SK129897A3

SK129897A3 - Pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives, method and intermediate products for their production and pharmaceutical compositions process

Info

Publication number: SK129897A3
Application number: SK1298-97A
Authority: SK
Inventors: Fumitaka Ito
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 1998-11-04
Also published as: US5952369A; PE43397A1; AU5121196A; OA10518A; PL322652A1; MX9707454A; LV11971B; CZ306497A3; EP0817772A1; BR9607750A; JP3035356B2; JPH11501048A; MA23832A1; AP9600791A0; US6110947A; DE69626009D1; YU18696A; AR002729A1; SI9620039A; HUP9900767A2

Description

Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, spôsob výroby medziproduktov a farmaceutické prostriedky

Oblast techniky

Vynález sa týka nových derivátov hydroxámovej kyseliny, konkrétne derivátov pyrolidinylhydroxámovej kyseliny, ich farmaceutický vhodných solí a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlá alebo ako činidlá na liečbu záchvatu alebo porúch funkcie čriev, ako je bolest brucha, u cicavcov, najmä u človeka.

Doterajší stav techniky

Opiátové analgetiká, ako je morfín, sú terapeuticky užitočné, ale ich použitie je s ohľadom na ich vedľajšie účinky, ako je drogová závislosť, prísne obmedzené. Existuje teda potreba analgetík s vysokou užitočnosťou a zníženým sklonom vyvolávať drogovú závislosť. Boli vykonané rozsiahle farmakologické a biochemické štúdie, ktorých cieľom bolo objaviť opiátové peptidy a opiátové receptory. Objav podtypov opiátových receptorov, ako je μ, δ a k na periférnych nervoch u rôznych živočíšnych druhov, vrátane človeka, sa stal východiskom pre vývoj nových analgetík. Pretože existuje domnienka, že opiátové analgetiká, ako je morfín, účinkujú ako agonisty μ-receptoru, účinnosť založená na agonizmu k-receptoru bola skúmaná oddelene od účinnosti založenej na agonizmu μ-receptoru. Z hore uvedeného hľadiska sú k-selektívne agonisty uvedené napríklad v EMD-60400; A. Barber et al., Naunyn-Schmled. Árch. Pharmacol., 345 (Suppl.): Abst 456. Niektoré z nich boli opravdu podrobené klinickým skúškam (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).

I keď sa použije selektívny agonista k-receptoru, môžu sa pri vysokých dávkach objaviť vedľajšie účinky, ako sú sedatívne účinky. Preto by bolo žiadúce vyvinúť zlúčeniny s lepšou agonistickou účinnosťou voči opiátovému Tc-receptoru a osobitne zlúčeniny s len nízkou sedatívnou účinnosťou.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I

kde

A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými (prednostne až tromi) substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

X predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzotiofenylskupinu, l-tetralón-6-ylskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénové j

- 3 časti, pyridylskupinu, furylskupinu a tienylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu a metánsulfonylskupinu; a

R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

a ich soli.

Deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá vynálezu, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vykazujú významnú agonistickú účinnosť, voči opiátovému k-receptoru. Tieto k-agonisty sú preto osobitne užitočné ako analgetické činidlá pre cicavcov, najmä človeka. Tieto zlúčeniny sú rovnako užitočné ako protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlá alebo ako činidlá na liečbu záchvatu alebo porúch funkcie čriev, ako je bolesť brucha, u cicavcov, najmä človeka.

Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutický prostriedok, užitočný ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlo alebo ako činidlo na liečbu záchvatu alebo poruchy funkcie čriev, ako je bolesť brucha, u cicavcov, najmä človeka, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo obidva zo zvyškov OY a OR predstavujú chránenú hydroxyskupinu, sú užitočné ako chemické medziprodukty na výrobu k-agonistov všeobecného vzorca I. Ako obvyklé chrániace skupiny hydroxyskupiny je možné uviesť benzylskupinu, trifenylmetylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, metoxymetylskupinu a skupinu vzorca R¹R²R³Si, kde R¹, R² a R³ predstavuje každý alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu.

Prednostná skupina k-agonistických zlúčenín podlá vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, Ar predstavuje fenylskupinu, X predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru, metylskupinu a trifluórmetylskupinu, s výhodou 3,4-dichlórfenylskupinu, a R predstavuje atóm vodíka. Prednosť sa venuje zlúčeninám, v ktorých atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená skupina Ar, má konfiguráciu (S).

Z jednotlivých zlúčenín podlá vynálezu sa venuje prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:

2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid;

N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,3,6trichlórfenyl)acetamid;

N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid;

N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,4,6trimetylfenyl)acetamid;

2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) -1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2-(4-brómfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-1yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid;

2-(4-chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-lyl ) -1- ( S ) -fenyletyl]acetamid;

2-(2,3-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2-(2,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2-(2,5-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2-(2,6-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(2,3,6-trichlórfenyl)acetamid;

2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)1— (S)-fenyletyl]acetamid a

2- (3,4-dimetylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid.

Predmetom vynálezu sú dalej zlúčeniny všeobecného vzorca II

kde

Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

a ich soli.

Hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné použit ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I a medziproduktov všeobecného vzorca II.

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

Kappa-agonisty všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné vyrábať veľa postupmi. Tak je napríklad tieto zlúčeniny možné ľahko vyrobiť spôsobom znázorneným v schéme 1.

1) MsCl, NEt₃-,

2) NH₂OP

XCH₂CO₂H -] wsc

deprotekcia

OH

L predstavuje odstupujúcu skupinu;

P predstavuje chrániacu skupinu a

A¹ predstavuje atóm vodíka alebo chránenú hydroxyskupinu.

Kappa-agonistické zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca XCH₂COOH a následným odstránením chrániacej skupiny P a chrániacej skupiny v A¹, ked je to nutné. Táto reakcia je konvenčná acylačnej reakcii, ktorú je možné uskutočňovať pri použití štandardných postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca VI kyselinou všeobecného vzorca XCH₂COOH však účelne zahŕňa kopuláciu dvoch zlúčenín v prítomnosti karbodiimidovej zlúčeniny. Osobitne účelné je na túto reakciu ako karbodiimidovú zlúčeninu použiť hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid, ktorý býva niekedy označovaný ako vodorozpustný karbodiimid, alebo WSC. Táto reakcia sa vykonáva tak, že sa uvedú do styku v podstate ekvivalentné množstvá kyseliny a amínu s malým prebytkom karbodiimidu vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od -30 do 100’C, obyčajne od 0 do 30’C. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť inertné aromatické uhľovodíky, étery, halogénované uhľovodíky, najmä dichlórmetán. Reakcia sa vykonáva 30 minút až 24 hodín, obyčajne 30 minút až 3 hodiny pri teplote miestnosti. Získaný produkt je možné izolovať a čistiť štandardnými technikami.

Chrániaca skupina P a akákoľvek chrániaca skupina v A¹ sa odstraňuje postupmi vhodnými pre konkrétne zvolenú chrániacu skupinu. Obvyklou chrániacou skupinou je benzylskupina, ktorú je možné odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. Vhodnými katalyzátormi pre hydrogenáciu sú paládium na uhlíku, Pearlmanov katalyzátor, paládiová čiernosť alebo paládium na sírane bárnatom, najmä 10% paládium na uhlíku.

Ďalšou obvyklou chrániacou skupinou pre P a A¹je tetrahydropyranylskupina (THP), ktorú je možné odstraňovať kyslo katalyzovanou hydrolýzou. Vhodnými kyslými katalyzátormi sú organické kyseliny, anorganické kyseliny alebo Lewisové kyseliny, ako kyselina octová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina chlorovodíková, dimetylalumimíniumchlorid atď., najmä kyselina chlorovodíková.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné vyrábať alky láciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R predstavuje hydroxyskupinu. Túto alkyláciu je možné uskutočňovať štandardnými postupmi. Osobitne účelná realizácia tohto postupu zahŕňa bázický katalyzovanú alkyláciu pri použití alkylhalogenidu v prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu, ako je tetra-n-butylamóniumhydrogensulfát. Hydroxylamínový medziprodukt všeobecného vzorca VI je možné pripravovať z alkoholu všeobecného vzorca V reakciou s metánsulf onylchloridom v prítomnosti bázy, ako trietylamínu a následným prídavkom chráneného hydroxylamínu (NH₂OP).

Alkohol všeobecného vzorca V sa získa z vhodnej etanolamínovej zlúčeniny všeobecného vzorca III a vhodnej etánovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV sú obidve známe a je možné ich pripravovať známymi postupmi alebo sú analógmi známych zlúčenín, ktoré je možné pripravovať postupmi podobnými známym postupom.

Medziprodukty všeobecného vzorca II, kde Ar predstavuje substituovanú fenylskupinu sa vyrábajú postupom znázorneným v nasledujúcej schéme 2.

- ίο Schéma 2

(X)

kde

Q predstavuje napríklad atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alk oxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alky lových častí alebo trifluórmetylskupinu a n predstavuje číslo 1 až 5, prednostne 1 až 3

Pri spôsobu podlá hore uvedenej schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII môže nechať reagovať so substituovaným styrénoxidom všeobecného vzorca VIII za vzniku zmesi zlúčenín všeobecného vzorca IX a X. Táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla inertného voči tejto reakcii (napríklad metanolu (MeOH), etanolu (EtOH), izopropylalkoholu, tetrahydrofuránu (THF), dioxánu, dimetylformamidu (DMF), dimetylsulfoxidu (DMSO), dichlórmetánu (CH₂C1₂), vody, benzénu, toluénu, n-hexánu a cyklohexánu) pri teplote od -78°C do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne od 0 do 25°C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne od 0,5 hodiny do 12 hodín. Zlúčeninu všeobecného vzorca II' je možné pripraviť zo zmesi zlúčenín všeobecného vzorca IX a X za rovnakých podmienok, aké už boli opísané v súvislosti s opisom schémy 1.

Hore uvedenými postupmi môže byt selektívne určená R, S konfigurácia zlúčenín všeobecného vzorca IX a X. Okrem toho sa v hore opísaných postupoch môže na miesto substituovaného styrénoxidu všeobecného vzorca VIII použiť 1substituovaný fenyl-1,2-etándiol-2-toluénsulfonát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú bázickú povahu a sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami. Všetky tieto soli spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Na podávanie cicavcom je však nezbytné použiť adičné soli s kyselinami, ktoré sú farmaceutický vhodné. Tieto adičné soli s kyselinami je možné vyrábať štandardnými postupmi, napríklad tak, že sa v podstate v ekvivalentnom pomere uvedie do styku bázická a kyslá zlúčenina vo vode alebo organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v ich vzájomnej zmesi, a je možné ich izolovať odparením rozpúšťadla. Ako príklady solí, ktoré môžu zlúčeniny pódia vynálezu tvoriť, je možné uviesť hydrochloridy, nitráty, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, oxaláty a pamoáty (tzn.l,l'-metylénbis(2-hydroxy3-naftoáty)).

Zlúčeniny pódia vynálezu všeobecného vzorca I, kde R predstavuje atóm vodíka, majú kyslú povahu a môžu tvoriť soli s bázami. Všetky tieto soli spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Na podávanie cicavcom je však nezbytné po- 12 užiť soli s bázami, ktoré sú farmaceutický vhodné. Tieto soli s bázami je možné vyrábať štandardnými postupmi, napríklad tak, že sa v podstate v ekvivalentnom pomere uvedie do styku bázická a kyslá zlúčenina vo vode alebo organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v ich vzájomnej zmesi, a je možné ich izolovať odparením rozpúšťadla. Ako príklady solí s bázami, ktoré môžu zlúčeniny podlá vynálezu tvoriť, je možné uviesť soli šo sodíkom, draslíkom, vápnikom a horčíkom, ako tiež soli s amoniakom a amíny, ako je etylamín, dietylamín, trietylamín, cyklohexylamín, piperidín a morfolín.

Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú bioprekurzory (zvané tiež proliečivá) zlúčenín všeobecného vzorca I. Bioprekurzory kappa agonistov všeobecného vzorca I sú ich chemické deriváty, ktoré je možné v biologickom systému lahko premeniť späť na rodičovskú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Konkrétne teda bioprekurzor zlúčeniny všeobecného vzorca I po podaní a absorpcii v cicavčom, napríklad ludskom, organizmu prejde späť na rodičovskú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Bioprekurzory kappa agonisty podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde jeden alebo obidva zo zvyškov A a OR predstavujú hydroxyskupinu, je napríklad možné pripravovať esterifikáciou hydroxyskupiny. Pokial v zlúčenine všeobecného vzorca I predstavuje hydroxyskupinu iba jeden zo zvyškov A a OR, prichádzajú do úvahy len monoestery. Pokial ako . A, tak B predstavujú hydroxyskupinu, je možné pripravovať mono- a diestery (kde esterové skupiny môžu byt rovnaké •v alebo rôzne). Ako typické estery je možné uviesť jednoduché alkanoátové estery, ako je acetát, propionát, butyrát apod.

V prípade, že A alebo OR predstavuje hydroxyskupinu, je okrem toho možné získať bioprekurzory tak, že sa hydroxyskupina premení na acyloxymetylový derivát (napríklad pivaloyloxymetylový derivát) reakciou s acyloxymetylhalogenidom (napríklad pivaloyloxymetylchloridom).

Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vykazujú významnú agonistickú účinnosť voči opiátovému k-receptoru, a sú teda užitočné ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické a neuroprotektívne činidlá alebo ako činidlá na liečbu záchvatu alebo porúch funkcie čriev, ako je bolesť brucha, u cicavcov, najmä človeka, ktorí takú liečbu vyžadujú.

Účinnosť k-agonistických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné skúšať skúškou väzbovej aktivity k opiátovému receptoru. Táto aktivita sa stanovuje v homogenátoch z úplného mozgu morčaťa, ako to opísali Regina A. et al., v J. Receptor Res. 12: 171 až 180, 1992. V krátkosti je možné túto skúšku opísať takto: tkanivový homogenát sa inkubuje 30 minút pri 25°C v prítomnosti značeného ligandu a skúšanej zlúčeniny. Miesta μ sa označia lnM (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5jenkefalínom (DAMGO), δ-miesta sa označia lnM (3H)-[D-Pen2,5]enkefalínom (DPDPE) a k-miesta 0,5nM (3H)— CI-997. Nešpecifická väzba sa stanoví pri použití ΙμΜ CI-977 (k), ΙμΜ (DAMGO) (μ) a ΙμΜ (DPDPE) (δ). Údaje sa vyjadria ako hodnoty IC₅₀ získané pri použití programu pre nelineárne funkcie pri použití Chengovy a Prusoffovej rovnice. Zlúčeniny vyrobené podľa ďalej uvedených príkladov vykazujú nízku hodnotu IC₅₀, v rozmedzí od 0,01 do 100 nM.

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako k-agonistov je rovnako možné demonštrovať skúškou s formalínom, ako ju opísali Wheeler-Aceto, H. et al., v Psychopharmacology 104:

až 44, 1991. Pri tejto skúške sa samcom potkana SD (80 až 100 g) subkutánne podá skúšaná zlúčenina rozpustená v 0,1% soľnom roztoku metylcelulózy alebo vehikulum. Po 30 minútach sa potkanom injekciou do zadnej pracky podá 50 μΐ 2% formalínu. V priebehu 15 až 30 minút po injekcii formalínu sa potkania pozorujú a zaznamená sa počet obliznutí ošetrenej pracky.

Namerané hodnoty sa vyjadria ako % inhibície v porovnaní so zodpovedajúcou skupinou, ktoré bolo podané vehikulum.

Účinnosť k-agonistov je tiež možné demonštrovať skúškou Rotarod s otáčajúcou sa tyčou, ako ju opísali Hayes, A. G. et al., v Br. J. Pharmacol. 79: 731 až 736, 1983. Pri tejto skúške sa vyberie skupina 6 až 10 samcov potkana SD (100 až 120 g) podlá svojej schopnosti balansovať na otáčajúcej sa tyči (priemer 9 cm, rýchlosť otáčania 5 min-¹). Vybraným potkanom sa subkutánnou injekciou podá skúšaná zlúčenina rozpustená v 0,1% solnom roztoku metylcelulózy. Zvieratá sa opäť skúšajú po 30 minútach po ošetrení. Potkan, ktorý behom 150 sekúnd z tyče spadne viac ako dvakrát sa považuje za zviera, ktoré vykazuje motorickú poruchu a zaznamenáva sa výkon zvieraťa (tzn. čas zotrvania na otáčajúcej sa tyči). Hodnota ED₅₀ je definovaná ako dávka liečiva, ktorá vyvolá zníženie času zotrvania na otáčajúcej sa tyči na polovinu hodnoty zistenej pri kontrolnej skupine.

Kappa agonistické zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu je cicavcom možné podávať orálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Ľudom sa obyčajne tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 50 mg za deň, hoci sa samozrejme budú vyskytovať kolísania týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta, štádia liečenej choroby a konkrétne zvolenej cesty podávania. Pri liečení bolesti pri pacientoch po operácii je však najvhodnejšie použiť úroveň dennej dávky v rozmedzí od 0,01 mg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti, nech už v podobe jedinej dávky alebo niekolkých čiastkových dávok.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niktorou z hore uvedených ciest, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, tzn. farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, kapsúl, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické prostriedky pre orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných, prednostne od 10 do 50 % hmotnostných.

Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi napúčacími látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byt prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byt tiež prítomné ako plnivá v želatínových kapsulách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami či farbivami a - pokiaľ je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Na parenterálne podávanie sa môžu použit roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podía vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byt, pokiaí je to nutné, účelne tlmené (prednostne na pH > 8) a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejovité roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa íahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné podávat topicky pri liečbe zápalových chorôb kože a to sa môže prednostne uskutočňovať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podía štandardných farmaceutických technológií.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch. Tieto príklady a prepara tívne postupy majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohíade neobmedzujú.

V ďalej uvedených príkladoch a preparatívnych postupoch boli teploty topenia stanovené pomocou presného bodotávku Buchi a sú nekorigované. Infračervené absorpčné spektrá (IR) boli stanovené pomocou infračerveného spektrometru Shimazu (IR-470). ¹H a ¹³C spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli stanovené v CDCl₃ pomocou spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), pokiaí to nie je uvedené inak, a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu. Na vyjadrenie tvarov pikov sa používajú nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet a br = široký.

Príklady rozpracovania vynálezu

Preparatívny postup 1 (S)-N-Benzyloxy-l-fenyl-2-pyrolidinoetylamín

K miešanému roztoku (R)-2-fenyl-2-pyrolidinoetanolu (E. Brown et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 339; 4,78 g, 25 mmol) a trietylamínu (3,95 ml, 28 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri 0°C (ladový kúpe!) prikvapká metánsulfonylchlorid (2 ml, 26 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri O’C až teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 5,88 g zmesi žltej pevnej látky a hnedého viskózneho oleja. K tejto zmesi sa pridá O-benzylhydroxylamín (ktorý sa pripraví z hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu (5,99 g, 37,5 mmol) alkalizáciou) a etanol (6 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri 80°C, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa 9,47 g bielej pevnej látky, ktorá sa zhromaždi filtráciou a premyje zmesou etanolu a éteru. Získa sa 6,96 g (83,7 %) hydrochloridovej soli požadovaného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 161 až 162°C.

NMR (270 MHZ, CDCl₃); δ 7,44 - 7,25 (10H, m), 6,40 (1H, brs), 4,68 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,68 - 4,62 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 - 7,30 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J =

7,7, 13,2 Hz), 3,55 - 3,40 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J = 5,5,

13,2 Hz), 2,80 - 2,65 (1H, m), 2,65 - 2,45 (1H, m), 2,25 2,05 (2H, m), 2,05 - 1,80 (3H, m)

Analýza pre ^C19^H24^N2°*^HC1: vyrátané: C 68,56, H 7,57, N 8,42, Cl 10,65 nájdené: C 68,36, H 7,70, N 8,39, Cl 11,13

Táto hydrochloridová soľ (80 mg) sa zalkalizuje roztokom hydroxidu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 67 mg voľného amínového derivátu vo forme bezfarbého oleja.

¹H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,46 - 7,12 (10H, m), 6,53 (1H, brs), 4,53 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 4,0, 12,5 Hz), 1,80 - 1,70 (4H, m)

IR (in substancia): 3250 cm^-1 [a]_D = +44,6 (c = 0,67, MeOH)

Príklad 1

N-Benzyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[1-(S)-fenyl-2(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid

K miešanému roztoku hydrochloridu (S)-1-(2-0benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu (2,88 g, 8,65 mmol) a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny (2,05 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (2,30 g, 12 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4,44 g svetle hnedého viskózneho oleja. K tomuto oleju sa pridá metanol (2 ml) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu nechá stáť. Vylúčené biele kryštály sa zhromaždia filtráciou, čím sa získa 1,60 g bieleho prášku. Filtrát sa skoncentruje za vzniku 2,84 g zmesi oleje a pevnej látky. Tento produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 0,82 g číreho žltého viskózneho oleja, ktorý po prídavku metanolu (0,2 ml) vykryštalizuje.

Celkom sa získa 2,42 g (57,9 %) produktu s teplotou topenia 88,5 až 90°C.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): S 7,46 - 7,21 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,80 - 5,65 (1H, m), 4,73 (1H, d, J =

10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,61 - 3,51 (2H, m, vrátane 10H, d, J = 15,4 Hz pri 3,54 ppm), 2,75 - 2,60 (3H, m), 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,80 - 1,50 (4H, m)

IR (nujol): 1670 cm¹

Príklad 2

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid

Suspenzia zmesi N-benzyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-N[l-(S)-fenyl-2-(l-pyrolidinyl)etyl]acetamidu (1,60 g, 3,3 mmol), 10% paládia na uhlíku (0,16 g) a nasýteného metanolického chlorovodíka (20 ml) v metanole (20 ml) sa 13 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka. Filtráciou cez celit sa odstráni katalyzátor a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 1,63 g fialové zafarbeného viskózneho oleja. Tento olej sa zalkalizuje hydroxidom amónnym a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Filtráciou sa zhromaždi hnedá kryštalická látka, ktorá sa premyje zmesou éteru a hexánu. Získa sa 1,04 g (80 %) svetle žltého prášku s teplotou topenia 118 až 120°C.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): & 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 7,24 (6H, m, vrátane 1H, d, J = 8,4 Hz pri 7,36 ppm), 7,17 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (4H, m), 1,80 -1,55 (4H, m)

IR (CH₂CH₂): 3450, 1650 cm^-1

MS m/z: 394 (M⁺ + 2, 0,48), 392 (M⁺, 1,1), 211 (4,8), 173 (3,1), 149 (12,9), 132 (12,8), 99 (28,8), 84 (100).

925 mg tejto kryštalickej látky sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá nasýtený éterový roztok chlorovodíka (10 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje. Biele kryštály sa zhromaždia filtráciou a premyjú éterom. Získa sa 971 mg hydrochloridovej soli vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 161 až 162°C.

[a]_D = +119,8 (c = 0,884, MeOH)

Analýza pre ^C20^H22^C^2^N2°2^,HC^^,0,5H2^0:

vyrátané:	C 54,75,	H	5,51,	N	6,38
nájdené:	C 54,96,	H	5,49,	N	6,44
			Pri	k	1 a d	3

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-metoxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid

Zmes 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl2-(l-pyrolidinyl)etyl]acetamidu (598 mg, 1,5 mmol), tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (10 mg), 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a jódmetánu (0,12 ml, 2 mmol) v toluéne (4 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 1,06 g hnedého viskózneho oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (60 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 304 mg (49,8 %) žltého viskózneho oleja.

¹H NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,41 - 7,26 (7H, m), 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,70 - 5,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J =

15,4 Hz), 3,65 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,50 (3H, s), 3,50 (1H,

- 21 dd, J = 9,9, 12,5 Hz), 2,75 - 2,57 (3H, m, vrátane 1H, dd, J = 4,8, 12,5 Hz pri 2,60 ppm), 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,70 (4H, m) IR (in substancia): 1670 cml

304 mg tejto kryštalickej látky sa rozpustí v metanole (5 ml). K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti pridá éter nasýtený plynným chlorovodíkom (5 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje. Biele kryštály sa zhromaždia filtráciou a premyjú éterom. Získa sa 277 mg hydrochloridovej soli vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 165 až 166’C. Analýza pre ^C21^H24^C12^N2^O2-^HC1-°'^5H2^O:

vyrátané:	C 55,70, H 5,79,	N	6,19
nájdené:	C 55,53, H 5,80,	N	6,19
	Pri	k	1 a d	4

N-Hydroxy-N-[1-(S)fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,3,6trichlórfenyl)acetamid

Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výtažok 68 %) s teplotou topenia 217 až 218,5“C (hydrochloridová soľ).

¹H NMR (270 MHz, voľný amín, CDClg): δ 7,44 - 7,20 (8H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 4,36 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,26 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,76 - 2,55 (4H, m), 1,90 1,70 (4H, m) _— η

IR (in substancia, voľný amín): 1650 cm

Analýza pre ^C20^H21^C^3^N2°2‘^HC1* ⁰·^5H2°’ vyrátané: C 50,76, H 4,90, N 5,92 nájdené: C 50,85, H 4,65, N 5,83

Príklad 5

N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid

Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 66,6 %) s teplotou topenia 172,8 až 177°C (hydrochloridová soí).

¹H NMR (270 MHz, voíný amín, CDC1₃): δ 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz) 7,40 - 7,20 (6H, m), 5,57 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,00 (1H, d,J = 13,9 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,40 (4H, m), 1,80 - 1,50 (4H m) *1

IR (in substancia, volný amín): 3150, 1650 cm

Analýza pre ^C21^H23^F3^N2°2’^HC1 ^H2°^: vyrátané: C 56,44, H 5,86, N 6,27 nájdené: C 56,16, H 5,77, N 6,76

Príklad 6

N-hydroxy-2-(1-naftyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyljacetamid

Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 65,1 %) s teplotou topenia 81,0 až 83,5°C (hydrochloridová sol).

¹H NMR (270 MHz, volný amín, CDC1₃): δ 7,55 - 7,20 (13H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,55 - 2,35 (4H, m), 1,60 - 1,35 (4H, m)

IR (in substancia, volný amín): 3150, 1650 cm^-1 v

Analýza pre C₂₄H₂₆N₂O₂.HC1.1,2H₂O:
vyrátané: C 66,64,	H 6,85, H 6,50,	N N	6,48 6,02
nájdené: C	66,93,
		Pri	k	1 a d

N-Hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,4,6trimetylfenyl)acetamid

Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 58,9 %) s teplotou topenia 186 až 187,2°C (hydrochloridová sol).

¹H NMR (270 MHz, volný amín, CDC1₃): δ 7,42 - 7,24 (6H, m), 6,82 (2H, s), 5,70 - 5,55 (1H, m), 3,86 (2H, brs), 3,38 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz),

2,70 - 2,55 (4H, m), 2,22 (9H, s), 1,85 - 1,75 (4H, m)

IR (in substancia, volný amín): 3230, 1640 cm¹

Analýza pre ^c23^H30^N2°2*^HC1'^1,3H2^O: vyrátané: C 64,79, H 7,94, N 6,57 nájdené: C 64,51, H 7,48, N 6,31

N-Hydroxy-2-(4-pyridyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid

Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67,9 %).

^ΧΗ NMR (270 MHz, volný amín, CDC1₃): δ 8,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,40 - 7,18 (8H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 3,91 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,77 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz),

2,57 - 2,40 (4Η, m), 1,80 - 1,55 (4H, m)

IR (in substancia, voľný amín): 1640 cm^-1

Príklad 9 )

2-(Benzo[b]furán-4-yl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid

Spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 2 a 3, sa z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenyletyl)pyrolidínu získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 73,5 %).

¹H NMR (270 MHz, voľný amín, CDC1₃): δ 7,59 (1H, d, J = 1,8

Hz), 7,45 - 7,20 (9h, m), 6,98 (1H, brs), 5,58 (1H, dd, J =

5,9, 10,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,91 (1H, d, J =

13,6 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 11,3, 11,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,45 - 2,30 (4H, m), 1,60 - 1,30 (4H, m) _ *1

IR (in substancia, voľný amín): 1650 cm

Preparatívny postup 2

1,4-Di j ód-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)bután

K miešanému roztoku (S)-(-)-l,2,4-butántriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridíne (100 ml) sa po častiach pri 0°C pridá p-toluénsulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol).

Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa naleje do 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ktorý obsahuje ľad a okyslí na pH 2. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 42,88 g bezfarbého oleja. Zmes tohto surového di(p-toluénsulfonátu) (42,88 g, 0,1 mol) a jodidu sodného (44,97 g, 0,3 mol) v acetóne (300 ml) sa za miešania 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Vyzrážaná pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (250 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : l, ako elučného činidla. Získa sa 24,81 g bezfarbého oleja. Zmes tohto oleja (24,81 g, 76,1 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyránu (21,9 ml, 0,24 mol) a pyridínium-p-toluénsulfonátu (125 mg) v dichlórmetáne (100 ml) sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml), premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa 33,56 g svetle žltého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (250 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 28,75 g (70,1 % z troch stupňov) vo forme bezfarbého oleja.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 4,80 - 4,75 (1H, m), 4,02 - 3,85 (1H, m), 3,70 - 3,17 (6H, m), 2,27 - 2,01 (2H, m), 1,90 1,55 (6H, m)

Preparatívny postup 3

2-(R)-Fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol

Suspenzia zmesi l,4-dijód-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)butánu (12,50 g, 30 mmol), R-(-)-fenylglycinolu (3,43 g, 25 mmol) a uhličitanu draselného (6,91 g, 50 mmol) v etanole (50 ml) sa za miešania 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Biela pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 9,54 g číreho žltého oleja, ktorý sa pre- 26 čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 7,22 g (99 %) bezfarbého viskózneho oleja.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): 8 7,37 - 7,27 (5H, m), 4,61 - 4,51 (1H, m), 4,40 - 4,28 (1H, m), 3,91 - 3,75 (3H, m), 3,55 3,42 (2H, m), 2,92 - 2,72 (1H, m), 2,70 - 2,57 (2H, m), 2,55 - 2,25 (2H, m), 2,20 - 1,95 (1H, m), 1,93 - 1,60 (3H, m), 1,60 - 1,45 (4H, m)

IR (in substancia): 3450 cm^-1

Preparatívny postup 4

1- (S) -Fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2- (3- (S) -tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etylamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-(R)f enyl-2- (3 - (S) -tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl) etanolu a O-tetrahydropyranylhydroxylamínu (R. N. Warener a E.

N. Cain, Angew. Chem. Int. Edít. 1966, 5, 511) podobným postupom, aký bol opísaný v preparatívnom postupe 1, v 42,5% výťažku vo forme hnedého oleja.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): 8 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,51 (1H, brs), 4,80 - 4,73 (1H, m), 4,65 - 4,55 (1H, m), 4,45 - 4,33 (1H, m), 4,28 - 4,15 (1H, m), 4,00 - 3,75 (2H, m), 3,70 2,55 (9H, m), 2,30 - 2,05 (1H, m), 1,90 - 1,35 (12H, m)

Príklad 10

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-tetrahydropyranyloxy-N-[2-(3-(S)tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl) -1- (S) -f enyletyl ] acetamid

Podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1, sa z l-(S)-fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2-(3-(S)-tetrahy27 dropyranyloxy)pyrolidín-l-yl)etylamínu a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok

69,8 %) vo forme číreho hnedého viskózneho oleja.

¹H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,43 - 7,15 (7,4H, m), 698 - 6,91 (0,6H, m), 5,69 (0,4H, dd, J = 4,0, 11,0 Hz), 5,58 (0,6H, dd, J = 4,8, 11,4 Hz), 5,35 - 5,20 (1H, m), 4,65 - 4,53 (1H, m), 4,41 - 4,21 (1H, m), 4,15 - 3,80 (4H, m), 3,68 - 3,10 (4H, m), 3,03 - 2,80 (2H, m), 2,70 -2,35 (3H, m), 2,20 1,10 (13H, m)

IR (in substancia): 1660 cm^-1

Príklad 11

2- (3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Zmes 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-tetrahydropyranyloxyN- [ 2- (3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ] acetamidu (1,13 g, 1,96 mmol) a metanolu nasýteného plynným chlorovodíkom (4 ml) v metanole (20 ml) sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Hnedý viskózny olejovitý zvyšok (0,80 g) vykryštalizuje po prídavku éteru a trenia o steny reakčnej nádoby. Kryštalická látka sa zhromaždi filtráciou a premyje éterom. Získa sa 377 mg (47,1 %) bieleho prášku s teplotou topenia 98,5 až 99,5°C.

¹H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,45 - 7,20 (7H, m), 7,14 (1H, dd, J = 1,8, 9,9 HZ), 5,62 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 HZ), 2,95 (1H, dt, J = 5,1, 8,8 Hz), 2,73 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,27 (1H, m), 2,22 - 2,07 (1H,

m), 1,65 - 1,50 (1H, m)

IR (nujol): 3070, 1640 cm^-1

MS m/z: 431 (M⁺ + 4, 10,3), 410 (M⁺ + 2, 85,7), 408 (M⁺, 100), 304 (8,6), 149 (50,2), 114 (22,7), 112 (24,2) [a]_D = +102,9 (c = 0,516, MeOH)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 65,5 - 67,0°C

Analýza pre ^C20^ÍI22^C12^N2°3’^HC1,0'^5H2^0: vyrátané: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nájdené: C 53,90, H 5,29, N 6,17

Preparatívny postup 5 (R)-(-)-2-(4-Fluórfenyl)glycinol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-fluórD-a-fenylglycínu spôsobom opísaným v D. A. Evans, Organic Synthesis, 68, 77, vo výťažku 88 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃): δ 7,30 (2H, dd, J = 5,5, 8,4 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 4,4, 10,6 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,4 10,6 HZ), 2,19 (3H, brs)

IR (KBr): 3350, 3280 cm“¹

Preparatívny postup 6

2-(R)-(4-Fluórfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vo výťažku 68,8 % získa z (R)-(-)-2-(4-fluórfenyl)glycinolu spôsobom opísaným v preparatívnom postupu 3.

^XH NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,31 - 7,26 (2H, m), 7,03 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 4,65 - 4,51 (1H, m), 4,40 - 4,27 (1H, m), 3,90 - 3,75 (3H, m), 3,55 - 3,40 (2H, m), 2,90 - 2,70 (1H, m), 2,70 - 2,50 (2H, m), 2,50 - 2,35 (1H, m), 2,30 29

1,95 (2Η, m), 1,95 - 1,60 (3H, m), 1,60 - 1,45 (4H, m) IR (in substancia): 3450 cm^-1

Príklad 12

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-[l-(S)-(4-fluórfenyl)etyl-2-(3-(S)hydroxypyrolidín-l-yl)]-N-hydroxacetamid

Z 2-(R)-(4-fluórfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52,8 %.

l-H NMR (270 MHz, CDC1₃): S 7,41 - 7,26 (4H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,72 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1H, s), 3,58 (1H, s), 3,35 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,73 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 5,1,

12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,37 - 2,10 (2H,

m), 1,65 - 1,55 (1H, m)

IR (in substancia): 3200, 1640 cm^-1

MS m/z: 426 (M⁺)

Hydrochloridová soi titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre C₂qH2^C1₂FN₂O₃.HCI.0,7H₂O:

vyrátané: C 50,43, H 4,95, N 5,88 nájdené: c 50,80, H 4,96, N 5,45

Príklad 13

2- (4-Brómfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-1yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3 - (S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-brómfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku

44.6 %.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): S 7,50 - 7,14 (9H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,28 - 4,22 (1H, m), 3,90 (1H, d, J =

13.6 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,92 - 2,82 (1H, m), 2,72 - 2,64 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,38 - 2,28 (1H, m), 2,20 (2H, brs), 2,16 - 2,01 (1H, m), 1,60 - 1,50 (1H, m)

IR (in substancia): 3200, 1630 cm^-1

MS m/z: 418 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C20^H23^BrN2®3’ ^{0 z} ^^H2^0: vyrátané: C 51,68, H 5,42, N 6,03 nájdené: C 51,75, H 5,51, N 5,71

Príklad 14

2- (3-Brómfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) 1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-brómfenyloctovej kyseliny sa podobným postupo, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku

29.8 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,51 - 7,15 (9H, m), 5,62 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,28 - 4,20 (1H, m), 3,94 (1H, d, J =

13.9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,35 (1H, dd, j = 11,4, 12,5 Hz), 2,92 - 2,83 (1H, m), 2,70 - 2,62 (2H, m), 2,51 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,38 - 2,28 (1H, m), 2,18 - 2,03 (1H, m), 1,60 - 1,46 (1H, m)

IR (in substancia): 3200,

MS m/z: 418 (M⁺) Hydrochloridová soí titulnej pevnej látky.

Analýza pre ^C20^H23^BrN2°3^,HC^ vyrátané: C 50,70, H 5,53, N nájdené: C 50,57, H 5,58, N

1630 cm ^χ zlúčeniny má podobu amorfnej ^H2°:

5,91 5,90

Príklad 15

2- (4-Fluórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) 1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín

1- yl)etanolu a 4-fluórfenyloctovej kyseliny sa podobným postu pom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 23,6 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,22 (7H, m), 7,10 - 6,95 (2H, m), 5,67 - 5,61 (1H, m), 4,34 - 4,22 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,96 - 2,86 (1H, m), 2,76 - 2,62 (2H, m), 2,58 - 2,48 (1H, m), 2,40 - 2,28 (1H, m), 2,24 - 1,70 (3H, m), 1,64 - 1,48 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1630 cm^-1

MS m/z: 358 (M⁺)

Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C20^H23^FN2°3'^HC1’°^,4H2^O: vyrátané: C 59,74, H 6,22, N 6,97 nájdené: C 59,81, H 6,43, N 6,88

Príklad 16

2- (3,4-Dimetoxyfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 10,6 %.

^ΤΗ NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,40 - 7,22 (5H, m), 6,95 - 6,78 (3H, m), 5,70 - 5,60 (1H, m), 4,25 - 4,15 (1H, m ), 3,91 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,4, 11,7 Hz), 2,90 2,78 (1H, m), 2,74 -2,60 (2H, m), 2,47 (1H, dd, J = 5,1,

10,6 Hz), 2,34 - 2,20 (1H, m), 2,14 - 1,98 (1H, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,36 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1630 cm^-1

MS m/z: 400 (M⁺)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C22^H28^N2°5·^HC1’²'^7H2°^: vyrátané: C 54,42, H 7,14, N 5,77 nájdené: C 54,31, H 6,77, N 5,92

Príklad 17

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-2-(3-trifluórmetylfenyl)acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-trifluórmetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 18,9 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,60 - 7,26 (9H, m), 5,75 - 5,65 (1H, m), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,99 (1H, d,J = 14,3 Hz), 3,86 (1H, d, J = 14,3 HZ), 3,54 - 3,38 (1H, m), 3,04 - 2,94 (1H, m), 2,84 - 2,40 (6H, m), e,20 - 2,06 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)

IR (in substancia): 3350, 1630 cm¹

MS m/z: 408 (M⁺)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^H21^C23^F3^N2°3^,HC^*^1,9H2^O: vyrátané: C 54,70, H 5,64, N 6,08 nájdené: C 54,83, H 5,97, N 6,21

Príklad 18

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-trifluórmetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 35,4 %.

^ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,44

(2H,	d, J	= 8,1 Hz),	7,33 - 7,26 (5H,	m) ,	5,65 (1H, dd, J =
5,9,	11,0	Hz), 4,35 -	4,20 (1H, m), 3	,99	(1H, d, J = 14,3
Hz) ,	3,85	(1H, d, J =	13,9 Hz), 3,41	(1H,	dd, J = 12,1, 12,5
Hz) ,	3,00	- 2,90 (1H,	m) , 2,82 - 2,02	(7H	, m), 1,64 - 1,50
(1H,	m)

IR (in substancia): 3100, 1650 cm^-1

MS m/ez: 408 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 142,5 až 144,2°C

Analýza pre ^C2i^H23^F3^N2°3^,HC1’⁰'^2H2^O: vyrátané: C 56,24, H 5,48, N 6,25 nájdené: C 56,27, H 5,61, N 6,08

Príklad 19

2-(4-Bifenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl) 1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-bifenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 38,8 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,60 - 7,26 (14H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,20 - 4,14 (1H, m), 4,04 (1H, d, J =

13,6 Hz), 3,76 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,3,

13,6 Hz), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,73 - 2,63 (2H, m), 2,55 2,45 (1H, m), 2,35 - 2,22 (1H, m), 2,10 - 1,96 (1H, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,35 (1H, m)

MS m/z: 417 (M+H)⁺

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 163,8 - 165,5°C

Analýza pre ^C26^H28^N2°3^HC1’⁰'^5H2^O: vyrátané: C 67,60, H 6,55, N 6,06 nájdené: C 67,77, H 6,42, N 5,76

Príklad 20

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-2-(4-nitrofenyl)acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-nitrofenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku

11,6 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃): δ 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44

(2H,	d, J	= 8,8 Hz)	, 7,35 - 7,16	(5H, m),	5,74	(	1H, dd, J =
4,8,	10,3	Hz), 4,46	- 4,38 (1H,	m) , 4,03	(1H, d	t	J = 15,0
HZ),	3,96	(1H, d, J	= 15,0 Hz),	3,64 - 3,	50 (1H	t	m), 3,20-
3,10	(1H,	m) , 2,96	(1H, brd, J =	10,3 Hz)	, 2,90		- 2,74 (3H,
m),	2,66	(2H, brs),	2,30 - 2,16	(1H, m),	1,84 -		1,70 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1630 cm'

MS m/z: 385 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^c20^H23^N3°5^,HC’'‘^,1,5H2^O: vyrátané: C 53,51, H 6,06, N 9,36 nájdené: C 53,71, H 6,01, N 9,11

Príklad 21

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ] -2- ( 3-nitrof enyl) acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-nitrofenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparátívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 11,6 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 8,17 - 8,08 (2H, m), 7,66 - 7,20 (7H, m), 5,64 (1H, dd, J = 5,9, 11,0 Hz), 4,38 - 4,30 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 14,7 HZ), 3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz) , 3,50 - 3,38 (1H, m), 3,06 - 2,94 (1H, m), 2,84 - 2,70 (2H, m), 2,66 - 2,56 (1H, m), 2,50 - 2,32 (1H, m), 2,20 - 2,04 (1H, m), 1,96 (2H, brs), 1,70 - 1,50 (1H, m)

MS m/z: 386 (M+H)⁺

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 154,3 až 155,5°C

Analýza pre ^C20^H23^N3°5^,HC1’⁰'^3H2^O: vyrátané: C 56,22, H 5,80, N 9,83 nájdené: C 56,29, H 5,80, N 9,55

Príklad 22

2-(4-Chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-lyl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-feny1-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 4-chlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 49,4 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,20 (9H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,30 (2H, doširoka rozprestrený brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,02 - 2,90 (1H, m), 2,75 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,40 -2,25 (1H, m), 2,23 - 2,08 (1H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1630 cm^-1

MS m/z: 374 (M+)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 146,5 až 147,3°C Analýza pre C2qH₂₃C1N₂O₃.HCI.0,3H₂O: vyrátané: C 57,64, H 5,95, N 6,72 nájdené: C 57,87, H 5,88, N 6,78

Príklad 23

2-(3-Chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-lyl)-1-(S)-fenyletylacetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 3-chlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch Ϊ0 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 29,6 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,34 - 7,20 (9H, m), 5,75 - 5,62

(1H,	m) , 4,35 - 4,25	(1H,	m) ,	3,94 (1H, d, J	= 13	,9 Hz),
3,74	(1H, d, J = 13,	9 Hz)	, 3,4	5 (1H, dd, J =	9,5,	12,1 Hz),
3,05	- 2,92 (1H, m),	2,80	(1H,	brd, J = 10,6	Hz) ,	2,77 -
2,30	(3H, m), 3,80 -	2,30	(2H,	takmer plochý	pik)	, 2,23 -
2,06	(1H, m), 1,68 -	1,54	(1H,	m)

IR (in substancia): 3350, 1630 cm^-1

MS m/z: 374 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 113,2 až 114,3’C Analýza pre C2qH23C1N₂O₃.HC1.0,4H₂O: vyrátané: C 57,40, H 5,97, N 6,69 nájdené: C 57,79, H 5,84, N 6,74

Príklad 24

2-(2-Chlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2-chlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 31,2 %.

^XH NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,45 - 7,16 (9H, m), 5,85 - 5,70 (1H, m), 4,44 - 4,34 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,68 - 3,48 (1H, m), 3,24 - 3,10 (1H, m), 2,98 - 2,40 (6H, m), 2,34 - 2,18 (1H, m), 1,86 1,70 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1640 cml

MS m/z: 374 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 146°C

Analýza pre ^C20^H23^C1N2°3·^Η01·^Η2^0: vyrátané: C 55,95, H 6,10, N 6,52 nájdené: C 56,18, H 6,00, N 6,55

Príklad 25

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(2,3,5-trichlórfenyl)acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,3,5-trichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 51,6 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,45 - 7,26 (6H, M), 7,14 (1H, d,

J = 2,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 4,48 - 4,30 (1H, m), 4,20 - 3,00 (2H, doširoka rozprostrený brs), 4,06 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3?50 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,86 (1H, brd, J =

10,3 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,55 - 2,35 (1H, m), 2,35 2,20 (1H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1640 cm^-1

MS m/z: 444 (M⁺)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C20^H21^C^3^N2°3·HC1.H₂O:

vyrátané: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nájdené: C 48,56, H 5,17, N 5,40

Príklad 26

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-2-(2,4,6-trichlórfenyl)acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,4,6-trichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 14,0 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,50 - 7,26 (7H, m), 5,60 (1H, dd, J = 4,8, 11,4 HZ), 4,47 - 4,38 (1H, m), 4,19 (2H, s),

3,49 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,25 - 3,10 (1H, m), 2,84 (1H, brd, J = 9,5 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,35 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)

IR (KBr): 3450, 1640 cm^-1

MS m/z: 442 (M⁺)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre C2qH₂₁C1₃N₂O₃.HCI.0,2H₂O:

vyrátané: C 49,65, H 4,67, N 5,79 nájdené: C 49,42, H 4,39, N 5,96

Príklad 27

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl] -2-(2,4,6-trimetylfenyl)acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,4,6-trimetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 67,8 %.

^τΗ NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,81 (2H, s), 5,80 - 5,65 (1H, m), 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 11,7, 13,2 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,80 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,65 - 2,50 (2H, m), 2,35 - 2,25 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,18 (6H, s), 1,90 - 1,65 (1H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)

IR (in substancia): 3250, 1630 cm ¹

MS m/z: 328 (M⁺)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre C₂₃H₃₀N₂O₃.HCI.0,2H₂O:

vyrátané: C 64,01, H 7,57, N 6,49 nájdené: C 64,08, H 7,85, N 6,61

- 40 Príklad 28

2-(2,3-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3 - (S) -hydroxypyrolidínl-yl)-l-(S)-fenyletyl]acetamid,

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,3-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 56 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,50 - 7,05 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, takmer plochý pik brs), 4,45 - 4,35 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,92 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70 - 2,55 (2H, m), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,70 (1H, m)

IR (in substancia): 3200, 1640 cm^-1

MS m/z: 408 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 155,3 - 158,1°C

Analýza pre ^c20^H22^Gl2^N2°3^,HC1: vyrátané: C 53,89, H 5,20, N 6,28 nájdené: C 53,72, H 5,24, N 6,16

Príklad 29

2- (2,4-Dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,4-dichlórfenylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 71,9 %.

l-H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 6,50 - 4,50 (2H, takmer plochý brs),

- 41 4,35 - 4,25 (1Η, m), 4,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (2H, dd, J = 5,5, 12,1 Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m)

IŔ (in substancia): 3200, 1635 cm¹

MS m/z: 408 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 149 až 151,5°C

Analýza pre ^c20^H22^cl2^N2°3^,HC1· ·⁰'^2H2^O: vyrátané: C 53,46, H 5,25, N 6,23 nájdené: C 53,46, H 5,19, N 6,19

Príklad 30

2- ( 2,5-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu a 2,5-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výiažku 56,3 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl-j): 8 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,60 - 4,50 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,47 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 5,1 , 12,1 Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m)

IR (in substancia): 3200, 1635 cm“¹

MS m/z: 408 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 157,5 až 158,2^eC Analýza pre C₂qH₂₂C1₂N₂O₃ ^,hc1·⁰·^2H2^O:vyrátané: C 53,46, H 5,25, N 6,23 nájdené: C 53,35, H 5,21, N 6,14

- 42 Preparatívny postup 7

2- (3- (S)-Metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)-fenyletanol

K miešanému roztoku (S)-(-)-butántriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridíne (50 ml) sa po častiach pri 0°C (íadový kúpe!) pridá p-toluénsulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vodného roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, ktorý obsahuje íad a okyslí na pH 2. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 36,22 g svetle hnedého číreho oleja K miešanému roztoku tohto surového di(p-toluénsufonátu) (36,22 g) a metylalu (50 ml) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá oxid fosforečný (20 g). Po jednohodinovom miešaní sa k zmesi pridá ďalších 10 g oxidu fosforečného. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a dichlórmetánová vrstva sa oddelí. Tmavohnedý pevný zvyšok sa premyje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy sa premyjú vodným roztokom hydrogen uhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 38,51 g hnedého viskózneho oleja. Zmes tohto olej (38,51 g, 84 mmol), (R)-(-)-2-fenylglycinolu (10,97 g, 80 mmol) a trietylamínu (23 mmol, 160 mmol) v etanole (40 ml) sa 15 hodín zahrieva k spätnému toku. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml), dichlórmetánový roztok sa premyje vodným roztokom hydrogen uhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 28,43 g hnedého viskózneho oleje. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 až 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 9,74 g (48,4 %) číreho hnedého viskózneho oleja.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 4,62 (1H, d,J = 7,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,26 - 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 6,2, 11,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,93 (1H, brs), 2,85 - 2,66 (3H, m), 2,56 - 2,47 (1H, m), 2,16 - 2,02 (1H, m), 1,88 - 1,77 (1H, m)

Príklad 31

2- (2,6-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [2—(3—(S) -hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 2,6-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 47,2 %.

^XH NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,50 - 7,25 (7H, m), 7,20 - 7,10 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,40 - 3,70 (2H, takmer plochý brs), 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,25 (2H, s), 3,50 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 H), 3,28 - 3,25 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,75 - 2,55 (2H, m), 2,50 - 2,25 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)

IR (KBr): 3400, 1640 cm¹

MS m/z: 408 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 95,5 až 96,8°C

Analýza pre ^C20^H22^Cl2^N2°3 ·^Η<21·^0/5Η2^0: vyrátané: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nájdené: C 52,61, H 5,13, N 6,10

Príklad 32

2- (3,5-Dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S)-hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

-4^Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,5-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 47,8 %.

^•H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,63 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,50 - 3,00 (2H, takmer plochý brs), 4,40 - 4,28 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 11,4 , 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,54 (1H, dd, j = 5,5, 10,6 Hz), 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)

IR (in substancia): 3350, 1650 cm^-1

MS m/z: 408 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C20^H22^C12^N2°3-^HCl’^2H2^O: vyrátané: C 49,86, H 5,65, N 5,81 nájdené: C 49,49, H 5,53, N 5,59

Príklad 33

N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) -1- (S) -f enyletyl ]-2-(2,3,6-trichlórfenyl)acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 2,3,6-trichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 46,7 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,45 - 7,20 (7H, m), 5,69 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, takmer plochý brs), 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,29 (2H, s), 3,49 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,25 - 3,15 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70 2,60 (2H, m), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)

IR (KBr): 3400, 1640 cm”¹

MS m/z: 442 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 102 až 103°C

Analýza pre ^C20^H21^Cl’3^N2^O3^,HC1· *^H2^0: vyrátané: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nájdené: C 48,40, H 4,64, N 5,52

Príklad 34

2-(Benzo[b]furán-4-yl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 4-benzo[b]furanoctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparátívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 57,5 %.

^XH NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 7,25 (7H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J =

0,7, 2,2 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,24 (1H, d,

J = 13,6 Hz), 4,05 - 3,95 (1H, m), 3,91 (lH,d , J = 13,2 HZ), 3,31 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,75 - 2,65 (1H, m), 2,63 - 2,50 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20 2,10 (1H, m), 2,00 - 1,85 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1635 cm¹

MS m/z: 380 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^c22^H24^N2°4^,HCl-^,1,1H2^O: vyrátané: C 60,51, H 6,28, N 6,41 nájdené: C 60,31, H 5,98, N 6,47

- 46 Príklad 35

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-(l-tetralón-6-yl)acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a (l-tetralón-6-yl)octovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 59,4 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 7,18 (7H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,80 - 2,00 (2H, takmer plochý brs), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (3H, m), 2,80 - 2,50 (5H, m), 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,20 - 2,05 (3H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 1680 cm¹

MS m/z: 480 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C24^H28^N2°4’^HC1’¹·^2H2^O: vyrátané: C 61,78, H 6,78, N 6,00 nájdené: C 61,60, H 6,59, N 6,35

Príklad 36

2-(3,4-Dimetylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-dimetylfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 66,8 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 7,20 - 7,00 (3H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 4,25 - 4,10 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz) , 3,37 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 5,1, 9,9 Nz), 2,35 - 2,05 (9H, m, vrátane každého 3H, s pri 2,22 a 2,21 ppm), 1,80 - 1,35 (2H, m)

IR (in substancia): 3350, 1630 cm^-1

MS m/z: 368 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre C₂₂H₂₈N₂O₃.HCl.l,8H₂O:

vyrátané: C 60,42, H 7,51, N 6,41 nájdené: C 60,51, H 7,71, N 6,29

Príklad 37

2- (3,4-Dichlórfenyl) -N-hydroxy-N-[ 2-(3- (S) -hydroxypyrolidín1-yl)-1-(R)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(S) — fenyletanolu a 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 32,8 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,45 - 7,25 (7H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J =5,5, 10,6 Hz), 5,00

- 3,90 (2H, takmer plochý brs), 4,45 - 4,35 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 4,7, 8,4 Hz), 2,80

- 2,60 (3H, m), 2,45 - 2,35 (1H1, m), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,80 - 1,68 (1H, m)

IR (KBr): 3450, 1250 cm¹

MS m/z: 408 (M⁺)

Teplota topenia hydrochloridovej soli: 125,5 až 126,0°C [α]θ = -95,4° (c = 0,218, metanol)

Analýza pre ^C20^H22^C’^lL2^N2^O3^: vyrátané: C 58,69, H 5,32, N 6,84 nájdené: C 58,51, H 5,42, N 6,70

Príklad 38

2-(3,4-Difluórfenyl)-N-hydroxy-N-£2—(3—(S)-hydroxypyrolidín 1-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-difluórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 53,6 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 7,18 _ 6,95 (3H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 5,00 - 3,90 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,6 13,2 Hz), 2,95 (1H, dt, J = 4,4, 8,8 Hz), 2,75 (1H, d, J =10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 - 1,50 (1H, m)

IR (in substancia): 3350, 3250, 1630 cm

MS m/z: 376 (M⁺)

Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^c20^H22^F2^N2°3*^hc1·θ,^5H2^O: vyrátané: C 56,94, H 5,73, N 6,64 nájdené: C 57,21, H 6,07, N 6,63

Príklad 39

2-(Benzo[b]tiofén-4-yl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

- 49 Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a (benzo[b]tiofén-4-yl)octovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 48,8 %.

^ΤΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): & 7,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,50 - 7,20 (8H, m), 5,60 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,60 - 3,20 (2H, takmer plochý brs), 4,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,00 - 3,90 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,70 - 2,45 (3H, m), 2,28 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20 - 2,10 (1H, m), 1,95 1,80 (1H, m), 1,20 - 1,05 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 3200, 1630 cm^-1

MS m/z: 396 (M⁺)

Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre C₂2^H24^N2°3^S*^HCl·⁰·^5H2^O: vyrátané: C 59,79, H 5,93, N 6,34 nájdené: C 59,85, H 6,09, N 6,27

Príklad 40

N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl ]-2-( 3 ,4-metyléndioxyf enyl) acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-metyléndioxyfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 59,7 %.

^H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,85 - 6,70 (3H, m), 5,92 (2H, s), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,50 - 3,30 (2H, takmer plochý brs), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,39 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 10,3

- 50 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 5,5 10,3 Hz), 2,35 - 2,10 (2H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)

IR (in substancia): 3400, 3250, 1630 cm^-1MS m/z: 384 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre C₂₁H₂₄N₂O₅.HC1.1,4H₂O:

vyrátané: C 56,54, H 6,28, N 6,28 nájdené: C 56,74, H 6,38, N 5,89

Príklad 41 *

2-(3,5-Difluórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-1-yl)-2-(R)fenyletanolu a 3,4-difluórfenyloctovej kyseliny sa podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 4 a príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 40,0 %.

^ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,72 - 6,64 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,30 - 4,20 (2H, takmer plochý brs), 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 1,55 (1H, m)

IR (in substancia): 3350, 3200, 1630 cm^-1

MS m/z: 376 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C20^H22^F2^N2°3•^HC^'^0,5H2^0: vyrátané: C 56,94, H 5,73, N 6,64 nájdené: C 57,01, H 5,93, N 6,45

Preparatívny postup 8 l-Benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín

K miešanému roztoku (R)-(+)-l-benzyl-3-pyrolidinolu (5,00 g, 28 mmol) a D-gáfor-10-sulfónovej kyseliny (6,97 g, 30 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 3,4-dihydro-2H-pyrán (20 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša (vo väčšine prípadov je reakcia dokončená po odznení exotermickej reakcie) a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Zriedená zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje na hnedý olej. Tento zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 8,78 g (97,6 %) požadovanej zlúčeniny vo forme hnedého oleja.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): & 7,34 - 7,22 (5H, m), 4,61 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,54 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,5č (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,42 - 4,31 (1H, m), 3,90 3,79 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,59 (0,5 H, d, J = 12,8 Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,50 - 3,40 (1H, m), 2,88 (0,5H, dd, J = 6,6, 10,3 Hz), 2,74 - 2,45 (3,5H, m),

2,25 - 2,05 (1H, m), 1,95 - 1,45 (7H, m)

Preparatívny postup 9

3-(R)-Tetrahydropyranyloxypyrolidín

Zmes l-benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidínu (8,78 g, 27,3 mmol) a Pearlmanovho katalyzátoru (3,50 g) v metanole (100 ml) sa 4 hodiny mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Filtráciou cez Celit sa odstráni kata lyzátor a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 5,74 g číreho svetle hnedého oleja, ktorý sa použije pri nasledujúcej reakcii bez prečistenia.

¹H NMR (270 MHZ, CDClg): 6 4,62 (1H, brs), 4,45 - 4,30 (1H, m), 3,90 - 3,80 (1H, m), 3,55 - 3,45 (1H, m), 3,20 - 2,80 (5H, m), 2,00 - 1,40 (8H, m)

Preparatívny postup 10

1-(S)-Fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol a 2-(R)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol

Zmes 3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidínu (1,43 g, 8,32 mmol) a (S)-(-)-styrénoxidu (1,00 g, 8,32 mmol) v etanole (10 ml) sa za miešania 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Po odparení rozpúšťadla sa získa 3,098 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 až 15 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,68 g (69,3 %) číreho svetle hnedého oleje, ako zmes titulných zlúčenín v približnom pomere 2:1, kde hlavnou zložkou je l-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanol.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,40 - 7,24 (5H, m), 4,72 a 4,68 (celkem 0,67 H, zrejme každý d, J = 2,6 Hz, OCHO), 4,63 4,55 (1H, m, PhCHOH a OCHO), 4,43 - 4,25 (1H, m, 0CHCH₂N), 3,89 - 3,81 (1,67H, m), 3,52 - 3,46 (1,33H, m), 2,88 - 2,47 (5,33H, m), 2,15 - 1,90 (2H, m), 1,86 - 1,66 (3H,m ), 1,58 1,51 (4H, m)

Príklad 42

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamid

- 53 K miešanému roztoku l-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etanolu (1,67 g, 5,73 mmol) a trietylamínu (0,96 ml, 6,88 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri 0°C prikvapká metánsulfonylchlorid (0,53 ml, 6,88 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,02 g hnedého oleje. Tento olej sa použije pre nasledujúcu reakciu bez prečistenia.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,42 - 7,30 (5H, m), 4,94 (1H, dd, J = 5,9, 8,1 Hz, PhCHCl), 4,60 a 4,52 (celkem 1H, každý m, OCHO), 4,35 - 4,31 (1H, m), OCHCH₂N), 3,88 - 3,82 (1H, m), 3,48 - 3,45 (1H, m), 3,25 - 3,17 (1H, Hl), 3,02 - 2,69 (3H, m), 2,66 - 2,50 (3H, m), 1,88 - 1,67 (3H, m), 1,56 1,51 (4H, m)

Zmes surového chlóridového derivátu (2,02 g, 5,73 mmol) a 0-(tetrahydropyranyl)hydroxylamínu (0,806 g, 6,88 mmol) v etanole (10 ml) sa 0,5 hodiny za miešaní zahrieva k spätnému toku a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (30 ml), premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,59 g hnedého oleja, ktorý sa použije pre nasledujúcu reakciu bez prečistenia.

Zmes surového amínového derivátu získaného podľa predchádzajúceho odseku (2,59 g, 5,73 mmol), 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny (1,41 g, 6,88 mmol) a hydrochloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (skrátene WSC, 1,32 g, 6,88 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýtným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4,12 g hnedého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 50 : 1 až 40 : l, ako elučného činidla. Získa sa 2,22 g (67,1 %) svetle žltého oleja.

Príklad43

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(R)-hydroxypyrolidínl-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid

Zmes amidového derivátu získaného hore uvedeným postupom (2,20 g, 3,81 mmol) a metanolu s obsahom plynného chlorovodíka (10 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Filtráciou sa zhromaždi svetle hnedý prášok, ktorý sa premyje hexánom. Získa sa 1,117 g (71,6 %) svetle hnedého prášku.

’ή NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,41 - 7,28 (7H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 4,50 - 3,50 (2H, takmer plochý brs), 4,40 - 4,35 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,38(1H, dd, j = 11,0, 12,1 Hz), 2,94 - 2,85 (1H, m), 2,74 - 2,63 (3H, m), 2,44 - 2,35 (1H, m), 2,15 - 2,01 (1H, m), 1,80 1,65 (1H, m)

IR (KBr): 3250, 1650 cm^-1

MS m/z: 408 (M⁺)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^c20^H22^cl2^N2°*^HCl*°'^8H2^O: vyrátané: C 52,20, H 5,39, N 6,09 nájdené: C 52,22, H 5,39, N 6,12

Príklad 44

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(R)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(R)-fenyletyl]acetamid

Z 3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrolidínu a (R)-(+)styrénoxidu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 3 až 5 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 33,3 %.

^XH NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 7,25 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,64 (1H, dd,

J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, takmer plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 3,05 - 2,95 (1H,

m), 2,74	(1H, brs, J = 10,3 Hz),	2,62	(1H,	dd, J = 5,1	, 12,5
Hz), 2,51	(1H, dd, J = 5,5, 10,6	HZ),	2,40	- 2,25 (1H,	m),
2,25 - 2,	10 (1H, m), 1,70 - 1,55	(1H,	m)
IR (KBr):	3400, 3200, 1640 cm¹

MS m/z: 408 (M⁺)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

Analýza pre ^C20^H22^C12^N2°3’^HC1* ⁰'^5H2^O: vyrátané: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nájdené: C 52,71, H 5,59, N 6,15

Preparatívny postup ll (S)-1-(3-Metylfenyl)-1,2-etándiol

Zmes 3-metylstyrénu (1,69 ml, 12,7 mmol) a ADmix-a (17,78 g, 12,7 mmol) vo vode (65 ml) a terc.butanolu (65 ml) sa 3,5 hodiny mieša pri 0°C. K tejto reakčnej zmesi sa pridá siričitan sodný (20 g). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,07 g svetle hnedého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (110 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3:2, ako elučného činidla. Získa sa 1,89 g (98 %) požadovaného produktu vo forme svetle hnedého oleja.

^XH NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,24 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 7,19 - 7,09 (3H, m), 4,77 (1H, dd, J = 3,7, 8,1 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 8,1, 11,4 Hz), 2,82 (1H, brs), 2,35 (3H, m), 1,77 (1H, brs)

Preparatívny postup 12

2-p-Toluénsulfonát (S)-1-(3-metylfenyl)-1,2-etándiolu

K miešanému roztoku (S)-l-(3-metylfenyl)-l,2-etándiolu (1,78 g, 11,7 mmol) v pyridíne (35 ml) sa pri O’C pridá p-toluénsulfonylchlorid (2,46 g, 12,9 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (1,58 g, 12,9 mmol). Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri O’C až teplote miestnosti a okyslí 6N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Okyslená zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje.

Získa sa 3,02 g žltého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 9 až 1 : 3, ako elučného činidla. Získa sa 2,63 g (73 %) požadovaného produktu vo forme svetle žltého oleja, ktorého optická čistota je podía vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie s chirálnou stacionárnou fázou (chiral pak AS, Daicel Chemical Industries) pri použití zmesi n-hexánu a etanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla, 97 % ee; detekčný čas: 55 minút pre (R)izomér a 59 minút pre (S)-izomér.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,15 7,05 (3H, m), 4,94 (1H, ddd, J = 2,9, 2,9, 8,4 Hz), 4,15

(1H,	dd, J = 2,9, 10,3	Hz) ,	4,04 (1H,	dd,	J = 8,4, 10,3 Hz),
2,54	(1H, brd, J = 2,9	Hz) ,	2,45 (3H,	s) ,	2,33 (3H, S), 1,58
(3H,	s)

Preparatívny postup 13

2- ( 3 - (S) -Metoxymetyloxypyrolidín-l-yl) -1- (S) - ( 3-metylfenyl)etanol a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)2-(R)-(3-metylfenyl)etanol

Zmes 2-p-toluénsulfonátu (S)-1-(3-metylfenyl)1,2-etándiolu (2,63 g, 8,59 mmol), (S)-3-metoxymetyloxypyrolidínu (1,24 g, 9,45 mmol) a uhličitanu draselného (1,31 g, 9,45 mmol) v etanole (25 ml) sa 2 hodiny za miešania zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,11 g hnedého oleje, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (110 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 15 : 1 až 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,72 g (76 %) zmesi požadovaných produktov v pomere 3 : 2 vo forme svetle hnedého oleje.

^XH NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,26 - 7,05 (4H, m), 4,68 (0,6H, dd, J = 2,9, 10,6 Hz, PhCHOH), 4,67 (0,6H, d, J = 7,0 Hz, OCH₂O), 4,63 (0,6H, d, J = 6,6 Hz, OCH₂O, 4,62 (0,4H, d, J = 7,0 HZ, OCH₂O), 4,59 (0,4H, d, J = 7,0 Hz, OCH₂O), 4,34 4,24 (0,6H, m, OCHCH₂N), 4,24 - 4,16 (0,4H, m, OCHCH₂N),

3,88 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, OCHCH₂OH), 3,79 (0,4H, dd, J = 5,8, 11,0 Hz, OCHCH₂OH), 3,47 (0,4H, dd, J = 5,8, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (1,2H, s), 3,05 - 2,92 (1,2H, m), 2,82 - 2,40 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 - 1,50 (3H, m)

Príklad 45

2-(3,4-Dichlórfenyl) -N- [ 2- (3- (S) -metoxymetyloxypyrolidín1-yl) -1- (S) - (3-metylfenyl) etyl ] -N-tetrahydropyranyloxyacetamid

Zo zmesi 2-(3-( S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)l-(S)-(3-metylfenyl)etanolu a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-2-(R)-(3-metylfenyl)etanolu sa spôsobom opísaným v príklade 4 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 60 %.

^ΤΗ NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,39 (0,5H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (0,5H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,02 (5,5H, m), 6,96 (0,5H, dd, J =1,8, 8,4 Hz), 5,65 (0,5H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,52 (0,5H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz, PhCHN), 5,30 5,20 (1H, m), NOCHO), 4,64 (0,5H, d, J = 6,6 Hz, OCH₂O), 4,63 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH₂O) , 4,61 (0,5H, d, J = 6,6 Hz, OCH₂O), 4,60 (0,5H, d, J = 6,6 Hz OCH₂O), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH₂N), 4,20 - 4,10 (0,5H, m, OCHCH₂N), 4,06 -

3,85	(3H, m)	, 3,56 - 3,36	(1,5H,	m)	, 3,35	(1,5H,	OMe), 3,34
(1,5	s, OMe)	, 3,24 - 3,10	(0,5H,	n)	, 3,01	- 2,80	(2H, m),
2,66	- 2,40	(3H, m), 2,34	(1,5H,	s)	, 2,28	(1,5H,	s), 2,15 -
1,15	(8H, m)	Pri	kla	d	4 6

2- (3,4-Dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-(3-metylfenyl)etyl]acetamid

Z 2-(3,4-ďichlórfenyl)-N-[2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl ) -1- (S) - (3-metylf enyl) etyl ] -N-tetrahydropyranyloxyacetamidu sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 5 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 77 %.

- 59 ^ΣΗ NMR (270 MHZ, CDClg): S 7,42 - 7,05 (7H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 HZ, PhCHN), 4,35 - 4,25 (1H, m, CHOH),

3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH₂Ph), 3,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, COCH₂Ph), 3,50 - 2,50 (2H, takmer plochý brs, 0Hx2), 3,38 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,73 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,25 (4H, m, vrátane 3H, s pri 2,30 ppm), 2,23 - 2,07 (1H, m), 1,65 - 1,55 (1H, m)

IR (in substancia): 3350, 1650 cml

MS m/z: 422 (M⁺)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.

Analýza pre C21^H24^C12^N2°3^,HC1,1/5H2^O: vyrátané: C 51,81, H 5,80, N 5,75 nájdené: C 51,85, H 5,72, N 5,47

Príklad 47

N-[1-(S)-(4-Chlórfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxyacetamid

Z 4-chlórstyrénu a 3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 až 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výtažku 12 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz),. 7,30 - 7,20 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J =

2,2, 8,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz, PhCHN), 5,00 3,00 (2H, takmer plochý brs, 0Hx2), 4,35 - 4,25 (1H, m,

CHOH), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH₂Ph), 3,74 (1H, brd, J = 10,3 HZ), 2,65 (1H, d, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (1H, m), 2,45 - 2,25 (1H, m), 2,25 - 2,05 (1H, m), 1,70 - 1,50 (1H, m)

Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.

- 60 IR (KBr): 3400, 3100, 1650 cm¹

MS m/z: 443 (M+H)⁺

Analýza pre ^C20^H21^Cl3^N2°3^,HC1* ⁰·^7H2^O:vyrátané: C 48,74, H 4,79, N 5,68 nájdené: C 49,15, H 5,21, N 5,58

Príklad 48

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-(4-metoxyfenyl)etyl]acetamid a 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(R)(4-metoxyfenyl)etyl]acetamid

Z 4-metoxystyrénu a 3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 až 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 5,2 %.

V tomto prípade racemizácia prebehne v polohe 1 a zlúčeniny menované v nadpise sa získajú v priebehu následných reakcií (metánsulfonácia, prídavok THPONH₂ a acylácia).

^H NMR (270 MHz, CDC1₃) : 5 7,40 - 7,26 (4H, m), 7,12 (0,5H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,11 (0,5H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,70 - 5,60 (1H, m, PhCHN), 4,50 - 4,40 (0,5H, m, CHOH), 4,50 - 3,00 (2H, takmer plochý brs, OHx2),

4.40 - 4,30 (0,5H, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH₂Ph),

3,79 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 14,7 Hz, COCH₂Ph), 3,65 3.40 (1H, m), 3,15 - 3,00 (1H, m), 2,90 - 2,40 (4H, m), 2,30 2,10 (1H, m), 1,90 - 1,78 (0,5H, m), 1,78 - 1,60 (0,5H, m)

Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.

IR (KBr): 3400, 3150, 1650 cm^-1

MS m/z: 448 (M⁺)

Analýza pre C₂₁H₂₄C1₂N₂O₄.HCI.2,5H₂O:

vyrátané: C 48,43, H 5,81, N 5,38 nájdené: C 48,21, H 5,75, N 5,35

Príklad 49

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín1-yl)-1-(S)-(4-trifluórmetylfenyl)etyl]acetamid

Z 4-trifluórmetylstyrénu a 3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 až 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 25,3 %.

^XH NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,60 - 7,35 (6H, m), 7,20 - 7,10 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz, PhCHN), 4,40 - 4,30 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J = 13,9 Hz, COCH₂Ph), 3,73 (1H, d, J = 12,5 HZ, COCH₂Ph), 3,34 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,75 - 2,65 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,60 - 2,00 (4H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m) Hydrochloridová soí titulnej zlúčeniny je vo forme amorfnej pevnej látky.

IR (in substancia): 3400, 3250, 1635 cm”¹

MS m/z: 476 (M⁺)

Analýza pre C₂₁H₂₁C1₂F₃N₂O₃.HCI.2H₂O:

vyrátané: C 45,88, H 4,77, N 5,10 nájdené: C 45,90, H 4,83, N 4,71

Preparatívny postup 14

2-p-Toluénsulfonát (S)-1-(4-metylfenyl)-1,2-etándiolu

Z 4-metylstyrénu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 7 a 8, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 75 %. Optická čistota získaného produktu je podía analýzy HPLC 98,3 % ee.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 HZ), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,00 - 4,09 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 3,3,

10,3 Hz), 4,03 (1H, d, J = 8,4, 10,3 Hz), 2,49 (1H, d, J =

2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 1,57 (3H, s)

P r e paratívny postup 15 (S)-4-Metylstyrénoxid

Zmes 2-p-toluénsulfonátu (S )-1-(4-metylfenyl)-l,2etándiolu (4,13 g, 13,5 mmol) a 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri 50°C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 1,59 g (88 %) požadovanej zlúčeniny vo forme svetle hnedého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcej reakcii bez prečistenia.

^XH NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,20 - 7,10 (4H, m), 3,83 (1H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,0, 5,5 Hz), .2,80 (1H, dd, J = 2,6, 5,5 Hz), 2,34 (3H, m)

Preparatívny postup 16

2- (3-(S)-Metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-(4-metylfenyl)etanol a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)2-(R)-(4-metylfenyl)etanol

Zmes (S)-4-metylstyrénoxidu (1,59 g, 11,9 mmol) a

3- (S)-metoxymetyloxypyrolidínu (1,55 g, 11,9 mmol) v izopropylalkohole(25 ml) sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 50 : 1 až 15 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 2,39 g (76 %) požadovaných produktov vo forme svetle hnedého oleja. Produkt je zmesou

- 63 titulných zlúčenín v pomere 3:2.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): S 7,26 (1,2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21

- 7,10 (2,8H, m), 4,75 - 4,55 (2,6H, m, vrátane 0,6H, d, J = 6,6Hz pri 4,66 ppm, 0,6H, d, J = 7,0 Hz pri 463 ppm, 0,4 H, d, J = 7,0 Hz pri 4,62 ppm, 0,4H, d, J = 7,0 Hz pri 4,5 ppm), 4,35 - 4,23 (0,6H, m, OCHCH₂N), 4,23 - 4,15 (0,4H, m, OCHCH₂N), 3,87 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, CHCH₂OH), 3,77 (0,4H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz, CHCH₂OH), 3,49 (0,4H, dd, J = 5,9, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (1,2 H, s), 3,05

- 2,90 (1,2H, m), 2,80 - 2,40 (5H, m), 2,34 (3H, s), 2,2r 2,00 (1H, m), 1,95 - 1,75 (1H, m)

Príklad 50

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-(4-metylfenyl)etyl]acetamid

Z 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidín-l-yl)-1-(S)— (4-metylfenyl)etanolu a 2-(3-(S)-metoxymetyloxypyrolidínl-yl)-2-(R)-(4-metylfenyl)etanolu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 10 a 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 29,5 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): S 7,40 - 7,30 (2H,m ), 7,23 (2H, zdanlivý d, J = 8,1 Hz),7,11 (3H, zdanlivý d, J = 7,7 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,00 -3,00 (2H, takmer plochý brs, 0Hx2), 4,40 - 4,30(lH, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,7 Hz, CoCH₂Ph), 3,73 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH₂Ph), 3,46 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H m), 2,83 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 2,75 - 2,40 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,75 - 1,60 (1H, m) Hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny má podobu amorfnej pevnej látky.

MS m/z: 422 (M⁺)

IR (KBr): 3420, 3180, 1650 cm^-1

Analýza pre ^c2i^H24^C‘^L2^N2°3’^HC'^L,0,5H2^O: vyrátané: C 53,80, H 5,59, N 5,98 nájdené: c 53,51, H 5,67, N 6,04

Preparatívny postup 17 (S)-1-(3-Metoxymetyloxyfenyl)-1,2-etándiol

Z 3-metoxymetyloxystyrénu (pripraveného štandardnou metoxymetyláciou 3-hydroxystyrénu) sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 7, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v kvantitatívnom výtažku.

^ΤΗ NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 -6,92 (2H, m), 5,15 (2H, S, OCH₂OME), 4,74 (1H, dd, J = 3,3, 8,1 Hz, ArCHOH), 3,71 (1H, brd, J = 9,9 HZ, CHCH₂OH), 3,65 - 3,55 (2H, m, vrátane 1H, dd, J = 8,1, 11,0 Hz pri 3,61 ppm, CHCHgOH), 3,44 (3H, s, OCH₂OMe), 3,14 (1H, brs, OH)

Preparatívny postup 18

2-p-Toluénsulfonát (S)-1-(3-metoxymetyloxyfenyl)-1,2etándiolu

Z (S)-l-(3-metoxymetyloxyfenyl)-l,2-etándiolu sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 8, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 64% výtažku. Jej optická čistota je podlá HPLC 96 % ee.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,4 Hz), 7,00 6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,95 (1H, ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 Hz, ArCHOH), 4,15 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz, CHCE^OTs), 4,03 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 Z, CHCH₂OTs), 3,46 (3H, s, OCH₂OMe), 2,65 (1H, d, J = 3,3 Hz, ArCHOH), 2,45 (3H, s, PhMe)

- 65 Príklad 51

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-[1-(S)-(3-metoxymetyloxyfenyl) -2(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamid

Z 2-p-toluénsulfonátu (S)-l-(3-metoxymetyloxyfenyl)-l,2-etándiolu sa podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 10, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): 8 7,42 - 6,91 (7H, m), 5,65 (0,5H, dd, J = 3,3, 9,9 Hz, PhCHN), 5,54 (0,5H, dd, J = 4,4, 11,0 Hz, PhCHN), 5,35 - 5,25 (1H, m, NOCHO), 5,19 (0,5H, d, J = 6?6 HZ, OCH₂O), 5,15 (0,5H, d, J = 6?6 Hz, OCH₂O), 5,14 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH₂O), 5,10 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH₂O), 4,65 - 4,55 (1H, m, CHOCHO), 4,40 - 4,30 (0,5H, m, OCHCH₂N), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH₂N), 4,10 - 3,85 (4H, m, vrátane 0,5H, d, J = 16,5 Hz pri 4,06 ppm, 0,5H, d, J = 16,5 Hz pri 3,92 pm a 1H, s pri 3,92 ppm, COCH₂Ph), 3,68 3,15 (6H, m, vrátane každého 1,5H, s, pri 3,47 a 3,46 ppm, OMe), 3,02 - 2,80 (2H, m), 2,66 - 2,35 (3H, m), 2,20 - 1,15 (14H, m)

Príklad 52

2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2(3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)etyl]acetamid

Z 2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[1-(S)-(3-metoxymetyloxyfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrolidín-l-yl)etyl]N-tetrahydropyranyloxyacetamidu sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 11, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 46 %.

^ΤΗ NMR (270 MHz, CDCl₃ a DMSO-dg): 8 7,56 (1H, s, PhOH),

7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17

- 66 * (1Η, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz) , 6,90 - 6,70 (3H, m), 5,56 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz, PhCHN), 4,30 - 4,20 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J = 15,0 Hz,

COCH₂Ph), 3,74 (1H, d, J = 14,5 Hz, COCH₂Ph), 4,50 -2?50 (2H, takmer plochý brs, OHx2), 3,32 (1H, dd, J = 11,4, 11,7 Hz), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,75 - 2,55 (3H, m, vrátane 1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 2,40 - 2,30 (1H, m), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,80 - 1,60 (1H, m)

IR (KBr): 3350, 3200, 1630 cm”¹

MS m/z: 424 (M⁺)

Teplota topenia voľného amínu: 151,6 až 153,1°C

Analýza pre ^c20^H22^C12^N2°4*^7H2^O: vyrátané: C 54,85, H 5,39, N 6,40 nájdené: C 54,70, H 4,99, N 6,42

V nasledujúcej tabuľke je uvedená chemická štruktúra zlúčenín vyrobených podľa príkladov 1 až 52.

Pr. č.	A	Ar	R	X
1	vodík	(S)-fenyl	benzyl	3,4-dichlórfenyl
2	vodík	(S)-fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
3	vodík	(S)-fenyl	metyl	3,4-dichlórfenyl
4	vodík	(S)-fenyl	vodík	2,3,6-trichlórfenyl
5	vodík	(S)-fenyl	vodík	4-trifluórmetyl- fenyl
6	vodík	(S)-fenyl	vodík	1-naftyl

Pr. č.	A	Ar	R	X
7	vodík	(S)-fenyl	vodík	2,4,6-trimetylfenyl
8	vodík	(S)-fenyl	vodík	4-pyridyl
9	vodík	(S)-fenyl	vodík	benzo[b]furán-4-yl
10	(S)-tetra- (S)-fenyl hydropyranyloxy	tetrahydro- pyranyloxy	3,4-dichlórfenyl
11	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
12	(S)-hydroxy	(S)-4-fluór- fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
13	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	4-brómfenyl
14	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3-brómfenyl
15	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	4-fluórfenyl
16	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,4-dimetoxyfenyl
17	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3-trifluórmetyl- fenyl
18	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	4-trifluormetyl fenyl
19	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	4-bifenylyl
20	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	4-nitrofenyl
21	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3-nitrofenyl
22	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	4-chlórfenyl
23	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3-chlórfenyl
24	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2-chlórfenyl
25	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,3,5-trichlórfenyl
26	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,4,6-trichlórfenyl
27	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,4,6-trimetylfenyl
28	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,3-dichlórfenyl
29	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,4-dichlórfenyl
30	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,5-dichlórfenyl
31	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,6-dichlórfenyl
32	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,5-dichlórfenyl
33	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	2,3,6-trichlórfenyl
34	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	benzo[b]furán-4-y1

Pr. č.	A	Ar	R	X
35	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	l-tetralón-6-yl
36	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,4-dimetylfenyl
37	(S)-hydroxy	(R)-fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
38	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,4-difluorfenyl
39	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	benzo[b]tiofén-4-yl
40	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,4-metyléndioxy- fenyl
41	(S)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,5-difluorfenyl
42	(R)-tetra- (S)-fenyl hydropyranyloxy	tetrahydro- pyranyl	3,4-dichlórfenyl
43	(R)-hydroxy	(S)-fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
44	(R)-hydroxy	(R)-fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
45	(S)-meto- oxymetyl- oxy	(S)-3- metylfény	tetrahydro- pyranyl	3,4-dichlórfenyl
46	(S)-hydroxy	(S)-3- metylfenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
47	(S)-hydroxy	(S)-4-chlór fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
48	(S)-hydroxy	(S)-4- metoxyfenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
49	(S)-hydroxy	(S)-4- trifluór- metylfenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
50	(S)-hydroxy	• (S)—4— metylfenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl
51	(S)-tetra- hydropyra- nyloxy	(S)-3- metoxyme- tyloxyfenyl	tetrahydro- pyranyl	3,4-dichlórfenyl
52	(S)-hydroxy	(S)-3- hydroxy- fenyl	vodík	3,4-dichlórfenyl

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I

A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

X predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzotiofenylskupinu, l-tetralón-6-ylskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pyridylskupinu, furylskupinu a tienylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, aikylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu a metánsulf onylskupinu; a

R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny ;

I a ich soli.
2. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
3. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca X, kde Ar predstavuje fenylskupinu.
4. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje fenylskupinu substituovanú až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho chlór, metylskupinu a trifluórmetylskupinu a

R predstavuje atóm vodíka.
5. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 4 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu.
6. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 4 zvolené zo súboru zahŕňajúceho

2-(3,4-dichlórfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]acetamid;

N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(2,3,6trichlórfenyl)acetamid;

N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfeny1)acetamid;

- 71 N-hydroxy-N- [ 1- (S) -f enyl-2- (1-pyrolidinyl) etyl ] -2- (2,4,6trimetylfenyl)acetamid;

2- (3,4-dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyroliI dín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2- (4-brómfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2 - (3 - (S) -hydroxypyrolidín-1yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) -1- (S) -f enyletyl ]-2-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid;

2- (4-chlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-lyl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2-( 2,3-dichlórf enyl)-N-hydroxy-N-[ 2-( 3-(S)-hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2- (2,4-dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2- (2,5-dichlórf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3 - (S) -hydroxypyrolidín-l-yl )-1-(S)-fenyletyl]acetamid;

2- (2,6-dichlórfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (s) -hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletylJ acetamid;

N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) -1- (s) -f enyletyl ]-2-(2,3,6-trichlórfenyl)acetamid;

2- (3,4-dichlórf enyl) -N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrolidín-l-yl) 1- (S)-fenyletyl]acetamid a

2- (3,4-dimetylf enyl) -N-hydroxy-N-[ 2- (3-(S) -hydroxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]acetamid.

72
7. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu vzorca OY a R predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny, pričom chrániace skupiny hydroxyskupiny sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu, trifenylmetylskupinu, tetrahydropy rany lskupinu, metoxymetylskupinu a skupinu vzorca R¹R²R³Si, kde každý zo symbolov R¹, R² a R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu.
8. Farmaceutický prostriedok užitočný ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické alebo neuroprotektívne činidlo alebo ako činidlo na liečbu záchvatu alebo poruchy funkcie čriev, ako je bolesť brucha, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 a farmaceutický inertný nosič.
9. Deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I na použitie ako liečivá pre liečbu stavu vyžadujúceho agonistickú aktivitu voči opiátovému receptoru u cicavca.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca II

A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a

R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 az 4 atómami uhlíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny ;

a ich soli.
11. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II, vyznačujúci s obecného vzorca III nechá ného vzorca IV a t ý m , ze sa etanolamm všereagovat s hydroxylamínom všeobec za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V

A;

HO 'N ,A‘ (V) potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reago vat s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, po ktorej sa pridá chránený hydroxylamín a prípadne sa odštiepi chrániaca skupina.
12. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II, vyznačujúci sa tým, že sa pyrolidinylzlúčenina všeobecného vzorca VII nechá reagovať s prípadne substituovaným fenyloxidom všeobecného vzorca VIII , ;Q)n

NH o

(vri) (vm) za vzniku zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca IX a zlúčeniny všeobecného vzorca X a potom sa získaná zmes chloridom v prítomnosti hydroxylamín a prípadne nechá reagovať s metánsulfonylbázy, po ktorej sa pridá chránený sa odštiepi chrániaca skupina.
13. Spôsob výroby derivátov pyrolidinylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým , že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca XCí^COOH, zo získanej zlúčeniny sa odštiepi chrániaca skupina a takto vzniknutá zlú cenina sa prípadne alkyluje.