových porúch a migrény. Okrem toho, odkedy bolo opísané [Panocka a spol., Pharmacol. Biochem. Behav. (1995), 52, 255], že 5-HT4 receptory čiastočne sprostredkujú účinok 5-HT pri kontrole príjmu etanolu, antagonisty 5-HT4 by mohli byť užitočné pri liečbe alkoholizmu. 5-HT4 receptory sa zúčastňujú aj na kontrole iných funkcií močopohlavnej a adrenálnej sústavy, kde sa zdá, že sprostredkujú uvoľňovanie steroidných hormónov [Lefebre a spol.; Neuroscience (1992), 47, 999]. Preto patologické stavy charakterizované zmenenou sekréciou hormónov alebo neschopnosť zadržať moč by tiež mohli byť liečené zlúčeninami, ktoré sú schopné blokovať 5-ΗΤ4 receptory.
VO 94/08965 opisuje N-alkylpiperidinyl-4-metyl karboxylové estery/amidy systémov s kondenzovanými kruhmi, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči 5-HT^. VO 93/18027 opisuje antagonistov voči 5-HT^ receptorom odvodené z heterocyklického jadra vrátane benzimidazolónového zoskupenia, ktoré je v našich zlúčeninách iba generickým substituentom. EP 501.322 opisuje indoly substituované 3- piperidinylmetylkarboxylátom, ktoré sú antagonistami 5-hydroxytriptamínu (5-HT). V J. Med. Chem., 1993, 36, 4121-4123, sa opisuje (1butyl-4-piperidinyl)metyl-8-amino-7-chlór-1,4-benzodioxán-5karboxylát, ktorý je kvartérnou soľou.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je zistenie novej triedy zlúčenín s vysokou afinitou a selektivitou voči 5-HT4 receptorom a môže byť preto použitá v liečbe porúch srdcového rytmu a pohyblivosti čriev ako je IBS, úzkosť, depresia, psychózy, kognitívne poruchy, poruchy pohyblivosti, alkoholizmus a migréna. Tento vzorca (I):
vynález sa vzťahuje na zlúčeninu všeobecného
A-CO-X-CHg
-f N“CH2-Cq •NH-CO-Y (I) ch2-r kde
A predstavuje skupinu zvolenú z nasledovných možností: - substituovaný fenyl vzorca
(a)
Ί J v ktorom R je C-£_3 alkoxy a R je halogén;
- bi- alebo tricyklický heterocyklus zvolený z nasledovných možností:
v ktorých R3 je vodík alebo halogén, R4 je vodík alebo C-^_3 alkyl, R^ je vodík alebo C^_3 alkoxy, R^ je vodík alebo priamy alebo rozvetvený C-^g alkyl;
X predstavuje kyslík alebo NH;
Y predstavuje skupinu vzorca -OR7 alebo NHR7, kde R7 j e C-^_3 alkyl, aryl alebo aralkyl;
R predstavuje vodík, fenyl, hydroxy, benzyloxy, metyltiometyl, 3-indolyl metoxykarbonyl alebo karbamoyl; a kyslé adičné soli s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
V tejto špecifikácii výraz C-^_3alkyl označuje priamy alebo rozvetvený reťazec ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl alebo i-propyl. Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód, osobitne fluór, chlór. Výraz C^_3 alkoxy znamená metoxy, etoxy alebo propoxy. Ak v zlúčeninách vzorca (I) R^ predstavuje priamy alebo rozvetvený alkyl, môže to byť napríklad metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, butyl, pentyl, hexyl, 2-metylpentyl a podobne. Ak R' predstavuje aryl, môže to byť napríklad fenyl. Ak R'predstavuje aralkyl, môže to byť napríklad benzyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú jeden asymetrický uhlíkový atóm a preto môžu existovať ako opticky aktívne enantioméry s konfiguráciou R alebo S, alebo ako racemická zmes. Hoci v príkladoch sú zlúčeniny opísané a rozlišované ako jednotlivé enantioméry R alebo S, má sa to chápať tak, že vynález sa vzťahuje na všetky optické izoméry a ich racemické zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno napríklad pripraviť nasledovnými postupmi, ktoré sú ďalším predmetom tohto vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde X. predstavuje kyslík a A, R, a Y sú ako je to definované vyššie, možno pripraviť podľa Schémy 1 uvedenej nižšie.
Schéma 1
A-COO-CH2
H-CH2-CH-HH-C0-Y
CHR (I)
Intermediárne amíny vzorca (VI), kde A je ako je to definované vyššie a R predstavuje vodík, fenyl, metyltiometyl a 3-indolyl, reagujú s izokyanatanmi vzorca R'NCO alebo s chlórmravčanmi vzorca R^OCOCl kde R^ je ako to je definované vyššie. Reakcia na prípravu močovinových zlúčenín prebieha v rozpúšťadle, ktoré môže.byť toluén, tetrahydrofurán, etanol, metanol, výhodne etanol, pri teplote od 0°C do refluxnej teploty rozpúšťadla, výhodne pri izbovej teplote.
Reakcia na prípravu karbamátov prebieha v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán, dietyléter alebo chloroform, výhodne tetrahydrofurán v prítomnosti kyslého akceptora ako je napríklad pyridín alebo trietylamín pri teplote v rozpätí od 0°C po refluxnú teplotu rozpúšťadla, výhodne pri izbovej teplote.
Vo výhodnom prípade, ak R predstavuje hydroxyskupinu, zlúčeniny vzorca (I) možno pripraviť z tých istých prekurzorov vzorca (VI), v ktorých A je ako to je definované vyššie a R predstavuje prekurzor hydroxy funkcie ako je napríklad benzyloxyskupina. V tomto prípade, po transformácii na ureidové alebo karbamoylové deriváty realizovanej podľa postupov a spôsobov uvedených vyššie nasleduje zbavenie ochrany chránenej hydroxyskupiny. Je známych niekoľko spôsobov odstránenia ochrany 0-benzylalkoholov (pozri napríklad Protective Groups in Organic Synthesis, T. V. Green, P. G. M. Vuts, John Viley, 1991, str. 10 až 142). Osobitne výhodné sú redukčné postupy s vodíkom alebo s jeho prekurzormi ako je napríklad cyklohexén alebo mravčan amónny v prítomnosti vhodných katalyzátorov, výhodne Pd/C. V inom osobitnom prípade, ak R predstavuje karbamoylskupinu, zlúčeniny vzorca (I) možno pripraviť z tých istých prekurzorov (VI), v ktorých A je ako to je definované vyššie a R predstavuje karbamoylovú prekurzorovú skupinu, ako je napríklad alkoxykarbonyl, výhodne metoxykarbonyl. V tomto prípade po transformácii na deriváty močoviny a karbamátu uskutočnenej podľa už opísaných postupov nasleduje proces amonolýzy plynným čpavkom zavedeným do reakčnej zmesi obsahujúcej protické alebo aprotické polárne rozpúšťadlo, výhodne metanol alebo aceto7 nitril pri teplote v rozpätí od 0°C do 30°C.
Medziprodukty vzorca (VI) možno pripraviť z prekurzorov vzorca (V), kde A a R sú ako to je definované vyššie a Z predstavuje vhodnú aminoochrannú skupinu, ako je napríklad t-butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl podľa tradičných spôsobov na odstránenie ochranných skupín (napríklad Protective Group in Organic Synthesis, vyd. T. V. Green a P. G. M. Vuts, John Viley, 1991, str. 309 až 405) zvolených vhodne podľa samotnej ochrannej skupiny a ostatných funkčných skupín prítomných v substráte. Napríklad t-butoxykarbonylskupina môže byť ľahko odstránená reakciou zlúčeniny s bezvodou plynnou kyselinou chlorovodíkovou, v prítomnosti nepolárneho inertného rozpúšťadla ako je napríklad dietyléter alebo octan etylnatý pri teplote medzi -10°C a izbovou teplotou, výhodne okolo 0°C.
Zlúčeniny vzorca (V) možno pripraviť z prekurzorov vzorca (IV), v ktorom A, R a Z sú ako to je definované vyššie, s použitím známych selektívnych redukčných postupov vhodne zvolených spomedzi tých, ktoré sa vyznačujú vysokou reaktívnosťou voči amidoskupine ktorá sa má redukovať, v spojení s neaktívnosťou voči iným funkčným skupinám prítomným v týchto medziproduktoch (IV), sú to predovšetkým karboxylestery a karbamáty. Osobitne výhodný je postup založený na bóranovom komplexe v tetrahydrofuráne pri teplote medzi izbovou teplotou a refluxnou teplotou rozpúšťadla, výhodne pri 50°C.
Zlúčeniny vzorca (IV) možno pripraviť reakciou esterov vzorca (II), v ktorom A je ako to je definované vyššie, s kyslými medziproduktami vzorca (III), kde R a Z sú ako to je definované vyššie. Zlúčeniny vzorca (III) sú aminokyseliny chránené na dusíkovom atóme a sú komerčne dostupné v absolútnej konfigurácii D alebo L. Reakcia prebieha v polárnom alebo nepolárnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne, po aktivácii karboxylovej skupiny aminokyseliny, napríklad prostredníctvom 1,1-karbonyldiimidazolu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde X je kyslík, A predstavuje benzimidazolón (d), v ktorom R8 je ako to je definované vyš8 šie, alebo indol (c); kde R3, R4, R$ a Y sú ako to je definované vyššie, sú lepšie špecifikované vo vzorcoch (Id) a (Ic), a môžu sa pripraviť podľa Schémy 2 uvedenej nižšie.
Schéma 2
HH- 2
Schéma 2 - pokračovanie
Intermediárne amíny vzorca (XIII), v ktorom R je vodík, fenyl, metyltiometyl a 3-indolyl, sa prekonvertujú na močoviny alebo karbamáty vzorca (Id) reakciou s izokyanatanmi R NCO alebo chlórmravčanmi vzorca R OCOC1 podlá už opísaných postupov. V osobitnom prípade, v ktorom R^ je iné než vodík, výsledné zlúčeniny sa ďalej alkylujú prostredníctvom alkylačného činidla vzorca RdQ, kde Q predstavuje halogénový atóm, výhodne chlór alebo bróm, v prítomnosti aktivačného činidla ako je napríklad NaH, NaNH2, KOH alebo NaOH, výhodne NaH. Použité rozpúšťadlo je všeobecne nepoláme alebo polárne inertné rozpúšťadlo, výhodne tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Reakčná teplota je od 10°C do 80°C, výhodne pri izbovej teplote. Medziprodukty vzorca (XIII) možno pripraviť z prekurzorov vzorca (XII), kde R a Z sú ako to je definované vyššie, podľa tradičných postupov na odstránenie ochrany aminoskupiny.
Zlúčeniny vzorca (XII) možno získať cyklizáciou zlúčenín vzorca (XI), v ktorom R a Z sú ako to už bolo definované, fosgénom alebo jeho bezpečnejšími derivátmi ako je napríklad difosgén alebo trifosgén, alebo karbonyldiimidazol v inertných rozpúšťadlách ako je napríklad tetrahydrofurán, éter, metylénchlorid, výhodne tetrahydrofurán. Reakčná teplota môže byť v rozpätí od 0°C do 60°C, výhodne 40°C.
Zlúčeniny vzorca (XI) možno pripraviť redukciou nitroderivátov (X), kde R a Z sú ako to je definované vyššie, s použitím vhodných činidiel a postupov, ktoré neovplyvnia ostatné funkčné skupiny prítomné v zlúčeninách a predstavované funkciami Z a R. Výhodné je najmä použitie SnC^.I^O ako redukčného činidla v alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol, voliteľne obsahujúci vodu, výhodne EtOH 95%. Rozpätie reakčnej teploty je od 40°C do refluxnej teploty rozpúšťadla, výhodne 70°C.
Zlúčeniny vzorca (X) možno pripraviť reakciou aminoalkoholu vzorca (IX), kde R a Z sú ako to je definované vyššie, s o-nitrofenylizokyanatanom v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán a toluén, výhodne tetrahydrofurán, pri teplote v rozpätí od izbovej teploty do refluxnej teploty rozpúšťadla, výhodne pri 60°C.
Zlúčeniny vzorca (IX) možno pripraviť z prekurzorového alkoholu vzorca (VIII), kde R a Z sú ako to je definované vyššie, podľa už uvedených selektívnych redukčných postupov, ktoré sú vysoko špecifické pre amidoskupinu, napríklad bóranový komplex v tetrahydrofuráne, ako je to opísané vyššie.
Zlúčeniny vzorca (VIII) možno získať reakciou 4-hydroxymetylpiperidínu (VII) s už uvedenou aminokyselinou s konfiguráciou D alebo L, výhodne chránené na dusíkovom atóme (III). Táto reakcia prebieha v nepolárnom alebo polárnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne, po vhodnej aktivácii karboxylovej funkčnej skupiny aminokyseliny pomocou 1,1-karbonyldiimidazolu. Podľa ďalšej voľby, ak v zlúčeninách vzorca (I) X je stále kyslík a A predstavuje indol (c), kde R3, R4 a R$ sú ako to je definované vyššie, sú lepšie identifikované vo vzorci (Ic) a možno ich pripraviť ako to je špecifikované v Schéme 2. Medziprodukty vzorca (XIV), kde
R, R3, R4 a R3 sú ako to je definované vyššie, sa transformujú na zlúčeniny (Ic) podľa už opísaných postupov s použitím izokyanatanov vzorca R NCO alebo chlórmravčanov vzorca
7
R OCOCl, kde R je ako to je definované vyššie.
Na druhej strane, intermediärne amíny (XIV) sa získavajú z prekurzorov (XV), kde R3, R4, R3, R a Z sú ako to je definované vyššie podľa už opísaných postupov na odstránenie ochrany aminokyselín.
Medziprodukty (XV), v ktorých R3 je alkoxy, možno pripraviť z prekurzorov vzorca (XVI), kde R3, R4, R a Z majú význam ako to je uvedené vyššie, podľa alkoxylačného postupu. Najprv, oxidačné činidlo, ako je napríklad N-chlórsukcinimid, v inertnom halogenovanom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchloríd alebo chloroform, aktivuje indolylové jadro; potom sa proces ukončí použitím vhodného alkylalkoholu ako je napríklad metanol alebo etanol. Obe fázy procesu prebiehajú pri teplote v rozpätí medzi 0°C a 50°C, výhodne pri izbovej teplote.
Zlúčeniny (XVI) možno získať reakciou indolkarboxylovej kyseliny vzorca (XVII), kde R3 a R4 sú ako to je definované vyššie, s aminoalkoholom vzorca (IX), kde R a Z sú ako to je opísané vyššie. Esterifikácia prebieha aktiváciou karboxylovej funkcie použitím anhydridu, napríklad trifluóracetanhydridu a kyseliny metánsulfónovej pri teplote nižšej ako je izbová teplota, výhodne medzi 0°C a -5°C. Proces sa ukončí pridaním alkoholovej zložky a zvýšením teploty na 50° až 60°C. Použité rozpúšťadlo je všeobecne halogenované rozpúšťadlo, buď chloroform alebo metylénchloríd.
Zlúčeniny vzorca (I). kde X je NH a A, R a Y sú ako to je definované vyššie, možno pripraviť so syntetickými krokmi ako to je uvedené v Schéme 3.
Schéma 3
ll2N-CII2 + Λ-CO-W
Λ-CONII-Ctl,_/ \
| (XX 1 Y) | NIICOY n | /(XXI) |
| Λ-CONII-CH |
NH.
NIICOY H
Intermediárne amíny vzorca (XVIII), kde A je ako to je definované vyššie a R predstavuje vodík, fenyl, metyltiome*7 tyl a indolyl, reagujú s izokyanatanmi vzorca R NCO alebo s chlórmravčanmi R OCOC1, kde R je ako to je definované vyššie. Použité postupy sú podobné tým, ktoré už boli opísané .
Vo výhodnom prípade, ak R predstavuje hydroxyskupinu, zlúčeniny vzorca (I) možno pripraviť z tých istých prekurzorov vzorca (XVIII), kde A je ako to je definované vyššie a R predstavuje prekurzor hydroxylovej skupiny ako je napríklad benzyloxyskupina. V tomto prípade po transformácii na deriváty močoviny alebo karbamátu, uskutočnenej ako to už bolo opísané, nasleduje odstránenie ochrany hydroxyskupiny ako to je špecifikované vyššie. V inom osobitnom prípade, ak R predstavuje karbamoylskupinu, zlúčeniny vzorca (I) možno pripraviť z tých istých prekurzorov vzorca (XVIII), v ktorom A je ako to je definované vyššie a R predstavuje prekurzor karbamoylskupiny, ako je napríklad alkoxykarbonyl, výhodne metoxykarbonyl. Po konverzii na deriváty močoviny alebo karbamátu nasleduje amonolýza, ako to už bolo opísané.
Medziprodukty vzorca (XVIII) možno pripraviť z prekurzorov vzorca (XIX), kde A a R sú ako to je definované vyššie a Z predstavuje vhodnú aminoprotektívnu skupinu, ako je napríklad t-butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl, podľa už opísaných postupov na odstránenie ochrany.
Zlúčeniny vzorca (XIX) možno pripraviť reakciou amínov vzorca (XX), kde R a Z sú ako to je definované vyššie, so zlúčeninami vzorca (XXI), kde V je vhodná eliminovaná skupina ako je chlór alebo imidazol. Reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle ako je dietyléter, tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform, toluén, výhodne tetrahydrofurán v prítomnosti organickej bázy ako je napríklad trietylamín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecén (DBU) pri teplote v rozpätí od 10°C do refluxnej teploty rozpúšťadla, výhodne 40°C.
Medziprodukty vzorca (XXI) naopak možno získať z komerčne dostupných medziproduktov alebo ich možno pripraviť podľa postupov známych z literatúry reakciou s fosgénom ale- ι4 bo, lepšie, s ich derivátmi ako sú napríklad trichlórmetyl chlórmravčany alebo bis(trichlórmetyl)karbonát v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad toluén alebo tetrahydrofurán pri teplote v rozpätí od 0°C do 70°C.
Zlúčeniny vzorca (XX) možno získať z medziproduktov vzorca (XXII), kde R a Z sú ako to je definované vyššie, podľa vyššie opísaných selektívnych redukčných postupov ako je napríklad použitie bóranového komplexu v tetrahydrofuráne. V osobitnom prípade, v ktorom v zlúčeninách vzorca (XX) R je karbamoylskupina a Z je ako to je definované vyššie, možno ich získať z tých istých zlúčenín vzorca (XXII), kde Z je ako to je definované vyššie a R predstavuje alkoxykarbonylskupinu ako je napríklad metoxykarbonyl. Po redukcii nasleduje amonolýza uskutočnená s použitím činidiel a postupov už opísaných.
Medziprodukty vzorca (XXII) sa pripravujú reakciou izonipekotamidu (XXIII) s medziproduktami vzorca (III), kde Z a R sú ako to je definované vyššie. Tieto zlúčeniny (III) sú aminokyseliny, v ktorých aminofunkcia je chránená skupinou Z a sú komerčne dostupné v konfigurácii D alebo L. Reakcia prebieha v nepolárnom alebo polárnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne, v prítomnosti vhodného aktivačného činidla karboxylovej funkcie aminokyselín, ako je napríklad 1,1-karbonyldiimidazol. Podobne, zlúčeniny vzorca (I), obsiahnuté v Schéme 3, možno pripraviť reakciou amínov vzorca (XXIV), kde R a Y sú ako to už bolo opísané, s medziproduktami (XXI), v ktorých A a V majú význam uvedený vyššie. Reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform, toluén, výhodne tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej bázy ako je napríklad trietylamín alebo DBU pri teplote v rozpätí od 10°C do refluxnej teploty rozpúšťadla, výhodne 40°C. Medziprodukty (XXIV) sa pripravujú z amidov vzorca (XXV), kde R a Y majú uvedený význam, podľa už uvedených selektívnych redukčných postupov, napríklad s použitím bóranového komplexu v tetrahydrofuráne. Zlúčeniny vzorca (XXV) možno pripraviť a amínov (XXVI), kde R má význam uve15 dený vyššie, podľa už opísaných reakcií s izokyanatanmi alebo chlórmravčanmi vzorca R7NCO alebo R7OCOC1. Napokon, medziprodukty (XXVI) možno pripraviť prekurzormi vzorca (XXII), v ktorom Za R majú význam uvedený vyššie, podľa vhodného postupu na odstránenie ochrany aminofunkcie, ako to už bolo špecifikované.
Zlúčeniny vzorca (I), predmet tohto vynálezu, majú, ako to bolo uvedené vyššie, a symetrický uhlíkový atóm. Preto môžu existovať ako dva opticky aktívne enantioméry s opačnou konfiguráciou. Tieto dve enantiomérne formy finálnych zlúčenín (I) možno získať z prekurzorových medziproduktov vzorca (III) s už preddefinovanou absolútnou konfiguráciou R alebo S a podľa reakcií opísaných v Schéme 1, 2 a 3 podľa postupov schopných udržiavať konfiguráciu v chirálnom strede. Podobne, také isté enantiomérne finálne formy (I) možno získať podľa konvenčných a dobre známych spôsobov, ktoré predpokladajú odseparovanie opačných foriem, priamo na finálnych zlúčeninách alebo na syntetických vhodných medziproduktoch s bázickou funkciou. Tieto spôsoby na odseparovanie racemických zmesí na jednotlivé enantioméry pozostávajú z jednoduchých alebo opakovaných rekryštalizácií solí získaných z finálnych zlúčenín alebo z bázických medziproduktov s opticky aktívnou kyselinou, ako je napríklad kyselina d-gáforsulfónová, d- alebo 1-vínna a d- alebo 1-0,0-ditoluoylvínna. Použité rozpúšťadlá sú všeobecne alkoholové rozpúšťadlá obsahujúce rôzne množstvá vody.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pripravené podľa spôsobov opísaných vyššie, možno voliteľne prekonvertovať na príslušné netoxické, fyziologicky prijateľné anorganické alebo organické kyslé adičné soli, napríklad konvenčnými spôsobmi ako napríklad reakciou zlúčenín ako báz, voliteľne rozpustených vo vhodnom rozpúšťadle s roztokom príslušnej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Príklady netoxických fyziologicky prijateľných kyslých adičných solí sú príklady vytvorené s kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, maleínovou, fumarovou, citrónovou, vínnou, metánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, octovou, benzoovou, jan16 tárovou, glukónovou, mliečnou, aminooctovou, jablčnou, mukónovou, glutámovou, izetionovou, fosforečnou, askorbovou alebo sulfámovou. Osobitne výhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, maleínová, fumarová a metánsulfónová.
Výhodnými zlúčeninami podľa tohto vynálezu, v dôsledku ich lepšej aktivity ako antagonistov 5-HT4 receptorov, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je skupina (c) alebo (d), R3 je halogén, R4 je vodík alebo C-^_3 alkyl, R3 je C-£_3 alkoxy, R^ je priamy alebo rozvetvený g alkyl, X je kyslík alebo NH, Y je OR^, kde R? je alkyl, aryl alebo aralkyl, R je vodík, hydroxy, benzyloxy alebo karbamoyl.
Farmakológia
Afinita zlúčenín vzorca (I) k 5-HT4 serotonínergným receptorom bola testovaná in vitro v štúdiách väzby receptorov v striate, tkanive bohatom najmä na 5-HT4 receptory.
Štúdie väzby receptorov
Tieto štúdie 5-HT4 receptorov sa vykonali, aby sa určila afinita testovaných zlúčenín.
Príprava tkaniva
Striatum z ošípaných bolo odstránené, vyčistené a homogenizované (váha/objem,1:70) v homogenizátore Ultra-Turrax pri maximálnej rýchlosti po dobu 30 s, potom ešte v homogenizátore Potter-Elvehjem (30 cyklov) v 50 mM pufri Hepes, pH 7,4 a potom bolo prefiltrované cez dve vrstvy syrového koláča.
Väzbové experimenty
Väzbové krivky pre jednotlivé zlúčeniny boli odvodené nepriamo z kompetičných experimentov proti 0,1 nM [ H]-GR 113808.
Alikvotné objemy (1 ml) homogenátu sa inkubovali 30 min pri 37°C v prítomnosti značkového ligandu a rôznych koncentrácií neznačených ligandov.
Inkubácia bola zastavená rýchlou filtráciou s použitím
1Ί automatického zariadenia (1H-110 Inotech). Filtre (Inotech, filter zo sklených vláken, typ G7) sa potom preniesli do scintilačných nádobiek obsahujúcich 4 ml Filter Count (Packard) a prítomná rádioaktivita sa odmerala kvapalnou scintilačnou spektrometriou (Kontron Betamat V) . Testy sa robili v troch paralelách a nešpecifická väzba bola definovaná ako rádioaktivita viazaná alebo zachytená vo filtri, ak inkubačné médium obsahovalo 10 μΜ BIMU 0001 (3-etyl-2,3-dihydro-2oxo-benzimidazol-1 (3a-tropyl karboxamid) . Nešpecifická väzba bola asi 10 až 15%. Inhibičná konštanta (Ki) sa vypočítala po korekcii na posun v obsadenosti rádioligandu podlá rovnice Chenga a Prusoffa (Biochem. Pharmacol. 22, 3099,
1973).
Výsledky väzbovej afinity receptoru niektorých zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka - Afinita 5-HT^ receptoru (striatum ošípaných)
| Zlúčenina | Ki x 109 M |
| 21 | 1,3 |
| 23 | 0,86 |
| 30 | 4,3 |
| 12 | 2,8 |
| 13 | 4,3 |
| 10 | 2,1 |
| 1 | 4,6 |
| 9 | 4,3 |
| 11 | 1,1 |
| 35 | 1,6 |
| 36 | 3,0 |
| 37 | 0,37 |
| 26 | 1,0 |
| 34 | 3,2 |
| 16 | 2,9 |
| 17 | 0,16 |
| 19 | 0,25 |
Schopnosť tu opísaných zlúčenín blokovať 5-HT^ receptory bola meraná in vitro testovaním ich aktivity antagonizovať relaxáciu svalovej vrstvy (tunica muscularis) sliznice potkanieho hltanu indukovanú serotonínom, ktorá bola predtým kontrahovaná karbacholom. Experiment sa urobil podľa opísaného postupu [Baxter a spol.; Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharmacol. (1991), 343, 439].
Všetky tu opisované zlúčeniny sú schopné mať antagonistický účinok na 5-HT^ receptory s dobrou až vysokou schopnosťou, s pA2 hodnotami obvykle vyššími, a v niektorých prípadoch oveľa vyššími ako 7.
Podľa ďalšieho predmetu tohto vynálezu sa poskytujú farmaceutické prípravky na použitie podľa tohto vynálezu, ktorý ako aktívnu zložku obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutickými nosičmi, riedidlami alebo excipientmi.
Prípravky môžu byť formulované konvenčným spôsobom, na ústne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne podávanie, alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou alebo insufláciou (buď cez ústa alebo cez nos). Pre ústne podávanie farmaceutické prípravky môžu byť napríklad vo forme tabliet (vrátane spomalených tabliet), alebo kapsúl pripravených konvenčným spôsobom s farmaceutický prijateľnými excipientmi ako sú napríklad kukuričný škrob, polyvinylpyrolidon, laktóza, mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý, mastenec, zemiakový škrob, laurylsulfát sodný. Tekuté prípravky na ústne podávanie môžu byť napríklad vo forme roztokov, sirupov alebo suspenzií, ktoré môžu byť pripravené konvenčným spôsobom s farmaceutický prijateľnými prísadami ako je napríklad sorbitolový sirup, deriváty celulózy, lecitín, mandľový olej, metyl p-hydroxybenzoát, a v prípade potreby pufrovacie soli, aromatizujúce látky, farbivá a sladidlá. Zlúčeniny vzorca (I) možno formulovať na parenterálne podávanie injekciou, napr. bolusovou injekciou alebo priebežnou infúziou. Prípravky na injekciu možno predložiť vo forme jednotkovej dávky, napr. v ampulkách alebo v mnohodávkových nádobkách. Prípravky môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných spojivách. Podobne, aktívna zložka môže byť v podobe prášku pred použitím na doplnenie s vhodným spojivom, napr. sterilnou nepyrogénnou vodou.
Na rektálne podávanie farmaceutické prípravky môžu byť napríklad vo forme čapíkov obsahujúcich konvenčné čapíkové nosiče, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Okrem vyššie opísaných prípravkov, zlúčeniny vzorca (I) môžu byť formulované aj ako depotný prípravok. Takéto prípravky s dlhým účinkom môžu byť podávané implantáciou (napríklad podkožné, transdermálne alebo vnútrosvalovo) alebo vnútrosvalovou injekciou. Takto tieto prípravky môžu byť • formulované napríklad s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi alebo ionomeničovými živicami.
Na zvýšenie rozpustnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí možno začleniť povrchovo aktívne látky, povrchovo aktívne látky neiónovej povahy ako je napríklad PEG 400, cyklodextríny, metastabilné polymorfy, inertné absorpčné činidlá ako je napríklad bentonit. Okrem toho, možno použiť postupy ako je napríklad príprava eutektických zmesí a/alebo tuhých disperzií s použitím manitolu, sorbitolu, sacharózy, kyseliny jantárovej, alebo fyzikálnych modifikovaných foriem s použitím polymérov rozpustných vo vode, PVP, PEG 4000-20000.
Prípravky sú výhodne formulované v jednotkovej dávke: každá jednotková dávka sa prispôsobí tak, aby poskytovala jednu dávku aktívnej zložky. Každá dávková jednotka môže ob. sahovať 0,1 až 100 mg, výhodne 1 mg až 20 mg aktívnej zložky.
Nasledovné príklady vrátane aj opisov prípravy medzi»produktov ilustrujú niektoré z nových zlúčenín podľa tohto vynálezu; tieto príklady nie sú y nijakom prípade obmedzujú'· ce pre rozsah samotného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opis 1 (Piperidin-4-yl)metylester kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,8 g, 0,005 mol) sa pridal do roztoku kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (1 g, 5 mmol) v THF (20 ml) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote asi 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok bol rozriedený vodou a vyextrahovaný do octanu etylnatého (3 x 20 ml). Organické fázy sa oddelili, vysušili a odparili dosucha. Získaný tuhý zvyšok sa rozpustil v THF (10 ml) a nakvapkal do roztoku l-benzylpiperidin-4-yl-metanolu [ J. Med. Chem. (1992), 35, 4344], (1 g, 5 mmol) v THF (10 ml) a butyllítia (1,6 M v hexáne; 3 ml), udržiavaného pri 0°C. Reakčná zmes bola ďalej miešaná pri izbovej teplote 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok bol rozriedený vodou a vyextrahovaný do octanu etylnatého. Organické extrakty boli usušené a odparené s výťažkom požadovaného produktu ako bledožltého oleja (1,63 g).
b) a-Chlóretylchlórmravčan (0,3 ml, 2,8 mmol) sa nakvapkal do zmesi (l-benzyl-piperidin-4-yl)metylesteru kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (1 g, 2,6 mmol) a protónovej hubky (0,27 g, 1,3 mmol) v 1,2-dichlóretáne (20 ml), udržiavanom pri O’C. Zmes bola ďalej miešaná pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa potom vyliala do vodného roztoku 5% HC1, vysušila sa a odparila dosucha. Zvyšok bol rozriedený vodou do CH^OH (20 ml) a zahrieval sa na refluxnú teplotu 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo s výťažkom požadovanej zlúčeniny ako hydrochloridovej soli, biela tuhá látka (0,36 g). Teplota topenia 250 až 251°C.
Podľa postupu opísaného vyššie sa pripravil nasledovný produkt:
(Piperidin-4-yl)ester kyseliny l-metyl-indol-karboxylovej. Teplota topenia 227 až 239°C (ako hydrochloridová sol) .
Opis 2 (Piperidin-4-yl)metylester kyseliny karbazol-9-karboxylovej
a) Pyridín (7,2 ml; 0,090 mol) obsahujúci aktivovaný uhlík (1,5 g) sa pridal k roztoku karbazolu (10 g, 0,060 mol) v bezvodom toluéne. Po zahrievaní na 100°C sa prikvapkal difosgén (5,6 ml, 0,046 mól). Reakčná zmes sa miešala pri 100°C 18 hodín. Získané pyridínové soli sa odfiltrovali a zostávajúci roztok sa odparil dosucha. Získalo sa 13 g červenohnedej látky. Teplota topenia 95 až 96°C.
b) Karbazol-9-karbonylchlorid (26 g, 0,108 mol) sa pridal po častiach k roztoku získaného rozpustením 1-benzylpiperidin-4-yl-metanolu (22,2 g, 0,108 mol) v bezvodom CH2CI2 (700 ml) za miešania pri izbovej teplote 48 hodín. Po tomto čase sa roztok odparil dosucha a získaná surová tuhá látka sa vyčistila chromatograficky (silikagél; eluent: CH2CI2/ CH^OH = 96/4). Získalo sa 30 g ružovej tuhej látky. Teplota topenia 196 až 199°C (ako hydrochloridová soľ).
c) 10% Pd/C (15 g) a mravčan amónny (10,8 g, 0,175 mol) sa simultánne pridali do roztoku získaného rozpustením (l-benzyl-piperidin-4-yl)metylesteru kyseliny karbazol-9karboxylovej (15 g, 0,035 mol) v CH^OH (450 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 40 minút; zahrievanie bolo prerušené a reakčná zmes sa miešala, kým nevychladla na izbovú teplotu. Katalyzátor sa prefiltroval a číry a bezfarebný roztok sa odparil dosucha. Získalo sa 9 g bielej tuhej látky. Teprlota topenia 240°C (hydrochloridová soľ).
Opis 3 [1-(2-Terc-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropionyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej
1,1-Karbonyldiimidazol (5,3 g, 0,033 mol) sa pridal k roztoku L-O-Bz serín N-t-Boc (9,7 g, 0,033 mol) v THF (100 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 40 minút. Prikvapkal sa roztok (piperidin-4-yl)metylesteru kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (9,7 g, 0,033 mol) v THF (50 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo dosucha a zvyšok sa nariedil v H20 a vyextrahoval sa do octanu etylnatého. Organické extrakty sa odseparovali, vysušili a odparili dosucha. Získaný zvyšok sa vyčistil chromatograficky (silikagél; eluent: n-hexán/octan etylnatý = 4/6) s výťažkom požadovaného produktu ako bledožltej tuhej látky (10,47 g).
[a]2% = -0,97° (c = 1% CH3OH)
Podľa vyššie opísaného postupu možno pripraviť nasledovné produkty:
[1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propionyl)-piperidin4-yl]metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej [ct] 20d = +8,48° (c = 1% CH3OH) (1-[2-Terc-butyloxykarbonyl-amino-3-(lH-indol-3-yl)-propionyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór2-metoxybenzoovej [a]20D = +21,28° (c = 1% CH3OH) [1-(2-Terc-butoxykarbonyl-amino-4-metyltio-butinyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej [α]2θ0 = -14,13° (c = 1% CH3OH) [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propionyl)piperidin-4yl]metylester kyseliny S(+)-l-metyl-l-H-indol-3-yl-karboxylovej [a]2°D = +8,16° (c = 1% CH3OH) [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-propionyl)piperidin-4-yl]-metylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej [α]2θβ = +12,16’ (c = 1% CH3COOH). Teplota topenia 70°C [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej [α]2θρ = +15,45° (c = 1% CHjCOOH). Teplota topenia 75°C.
[1-(2-Terc-butoxykarbony1-amino-3-benzyloxy-propionyl)piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylovej [α]2θρ = -2,13“ (c = 1% CH^OH). Teplota topenia 67 až 69°C.
[1-(2-Terc-butoxykarbonyl-amino-3-metoxykarbony1-propionyl) -piperidin-4-yl ]metylester kyseliny S(-)-karbazol-9karboxylovej [α]2θρ = -23,28° (c = 1% CH^OH). Teplota topenia 76 až 78°C.
[1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propionyl)-piperidin4-yl]metylester kyseliny S(+)-l-metyl-l-indol-3-yl-karboxylovej [a]2°D = +8,16° (c = 1% CH3OH)
Opis 4 [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propyl)piperidin-4yljmetylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylovej [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propyl)piperidín -4-yl]metylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej (4 g, 7 mmol) rozpustený v bezvodom THF (60 ml) sa nakvapkal do 1 M roztoku bóranového komplexu (33 ml, 0,033 mol) v bezvodom THF (60 ml), ktorý bol zahrievaný na miernu refluxnú teplotu. Roztok sa za miešania refluxoval 8 hodín a potom bol ochladený na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok bol vyčistený chromatograficky (silikagéi; eluent: CT^C^/CHgOH = 95/5) s výťažkom bielej tuhej látky (1.5 g).
[α]2θ0 = -3,36° (c = 1% CH3COOH). Teplota topenia 200°C.
Analogicky možno pripraviť nasledovné zlúčeniny:
[1-(2-Benzyloxykarbony1-amino-propyl)-piperidin-4-y1]metylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej [α]2% = +13,16° (c = 1% CH3COOH) [1-(2-t-Butoxykarbonyl-amino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylovej [α]2θβ = +9,58° (c = 1% CH^COOH). Teplota topenia 170 až
172°C (hydrochloridová sol).
[1-(2-t-Butoxykarbonyl-amino-3-metoxykarbonyl-propyl)piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylovej, hustý olej [a]20D = -2,8° (c = 1% CH3OH) [1-(2-t-Butoxykarbonyl-amino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny S-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej [a]2°D = -4,5° (c = 1% CH3OH) {[1-(2-Terc-butyloxykarbonyl-amino-3-(ΙΗ-indol-3-yl)propyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chlór-2metoxybenzoovej [a]20D =. -2,67 (c = 1% CH3OH) [1-(2-Terc-butoxykarbony1-amino-4-mety1tio-butyl)piperidin4-yl]-metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej [α]2θρ = +9,94° (c = 1% CH3OH, ako hydrochloridová sol) [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny S(+)-1-metyl-lH-indol-3-yl-karboxylovej [α]2% = +0,25° (c = 1% CH3OH) [1-(2-Terc-butoxykarbonyl-amino-3-fenyl-propyl)piperidin-4yl]metylester kyseliny S-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej [a]2% = +6,2° (c = 1% CH30H)
Opis 5 {1-[2-Amino-3-(ΙΗ-indol-3-yl)propyl]-piperidin-4-yl}metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej
Bezvodý plynný HC1 sa prebublával 30 minút do roztoku {1-[2-terc-butoxykarbonyl-amino-3-(1H-indol-3-yl)propyl]-piperidin-4-yl}metylesteru kyseliny S(-)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (2 g, 3,5 mmol v octane etylnatom (30 ml) schladenom na 0°C. Rozpúšťadlo sa odparilo s výťažkom tuhého zvyšku, z ktorého po kryštalizácii s dietyléterom vznikol požadovaný produkt ako hydrochloridová sol, biela tuhá látka (1.8 g).
[α]2θρ) = +7,4° (c = 1% CH^OH ako hydrochloridová soľ)
Podľa postupu opísaného vyššie sa môžu pripraviť nasledovné produkty:
[1-(2-Amino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny S-4-amino-5-chlór-2-meΐoxybenzoovej [α]2θD = +7,3° (c = 1% CH30H) [1-(2-Amino-3-fenyl-propyl)piperidin-4-y1]metylester kyseliny S-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej [a]20D = -5,5° (c = 1% CH3OH) [1-(2-Amino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylovej [<x]2°D = +1,64° (c = 1% CH3OH) [1-(2-Amino-3-metoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej [a]20D =2,63° (c = 0,5% CH3OH) [1-(2-Amino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-lH-indol-3-karboxylovej [α]2θβ = +3,4° (c = 1% CH30H). Teplota topenia 150°C (z octanu etylnatého).
[1-(2-Amino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej [α]2θρ =+1,55° (c = 1% CH3OH ako hydrochloridová sol).
Teplota topenia 125 až 130°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Opis 6 [1-(2-Amino-propyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(+)karbazol-9-karboxylovej
10% Pd/C (0,82 g) a mravčan amónny (0,48 g, 7,65 mmol) sa simultánne pridali do roztoku získaného rozpustením [1(2-karbobenzyloxyamino-propyl)piperidin-4-ylJmetylesteru kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej (0,82 g, 1,53 mmol) v CH^OH (35 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 40 minút, zahrievanie sa prerušilo a zmes sa ďalej miešala kým sa neochladila na izbovú teplotu.
a číry a bezfarebný roztok sa 9,45 g bielej tuhej látky.
[α]2θρ = +26° (c = 1% CH^OH ako hydrochloridová sol). Teplota topenia 188 až 190°C (ako hydrochloridová soľ).
Katalyzátor sa prefiltroval odparil dosucha. Získalo sa
Analogicky sa pripravila nasledovná zlúčenina:
[1-(2-Amino-3-fenyl-propyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej [a]20D = +2,08° (c = 1% CH3COOH)
Opis 7 [1-(2-Amino-3-fenyl-propyl)-piperidin-4-ylJmetylester kyseliny S(+)-l-metyl-lH-indol-3-karboxylovej
Roztok [1-(2-CBZ-amino-3-fenyl-3-propyl)-piperidin-4yl]metylesteru kyseliny S(+)-l-metyl-lH-indol-3-karboxylovej (3,3 g, 6,11 mmol) a 10% Pd/C (0,33 g) v absolútnom CH3CH2OH (35 ml) a dietyléteru s obsahom 20% HC1 (1,1 ml) sa miešal cez noc v prítomnosti H2 pri izbovej teplote a normálnom tlaku. Katalyzátor sa prefiltroval a roztok sa odparil do27 sucha. Zvyšok sa vykryštalizoval z acetónu s výťažkom produktu ako hydrochloridovej soli 2,5 g [a]20£j = +30,1° (c = 1% CH3OH) . Teplota topenia 212 až
215°C.
Príklad 1 {1-[3-Benzyloxy-2-(3-fenyl-ureido)-propyl]-piperidin-4yljmetylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej
Fenylizokyanatan (0,35 g, 3,2 mmol) sa nakvapkal do roztoku [1-(2-amino-3-benzyloxy-propyl)piperidin-4-yl]metylesteru kyseliny S-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (1,5 g, 3,2 mmol) v THF (20 ml) ochladeného na 0°C a reakčná zmes sa miešala pri 0°C 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo dosucha s výťažkom surového produktu, z ktorého po chromatografii (silikagél, eluent: EtAc/CH^OH = 98/2) sa získal požadovaný produkt ako biela penovitá tuhá látka (1,6 g).
[cx]20d = +5,59° (c = 1%, CH3OH)
Podľa vyššie uvedeného postupu možno pripraviť nasledovné produkty:
{1-[3-Benzyloxy-2-(3-etylureido)propyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej [a]2°D = +5,08° (c = 1% CH30H) {1-[2-(3-Fenyl-ureido)-3-benzyloxypropyl]-piperidin-4-yl}metylester kyseliny R(+)-5-fluór-lH-indol-3-karboxylovej [a]20D = +14,7° (c = 1% CH30H) {i-[3-Benzyloxy-2-(3-etyl-ureido-propyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylovej [a]20D = +11,88° (c = 1% CH3OH) {1-[3-Metoxykarbonyl-2-(3-fenyl-ureido)-propyl]piperidin-4yljmetylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej [α]2θβ = +10,9° (c = 1% CH3OH) {1- [2- (3-E-tyl-ureido) -3- (1H-indol-3-yl)propyl] piperidin-4yljmetylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (Zlúčenina 1) [α]2θβ = +13,25° (c = 1% CH^OH). Teplôt topenia 143° až
145°C (ako hydrochloridová sol, z dietyléteru).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 543 m/e (M + H)
Analýza: C23H37CI2N5O4
C H N
Zistené % 57,19 6,46 12,00
Vypočítané % 58,13 6,45 12,11 {1-[4-Metyltio-2-(3-fenyl-ureido)-butyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (Zlúčenina 2) [α]2θβ = -0.8° (θ = 1% CH^OH). Teplota topenia 121° až
123°C (ako hydrochloridová sol, z dietyléteru).
Hmotnostné spektrum = 536 m/e (M + H)
Analýza: C26H36C12N4°4S
C H N
Zistené % 53,97 6,34 9,50
Vypočítané % 54,64 6,35 9,80 {1- [ 2-(3-Fenyl-ureido)-propyl]-piperidin-4-yl}metylester (Zlúčenina 3) [a]20D = +8,74° (c = 1% CH3COOH). Teplota topenia 188° až
190°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 485 m/e (M + H)
Analýza: C29H33C1N4°3
C H N
Zistené % 66,18 6,20 10,38
Vypočítané % 66,85 6,38 10,75 {1- [2- (3-Etyl-ureido)-fenylpropyl]piperidin-4-yl}metylester (Zlúčenina 4) [α]2θΙ) = +0,76° (c = 1% CH^COOH) . Teplota topenia 95°C (akc hydrochloridová soľ, z dietyléteru).
Hmotnostne spektrum (C.I Analýza: C31H37C1N4°4
C
Zistené % 68,00
Vypočítané % 67,81 = 513 m/e
H
6,82
6,79 (M + H)
N
10,40
10,20 {1-[2-(3-Etyl-ureido)-propyl]-piperidin-4-y1}metylester kyseliny S(+)-1-metyl-IH-indol-karboxylovej (Zlúčenina 5) [α]2θρ = +11,02“ (c = 1% CHgOH, ako hydrochloridová soľ) teplota topenia 200 až 205“C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 477 m/e (M + H)
Analýza: C28H37C1N4°3
C H N
Zistené % 65,50 7,32 10,95
Vypočítané % 65,55 7,27 10,92
Príklad 2 [1- (2-Etoxykarbonyl-amino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl] metylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylovej
Roztok získaný rozpustením [1-(2-amino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl]metylesteru kyseliny S(+)-karbazol -9-karboxylovej (1 g, 1,84 mmol) v CH2C12 (30 ml) sa ochladil na 0“C a potom sa prikvapkal chlórmravčan etylnatý (0,350 ml, 3,69 mmol). Reakčná zmes sa miešala za chladenia 15 minút a potom sa miešala pri izbovej teplote 6 hodín. Roztok sa odparil dosucha a surový produkt sa vyčistil chromatograf icky (silikagél; eluent: CHCI3/CH3OH = 98/2). Získalo sa 400 mg polotuhého produktu. Zodpovedajúca hydrochloridová soľ sa získala prebublávaním plynného HC1 do roztoku voľnej bázy v AcOEt.
[a]20D = +9,20’ (c = 1% CH3OH)
Analogicky možno pripraviť nasledovné produkty:
[1- (2-Benzyloxy-karbonylamino-3-benzyloxypropyl) -piperidin4-yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3karboxylovej [a]2°D = +1,20° (c = 1% CH30H) [1- (2-Etoxykarbonyl-amino-3-metoxykarbonyl-propyl) -piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylovej Teplota topenia 85°C.
[a]20D = -0,55° (c = 1% CH30H) [1- (2-Etoxykarbonyl-amino-3-benzyloxypropyl) -piperidin-4yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-lH-indol-3-karboxylovej [α]2% = +6,90° (c = 1% CH3OH) [ 1- (2-Etoxykarbonyl-amino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4yl]metylester kyseliny S(-)-5-fluór-l-H-indol-3-karboxylovej [α]2% = -7,02° (c = 1% CH3OH) [1- (2-Etoxykarbonyl-amino)-3-fenyl-propyl)piperidin-4yl]metylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej (Zlúčenina 6) [α]2θρ = +9,31° (c = 1% CHgCOOH). Teplota topenia 118°C (ako vínna sol, z octanu etylnatého).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 514 m/e (M + H)
Analýza: C35H41N3O10
Zistené % Vypočítané
C
62,92
63,34
H
6,33
6,23
N
6,13
6,33 [1- (2-Etoxykarbonyl-amino) -propyl) -piperidin-4-yl]metylester (Zlúčenina 7) [α]2θρ = +13,68° (c = 1% CH3C00H). Teplota topenia 196 až
198°C (ako hydrochloridová sol, z octanu etylnatého). Hmotnostné spektrum (C.I.) - 438 m/e (M + H)
Analýza: C25H32C1N3°4
C H
Zistené % 63,30 6,81
Vypočítané 63,35 6,81
N
8,81
8,87
Etoxykarbonyl-amino) -propyl ] -piperidin-4-yl}metylester (Zlúčenina 8) [a]2% = +8,21° (c =
Teplota topenia 200 až etyléteru).
Hmotnostné spektrum (C
Analýza; C28H36C1N3°4 C
Zistené % 65,34
Vypočítané % 65,42
1% CHgOH, ako hýdrochloridová soľ). 204°C (ako hýdrochloridová soľ, z diI.) =478
H
7,08
7,06 m/e (M + H)
N
8,12
8,17 [1- (2-Etoxykarbonyl-amino-4-metyltio-butyl) -piperidin-4-yl] metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (Zlúčenina 9) [α]2θρ =+3,98° (c = 1% CH3OH, ako hýdrochloridová soľ).
Teplota topenia 151 až 153°C (ako hýdrochloridová sol, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 489 m/e (M + H)
Analýza: C22H35C12N3°5S
C H N
Zistené % 49,81 6,79 7,85
Vypočítané % 50,38 6,73 8,01 {1- [2-Benzyloxykarbonyl-amino-3- (1H-indol-3-yl) -propyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (Zlúčenina 10) [α]2θρ = +0,58° (c = 1% CH3OH, ako hýdrochloridová sol). Teplota topenia 191 až 193°C (ako hýdrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 606 m/e (M + H)
Analýza: C33H38C12N4°5
C H
Zistené % 61,03 5,80
Vypočítané % 61,78 5,97
N
8,62
8,73 [1- (2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl-propyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (Zlúčenina 11) [α]2θ£) = +1,57’ (C = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 165 až 167’C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 567 m/e (M + H)
Analýza: C31H37C12N3°5
C H
Zistené % 60,85 6,14
Vypočítané % 61,79 6,19
N
6,86
6,97
1- [ (2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl)-propyl]piperidin-4yl-metylester kyseliny S(-)-5-fluór-2-metoxy-l-H-indol-3karboxylovej (Zlúčenina 40) [α]2θ0 = -1,2 (c = 1% CHjOH). Teplota topenia 155 až 160°C, ako fumaranová sol. Hmotnostné spektrum (C.I
Analýza: C33H36FN3°5 C
Zistené % 63,90
Vypočítané % 64,43 = 574 m/e (M + H)
H N
5,86 6,12
5,85 6,09 [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-fenyl)propyl]-piperidin-4yl-metylester kyseliny R(+)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3karboxylovej (Zlúčenina 41) [α]2θβ = +1,16 (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 154 až
158°C, ako fumaranová sol.
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 574 m/e (M + H)
- 33 Analýza: C33H36FN3O5 C
Zistené % 64,30
Vypočítané % 64,43
H
5,90
5,85
N
6,05
6,09
Príklad 3 [1-(2-Etoxykarbonyl-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny R( + )-karbazol-9-karboxylovej (Zlúčenina 12)
10% Pd/C (0,76 g) a mravčan amónny (400 mg, 6,5 mmol) sa simultánne pridali k roztoku získaného rozpustením [l-(2etoxykarbonyl-amino-3-benzyloxy-propyl)piperidin-4-yl]metylesteru kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylovej (0,76 g, 1,3 mmol) v CH3OH (30 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 40 minút; zahrievanie sa prerušilo a zmes sa miešala kým sa neochladila na izbovú teplotu. Katalyzátor sa prefiltroval a číry a bezfarebný roztok sa odparil dosucha. Získalo sa 330 mg bielej tuhej látky.
[α]2θρ = +8,04° (c = 1% CHjOH). Teplota topenia 190°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 454 m/e (M + H)
Analýza: C25H32C1N3O^
C H
Zistené % 60,70 6,52
Vypočítané % 60,28 6,58
N
8,41
8,58
Analogicky možno pripraviť nasledovnú zlúčeninu:
{1-[2-(3-Etyl-ureido)-3-hydroxy-propyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylovej (Zlúčenina 13) [α]2θρ = +10,27° (c = 1% CH3OH, ako hydrochlorid). Teplota topenia 200°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru). Hmotnostné spektrum (C.I.) = 453 m/e (M + H)
| Analýza: C2^H | 33C1N4°4 C | H | N |
| Zistené % | 61,05 | 6,75 | 11,16 |
| Vypočítané % | 61,40 | 6,8 | 11,46 |
| Príklad 4 |
{1-[3-Hydroxy-2-(3-fenyl-ureido)-propyl]-piperidin-4-yl}metylester kyseliny R(+)-4-amino-5-chlór-3-metoxybenzoovej (Zlúčenina 14)
Do roztoku {1-[3-benzyloxy-2-(3-fenyl-ureido)propyl]piperidin-4-yl}metylesteru kyseliny S(+)-4-amino-5-chlór-2metoxybenzoovej (1,5 g, 2,5 mmol) v CH^OH (20 ml) sa zaviedol plynný HCl v CH3CH2OH kým sa nezískalo kyslé pH a výsledná reakčná zmes sa hydrogenovala pri izbovej teplote a normálnom tlaku v prítomnosti 5% Pd/C (0,1 g) 20 hodín. Katalyzátor sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo dosucha s výťažkom surového produktu, z ktorého sa po chromatograf ii (silikagél; eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 93/7/0,7) získala požadovaná zlúčenina ako biela penovitá tuhá látka (0,83 g). Zodpovedajúca hydrochloridová soľ sa môže získať reakciou roztoku zlúčeniny v dietyléteri s plynným HCl. [α]2θρ = +5,64° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 138 až 140°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 492 m/e (M + H)
Analýza: C24H32C12N4°5 C
Zistené % Vypočítané
Podľa zlúčeniny:
H
6,37
6,12
N
10,42
10,62
53,31
54,65 postupu opísaného vyššie sa získali nasledovné {1-[2-(3-Etyl-ureido)-3-hydroxy-propyl]piperidin-4-yl}metylester kyseliny R(+)-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej (Zlúčenina 15) [ a ] 2θ£) = +11,19° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 60 až 70°C (lyofilizovaná hydrochloridová soľ) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 443 m/e (M+H)
Analýza: C20H32G12N4°5
C H N
Zistené % 50,00 6,93 11,50
Vypočítané % 50,11 6,73 11,69 {1-[2-(3-Fenyl-ureido)-3-hydroxy-propyl]/piperidin-4-yl}metylester kyseliny R(+)-5-fluór-lH-indol-3-karboxylovej (Zlúčenina 16) [α]2θβ = +6,24° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 210°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 469 m/e (M + H)
Analýza: C25H30ECIN4O4
C
Zistené % 59,89
Vypočítané % 59,46
H
6,28
5,99
N
10,60
11,09 [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej (Zlúčenina 17) [α]2θρ = +3,80° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 120 až 130°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 514 m/e (M + H)
Analýza: C27H33FClN30g
C
Zistené % 59,12
Vypočítané % 58,96
H
6,10
6,05
N
7,58
7,64 [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny S(-)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej (Zlúčenina 18) [α]2θΕ) = -3,95° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 124 až 132°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 514 m/e (M + H)
Analýza: <^27^33^ί-'1'^3θ6
C
Zistené % 58,70
Vypočítané % 58,96
H
6,11
6,05
N
7,60
7,64 [1-(2-Etoxykarbonyl-amino-3-hydroxy-propyl)piperidin-4-yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej (Zlúčenina 19) [α]2θρ = +6,60° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová sol).
Teplota topenia 110 až 120°C (ako hydrochloridová sol, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 452 m/e (M + H)
Analýza: C22H3^FClN3Og
C
Zistené % 54,10
Vypočítané % 54,15
H
6,43
6,40
N
8,58
8,61 [1-(2-Etoxykarbonyl-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny S(-)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej (Zlúčenina 20) [α]2θβ = -6,43° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 109 až 114°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 452 m/e (M + H)
Analýza: C22H31FC1N3°6 C
53,99 54,15
N
8,55
8,61
H
6,45
6,40
Zistené % Vypočítané %
Opis 8
S (-)-1-(4-Hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-2-benzyloxykarbonylamino-propán-1-ón
Roztok 4-piperidínmetanolu (14,2 g, 0,123 mol) [J. Med. Chem. (1991) 34, 1073] v bezvodom THF (140 ml) sa pridal k roztoku CBZ-L-alanínu (25 g, 0,112 mol) a 1,1-karbonyldiimidazolu (18,2 g, 0,112 mol) v bezvodom THF (250 ml), schladenom na 5°C. Reakčná zmes po 4 hodinách miešania pri izbovej teplote sa odparila dosucha a zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom. Organický roztok sa premyl 5% vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, 17% vodným roztokom Na2CO3 a odparil sa dosucha. Zvyšok bol vyčistený chromatograf icky (silikagél; eluent: CH2Cl2/CH30H = 98/2) s výťažkom 24,8 g požadovaného produktu ako číreho hustého oleja.
[a]20D = -9,2 (c = 1% v CH30H)
Analogicky sa pripravili nasledovné zlúčeniny:
R(+)-1-(4-Hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-2-benzyloxykarbonylamino-propán-1-ón [α]2% = -11,99° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 75°C.
Opis 9
S(-)-l-[4-(2-Nitrofenyl-amino-karbonyloxymetyl)-piperidin-1yl]-2-benzyloxykarbonyl-amino-propán-1-ón
Roztok 2-nitrófenylizokyanatanu (9,2 g, 56,1 mmol) a S(-)-(4-hydroxymetyl-l-yl)-2-benzyloxykarbonyl-propan-l-ón (18 g, 56,1 mmol) v THF (200 ml) sa miešal pri izbovej teplote 24 hodín. Reakčná zmes sa odparila dosucha a požadovaný produkt sa získal po chromatografickom vyčistení (silikagél; eluent: cyklohexán/octan etylnatý = 50/50) ako tuhá látka s nízkym bodom topenia (17,5 g) .
[α]2θβ = -2,47° (c = 1% CH3OH)
Analogicky sa pripravilo:
R(+)-1-[4-(2-Nitrofenylamino-karbonyloxymetyl)-piperidin-1yl]-2-benzyloxykarbonyl-propan-l-ón [α]2θ0 = +2,41 (c = 1% CH3OH)
Opis 10
S (+)-3-[4-(2-Nitrofenyl-amino-karbonyloxymetyl)piperidin-1yl]-2-benzyloxykarbony1-amino-propán.
Roztok S(-)-1-[4-(2-nitrofenyl-amino-karbonyloxymetyl)piperidin-l-yl]-2-benzyloxykarbonyl-amino-propan-l-ónu (16,5 g, 34,1 mmol) a 1 M bóranového komplexu v THF (102 ml) v tetrahydrofuráne sa refluxoval 4 hodiny. Reakčná zmes sa odparila dosucha a rozdelila sa medzi dietyléter a vodný roztok 5% HCI. Vodný roztok sa ešte raz premyl octanom etylnatým, pH sa upravilo na alkalické pomocou vodného roztoku 17% Na2C03 a vyzrážaná tuhá látka sa vyextrahovala do octanu etylnatého. Organický roztok sa vykryštalizoval, vysušil a odparil dosucha. Zvyšok sa vykryštalizoval z izopropyléteru s výťažkom požadovanej zlúčeniny (12,3 g).
[a]2°D = 9,47° (c = 1% CH30H)
Analogicky sa pripravilo:
R(-)-3-[4-(2-Nitrofenyl-amino-karbonyloxymetyl)-piperidin-lyl ]-2-benzyloxykarbony1-amino-propán [α]2θβ = -9,51° (c = 1% CH30H)
Opis 11
S(+)-3-[4-(2-Aminofenyl-amino-karbonyloxymetyl)-piperidin-lyl ]-2-benzyloxykarbonylamino-propán
Roztok S(+)-3-[4-(2-nitrofenylamino-karbonyloxymetyl)piperidin-l-yl]-2-benzyloxykarbonyl-aminopropánu (10 g, 21,2 mmol) SnCl2-2H20 (24 g, 106,4 mmol) v 95% EtOH sa refluxoval minút, potom sa ochladil a odparil dosucha. Zvyšok sa nariedil vo vode s dietyléterom. Vodná fáza sa premyla octanom etylnatým, pH sa upravilo na alkalické vodným roztokom 17% Na2CO3 a vyextrahovala sa do octanu etylnatého. Z vysušeného a odpareného roztoku sa získal požadovaný produkt ako biela tuhá látka dosť čistá na to, aby mohla byť použitá v ďalšom kroku (7,7 g).
[ce]2°D = -10,41° (c = 1% CH30H)
Analogicky sa pripravilo:
R(-)-3-[4-(2-Amino-fenylamino-karbonyloxymetyl)piperidin-1yl]-2-benzyloxykarbonyl-amino-propán [a]20D = -10,32° (c = 1% CH3OH)
Príklad 5 [1-(2-Benzyloxykarbonyl-amino)-propyl-piperidin-4-yljmetylester kyseliny S(+)-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxylovej (Zlúčenina 21)
Roztok S(-)-3-[4-(2-aminofenyl-aminokarbonyloxymetyl]piperidin-l-yl]-2-benzyloxykarbonyl-amino-propánu (6,7 g, 15,2 mmol) a difosgénu (3,6 g, 18,24 mmol) v CH2CI2 (100 ml) sa miešali pri izbovej teplote 20 hodín. Roztok sa odparil dosucha a zvyšok sa rozdelil medzi octan etylnatý a vodný roztok 5% HC1. Kyslý roztok reagoval s octanom etylnatým, pH sa upravilo na alkalické pomocou vodného roztoku 17% Na2CO3 a vyextrahoval sa do CH2CI2· 2 týchto roztokov, vysušených a odparených dosucha, sa získal požadovaný produkt ako surový materiál. Vyčistil sa prekonvertovaním na zodpovedajúcu hydrochloridovú sol a ďalšou rekryštalizáciou z acetónu (3,4 g).
[α]2θΙ) = +17,14° (c = 1% CH3OH) . Teplota topenia 187 až
188°C (ako hydrochloridová sol).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 467 m/e (M + H)
Analýza: C25H31C1N4°5
C H
Zistené % 59,07 6,21
Vypočítané % 59,70 6,25
Analogicky sa pripravilo:
N
10,99
11,14 [1-(2-benzyloxykarbonylamino)-propyl-piperidin-4-yl]metylester kyseliny R(-)-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxylovej (Zlúčenina 22) [α]2θβ = -17,20° (c = 1% CH^OH). Teplota topenia 185 až
188°C (ako hydrochloridová sol).
Hmotnostné spektrum (C.l.) = 467 m/e (M + H)
Analýza: C25H31C1N4°5
C H N
Zistené % 59,19 6,20 11,12
Vypočítané % 59,70 6,25 11,14
Príklad 6
Jódetán (1,44 g, 9,2 mmol) sa pridal pri izbovej teplote k roztoku [1-(2-benzyloxykarbonyl-amino)-propyl-piperidin-4-yl]metylesteru kyseliny S(+)-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxylovej (4,3 g, 9,2 mmol) a 80% NaH (0,28 g, 9,2 mmol) v bezvodom DMF (40 ml). Roztok sa miešal pri izbovej teplote 8 hodín, potom sa vlial do vody (200 ml). Zrazenina sa vyextrahovala do octanu etylnatého a organický roztok sa opäť vyextrahoval s vodným roztokom 5% HCI. Roztok sa ešte raz premyl s octanom etylnatým, pH sa upravilo na alkalické s vodným roztokom 17% Na2CO3 a opäť sa vyextrahoval s CH2CI2· Z tohto roztoku, po vysušení a odparení dosucha, sa získala požadovaná zlúčenina. Chromatograficky sa vyčistila (silikagél; eluent: CH2CI2/CH2OH = 95/5 (2 g).
[a]20D = +17,33° (c = 1% v CH3OH). Teplota topenia 185°C (ako hydrochloridová sol).
Hmotnostné spektrum (C.l.) = 495 m/e (M + H)
Analýza: C27H35C1N4°5
C H
Zistené % 60,59 6,68
Vypočítané % 61,07 6,64
Analogicky sa pripravilo:
N
10,45
10,55 [1-(2-Benzyloxykarbony1-amino)-propyl-piperidin-4-yl]metylester kyseliny R(-)-3-etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol1-karboxylovej (Zlúčenina 24) [α]2θβ = -17,45° (c = 1% CH^OH). Teplota topenia 184 až
187°C (ako hydrochloridová sol).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 495 m/e (M + H)
Analýza: C27H35C1N4°5 C
Zistené % 61,18
Vypočítané % 61,07
H N
6,70 10,48
6,64 10,33
Opis 12
R(+) -[1-(2-t-Butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)piperidin-4-yl]-metanol
Roztok S(-)-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-l-(4-hydroxymetyl-piperidin-l-yl)-propan-l-ónu (16,5 g, 42 mmol) a 1 M bóranového komplexu v THF (126 ml) v bezvodom THF sa refluxoval 16 hodín za miešania. Reakčná zmes sa odparila dosucha, rozriedila sa v dietyléteri a z tohto roztoku sa vyextrahovala dvakrát s vodným roztokom 5% HC1. Roztoky sa oddelili, premyli s dietyléterom a pH sa upravilo na alkalické s vodným roztokom 17% Na2C03. Olejovitý produkt, ktorý sa odseparoval, sa vyextrahoval do octanu etylnatého; tento roztok sa premyl do neutrálneho pH, vysušil sa a odparil dosucha. Požadovaný produkt sa získal ako bezfarebný olej, po chromatografickom vyčistení surového materiálu (silikagél; eluent: CH2C12/CH3OH = 95/5) (11,2 g).
[a]2°D = +12,02° (c = 1% CH3OH)
Analogicky možno pripraviť:
S(-) - [ 1-(2-t-Butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4-yl]-metanol [a]20D = -12,02° (c = 1% CH3OH)
Opis 13 [1- (2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-lH-indol-3-karboxylovej
Trifluóracetanhydrid (5,2 g, 24,5 mmol) sa pridal za miešania k suspenzii kyseliny 5-fluór-lH-indol-3-karboxylovej [J. Med. Chem. (1991), 34, 140] (4 g, 22,3 mmol) v CH2CI2, schladenej na 5°C. Po 90 minútach, za miešania pri tej istej teplote, sa rýchlo pridala kyselina metánsulfónová (2,2 g, 22,3 mmol) a potom roztok S(+)-[1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4-yl] metanol (8,5 g, 22,32 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote, potom sa odparila dosucha. Požadovaný produkt sa získal ako tuhá látka s nízkym bodom topenia po chromatografickom vyčistení surového materiálu (silikagél; eluent: CH3OH/CH2C12/NH4OH = 95/5/0,5) (1,9 g).
[a]20D = +8,59° (c = 1% CH3OH)
Opis 14 [1-(2-t-Butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4-yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol - 3-karboxylovej
Roztok [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)piperidin-4-yl]metylesteru kyseliny S(+)-5-fluór-ΙΗ-indol-3karboxylovej (0,5 g, 0,92 mmol) a N-chlórsukcinimidu (0,19 g, 1,38 mmol) v CHC13 sa miešal cez noc pri izbovej teplote. Odparil sa dosucha a zvyšok sa rozriedil v CH3OH (20 ml) a výsledný roztok sa miešal 24 hodín. Po odparení dosucha sa zvyšok rozpustil v CF^C^; tento roztok sa ešte raz premyl vodným roztokom 17% Na2C03 a potom vodou. Po vysušení a odparení dosucha sa po chromatografickom vyčistení zvyšku získal požadovaný produkt ako bezfarebný olej (silikagél; eluent: CH2C12/CH3OH = 97/3) (0,18 g).
[a]2°D = +5,70° (c = 1% CH3OH)
Analogicky sa pripravili nasledovné produkty:
[1- (2-Etoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)piperidín-4-yl]metylester kyseliny R(+)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej [a]20D = +3,99° (c = 1% CH3OH) [1- (2-Etoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)piperidín-4-yl]metylester kyseliny S(-)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej [a]2°D = -4,06° (c = 1% CH3OH) [1- (2-t-Butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4yl]metylester kyseliny S(-)-5-fluór-2-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej [a]2°D = -5,46° (c = 1% CH3OH)
Opis 15
S ( - ) -1-(2-t-Butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propionyl)-4-karbamoyl-piperidín
1,1-Karbonyldiimidazol (5,5 g, 33,8 mmol) sa pridal po častiach za miešania k roztoku N-t-Boc-O-Bz-L-serínu (10 g, 33,8 mmol) v bezvodom THF (58 ml). Po 30 minútach sa zaviedol izonipekotamid (4,34 g, 33,8 mmol) a výsledná suspenzia sa miešala cez noc pri izbovej teplote, a potom sa odparila dosucha. Zvyšok sa rozriedil v octane etylnatom a organický roztok sa potom premyl vodným roztokom 5% HC1, potom vodou a 8% vodným roztokom Na2C03. Po vysušení a odparení dosucha sa získal požadovaný produkt ako biela špongiovitá tuhá lát44 ka s nízkou teplotou topenia (11,9 g) [a]20D = -10,28° (c = 1% CH3OH)
Analogicky sa môžu pripraviť nasledovné produkty:
R( + ) -1-(t-Butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-4-karbamoyl-piperidín [a]20D = +10,41° (c = 1% CH3OH)
S (-) -1- (t-Butoxykarbonylamino-4-metyltio-butyryl) -4-karbamoyl-piperidín [α]2θβ = -24,19° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 132 až
134°C.
R( + ) -1- (t-Butoxykarbonylamino-4-metyltiobutyryl) -4-karbamoyl-piperidín [α]2θρ = +23,98° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 130 až
132°C.
Metylester kyseliny Š(-)-3-t-butoxykarbonylamino-4-(4-karbamoyl-piperidin-1-yl)-4-oxo-maslovej [α]2θρ = -65,03° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 121 až
123°C.
Metylester kyseliny S(-)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4-karbamoyl-piperidin-l-yl)-4-oxo-maslovéj [α]2θρ = -43,3° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 160°C.
S(- ) -1-(2-Benzyloxykarbonylamino)-propionyl-4-karboxamid-piperidín [a]2°D = -10,96° (c = 1% CH3OH)
R(+) -1-(2-Benzyloxykarbonylamino)-propionyl-4-karboxamid-piperidín [a]20D = +11,05° (c = 1% CH3OH)
S(-)-4-Karboxamid-l-(3-fenyl-2-t-butoxykarbonylamino)propionyl-piperidín [a]20D =-1,2° (c = 1% CH3OH)
R(+) -4-Karboxamid-l- (3-fenyl-2-t-butoxykarbonylamino) pr opi cíny!-pi per id í n [a]20D = +1,35° (c = 1% CH3OH)
Opis 16
R(+) -l-Benzyloxymetyl-2-(4-aminometyl-piperidin-l-yl)-N-tbutoxykarbony1-etylamín
Roztok 1 M bóranového komplexu v tetrahydrofuráne (148 ml) sa pridal po častiach počas 3 hodín k roztoku S(-)-l- (2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropionyl)-4-karbamoylpiperidínu (15 g, 37 mmol) v bezvodom THF (100 ml) za refluxovania. Po vychladnutí a odparení dosucha sa zvyšok rozpustil v octane etylnatom. Vyextrahoval sa vodným roztokom kyseliny citrónovej, premyl sa octanom etylnatým, pH sa upravilo na alkalické rozriedeným 8% vodným roztokom Na2CO3 a vyextrahoval sa octanom etylnatým. Po anhydrifikácii a odparení z organického roztoku sa vyťažil zvyšok, z ktorého po chromatografii (silikagél; eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 90/10/1 (5,6 g) sa získal požadovaný produkt ako číry, hustý olej .
[a]20D = +7,21’ (c = 1% CH3OH)
Analogicky sa získali nasledovné produkty:
S(-)-l-Benzyloxymetyl-2-(4-aminometyl-piperidin-l-yl)-N-tbutoxykarbonyl etylamín [a]20D = -8,01° (c = 1% CH3OH)
R(+) -1-(4-Aminometyl-piperidin-l-yl-metyl)-3-metyltio-N-tbutoxykarbonyl-propylamín [a]20D = +14,48° (c = 1% CH3OH)
S(-) -1-(4-Aminometyl-piperidin-l-yl-metyl)-3-metyltio-N-tbutoxykarbonyl-propylamín [α]2θ0 = -14,61° (c = 1% CH3OH)
Metylester kyseliny S(-)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4-aminometyl-piperidin-1-yl)-maslovej [á]20D = -1,90 (c = 1% CH3OH)
S(+) -2-(4-Aminometyl-piperidin-l-yl)-benzyloxykarbonylamino1-metyl-etylamín [α]2θ0 = +9,05° (c = 1% CH3OH)
R(-) -2-(4-Aminometyl-piperidin-l-yl)-benzyloxykarbonylamino1-metyl-etylamín [α]2θβ = -9,28° (c = 1% CH3OH)
S(+) - 4-Aminometyl-l-[(3-fenyl-2-1-butoxykarbonyl-amino)-propyl]-piperidin [α]2θβ =+1,43° (c = 1% CH3OH)
R(-) -4-Aminometyl-l-[ (3-fenyl-2-t-butoxykarbonylamino)-propyl]-piperidin [a]2°D = -1,53° (c = 1% CH3OH)
Opis 17
3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-chlórkarbonyl » Roztok l-etyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolu (5 g, 0,025 ml) a difosgénu (5,6 g, 3,5 ml) v THF sa za miešania ohrial ‘ na 60°C v prítomnosti malého množstva aktívneho uhlia. Roztok sa stále miešal a udržiaval pri teplote 60°C po dobu 5 hodín. Po prefiltrovaní a ochladení sa odparil dosucha so ziskom zvyšku, z ktorého po kryštalizácii s dietyléterom sa získal požadovaný produkt ako biela tuhá látka (4,4 g). Teplota topenia 90 až 105°C.
Analogicky sa pripravilo:
3-Izopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-chlórkarbonyl. Teplota topenia 110 až 112°C.
Opis 18
R(+) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4-ylmetyl]
3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-chlórkarbonyl (2,14 g, 10,8 mmol) sa pridal po častiach za miešania k roztoku S(-)-l-benzyloxymetyl-2-(4-aminometylpiperidin-l-yl)-Nt-butoxykarbonyletylamínu (3,4 g, 9 mmol) v CH2CI2 (50 ml). Po 4 hodinách miešania pri izbovej teplote sa reakčná zmes odparila dosucha. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom, potom sa ešte raz premyl vodným roztokom 8% Na2CO3. Po anhydrifikácii a odparení dosucha sa požadovaný produkt chromatograficky vyčistil (silikagél; eluent: cyklohexán/ octan etylnatý = 1/1) (3,6 g); sivá tuhá látka.
[α]2θβ = +5,19° (c = 1% CH3OH)
Analogicky sa pripravili nasledovné zlúčeniny:
R(+) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-t-butoxykarbonylamino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-ylmetyl] [a]20D = +9,95° (c = 1% CH3OH)
S(-)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-karboxamid-[1(2-t-butoxykarbonylamino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-ylmetyl] [a]2°D = +10,01° (c = 1% CH3OH)
S(-)-2-0xo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-karboxamid-[1-(2-t-butoxykarbonylamino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metyl] [a]28D = -10,06° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 65 až 68°C.
R(-) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-karboxamid-[1(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl]-piperidin-4-ylmetyl [a]20D = -4,38° (c = 1% CH30H)
S ( - ) -3-Izopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-karboxamid[1-(2-t-butoxykarbonylamino-4-metyltio-butyl)piperidin-4-ylmetyl] [a]20D = -9,91° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 55°C.
S (+)- 3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-karboxamid-N{1[(2-t-butoxykarbonyl-amino-3-fenyl)propyl]piperidin-4-ylmetyl} [a]20D = +1,63°
R(-)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-karboxamid-N{1-[(2-t-butoxykarbonylamino-3-fenyl)propyl]piperidin-4-ylmetyl} [a]20D = -1,70°
Opis 19
S(+)-3-Benzyloxykarbonylamino-4-(4-aminometyl-piperidín-lyl)-butyramid
Plynný bezvodý NH3 sa pomaly prebublával 8 hodín do roztoku metylesteru kyseliny S(-)-3-benzyloxykarbonylamino -4-(4-aminometyl-piperidin-l-yl)-maslovej (0,7 g, 1,9 mmol) v CH3OH (20 ml). Roztok sa držal za miešania dva dni pri izbovej teplote, potom sa odparil dosucha. Požadovaný produkt sa získal po chromatografickom vyčistení zvyšku (silikagél; eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 80/20/2) (320 mg). Svetlohnedá tuhá látka.
[a]20D = +3,89° (c = 1% CH3OH)
Príklad 7
S(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-benzyloxykarbonylamino-3-karbamoyl-propyl)-pyridin-4-ylmetyl] (Zlúčenina 25)
Roztok S(+)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4-aminometylpiperidin-l-yl)-butyramidu (0,19 g, 0,54 mmol) a 3-etyl-2-oxo2,3-dihydro-benzimidazol-l-chlórkarbonylu (0,13 g, 0,65 mmol) v CH2CI2 (20 ml)sa miešal pri izbovej teplote 4 hodiny v prítomnosti trietylamínu (0,083 g, 0,70 mmol). Reakčná zmes sa vyextrahovala rozriedeným 5% vodným roztokom HCI; kyslý roztok sa po ďalšom premytí octanom etylnatým neutralizoval rozriedeným 8% vodným roztokom Na2CO3. Olej ovitý produkt, ktorý sa odseparoval, sa vyextrahoval do octanu etylnatého; z tohto roztoku, po premytí vodou, anhydrifikácii a odparení dosucha, sa získal požadovaný surový produkt. Tento sa chromatograficky vyčistil (silikagél; eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 95/5/0,5) (0,15 g) [a]2°D = +3,21° (c = 1% v CH3OH). Teplota topenia 120°C (z dietyléteru).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 537 m/e (M + H)
Analýza: C2gH36N6O5
C H N
Zistené % 61,98 6,79 15,60
Vypočítané % 62,67 6,76 15,67
R(-)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-karboxamid-N-{ΙΕ (2-benzyloxy-karbonylamino)-propyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 42) [α]2θρ = -18,41° (c = 1% v CH3OH). Teplota topenia 177 až
178°C (ako hydrochloridová soľ).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 494 m/e (M + H)
Analýza: C27H36C1N5°4
Zistené % Vypočítané %
C
60,53
61,18
H
6,83
6,85
N
13,02
13,21
S(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-N{1-[(2-benzyloxy-karbonylamino)propyl]piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 43) [α]2θ0 = +17,97° (c = 1% v CH30H). Teplota topenia 178 až
180°C (ako hydrochloridová sol) .
Hmotnostné spektrum (C.I.)
Analýza: C27H36C1N5°4 C
Zistené % 60,85
Vypočítané % 61,18
494 m/e (M + H)
H N
6,81 13,04
6,85 13,21
R(-)- 3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-N{1-[(2-benzyloxy-karbonylamino)-3-fenyl-propyl]-piperidín-4yl-metyl} (Zlúčenina 44) [a]20D = -3,35° (c = 1% v CH3OH 80 penia 136 až 138°C.
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 570 m/e (M + H)
Analýza: C^H^N^O^
CHC13 20). Teplota to·
Zistené % Vypočítané %
C
69,02
69,57
H
6,88
6,90
N
12,15
12,29
S(-)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-karboxamid-N{1-[(2-etoxy-karbonylamino-3-karbamoyl)-propyl]-piperidin-4yl-metyl} (Zlúčenina 31) [αΐ^θρ = -1,1° (c = 1% v CH3OH). Teplota topenia 128 až
130°C.
Hmotnostné spektrum (C.I.)
Analýza:
C
Zistené % 57,90
Vypočítané % 58,21
475 m/e (M + H)
H N
7,18 17,58
7,22 17,71
Opis 20
R(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-amino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl-metyl]
Suchý plynný HCI sa prebublával 20 minút do roztoku S(+)-3-etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[151
-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-ylmetylu] (2,5 g, 4,41 mmol) v octane etylnatom (25 ml), schladeného na 5°C. Odparil sa dosucha a zo zvyšku sa po kryštalizácii s dietyléterom získal požadovaný produkt ako dihydrochloridová sol.
[α]2θβ = +1,97° (c = 1% v CH^OH). Teplota topenia 85 až
90°C.
Analogicky sa pripravili nasledovné produkty:
S (+)- 3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-amino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metyl] [α]2θρ = +12,88° (c = 1% CHjOH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 118 až 120°C (ako hydrochloridová sol).
R(-)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-amino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metyl] [α]2θρ = -12,52° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová sol).
Teplota topenia 112 až 115°C (ako hydrochloridová soľ).
S(+)-3-Izopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-karboxamid[1-(2-amino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metyl] [α]2θβ = +14,19° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ)
S(+)-2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1-(2-amino- 4 -mety ltio- butyl) -piperidin-4-yl-metyl] [α]2θβ = +15,61° (c = 1% v CH^OH, ako hydrochloridová sol).
Teplota topenia 220 až 225°C (ako hydrochloridová sol).
S(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-karboxamid-N{1-[(2-amino-3-fenyl)-propyl]-piperidin-4-yl-metyl} [a]20D = +6,12°
R(-)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-karboxamid-N{1-[(2-amino-3-fenyl)-propyl]-piperidin-4-yl-metyl} [a]20D = -6,01°
Príklad 8
S(-) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{1[2-(3-fenyl-ureido)-4-metyltio-butyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 26)
Roztok S(+)-3-etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-karboxamid-[1-(2-amino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metylu) (0,8 g, 1,90 mmol) a fenylizokyanatanu (0,227 g, 1,9 mmol) v THF (15 ml) sa miešal pri izbovej teplote 30 minút, potom sa odparil dosucha. Požadovaný produkt sa získal vo forme po chromatografickom vyčistení (silikagél; eluent: CH2C12/CH3OH = 95/5) (0,65 g) [α]2θρ = -5,80° (c = 1% CH30H). Teplota topenia 195 až
198°C (ako hydrochloridová soľ) .
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 539 m/e (M + H)
Analýza C28 H39C1N6O5S
C
Zistené % 59,00
Vypočítané % 58,47
H
6,80
6,83
N
14,66
14,61
Analogicky možno pripraviť nasledovné produkty:
R(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{1[2-(3-fenyl-ureido)-4-metyltio-butyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 27) [α]2θ0 = -5,49° (c = 1% CH3OH). Teplota topenia 195 až 200°C (ako hydrochloridová sol).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = + 539 m/e (M + H)
Analýza: C28H39C1N6°3S
C H N
Zistené % 58,20 6,90 14,50
Vypočítané % 58,47 6,83 14,61
S(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{1[2-(3-etyl-ureido)-4-metyltio-butyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 28) [α]2θρ = +3,85° (c = 1% CH30H, ako hydrochloridová sol).
Teplota topenia 189 až Hmotnostné spektrum (C Analýza: C24 H39C1N6O3S
C
Zistené % 54,60
Vypočítané % 54,69
194°C (ako hydrochloridová sol). I.) = 491 m/e (M + H)
H N
7,53 15,66
7,46 15,94
S(-)-2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{1-[2-(3fenyl-ureido)-4-metyltio-butyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 29) [α]2% = -5,08° (c
176°C.
1% ch3oh).
Teplota topenia
174 až
Hmotnostné spektrum (C.I Analýza: C^gH^NgC^S
C
Zistené % 61,02
Vypočítané % 61,15 = 511 m/e (M + H)
H N
6,80 16,38
6,71 16,46
R(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{ΙΕ 3-benzyloxy-2-(fenyl-ureido)-propyl]-piperidin-4-yl-metyl [α]2θβ = +7,6° (c = CH30H, ako hydrochloridová sol). Teplota topenia 170 až 180°C (ako hydrochloridová sol).
R(+)- 3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{ΙΕ 3-benzyloxy-2- (3-etyl-ureido)-propyl]-piperidin-4-yl-metyl} [α]2% = +8,69° (c = CH3OH)
S(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{ΙΕ 2-(3-fenylureido)-3-karbamoyl-propyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 30) [α]2θρ = +0,65° (c = 1% CH3OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 126 až 130°C (ako hydrochloridová sol). Hmotnostné spektrum (C.I.) = 522 m/e (M + H)
Analýza: C27^35^7®4 C
62,03 62,17
H
6,80
6,76
N
18,71
18,80
Zistené %
Vypočítané %
Príklad 9
S(+)-2-0xo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-karboxamid-[1-(2-etoxykarbonylamino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metyl] (Zlúčenina 32)
E-tylchlórmravčan (0,2 g, 1,83 mmol) sa pridal za miešania k suspenzii S(+)-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-kar-boxamid-[1-(2-amino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metyl] (80,6 g, 1,53 mmol) v CH2C12 (10 ml). Reakčná zmes sa držala cez noc, potom sa odparila dosucha. Zvyšok sa rozriedil do H20 (10 ml) a do 17% vodného roztoku HCI (0,5 ml). Získaná zrazenina sa prefiltrovala a vysušila. Po rekryštalizácii z acetónu sa získal požadovaný produkt ako hydrochloridová soľ (0,53 g).
[α]2θρ =+4,98 (c = 1% CH-jOH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 240°C (ako hydrochloridová soľ).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 464 m/e (M + H)
Analýza: C22H34C1N5°4S
C H N
Zistené % 52,70 6,91 13,90
Vypočítané % 52,84 6,85 14,01
Analogicky sa pripravili nasledovné produkty:
S(+)-3-Izopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-karboxamid[1-(2-etoxykarbonylamino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-ylmetyl] (Zlúčenina 33) [a]2% = +4,72° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 172 až 175°C (ako hydrochloridová soľ, z acetónu - dietyléteru).
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 506 m/e (M + H)
Analýza: C26H40C1N5°4S C
55,21 55,39
H
7,51
7,44
N
12,85
12,92
Zistené %
Vypočítané %
S(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-etoxykarbonylamino-4-metyltio-butyl)-piperidin-4-yl-metyl] (Zlúčenina 34) [α]2θ0 =+6,60° (c = 1% CH^OH, hydrochloridová soľ). Teplota
| topenia 180 | až 185°C | (ako | hydrochloridová soľ z dietyléte | |
| ru) . | ||||
| Hmotnostné | spektrum (C | • i.) | = 492 | m/e (M + H) |
| Analýza: C2 | ,4h38cin5o4s | |||
| c | H | N | ||
| Zistené % | 54,08 | 7,30 | 13,20 | |
| Vypočítané | % 54,58 | 7,25 | 13,26 |
Opis 21
S(-)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl-metyl]
Suspenzia R(-)-3-etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-lkarboxamid-[1-(2-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidín -4-yl-metylu] (1,5 g, 2,65 mmol) a 10% Pd/C (150 mg) v CH3CH2OH (20 ml) sa držal za trepania v prítomnosti 25% roztoku HCI v CH3CH2OH (1,5 ml) v atmosfére H2 pri normálnom tlaku. Po 48 hodinách sa katalyzátor prefiltroval a roztok sa odparil dosucha; zvyšok sa rozpustil v H20 a neutralizoval sa zriedeným vodným roztokom 8% K2C03. Polotuhá zrazenina sa vyextrahovala do octanu etylnatého, z ktorého po odparení dosucha sa získal požadovaný produkt ako biela tuhá látka s nízkym bodom topenia.
[a]2% = -3,3° (c = 1% CH30H)
Analogicky sa získalo:
R(+)-3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-amino-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl-metyl] [a]20D = +3,5° (c = 1% CH3OH)
Príklad 10
R(+) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-{1[2-(3-fenyl-ureido)-3-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 35)
Suspenzia S(+)-3-etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-lkarboxamid-{1-[3-benzyloxy-2-(3-fenyl-ureido)-propyl]-piperidin-4-yl-metylu} (0,53 g, 0,85 mmol) a 10% Pd/C (100 mg) v absolútnom CH3CH20H (10 ml) sa trepala v H2 atmosfére pri izbovej teplote a normálnom tlaku 48 hodín. Katalyzátor sa prefiltroval a roztok sa odparil dosucha. Požadovaný produkt sa získal po kryštalizácii s dietyléterom ako tuhá látka slonovinovej farby (0,36 g [α]2θ0 = +5,30° (c = 1% CH Hmotnostné spektrum = 495 i Analýza C26H34N6O4
C
Zistené % 63,05
Vypočítané % 63,14
Analogicky možno zí
OH). Teplota topenia 98 až 101°C. ι/e (M + H)
H N
7,00 16,87
6,93 16,99 .f nasledovné zlúčeniny:
R( + ) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-(ΙΕ 2-(3-etylureido-3-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl-metyl} (Zlúčenina 36) [α]2θρ = +20,50° (c = 1% CH30H ako hydrochloridová soľ).
Teplota topenia 170 až 175°C (ako hydrochloridová soľ). Hmotnostné spektrum = 447 m/e (M + H)
Analýza C22H35C1N6°4
C H N
Zistené % 54,61 7,39 17,22
Vypočítané % 54,71 7,30 17,40
R(+) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-l-karboxamid-[1(2-benzyloxykarbonylamíno-3-hydroxy-propyl)-piperidin-4-ylmetyl] (Zlúčenina 37) [α]2θβ = +15,7° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová sol)
Teplota topenia 192 až 198°C (ako hydrochloridová sol, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum = 510 m/e (M + H)
Analýza: C27H36C1N5°5
C
Zistené % 59,17
Vypočítané % 59,39
H
6,70
6,65
N
11,99
12,03
S (-) -3-Etyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-karboxamid-[ -1( 2-benzy loxy karbony lamí no-3-hydroxy-propyl) -piperidin-4-ylmetyl] (Zlúčenina 38) [α]2θρ = -15,9° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová sol) teplota topenia 194 až 197°C (ako hydrochloridová soľ, z dietyléteru)
Hmotnostné spektrum (C.I.) = 510 m/e (M + H)
Analýza: C27H36C1N5°5
C H N
Zistené % 59,20 6,70 12,00
Vypočítané % 59,39 6,65 12,03
Opis 22
S ( + ) -1- (2-Amino-3-fenyl-propionyl) -piperidin-4-yl-karboxamid
Roztok S(+)-1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4-yl-karboxamidu (12,5 g, 0,03 mol) v CH^OH (200 ml) sa hydrogenoval pri izbovej teplote a normálnom tlaku v prítomnosti 10% Pd/C (1,2 g) a plynného HC1 v ΕΪ2Ο (3,4 ml, 0,03 mol) po dobu 20 hodín. Po prefiltrovaní katalyzátora sa získaný roztok odparil dosucha s výťažkom požadovaného produktu ako hydrochloridovej soli, ktorý sa vykryštalizoval z ΕΪ2Ο (9 g) [a]20D = +33,83° (c = 1% CHjOH)
Opis 23
S (+)-1 -(2-Etoxykarbonylamino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4yl-karboxamid
Chlórmravčan etylnatý (2,67 ml, 0,027 mol) sa nakvapkal do roztoku S(+)-1-(2-amino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4yl-karboxamidu (7 g, 0,025 mol) a trietylamínu (3,5 ml, 0,025 mol) v CH2CI2 (70 ml) schladeného na 0°C. Reakčná zmes sa držala za miešania pri 0°C 30 minút; rozpúšťadlo sa odparilo dosucha, zvyšok sa rozriedil s 5% HC1 a vyextrahoval sa s octanom etylnatým. Organická fáza sa vysušila a odparila s výťažkom požadovaného produktu ako bielej penovitej tuhej látky (5,3 g).
[a]20D = +8,89° (c = 1% CH3OH)
Opis 24
S-2- (4-Etoxykarbonylaminometyl-piperidin-l-yl) -l-benzyletylamín
S(+)-1-(2-Etoxykarboxylamino-3-fenyl-propyl)-piperidín -4-yl-karboxamid (5 g, 0,015 mol) v THF (60 ml) sa nakvapkal do roztoku bóranového komplexu v THF (57,5 ml, 0,058 mol). Reakčná zmes sa ohrievala na 60°C 6 hodín; pridal sa CH3OH (10 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo dosucha. Zvyšok sa rozriedil v 5% vodnom roztoku HC1, pH sa upravilo na alkalické 5% vodným roztokom NaHCO3 a vyextrahoval sa pomocou CH2CI2· Organické fázy sa vysušili a odparili dosucha. Po chromatografickom vyčistení (silikagél; eluent: CH2CI2/ CHgOH/NH^H = 90/10/1) sa zo zvyšku získal produkt, dostatočne čistý na použitie v ďalšom kroku (1,73 g), ako žltá tuhá látka.
Príklad 11
S ( + ) - 4-Amino-N- [ 1- (2-etoxykarbonylamino-3-f enyl-propyl) -piperidin-4-yl-metyl]-5-chlór-2-metoxy-benzamid (Zlúčenina 39)
1,1-Karbonyldiimidazol (0,81 g, 5 mmol) sa pridal do zmesi kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxy-benzoovej (1,01 g, 5 mmol) v THF (20 ml) a miešal sa 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa prikvapkal S-2-(4-etoxykarbonylaminometylpiperidin-l-yl)-1-benzyl-etylamín (1,6 g, 5 mmol) v THF (10 ml) a miešal sa cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo dosucha, zvyšok sa rozriedil vodou a vyextrahoval sa octanom etylnatým. Oddelené organické fázy sa vysušili a odparili dosucha. Po chromatografickom vyčistení (silikagél; eluent: CT^C^/CH^OH = 96/4) sa získal požadovaný produkt ako biela penovitá tuhá látka (0,52 g). Zodpovedajúca hydrochloridová sol sa získala zavedením suchého plynného HCI do roztoku bázy v dietyléteri.
[α]2θρ = +12,78° (c = 1% CH^OH, ako hydrochloridová sol).
Teplota topenia 167 až 169“C (ako hydrochloridová sol, z dietyléteru) .
Hmotnostné spektrum = 504,05 m/e (M + H)
Analýza: C26H36C12N4°4
C H
56,55 6,79
57,88 6,73
Nasledovné príklady opisujú vzorca (I) do konvenčných farmaceutických prípravkov na použitie podlá tohto vynálezu a nemajú sa považovať za obmedzenie tohto vynálezu.
N
10,29
10,39 začlenenie aktívnej látky
Zistené % Vypočítané %
Príklad 12
Tabletky
Aktívna látka vzorca I Laktóza
Mikrokryštalická celulóza Stearan horečnatý BP Váha tabletky mg 158 mg 35 mg mg
200 mg
Spôsob prípravy: Aktívna látka sa preosiala eez sito s veľkosťou otvorov č. 24, zmiešala sa s laktózou, mikrokryštalickou celulózou a stearanom horečnatým.
Výsledná zmes sa vylisovala do tabletiek o váhe 200 mg. Každá tabletka obsahuje 5 mg aktívne látky.
Príklad 13
Kapsuly
Aktívna látka vzorca I 5 mg Laktóza 193 mg Stearan horečnatý BP 2 mg Váha náplne 200 mg
Spôsob prípravy: Aktívna látka sa preosiala a zmiešala s excipientmi. Zmes sa pomocou vhodných zariadení rozplnila
| do kapsúl z tvrdej želatíny. Príklad 14 | ||
| Sirup | ||
| Aktívna látka vzorca I | 5 mg | |
| Hydroxypropylmetylcelulóza Pufor Príchuť | USP | 45 mg |
| Farbivo Ochranné látky Sladidlá | podľa | požiadaviek |
| - Čistá voda BP | do | 10 ml |
Spôsob prípravy: Hydroxypropylmetylcelulóza sa rozptýlila v horúcej vode, ochladila sa a potom sa zmiešala s vodným roztokom obsahujúcim aktívnu látku a iné zložky prípravku. Výsledný roztok sa doplnil do objemu a premiešal sa. Sirup sa vyčíril prefiltrovaním.
Príklad 15
Ampulky % váha/objem
Aktívna látka vzorca I Chlorid sodný BP Voda pre injekcie BP do podľa požiadaviek 100
Chlorid sodný sa môže pridať na úpravu tonicity roztoku a pH sa môže upraviť pomocou kyseliny alebo zásady tak, aby sa dosiahla optimálna stabilita a/alebo aby sa ulahčil rozptýlenie aktívnej látky. Podobne, možno použiť vhodné pufrovacie soli.
Spôsob prípravy: Roztok sa pripravil, vyčíril a rozplnil do ampuliek vhodnej veľkosti, ktoré sa uzavreli zatavením. Injekcia sa sterilizovala teplom v autokláve pomocou jedného z prijateľných cyklov. Podobne, roztok možno sterilizovať filtráciou a rozplnením do sterilných ampuliek za aseptických podmienok. Roztok sa môže baliť v inertnej atmosfére obsahujúcej dusík alebo iný vhodný plyn.
Príklad 16
Čapíky
Aktívna látka vzorca I mg
Polosyntetické glyceridy mastnej kyseliny 193 mg
Spôsob prípravy: Suspenzia aktívnej látky sa pripravila v roztavených polosyntetických glyceridoch mastných kyselín a pomocou vhodného zariadenia sa rozplnili do foriem pre čapíky.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)NH-CO-YA-CO-X-CH2N-CH2-C, ch2-r (I) kdeA predstavuje skupinu zvolenú z týchto možností - substituovaný fenyl vzorca (a)1 2 v ktorom R je C1_3 alkoxy a R je halogén;- bi- alebo tricyklický heterocyklus zvolený z týchto možností :v ktorých R3 je vodík alebo halogén, R4 je vodík alebo C^_3 alkyl, R3 je vodík alebo C-^_3 alkoxy, R6 je vodík alebo priamy alebo rozvetvený alkyl,X predstavuje kyslík alebo NH;Y predstavuje skupinu vzorca -OR7 alebo NHR7, kde R7 je Cf_3 alkyl, aryl alebo aralkyl;R predstavuje vodík, fenyl, hydroxy, benzyloxy, metyltiometyl, 3-indolyl, metoxykarbonyl alebo karbamoyl;a ich kyslé adičné soli s farmakologicky prijateľnými kyselinami .
- 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde A je skupina (c) alebo (d), R^ je halogén, R^ je vodík alebo C^_3 alkyl, R$ je C-£_3 alkoxy, R^ je priamy alebo rozvetvený C^_g alkyl, X je f kyslík alebo NH, Y je OR2 kde R2 je C3_3 alkyl, aryl alebo aralkyl, R je vodík, hydroxy, benzyloxy alebo karbamoyl, a ich kyslé adičné soli s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
- 3. Fyziologicky prijateľné kyslé soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 a 2.
- 4. Soli podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že, že fyziologicky prijateľné kyseliny sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, maleínová, fumarová, metánsulf ónová.
- 5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ak X znamená kyslík a Y je ako je definované v nároku 1, zlúčenina vzorca (VI)N-CH2-CH-KH2 (VI)C H J R kde A je ako je definované v nároku 1 a R znamená vodík, fenyl, metyltiometyl, indolyl, reaguje s izokyanatanmi vzorca7 7R NCO, v ktorom R je ako je definované v nároku 1, v polárnom alebo nepolárnom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí od 0 °C do refluxnej teploty rozpúšťadla.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (VI) reaguje s chlórmravčanom vzorca R OCOC1, kde R je ako to je definované v nároku 1, v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti kyslého akceptora pri teplote v rozpätí od 0°C do refluxnej teploty rozpúšťadla.
- 7. Spôsob podlá nárokov 5a6, vyznačuj úci sa t ý m, že ak v zlúčenine vzorca (VI) R je hydroxy, tent to sa získava z jeho benzyloxy prekurzoru, po reakcii s izokyanatanmi alebo chlórmravčanmi, ako je definované v náro* koch 5 a 6, v redukcii s vodíkom v prítomnosti Pd/C.
- 8. Spôsob podľa nároku 5a 6, vyznačujúci sa tým, že ak v zlúčenine vzorca (VI) R je karbamoyl, získa sa zo svojho alkoxykarbonyl prekurzora po reakcii s izokyanatanmi alebo chlórmravčanmi, ako je definované v nároku 5 a 6, cestou amonolýzy s plynným amoniakom v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí medzi 0 až 30 °C.
- 9. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ak X je dusík a Y je ako je definované v nároku 1, zlúčenina vzorca (XVIII)A-CONH-C (XVIII) kde A je ako to je definované v nároku 1 a R predstavuje vodík, fenyl, metyltiometyl a indolyl, reaguje s izokyanatanmi vzorca R NCO, v ktorom R je ako je definované v nároku 1 v polárnom alebo nepolárnom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí medzi 0 °C a refluxnou teplotou rozpúšťadla.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (XVIII) reaguje s chlórmravčanmi vzorca R7OCOC1, kde R7 je ako je definované v nároku 1, v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti kyslého akceptora pri teplote v rozpätí medzi 0 °C a refluxnou teplotou rozpúšťadla.
- 11. Spôsob podlá nárokov 9a 10, vyznačuj úci » sa tým, že ak v zlúčenine vzorca (XVIII) R je hydroxy, získava sa zo svojho benzyloxy prekurzoru, po reakcii s izo* kyanatanmi alebo chlórmravčanmi, ako je definované v nároku9 a 10, cestou redukcie s vodíkom v prítomnosti Pd/C.
- 12. Spôsob podľa nároku 9a 10, vyznačuj úci sa t ý m, že ak v zlúčenine vzorca (XVIII) R je karbamoyl, získa sa zo svojho alkoxykarbonyl prekurzoru po reakcii s izokyanatanmi alebo chlórmravčanmi, ako je definované v nároku 9 a 10, cestou amonolýzy s plynným amoniakom v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí medzi 0 °C a 30 “C,
- 13. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ak X j e dusík a Y je ako je definované v nároku 1, zlúčenina vzorca (XXIV) (XXIV) kde R a Y je ako je definované v nároku 1, ninou vzorca (XXI)A - CO - V reaguje so zlúče(XXI) v ktorej V je vhodná eliminačná skupina a A je ako je defi66 nované v nároku 1, v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti organickej bázy pri teplote medzi 10 C a refluxnou teplotou rozpúšťadla.
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje ako aktívnu látku účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podlá nároku 1, alebo jej jednotlivé enantioméry, alebo príbuznú racemickú zmes, alebo jej fyziologicky prijateľné soli, v kombinácii s farmakologicky prijateľnými nosičmi alebo excipientmi.
- 15. Použitie zlúčenín nároku 1 a 2 na prípravu liečiva na liečenie pacientov trpiacich poruchami srdcového rytmu, črevnej pohyblivosti, úzkosťou, depresiou, psychózou, kognitívnymi poruchami, pohybovými poruchami, alkoholizmom a migrénou .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000491A IT1275903B1 (it) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita |
| PCT/EP1996/000903 WO1996028424A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-04 | Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK121397A3 true SK121397A3 (en) | 1998-02-04 |
Family
ID=11370883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1213-97A SK121397A3 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-04 | Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6002009A (sk) |
| EP (1) | EP0815080B1 (sk) |
| JP (1) | JP4021477B2 (sk) |
| KR (1) | KR19980702972A (sk) |
| AR (1) | AR002967A1 (sk) |
| AT (1) | ATE269304T1 (sk) |
| AU (1) | AU5101096A (sk) |
| BG (1) | BG101711A (sk) |
| BR (1) | BR9607347A (sk) |
| CA (1) | CA2209904C (sk) |
| CO (1) | CO4700521A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ285997A3 (sk) |
| DE (1) | DE69632724T2 (sk) |
| EE (1) | EE9700202A (sk) |
| ES (1) | ES2224159T3 (sk) |
| HR (1) | HRP960116A2 (sk) |
| IL (1) | IL117446A0 (sk) |
| IT (1) | IT1275903B1 (sk) |
| NO (1) | NO974236D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ303941A (sk) |
| PE (1) | PE7698A1 (sk) |
| PL (1) | PL322211A1 (sk) |
| SK (1) | SK121397A3 (sk) |
| TR (1) | TR199700948T1 (sk) |
| WO (1) | WO1996028424A1 (sk) |
| YU (1) | YU14196A (sk) |
| ZA (1) | ZA962009B (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT832065E (pt) * | 1995-06-06 | 2002-02-28 | Pfizer | N-(indole-2-carbonil)-glicinamidas e seus derivados como agentes antidiabeticos |
| EP0873990A1 (en) * | 1995-09-22 | 1998-10-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof |
| TW445263B (en) | 1996-02-29 | 2001-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| IL125658A0 (en) * | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| TW570920B (en) | 1998-12-22 | 2004-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |
| GB0211230D0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| DK1664036T3 (da) * | 2003-09-03 | 2012-02-13 | Pfizer | Benzimidazolonforbindelser med 5-HT4-receptoragonistisk virkning |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) * | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| AP2418A (en) * | 2004-06-15 | 2012-06-04 | Pfizer | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives. |
| US7737163B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| EP1758891A2 (en) * | 2004-06-15 | 2007-03-07 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| JP2008509088A (ja) * | 2004-09-02 | 2008-03-27 | ファイザー株式会社 | ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体 |
| JP5042028B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2012-10-03 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | キノリノン−カルボキサミド化合物 |
| ATE441646T1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-09-15 | Theravance Inc | 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen |
| CA2588037A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
| AP2007004067A0 (en) * | 2005-02-22 | 2007-08-31 | Pfizer | Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists |
| US7446114B2 (en) * | 2005-03-02 | 2008-11-04 | Theravance, Inc. | Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US7317022B2 (en) * | 2005-06-07 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptors agonists |
| MY143574A (en) * | 2005-11-22 | 2011-05-31 | Theravance Inc | Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US8642772B2 (en) | 2008-10-14 | 2014-02-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use |
| US8232315B2 (en) * | 2009-06-26 | 2012-07-31 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior |
| EP2496227B1 (en) | 2009-11-06 | 2019-05-22 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating fibromyalgia syndrome |
| CN102762201B (zh) | 2009-11-06 | 2013-12-18 | 爱思开生物制药株式会社 | 注意力缺陷/多动症的治疗方法 |
| US8592427B2 (en) | 2010-06-24 | 2013-11-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| US8623913B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9103862D0 (en) * | 1991-02-25 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9204565D0 (en) * | 1992-03-03 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| JPH08502283A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド |
| WO1995026953A1 (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compound and use thereof as medicine |
-
1995
- 1995-03-14 IT IT95MI000491A patent/IT1275903B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-04 SK SK1213-97A patent/SK121397A3/sk unknown
- 1996-03-04 EE EE9700202A patent/EE9700202A/xx unknown
- 1996-03-04 BR BR9607347A patent/BR9607347A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-04 CA CA002209904A patent/CA2209904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 AU AU51010/96A patent/AU5101096A/en not_active Abandoned
- 1996-03-04 DE DE69632724T patent/DE69632724T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CZ CZ972859A patent/CZ285997A3/cs unknown
- 1996-03-04 NZ NZ303941A patent/NZ303941A/en unknown
- 1996-03-04 WO PCT/EP1996/000903 patent/WO1996028424A1/en not_active Ceased
- 1996-03-04 US US08/913,425 patent/US6002009A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 PL PL96322211A patent/PL322211A1/xx unknown
- 1996-03-04 TR TR97/00948T patent/TR199700948T1/xx unknown
- 1996-03-04 KR KR1019970706380A patent/KR19980702972A/ko not_active Withdrawn
- 1996-03-04 JP JP52723396A patent/JP4021477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 ES ES96907342T patent/ES2224159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 AT AT96907342T patent/ATE269304T1/de active
- 1996-03-04 EP EP96907342A patent/EP0815080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-05 PE PE1996000151A patent/PE7698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-08 AR ARP960101670A patent/AR002967A1/es unknown
- 1996-03-11 YU YU14196A patent/YU14196A/sh unknown
- 1996-03-12 IL IL11744696A patent/IL117446A0/xx unknown
- 1996-03-13 ZA ZA9602009A patent/ZA962009B/xx unknown
- 1996-03-13 CO CO96012408A patent/CO4700521A1/es unknown
- 1996-03-13 HR HRMI95A000491A patent/HRP960116A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-01 BG BG101711A patent/BG101711A/xx unknown
- 1997-09-12 NO NO974236A patent/NO974236D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0815080A1 (en) | 1998-01-07 |
| AR002967A1 (es) | 1998-05-27 |
| NO974236L (no) | 1997-09-12 |
| ES2224159T3 (es) | 2005-03-01 |
| CA2209904C (en) | 2007-11-13 |
| WO1996028424A1 (en) | 1996-09-19 |
| US6002009A (en) | 1999-12-14 |
| CA2209904A1 (en) | 1996-09-19 |
| EP0815080B1 (en) | 2004-06-16 |
| JPH11501640A (ja) | 1999-02-09 |
| CZ285997A3 (cs) | 1998-02-18 |
| NZ303941A (en) | 1998-11-25 |
| ITMI950491A1 (it) | 1996-09-14 |
| DE69632724D1 (de) | 2004-07-22 |
| ATE269304T1 (de) | 2004-07-15 |
| TR199700948T1 (xx) | 1998-03-21 |
| PL322211A1 (en) | 1998-01-19 |
| HRP960116A2 (en) | 1997-10-31 |
| JP4021477B2 (ja) | 2007-12-12 |
| IL117446A0 (en) | 1996-07-23 |
| ITMI950491A0 (it) | 1995-03-14 |
| BR9607347A (pt) | 1997-12-30 |
| ZA962009B (en) | 1997-09-15 |
| YU14196A (sh) | 1999-03-04 |
| CO4700521A1 (es) | 1998-12-29 |
| BG101711A (en) | 1998-02-27 |
| IT1275903B1 (it) | 1997-10-24 |
| PE7698A1 (es) | 1998-03-11 |
| EE9700202A (et) | 1998-02-16 |
| NO974236D0 (no) | 1997-09-12 |
| DE69632724T2 (de) | 2005-07-07 |
| MX9706826A (es) | 1997-11-29 |
| KR19980702972A (ko) | 1998-09-05 |
| AU5101096A (en) | 1996-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK121397A3 (en) | Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use | |
| RU2158731C2 (ru) | Производные ароилпиперидина или их соли, фармацевтический препарат на их основе и способ их получения | |
| JP3833116B2 (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
| EP1076055B1 (en) | 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| EP0144986B1 (en) | Indole-3-carboxamide derivatives | |
| US6197769B1 (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| CZ282919B6 (cs) | Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| EP0726898B1 (en) | Phenylindole compounds | |
| US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| PT88543B (pt) | Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| WO2007007072A1 (en) | 5-htx modulators | |
| US6063926A (en) | Substituted oximes as neurokinin antagonists | |
| US6465489B1 (en) | Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists | |
| MXPA97006826A (en) | Esteres y amidas of 1,4-piperidina di-sustitu |