[go: up one dir, main page]

CZ306497A3 - Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, způsob výroby meziproduktů a farmaceutické prostředky - Google Patents

Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, způsob výroby meziproduktů a farmaceutické prostředky Download PDF

Info

Publication number
CZ306497A3
CZ306497A3 CZ973064A CZ306497A CZ306497A3 CZ 306497 A3 CZ306497 A3 CZ 306497A3 CZ 973064 A CZ973064 A CZ 973064A CZ 306497 A CZ306497 A CZ 306497A CZ 306497 A3 CZ306497 A3 CZ 306497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
formula
acetamide
phenyl
phenylethyl
Prior art date
Application number
CZ973064A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitaka Ito
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ306497A3 publication Critical patent/CZ306497A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, způsob výroby meziproduktů a farmaceutické prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů hydroxamové kyseliny, konkrétně derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako analgetická, protizánětlivá, diuretická, anestetická nebo neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro. léčbu záchvatu nebo poruch funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zejména u člověka.
Dosavadní stav techniky
Opiátová analgetika, jako je morfin, jsou terapeuticky užitečná, ale jejich použití je kvůli jejich vedlejším účinkům, jako je drogová závislost, přísně omezené. Existuje tedy potřeba analgetik s vysokou užitečností a sníženým sklonem vyvolávat drogovou závislost. Byly provedeny rozsáhlé farmakologické a biochemické studie, jejichž cílem bylo objevit opiátové peptidy a opiátové receptory. Objev podtypů opiátových receptorů, jako je μ, δ a k na periferních nervech u různých živočišných druhů, včetně člověka, se stal východiskem pro vývoj nových analgetik. Jelikož existuje domněnka, že opiátová analgetika, jako je morfin, účinkují jako agonisté μ-receptoru, účinnost založená na agonismu ±-receptoru byla zkoumána odděleně od účinnosti založené na agonismu μ-receptoru. Z výše uvedeného hlediska jsou Tr-selektivní agonisty uvedeny například v EMD-60400; A. Barber et al., Naunyn-Schmléd. Arch. Pharmacol., 345 • · • 0
0 · 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
0 0 00 0000
0 0 0 0 0
00·· *0 4
0 0 (ί (Suppl.): Abst 456. Některé z nich byly opravdu podrobeny klinickým zkouškám (Med. Res. Rév., 12, 525 (1992)).
I když se použije selektivního agonisty k-receptoru, mohou se při vysokých dávkách objevit vedlejší účinky, jako jsou sedativní účinky. Proto by bylo žádoucí vyvinout sloučeniny s lepší agonistickou účinností vůči opiátovému w k-receptoru a zejména sloučeniny s jen nízkou sedativní | účinností.
Podstata vynálezu . Předmětem vynálezu jsou.deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I
A představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny?
Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou j* jedním nebo více (přednostně až třemi) substituení ty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, * hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části?
•· φ· * · φ
• φ ·*** • · · » φ ♦ φ φ φ φ * · • a »
Φ * Φ · 4 • · 4
ΦΦ *»
X představuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, l-tetralon-6-ylskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, pyridylskupinu, furylskupinu a thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu a methansulfonylskupinu; a
R. představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
a jejich soli.
Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují významnou agonistickou účinnost vůči opiátovému k-receptoru. Tyto λ-agonisty jsou proto zvláště užitečné jako analgetická činidla pro savce, zejména člověka. Tyto sloučeniny jsou rovněž užitečné jako protizánětlivá, diuretická, anestetická nebo neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro léčbu záchvatu nebo poruch funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek, užitečný jako analgetické, protizánětlivé, diuretické, anestetické nebo neuroprotektivní činidlo nebo jako činidlo pro léčbu záchvatu nebo poruchy funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka, který obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo *» ·· www ·« «· · a 9 « · · . · · · ·
U 4 · 9 · · » * · · · hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo oba ze zbytků OY a OR představují chráněnou hydroxyskupinu, jsou užitečné jako chemické meziprodukty pro výrobu Jt-agonistů obecného vzorce I. Jako obvyklé chránící skupiny hydroxyskupiny je možno uvést benzylskupinu, trifenylmethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, methoxymethylskupinu a skupinu vzorce R1R2R3Si, kde R1, R2 a R3 představuje každý alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu.
Přednostní skupina λ-agonistických sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, Ar představuje fenylskupinu, X představuje fenylskupinu, která je substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom chloru, methylskupinu a trifluorměthylskupinu, s výhodou 3,4-dichlorfenylskupihu, a R představuje atom vodíku. Přednost se dává sloučeninám, v nichž atom uhlíku, k němuž je připojena skupina Ar, má konfiguraci (S).
Z jednotlivých sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl ) ethyl] acetamid;
N-hydroxy-N-[1-{S)-fenyl-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]—2—(2,3,6trichlorfenyl)acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
*· • · » ί * · * i · ·· ··»·
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(2,4,6 trimethylfenyl)acetamid;
2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2-(4-bromfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(5)-hydroxypyrrolidin-1yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(5)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl] -2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
2-{4-chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1 yl)-1-(5)-fenylethyl]acetamid;
2- (2,3-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(5)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2- ( 2,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yi)-1-(5)-fenylethyl]acetamid;
—(2,5-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid ?
2-( 2,6-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(5)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(5)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-2-(2,3,6-trichlorfenyl)acetamid;
2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid a
2- (3,4-dimethylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrroli din-l-yl)-1-(s)-fenylethyl]acetamid.
ί * · * · 4 * * 4 ♦ 4 4444
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce II
A představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;
Ar. představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
a jejich soli.
Výše uvedených sloučenin obecného vzorce II je možno použít jako meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů hydroxamové kyseliny obecného vzorce I a meziproduktů obecného vzorce II.
Následuje podrobný popis vynálezu.
9
9
99999 9 ·· 1 9* 94
Kappa-agonisty obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrábět mnoha postupy. Tak je například tyto sloučeniny možno snadno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu 1.
XCH2CO2H
->wsc
kde
L představuj e P představuje A1 představuje odstupující skupinu;
chránící skupinu a atom vodíku nebo chráněnou hydroxyskupinu.
flfl flfl fl· · • · « · · ♦ · flfl · fl · fl · • fl fl flfl flflflfl* •flfl flflfl flfl flflflfl flfl fl • fl « · • flfl • ·
Kappa-agonistické sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XCH2COOH a následným odstraněním chránící skupiny P a chránící skupiny v A1, je-li to nutné. Tato reakce je konvenční acylační reakcíkterou je možno provádět za použití standardních postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Acylace sloučeniny obecného vzorce VI kyselinou obecného vzorce XCH2COOH však účelně zahrnuje kopulaci dvou sloučenin za přítomnosti karbodiimidové sloučeniny. Zvláště účelné je pro tuto reakci jako karbodiimidové sloučeniny použít -hy.drochloridu 1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, který bývá někdy označován jako vodorozpustný karbodiimid, nebo WSC. Tato reakce se provádí tak, že se uvedou do styku v podstatě ekvivalentní množství kyseliny a. aminu s malým přebytkem karbodiimidu ve vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -30 do 100eC, obvykle od 0 do 30*0. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést inertní aromatické uhlovodíky, ethery, halogenované uhlovodíky, zvláště dichlormethan. Reakce se provádí 30 minut až 24 hodin, obvykle 30 minut až 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaný produkt je možno izolovat a čistit standardními technikami.
Chrániči skupina P a jakákoliv chránící skupina v A1 se odstraňuje postupy vhodnými pro konkrétně zvolenou chránící skupinu. Obvyklou chránící skupinou je benzylskupina, kterou je možno odstraňovat katalytickou hydrogenací. Vhodnými katalyzátory pro hydrogenací jsou palladium na uhlíku, Pearlmanův katalyzátor, palladiová čerň nebo palladium na síranu barnatém, zvláště 10% palladium na uhlíku.
Další obvyklou chránící skupinou pro P a A1 je tetrahydropyranylskupina (THP), kterou jé možno odstraňo- 9 • to • to to to to · to · · • · · to «·· • to · · ·*· «» « toto ··
I toto <
i · ·· * » · to 4 toto toto to* vat kysele katalyzovanou hydrolýzou. Vhodnými kyselými katalyzátory jsou organické kyseliny, anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako kyselina octová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina chlorovodíková, dimethylalumiminiumchlorid atd., zvláště kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrábět alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu. Tuto alkylaci je možno provádět standardními postupy. Zvláště účelné provedení tohoto postupu zahrnuje bazicky katalyzovanou alkylaci za použití alkylhalogenidu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát. Hydroxylaminový meziprodukt obecného vzorce VI je možno připravovat z alkoholu obecného vzorce V reakcí s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, jako triethylaminu a následným přídavkem chráněného hydroxylaminu (Nř^OP).
Alkohol obecného vzorce V se získá z vhodné ethanolaminové sloučeniny obecného vzorce III a vhodné ethanové sloučeniny obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou obě známé a je možno je připravovat známými postupy nebo jsou analogy známých sloučenin, které je možno připravovat postupy podobnými známým postupům.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde Ar představuje substituovanou fenylskupinu se vyrábějí postupem znázorněným v následujícím schématu 2.
tt ·
kde
Q představuje například atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo trifluormethylskupinu a n představuje číslo 1 až 5, přednostně 1 až 3
Při způsobu podle výše uvedeného schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VII může nechat reagovat se substituovaným styrenoxidem obecného vzorce VIII za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce IX a X. Tato reakce se provádí za přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči této reakci (například methanolu (MeOH), ethanolu (EtOH), isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, dimethylformamidu (DMF), dimethylsulfoxidu (DMSO), dichlormethanu (CH2Cl2), vody, benzenu, toluenu, n-hexa11 • * ♦ » *« · · · fa · · • fa * • # · ** *··· • · • · • «*«· ♦
nu a cyklohexanu) při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně od 0 do 25’C, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně od 0,5 hodiny do 12 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce II' je možno připravit ze směsi sloučenin obecného vzorce IX a X za stejných podmínek, jaké již byly popsány v souvislostí s popisem schématu 1.
Výše uvedenými postupy může být selektivně určena R, S konfigurace sloučenin obecného vzorce IX a X.
Kromě toho se ve výše popsaných postupech může na místo substituovaného styrenoxidu obecného vzorce VIII použít 1-substituovaný fenyl-1,2-ethandiol-2-toluensulfonátu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají bazickou povahu a jsou schopny tvořit adiční soli s kyselinami. Všechny tyto soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro podávání savcům je však nezbytné použít adičních solí s kyselinami, které jsou farmaceuticky vhodné. Tyto adiční soli s kyselinami je možno vyrábět standardními postupy, například tak, že se v podstatě v ekvivalentním poměru uvede do styku bázická a kyselá sloučenina ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vzájemné směsi, a lze je je izolovat odpařením rozpouštědla. Jako příklady solí, které mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit, lze uvést hydrochloridy, nitráty, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, p-toluensulf onáty, oxaláty a pamoáty (tj.1,1'-methylenbis(2hydroxy-3-naftoáty)).
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, mají kyselou povahu a mohou tvořit soli s bázemi. Všechny tyto soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro podávání savcům je však nezbytné použít solí s bázemi, které jsou farmaceuticky vhodné. Tyto soli *· *· ·« · φ« ·· '* · · ·'«· 4 · 4 * • v · * · · * « V ·* • * · V ·' «·»«·· ···« « • * · «·< » · * ·· «·»· α· β ·* Μ s bázemi je možno vyrábět standardními postupy, například tak, že se v podstatě v ekvivalentním poměru uvede do styku bázická a kyselá sloučenina ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vzájemné směsi, a je možno je izolovat Odpařením rozpouštědla. Jako příklady solí s bázemi, které mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit, lze uvést soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem a hořčíkem, jakož soli s amoniakem a aminy, jako je ethylamin, diethylamin, triethylamin, cyklohexylamin, piperidin a morfolin.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají bioprekursory (zvané též proléčiva) sloučenin obecného vzorce I. Biopre-. kursory kappa agonistů obecného vzorce I jsou jejich chemické deriváty, které lze v biologickém systému snadno převést zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Konkrétně tedy bioprekursor sloučeniny obecného vzorce I po podání a absorpci v savčím, například lidském, organismu přejde zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Bioprekursory kappa agonisty podle vynálezu obecného vzorce I, kde jeden nebo oba ze zbytků A a OR představují hydroxyskupinu, je například možno připravovat esterifikací hydroxyskupiny. Pokud ve sloučenině obecného vzorce I představuje hydroxyskupinu pouze jeden ze zbytků A a OR, přicházejí v úvahu pouze monoestery. Pokud jak A, tak B představují hydroxyskupinu, je možno připravovat mono- a diestery (kde esterové skupiny mohou být stejné nebo různé).
Jako typické estery je možno uvést jednoduché alkanoátové estery, jako je acetát, propionát, butyrát apod. V případě, že A nebo OR představuje hydroxyskupinu, je kromě toho možno získat bioprekursory tak, že se hydroxyskupina převede na acyloxymethylový derivát (například pivaloyloxymethylový derivát) reakcí s acyloxymethylhalogenidem (například pivaloyloxymethyl- chloridem).
» * · «· ·««» ·· ·♦ • · · · • · ·· ··· · · • « fc
44
Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují významnou agonistickou ůčinost vůči opiátovému k-receptoru, a jsou tedy užitečné jako analgetická, protizánětlivá, diuretická, anestetická a neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro léčbu záchvatu nebo poruch funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka, kteří takovou léčbu vyžadují.
Účinnost k-agonistických sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno zkoušoku zkouškou vazebné aktivity k opiátovému receptoru. Tato aktivita se stanovuje v homogenátech z úplného mozku morčete, jak to popsali Regina _ř.A. et al., v J. Receptor Res. 12: 171 až 180, 1992. V krátkosti lze tuto zkoušku popsat takto: tkáňový homogenát se inkubuje 30 minut při 25’C za přítomnosti značeného ligandu a zkoušené sloučeniny. Místa μ se označí lnM (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]enkefalinem (DAMGO), δ-místa se označí lnM (3H)-[D-Pen2,5]enkefalinem (DPDPE) a λ-místa 0,5nM (3H)_ CI-997. Nespecifická vazba se stanoví za použití ΙμΜ CI-977 (A), ΙμΜ (DAMGO) (μ) a ΙμΜ (DPDPE) (S). Údaje se vyjádří jako hodnoty IC^q získané za použití programu pro nelineární funkce za použití Chengovy a
Prusoffovy rovnice. Sloučeniny vyrobené podle dále uvedených příkladů vykazují nízkou hodnotu ICgg, v rozmezí od 0,01 do lOOnM.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako k-agonistů je rovněž možno demonstrovat zkouškou s formalínem, jak ji popsali Wheeler-Aceto, H. et al., v Psychopharmacology 104: 35 až 44, 1991. Při této zkoušce se samcům krysy SD (80 až 100 g) subkutánně podá zkoušená sloučenina rozpuštěná v 0,1% solném roztoku methylcelulosy nebo vehikůlum. Po 30 minutách se krysám injekcí do zadní pracky podá 50 μΐ 2% formalinu.
V průběhu 15 až 30 minut po injekci formalinu se krysy pozorují a zaznamená se počet olíznutí ošetřené pracky.
»· · • · · * · · » • · · ··· • · · «· * «* «« • · · · * É *· ·« · · ♦ • · · ·« ··
Naměřené hodnoty se vyjádří jako % inhibice ve srovnání s odpovídající skupinou, které bylo podáno vehikulum.
Účinnost k-agonistů je také možno demonstrovat zkouškou Rotarod s otáčející se tyčí, jak ji popsali Hayes, A. G. et al., v Br. J. Pharmacol. 79: 731 až 736, 1983. Při této zkoušce se vybere skupina 6 až 10 samců krysy SD (100 až 120 g) podle své schopnosti balancovat na otáčející se tyči (průměr 9 cm, rychlost otáčení 5 min-1). Vybraným krysám se subkutánní injekcí podá zkoušená sloučenina rozpuštěná v 0,1% solném roztoku methylcelulosy. Zvířata se znovu zkoušejí po 30 minutách po ošetření. Krysa, která během 150 sekund z tyče spadne více než dvakrát..se považuje za zvíře, které vykazuje motorickou poruchu a zaznamenává se výkon zvířete (tj. doba setrvání na otáčející se tyči). Hodnota ED50 je definována jako dávka léčiva, která vyvolá snížení doby setrvání na otáčející se tyči na polovinu hodnoty zjištěné u kontrolní skupiny.
Kappa agonistické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je savcům možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Lidem se obvykle tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 50 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat kolísání těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta, stádiu léčené choroby a konkrétně zvolené cestě podávání. Při léčení bolesti u pacientů po operaci je však nejvhodnější použít úroveň denní dávky v rozmezí od 0,01 mg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti, at už v podobě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Terapeuticky užitečné sloučeniny #9 · ·· »9
9 9 · • 9 9
9» * 9 9 · 9 · · * * ♦ ♦···
9 9 • 9 · ·· • 9 · 9 • 9 99
99·9 9
9 9
9 9 9 podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizačni přísady. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních, přednostně od 10 do 50 % hmotnostních.
Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými hubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako plniva v želatinových kapslích. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
99 · · 9 ♦ · 9
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu bučf v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH > 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejovité roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání, výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Vynález je blíže objasněn v následující příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady a preparativní postupy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
V dále uvedených příkladech a preparativních postupech byly teploty tání stanoveny pomocí přesného bodotávku Buchi a jsou nekorigovány. Infračervená absorpční spektra (IR) byla stanovena pomocí infračerveného spektrometru Shimazu (IR-470). a ^3c spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla stanovena v CDC13 pomocí spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), pokud není uvedeno jinak, a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Pro vyjádření tvarů píků se používá následujících zkratek: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = můltiplet a br = široký.
9 ·· * • · 9 9 · 9 • 9 9 9 9 *9 9 « 9 9 • 9 9 9 · ·*9· 99 *9 *«
9 9 9 9
9 · 9 99
9999 9 ·«· * 9
9 9 9 • 99 99
Příklady provedeni vynálezu
Preparativní postup 1 (S)-N-Benzyloxy-l-fenyl-2-pyrrolidinoethylamin
K míchanému roztoku (R)-2-fenyl-2-pyrrolidinoethanolu (E. Brown et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 339; 4,78 g, 25 mmol) a triethylaminu (3,95 ml, 28 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0°C (ledová lázeň) přikape methansulfonylchlorid (2 ml, 26 mmol). Reakční smés se 3 hodiny míchá při 0°C až teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 5,88 g směsi žluté pevné látky a hnědého viskosního oleje. K této směsi se přidá O-benzylhydroxylamin (který s připraví z hydrochloridu o-benzylhydroxylaminu (5,99 g, 37,5 mmol) alkalizací) a ethanol (6 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 80’C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 9,47 g bílé pevné látky, která se shromáždí filtrací a promyje směsí ethanolu a etheru. Získá se 6,96 g (83,7 %) hydrochloridové soli požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 161 až 162“C, 1H NMR (270 MHz, CDClg): S 7,44 - 7,25 (10H, m), 6,40 (1H, brs), 4,68 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,68 - 4,62 (1H, m) , 4,63 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 - 7,30 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J =
7,7, 13,2 Hz), 3,55 - 3,40 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J = 5,5,
13,2 Hz), 2,80 - 2,65 (1H, m) , 2,65 - 2,45 (1H, m), 2,25 2,05 (2H, m) , 2,05 - 1,80 (3H, m)
Analýza pro ClgH24N2O.HCl;
vypočteno: C 68,56, H 7,57, N 8,42, Cl 10,65 nalezeno: C 68,36, H 7,70, N 8,39, Cl 11,13
Tato hydrochloridové sůl (80 mg) se zalkalizuje roztokem hydroxidu amonného. Výsledná směs se extrahuje *« ·· · ·· ** • ». »· ··»* • «44» 4 4 44 • * 4 4 · 4 ··· · »«· · ••4 44 4 4 4 4 · *4 44 44 4 44 44 ♦· « · • · dichlormethanem, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 67 mg volného aminového derivátu ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,46 - 7,12 (10H, m) , 6,53 (1H, brs), 4,53 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 11,4,
12,5 Hz), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 4,0, 12,5 Hz), 1,80 - 1,70 (4H, m)
IR (in substancia): 3250 cm“1 [a]D = +44,6 (c = 0,67, MeOH)
Příklad 1
N-Benzyloxy-2-(3,4-dichlorfeny1)-N-[1-(S)-fenyl-2(1-pyrrolidinyl)ethylJacetamid
K míchanému roztoku hydrochloridu (5)-1-(2-0benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu (2,88 g, 8,65 mmol) a 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (2,05 g, 10 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (2,30 g, 12 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4,44 g světle hnědého viskosního oleje. K tomuto oleji se přidá methanol (2 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu nechá stát. Vyloučené bílé krystaly se shromáždí filtrací, čímž se získá 1,60 g bílého prášku. Filtrát se zkoncentruje za vzniku 2,84 g směsi oleje a pevné látky. Tento produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1, jako. elučního činidla. Získá se 0,82 g čirého žlutého viskosního oleje, který po přídavku methanolu (0,2 ml) vykrystaluje. Celkem se získá 2,42 g (57,9 %) produktu o teplotě tání 88,5 až 90°C.
• 4
4« • · · • · 4, • · · ·· 44«·
4 • 4 4 • · · · • 4 ♦···
4 4 «4 4
4« ··
4 4 4
4 44 • 4 · · ·
4 4
44 ΧΗ NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,46 - 7,21 (1Η, m), 6,98 (1Η, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,80 - 5,65 (1Η, m) , 4,73 (1H, d, J =
10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,61 - 3,51 (2H, m, včetně 10H, d, J = 15,4 Hz při 3,54 ppm), 2,75 - 2,60 (3H, m) , 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,80 - 1,50 (4H, m)
IR (nujol): 1670 cm”1
Příklad 2
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidi nyl)ethyl]acetamid
Suspenze směsi N-benzyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-N[l-(S)-fenyl-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]acetamidu (1,60 g, 3,3 mmol), 10% palladia na uhlíku (0,16 g) a nasyceného methanolického chlorovodíku (20 ml) v methanolu (20 ml) se 13 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Filtrací přes celit se odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,63 g fialově zbarveného viskosního oleje. Tento olej se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Filtrací se shromáždí hnědá krystalická látka, která se promyje směsí etheru a hexanu. Získá se 1,04 g (80 %) světle žlutého prášku o teplotě tání 118 až 120°C.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): S 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 7,24 (6H, m, včetně 1H, d, J = 8,4 Hz při 7,36 ppm), 7,17 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz),
3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5,9, 12,5
Hz), 2,60 - 2,45 (4H, m), 1,80 -1,55 (4H, m)
IR (CH2CH2): 3450, 1650 cm”1
MS m/z: 394 (M+ + 2, 0,48), 392 (M+, 1,1), 211 (4,8), 173 (3,1), 149 (12,9), 132 (12,8), 99 (28,8), 84 (100).
·· ·· ·» · ii ** ···· ·»· · · · · • · · ···· I * ·· • · · · · · ···· * ·«» * • · · · · ( *·· ·· »··» ·· · «· ··
925 mg této krystalické látky se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá nasycený etherový roztok chlorovodíku (10 ml). Výsledná směs se zkoncentruje. Bílé krystaly se shromáždí filtrací a promyjí etherem. Získá se 971 mg hydrochloridové soli ve formě bílého prášku o teplotě tání 161 až 162’C, [a]D = +119,8 (c = 0,884, MeOH)
Analýza pro c20H22Cl2N2°2’Hc1·θ/5Η20: vypočteno: C 54,75, H 5,51, N 6,38 nalezeno: C 54,96, H 5,49, N 6,44
Příklad 3
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-methoxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamid
Směs 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]acetamidu (598 mg, 1,5 mmol), tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (10 mg), 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a jodmethanu (0,12 ml, 2 mmol) v toluenu (4 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 1,06 g hnědého viskosního oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (60 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 304 mg (49,8 %) žlutého viskosního oleje.
XH NMR (270 MHz, CDC13): 6 7,41 - 7,26 (7H, m) , 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,70 - 5,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J =
15,4 Hz), 3,65 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,50 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 9,9, 12,5 Hz), 2,75 - 2,57 (3H, m, včetně 1H, dd, J = 4,8, 12,5 Hz při 2,60 ppm), 2,55 - 2,40 (2H, m) , 1,70 (4H, m IR (in substancia): 1670 cm”1
Φ«
ΦΦ ·· · ΦΦ ·Φ * · * · ν · φφφφ * · Φ φφφφ φφφφ . · · φφφφ φφφφ φ φ»φ · φ — 21 - · · φφφ φφφ ·* *φφφ φφ φ φφ
304 mg této krystalické látky se rozpustí v methanolu (5 ml). K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidá ether nasycený plynným chlorovodíkem (5 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje. Bílé krystaly se shromáždí filtrací a promyjí etherem. Získá se 277 mg hydrochloridové soli ve formě bílého prášku o teplotě tání 165 až 166°C.
Analýza pro C21H24C12N2O2.HC1.0,5H20:
vypočteno: C 55,70, H 5,79, N 6,19 nalezeno: C 55,53, H 5,80, N 6,19
Příklad4
N-Hydroxy-N-[1-(S)fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-2-(2,3,6-. trichlorfenyl)acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-l-( 2-0-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 68 %) o teplotě tání 217 až 218,5C (hydrochloridová sůl).
τΗ NMR (270 MHz, volný amin, CDCl3): δ 7,44 - 7,20 (8H, m),
5,61 (1H, dd, J ~ 5,9, 10,6 Hz), 4,36 (1H, d, , J = 16,9 Hz),
4,26 (1H, d, J = 17,2 Hz) , 3,40 (1H, dd, J = 10,6 , 12,5 Hz),
2,80 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,76 - 2,55 (4H, m), 1,90 -
1,70 (4H, m)
IR (in substancie, volný amin): 1650 cm-JAnalýza pro C20H21Cl3N2O2.HCl.0,5H20:
vypočteno: C 50,76, H 4,90, N 5,92 nalezeno: C 50,85, H 4,65, N 5,83
Příklad 5
N-hydroxy-N- [ 1- (S) -f enyl-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl )-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S )-1-( 2-Ó-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl )pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 66,6 %) o teplotě tání 172,8 až 177 C (hydrochloridová sůl).
1H NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): δ 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz) 7,40 - 7,20 (6H, m), 5,57 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,00 (1H, d,J = 13,9 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,40 (4H, m), 1,80 - 1,50 (4H m)
IR (in substancia, volný amin): 3150, 1650 cm“1
Analýza pro c2iH23F3N2°2-HC1,H2O: vypočteno: C 56,44, H 5,86, N 6,27 nalezeno: C 56,16, H 5,77, N 6,76
Příklad 6
N-hydroxy-2- (1-naf tyl) -N- (1-(S) -fenyl-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl]acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-1-( 2-0-benzylhydroxylamino-2-f enylethyl )pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisů (výtěžek 65,1 %) o teplotě tání 81,0 až 83,5°C (hydrochloridová sůl).
1H NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): δ 7,55 - 7,20 (13H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 14,7 Hz),
4-/10—(TH—dg—J—=—Ι5γΟ—Hz/, TyúT-(TH) čtď; 0 = IT/O-) 12/1 Hz)/ 2,65 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,55 - 2,35 (4H, m), 1,60 1,35 (4H, m)
IR (in substancia, volný amin): 3150, 1650 cm'1
Analýza pro 024^6^2-^-^¾01 vypočteno: C 66,64, H 6,85, N 6,48 nalezeno: C 66,93, H 6,50, N 6,02 ·· • 9
0· » ·
0 0 0 0
0000
0
0 0
0 0 0
0 0000 0 • 00
0
00 0 0 0 0 0 0 00
000 0 0 0 0 0
00
Příklad 7
N-Hydroxy-N-[1—(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-2-(2,4,6trimethylfenyl)acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 58,9 %) o teplotě tání 186 až Í87,2eC (hydrochloridová sůl).
1H NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): δ 7,42 - 7,24 (6H, m), 6,82 (2H, s), 5,70 - 5,55 (1H, m), 3,86 (2H, brs), 3,38 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz),
2,70 - 2,55 (4H, m) , 2,22 (9H, s), 1,85 - 1,75 (4H,m) .
IR (in substancia, volný amin): 3230, 1640 cm”1
Analýza pro C23H30N2°2-HCl-1'3H2O: vypočteno: C 64,79, H 7,94, N 6,57 nalezeno: C 64,51, H 7,48, N 6,31
Příklad- 8
N-Hydroxy-2-(4-pyridyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67,9 %).
η —K—NMR—(-2-7-6—MHz-; Voiňý-áriníng CDčiy)-; δγ-46 (~ŽříJ dj Hz), 7,40 - 7,18 (8H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 3,91 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,77 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,57 - 2,40 (4H, m) , 1,80 - 1,55 (4H, m)
IR (in substancia, volný amin): 1640 cm”1 • · · φ • · · φ φ φ φ ΦΦΦ· • φ φ φφ φ φφ · • φ φ φ · φφ φφφφ φφ φ «φφφ φ φ φ φ φ φ φφ
Příklad 9
2-(Benzo[b)furan-4-yl)-N-hydroxy-N-[1-(S) -fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethy1]acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-l-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73,5 %).
TH NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): δ 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 - 7,20 (9h, m), 6,98 (1H, brs), 5,58 (1H, dd, J ~ 5,9, 10,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 11,3, 11,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 5,9, -12,5 Hz), 2,45 - 2,30 (4H, m) , 1,60 - 1,30 (4H, m)
IR (in substancia, volný amin): 1650 cm-1
Preparativní postup 2
1,4-Di j od-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)butan
K míchanému roztoku (S)-(-)-1,2,4-butantriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridinu (100 ml) se po částech při 0°C přidá p-toluensulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol).
Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se nalije do 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, který obsahuje led a okyselí na pH 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruji.
Získá se 42,88 g bezbarvého oleje. Směs tohoto surového di(p-toluensulfonátu) (42,88 g, 0,1 mol) a jodidu sodného (44,97 g, 0,3 mol) v acetonu (300 ml) se za míchání 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vysrážená pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek flfl flfl ·· · · • · · · · · · • · · flfl · · · · · · « · · * • fl flflflfl flfl · flfl ·· fl flfl · • · · · • · · · fl • · · • fl · se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (250 g) za použití směsi hexanu a ethylaeetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 24,81 g beznarvého oleje. Směs tohoto oleje (24,81 g, 76,1 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyranu (21,9 ml, 0,24 mol) a pyridinium-p-toluensulfonátu (125 mg) v dichlormethanu (100 ml) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (100 ml), promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 33,56 g světle žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (250 g) za použití směsi hexanu a ethylaeetátu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 28,75 g (70,1 % ze tří stupňů) ve formě bezbarvého oleje. XH NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 4,80 - 4,75 (1H, m) , 4,02 - 3,85 (1H, m), 3,70 - 3,17 (6H, m), 2,27 - 2,01 (2H, m), 1,90 1,55 (6H, m)
Preparativní postup 3
2-(R)-Fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol
Suspenze směsi l,4-dijod-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)butanu (12,50 g, 30 mmol), R-(-)-fenylglycinolu (3,43 g, 25 mmol) a uhličitanu draselného (6,91 g, 50 mmol) v ethanolu (50 ml) se za míchání 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Bílá pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Získá se 9,54 g čirého žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (150 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 7,22 g (99 %) bezbarvého viskosního oleje.
*· *· *· « *· ·· • * · · · · · · « « • · · * · · · ··«« • * · · ♦····♦ «· * · · • · · · · · · · · ·· ·«·· · * · · · 99 XH NMR (270 MHZ, CDC13): £ 7,37 - 7,27 (5H, m), 4,61 - 4,51 (1H, m), 4,40 - 4,28 (1H, m), 3,91 - 3,75 (3H, m) , 3,55 3,42 (2H, m), 2,92 - 2,72 (1H, m) , 2,70 - 2,57 (2H, m) , 2,55 - 2,25 (2H, m), 2,20 - 1,95 (1H, m), 1,93 - 1,60 (3H, m) , 1,60 - 1,45 (4H, m)
IR (in substancia): 3450 cm-1
Preparativní postup 4
1-(S)-Fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-(R)fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a O-tetrahydropyranylhydroxylaminu (R. N. Warrener a E.
N. Cain, Angew. Chem. Int. Edit. 1966, 5, 511) podobným postupem, jaký byl popsán v preparativním postupu 1, v 42,5% výtěžku ve formě hnědého oleje.
1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,51 (1H, brs), 4,80 - 4,73 (1H, m), 4,65 - 4,55 (1H, m), 4,45 - 4,33 (1H, m), 4,28 - 4,15 (1H, m), 4,00 - 3,75 (2H, m), 3,70 2,55 (9H, m), 2,30 - 2,05 (1H, m), 1,90 - 1,35 (12H, m)
Příklad 10
2- (3,4-Dichlorfenyl)-N-tetrahydropyranyloxy-N-[2-(3-(S)tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 1- (S)-fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxy)pyrrolidin-l-yl)ethylaminu a 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 69,8 %) ve formě čirého hnědého viskosního oleje.
·· · · ·*« * « · « * · · · * » · » · · · • * · · · · · ···· • · · * * ·····» · « · a a · • · ··· a * * ·**··· · 9 « « · I· 1H NMR (270 MHZ, CDC13): S 7,43 - 7,15 (7,4H, m) , 698 - 6,91 (0,6H, m), 5,69 (0,4H, dd, J = 4,0, 11,0 Hz), 5,58 (O,6H, dd, J = 4,8, 11,4 Hz), 5,35 - 5,20 (1H, m) , 4,65 - 4,53 (IH, m), 4,41 - 4,21 (IH, m), 4,15 - 3,80 (4H, m), 3,68 - 3,10 (4H, m), 3,03 - 2,80 (2H, m) , 2,70 -2,35 (3H, m) , 2,20 1,10 (13H, m)
IR (in substancia): 1660 cm“1
Příklad 11
2- (3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N- [2-(3-(8) -hydroxypyrrolidin1-y1)-1-(S)-fenylethy1]acetamid
Směs 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-tetrahydropyranyloxy-N-[2 (3- (S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl) — 1— (S) -fenylethyl ] acetamidu (1,13 g, 1,96 mmol) a methanolu nasyceného plynným chlorovodíkem (4 ml) v methanolu (20 ml) se 7 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Hnědý viskosní olejovitý zbytek (0,80 g) vykrystaluje po přídavku etheru a tření o stěny reakční nádoby. Krystalická látka se shromáždí filtrací a promyje etherem. Získá se 377 mg (47,1 %) bílého prášku o teplotě tání 98,5 až 99,5°C.
NMR (270 MHz, CDCl3): S 7,45 - 7,20 (7H, m), 7,14 (IH, dd, J = 1,8, 9,9 Hz), 5,62 (IH, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (IH, m), 3,85 (IH, ď, J = 14,3 Hz), 3,73 (IH, d, J = 13,9 Hz), 3,38 (IH, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,95 (IH, dt, J = 5,1, 8,8 Hz), 2,73 (IH, d, J = 10,6 Hz), 2,65 (IH, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,51 (IH, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,27 (IH, m), 2,22 - 2,07 (IH, m), 1,65 - 1,50 (IH, m)
IR (nujol): 3070, 1640 cm'1 • · · ·
·* 99
9 9 9
9 9 9 9
999 9999 9 * « ♦ · • · · · ·
MS m/z: 431 (M+ + 4, 10,3), 410 (M+ + 2, 85,7), 408 (M+, 100), 304 (8,6), 149 (50,2), 114 (22,7), 112 (24,2) [a]D = +102,9 (c = 0,516, MeOH)
Teplota tání hydrochloridové soli: 65,5 - 67,0°C
Analýza pro c20H22C12N2°3 ·Η«·° ,5H2O:
vypočteno: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nalezeno: C 53,90, H 5,29, N 6,17
Preparativní postup 5 (R)-(-)-2-(4-Fluorfenyl)glycinol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-fluorD-a-fenylglycinu způsobem popsaným v D. A. Evans, Organic Synthesis, 68, 77, ve výtěžku 88 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,30 (2H, dd, J = 5,5, 8,4 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 4,4, 10,6 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,4 10,6 Hz), 2,19 (3H, brs)
IR (KBr): 3350, 3280 cm1
Preparativní postup 6
- (R) - (4-F luorfenyl) -2- (3 - (S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se ve výtěžku 68,8 % získá z (R)-(-)-2-(4-fluorfenylJglycinolu způsobem popsaným v preparativním postupu 3.
1H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,31 - 7,26 (2H, m), 7,03 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 4,65 - 4,51 (1H, m), 4,40 - 4,27 (1H, m), 3,90 - 3,75 (3H, m), 3,55 - 3,40 (2H, m), 2,90 - 2,70 (1H, m), 2,70 - 2,50 (2H, m), 2,50 - 2,35 (1H, m), 2,30 1,95 (2H, m), 1,95 - 1,60 (3H, m), 1,60 - 1,45 (4H, m)
IR (in substancia): 3450 cm1 ·· ·· * · · * • · · · • · · ·· ··♦· * · ·· ·« * *· • · · · · • · φ ·· ··
Příklad 12
2-(3,4-Dichlorfenyl)-Ν-[1-(S)-(4-fluorfenyl)ethyl-2-(3-(S) hydroxypyrrolidin-l-yl)]-N-hydroxacetamid
Z 2-(R)-(4-fluorfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a 3,4-dichlorfenyloctové kyselise podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52,8 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,41 - 7,26 (4H, m), 7,12 (IH, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 5,60 (IH, dd, J = .5,1, 11,0 Hz), 4,35 - 4,25 (IH, m), 3,82 (IH, d, J = 13,9 Hz), 3,72 (IH, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (IH, s), 3,58 (IH, s), 3,35 (IH, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (IH, m), 2,73 (IH, brd, J = 11,0 Hz), 2,58 (IH, dd, J = 5,1,
12,5 Hz), 2,51 (IH, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,37 - 2,10 (2H,
m), 1,65 - 1,55 (IH, m)
IR (in substancia): 3200, 1640 cm-1
MS m/z; 426 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H21Cl2FN2°3,HCl·0,7H2O:
vypočteno; C 50,43, H 4,95, N 5,88
nalezeno: C 50,80, H 4,96, N 5,45
P ř i k 1 ad 13
2- (4-Bromfenyl) -N-hydroxy-N- [2—(3—(S) -hydroxypyrrolidin-lyl )-1-(s)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-{3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-bromfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkla·· 99 ► 9 9 4 • 9 « ·· MM
9
999 * 99 9 I
9 I
99 dech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku
44.6 %.
1H NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,50 - 7,14 (9H, m) , 5,61 (IH, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,28 - 4,22 (IH, m), 3,90 (IH, d, J =
13.6 Hz), 3,70 (IH, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (IH, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,92 - 2,82 (1Ή, m), 2,72 - 2,64 (2H, m), 2,50 (IH, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,38 - 2,28 (IH, m), 2,20 (2H, brs), 2,16 - 2,01 (IH, m), 1,60 - 1,50 (IH, m)
IR (in substancia): 3200, 1630 cm-1
MS m/z: 418 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro c20H23BrN2°3,Iícl’°'5H2O:
vypočteno: C 51,68, H 5,42, N 6,03
nalezeno: C 51,75, H 5,51, N 5,71
P ř í k 1 ad 14
2-(3-Bromfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2- (R) - feny 1- 2- (3 - (S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a 3-bromfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 29,8%.
1H NMR (270 MHz, CDCl-*): δ 7,51 - 7,15 (9H, m), 5,62 (IH, dd, J = 5.,5, 11,0 Hz), 4,28 - 4,20 (IH, m), 3,94 (IH, d, J = 13,9 Hz), 3,70 (IH, d, J = 13,6 Hz), 3,35 (IH, dd, j = 11,4, 12,5 Hz), 2,92 - 2,83 (IH, m), 2,70 - 2,62 (2H, m) , 2,51 (IH, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,38 - 2,28 (IH, m), 2,18 - 2,03 (IH, m), 1,60 - 1,46 (IH, m)
IR (in substancia): 3200, 1630 cm”1
MS m/z: 418 (M+) ·· «· * · ♦ « » · ·* • * · « 1
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C2QH23BrN2O3.HCl.H2O:
vypočteno: C 50,70, H 5,53, N 5,91
nalezeno: C 50,57, Η 5,58, N 5,90
P ř i k 1 ad 15
2- (4-Fluorfenyl)-N-hydroxy-N- [2-(3-(S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) l-(S)-fenylethyljacetamid
Ž 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrro.lidin-l-yl)etanolu a 4-fluorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku
23,6 %.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,40 - 7,22 (7H, m), 7,10 - 6,95 (2H, m), 5,67 - 5,61 (1H, m), 4,34 - 4,22 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,96 - 2,86 (1H, m), 2,76 - 2,62 (2H, m), 2,58 - 2,48 (1H, m), 2,40 - 2,28 (1H, m) , 2,24 - 1,70 (3H, m), 1,64 - 1,48 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1 MS m/z: 358 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C2qH23FN203.HC1.0,4H2O: vypočteno: C 59,74, H 6,22, N 6,97 nalezeno: C 59,81, H 6,43, N 6,88
Příklad 16
- (3,4-Dimethoxyfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2 - (3 - (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid « · * · • · · · · · o « · · «· ····· * · « · » · ·· *«·· ·· • · ♦ • · » >·· * * • · · »· ««
Z 2- (R) -fenyl-2- (3-(S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 10,6 %.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): fi 7,40 - 7,22 (5H, m), 6,95 - 6,78 (3H, m), 5,70 - 5,60 (IH, m), 4,25 - 4,15 (IH, m ), 3,91 (IH, d, J = 13,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,68 (IH, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (IH, dd, J = 11,4, 11,7 Hz), 2,90 2,78 (IH, m), 2,74 -2,60 (2H, m), 2,47 (IH, dd, J = 5,1,
10,6 Hz), 2,34 - 2,20 (IH, m), 2,14 - 1,98 (IH, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,36 (IH, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm”1
MS m/z: 400 (M+)
Hydrochloridové sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro c22H28N2°5,HCl·2/7H2O: vypočteno: C 54,42, H 7,14, N 5,77 nalezeno: C 54,31, H 6,77, N 5,92
Příklad 17
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S) -fenylethyl ]-2-(3-trif luormethylf enyl )acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3-trifluormethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 18,9 %.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): fi 7,60 - 7,26 (9H, m), 5,75 - 5,65 (IH, m), 4,35 - 4,25 (IH, m), 3,99 (IH, d,J = 14,3 Hz) , 3,86 (IH, d, J = 14,3 Hz), 3,54 - 3,38 (IH, m), 3,04 - 2,94 (IH,
m), 2,84 - 2,40 (6H, m), ě,20 - 2,06 (IH, m), 1,70 - 1,55 (IH, m) •999 ··
9 9 9 9 · • 9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9 φ
9 9999 99 9
99
9· 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9
9· 9
9 99 • 9
9· 9 9
IR (in substancia): 3350, 1630 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro H21C23F3N2°3*HC1,1,9H2O:
vypočteno: C 54,70, H 5,64, N 6,08
nalezeno: C 54,83, H 5,97, N 6,21
P ř i k 1 ad 18
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S )-fenylethyl ] -2- (4-trif luormethylf enyl ) acetamid
Z 2- (R) -fenyl-2- (3-(S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-trifluormethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 35,4 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 - 7,26 (5H, m), 5,65 (IH, dd, J = 5,9, 11,0 Hz), 4,35 - 4,20 (IH, m), 3,99 (IH, d, J = 14,3 Hz), 3,85 (IH, d, J = 13,9 Hz), 3,41 (IH, dd, J = 12,1, 12,5 HZ), 3,00 - 2,90 (IH, m), 2,82 - 2,02 (7H, m) , 1,64 - 1,50 (IH, m)
IR (in substancia): 3100, 1650 cm“1
MS m/ez: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridová soli: 142,5 až 144,2°C
Analýza pro C21H23F3N203.HC1.0,2H20:
vypočteno: C 56,24, H 5,48, N 6,25 nalezeno: C 56,27, H 5,61, N 6,08
Příklad 19
2- (4-Bif enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydróxypyrrolidin-l-yl) 1-(S)-fenylethyl]acetamid ·· ·♦ • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 »999
9 9 9 .49 9999 99
9 9 · 9
9 9«
99*9 9 • *99 • 19 99
Z 2-(R)-fenyl-2-( 3-{S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-bifenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 38,8 %.
TH NMR (270 MHZ, CDCl-j) : δ 7,60 - 7,26 (14H, m) , 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,20 - 4,14 (1H, m), 4,04 (1H, d, J =
13,6 Hz), 3,76 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,3,
13,6 Hz), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,73 - 2,63 (2H, m), 2,55 2,45 (1H, m), 2,35 - 2,22 (1H, m), 2,10 - 1,96 (1H, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,35 (1H, m)
MS m/z: 417 (M+H)+
Teplota tání hydrochloridové soli: 163,8 - 165,5C
Analýza pro C26H28N2°3-HC1*0'5H2°*
vypočteno: C 67,60, H 6,55, N 6,06
nalezeno: C 67,77, H 6,42, N 5,76
P ř í k 1 ad 2 0
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-2-(4-nitrofenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-nitrofenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku
11,6 %.
XH NMR (270 MHZ, CDCl3): δ 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,16 (5H, m) , 5,74 (1H, dd, J = 4,8, 10,3 Hz), 4,46 - 4,38 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,96 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,64 - 3,50 (1H, m) , 3,20 3,10 (1H, m), 2,96 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,90 - 2,74 (3H, m), 2,66 (2H, brs), 2,30 - 2,16 (1H, m) , 1,84 - 1,70 (1H, m) IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1
MS m/z: 385 (M+) ·· ·· t «· 00 • · 0 « 000 0«0· • 0 0 00«· «0 0* • · « · · · 0000 0 000 0 «
0 0 *00 000 00 0000 00 0 0* 00
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro c20H23N3°5’HCl’1,5H2O:
vypočteno: C 53,51, H 6,06, N 9,36
nalezeno: C 53,71, H 6,01, N 9,11
P ř i k 1 ad 2 1
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-2-(3-nitrofenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3-nitrofenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 11,6 %.
XH NMR (270 MHZ, CDC13): δ 8,17 - 8,08 (2H, m), 7,66 - 7,20 (7H, m), 5,64 (1H, dd, J = 5,9, 11,0 Hz), 4,38 - 4,30 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,50 - 3,38 (1H, m), 3,06 - 2,94 (1H, m), 2,84 - 2,70 (2H, m) , 2,66 - 2,56 (1H, m), 2,50 - 2,32 (1H, m), 2,20 - 2,04 (1H, m), 1,96 (2H, brs), 1,70 - 1,50 (1H, m)
MS m/z: 386 (M+H)4
Teplota tání hydrochloridové soli: 154,3 až 155,5°C Analýza pro C^QHj^gOg.HCl.0,3H2O:
vypočteno: C 56,22, H 5,80, N 9,83
nalezeno: c 56,29, H 5,80, N 9,55
P ř i k 1 ad 2 2
2- (4-Chlorf enyl) -N-hydroxy-N- [2—(3—(S) -hydroxypyrrolidin-lyl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2- (R) -fenyl-2-(3-(S) -tetrahydropyranyloxypyrro-.
lidin-l-yl)etanolu a 4-chlorfenyloctové kyseliny se ·· ·» * · · ·* fl·*· · · · ···« • fl · ···· ···· podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 49,4 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,40 - 7,20 (9H, m) , 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,30 (2H, doširoka rozprostřený brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,02 - 2,90 (1H, m), 2,75 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,40 -2,25 (1H, m), 2,23 - 2,08 (1H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm“1
MS m/z: 374 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 146,5 až 147,3C .
Analýza pro C20H23ClN2°3,HCl,0'3H2O:
vypočteno: c 57,64, H 5,95, N 6,72
nalezeno: c 57,87, H 5,88, N 6,78
P ř i k 1 ad 2 3
2-(3-Chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1yl)-l-(S)-fenylethylacetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3-chlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 29,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,34 - 7,20 (9H, m), 5,75 - 5,62 (1H, m), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 9,5, 12,1 Hz), 3,05 - 2,92 (1H, m), 2,80 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,77 2,30 (3H, m), 3,80 - 2,30 (2H, téměř plochý pík), 2,23 2,06 (lH,.m), 1,68 - 1,54 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1630 cm“1
MS m/z: 374 (M+) • * *·· ·
Teplota tání hydrochloridové soli: 113,2 až 114,3’C Analýza pro C20H23ClN2°3*HC1'°,4H2O:
vypočteno: C 57,40, H 5,97, N 6,69
nalezeno: C 57,79, H 5,84, N 6,74
P ř í k 1 a d
2- (2-Chlorf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin1-y1)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydřopyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2-chlorfenyloctove kyseliny se podqbným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu.
a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 31,2 %.
TH NMR (270 MHZ, CDC13): S 7,45 - 7,16 (9H, m), 5,85 - 5,70 (1H, m), 4,44 - 4,34 (1H, m), 4,14 (1H, d, J =16,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,1 HZ), 3,68 - 3,48 (1H, m), 3,24 - 3,10 (1H, m), 2,98 - 2,40 (6H, m) , 2,34 - 2,18 (1H, m), 1,86 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1640 cm“1
MS m/z: 374 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 146°C
Analýza pro C20H23ClN2°3’HCl,H2O:
vypočteno: C 55,95, H 6,10, N 6,52
nalezeno: C 56,18, H 6,00, N 6,55
P ř í k 1 a d 2 5
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -f enylethyl ]-2-(2,3,5-trichlorfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,3,5-trichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu
9« l- 9 9 * 9 » 9 · · · · « 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 51,6 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): 5 7,45 - 7,26 (6H, M) , 7,14 (1H, d,
J = 2,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 4,48 - 4,30 (1H, m), 4,20 - 3,00 (2H, doširoka rozprostřený brs), 4,06 (1H d, J = 16,5 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3?50 (lH, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (lH, m), 2,86 (1H, brd, J =
10,3 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,55 - 2,35 (1H, m), 2,35 2,20 (1H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1640 cm-1
MS m/z: 444 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H21C13N2°3-HC1-H2O! vypočteno: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nalezeno: C 48,56, H 5,17, N 5,40
Příklad 2 6
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S) -f enylethyl)-2-(2,4,6-trichlorfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2- (3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,4,6-trichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 14,0 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): S 7,50 - 7,26 (7H, m), 5,60 (1H, dd, J = 4,8, 11,4 Hz), 4,47 - 4,38 (1H, m), 4,19 (2H, s),
3,49 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,25 - 3,10 (1H, m) , 2,84 (1H, brd, J = 9,5 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,35 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3450, 1640 cm-1
MS m/z: 442 (M+)
4 • 4 4 4444 ·»· * * · 4 · 4 4 4 4 4 {t «44« 4 '· 444 4 4 » • 4 4 44 4 44 # · a«
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H21Cl3N2°3‘HC1'0'2H2°: vypočteno: C 49,65, H 4,67, N 5,79 nalezeno: C 49,42, H 4,39, N 5,96
Příklad 27
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,4,6-trimethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 67,8 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13): 5 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,81 (2H, s), 5,80 - 5,65 (1H, m), 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 11,7, 13,2 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m) , 2,80 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,65 - 2,50 (2H, m) , 2,35 - 2,25 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,18 (6H, s), 1,90 - 1,65 (1H, m) , 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3250, 1630 cm-1
MS m/z: 328 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro c23H30ří2°3*HC^*°,2H2O: vypočteno: C 64,01, Η 7,57, N 6,49 nalezeno: C 64,08, Η 7,85, N 6,61
Příklad 28
2- (2,3-Dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(5) -hydroxypyrrolidin l-y1)-1-(S)-fenylethyl]acetamid • · φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ φ φ · ΦΦΦ·· • · φ φ φ φ · Φφφφ φφ φφ φφ φ · φ φ • φ φ φφ ··* φ φφφ φ · φ φφφ' * φφ · φ
Ζ 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a 2,3-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 56 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,50 - 7,05 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, téměř plochý pík brs), 4,45 - 4,35 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,92 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70 -2,55 (2H, m), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1640 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 155,3 - 158,1°C
Analýza pro c20H22cl2N2°3,HC1: vypočteno: C 53,89, H 5,20, N 6,28 nalezeno: C 53,72, H 5,24, N 6,16
Příklad 29
2- (2,4-Dichlorfenyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-( S) -hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,4-dichlorfenylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 71,9 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 6,50 - 4,50 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, mj , 4,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d,
J = 16,1 HZ), 3,47 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (2H, dd, J = 5,5,
12,1 Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1635 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 149 až 151,5’C
Analýza pro C2qH22C12N203.HC1.0,2H20:
vypočteno: C 53,46, H 5,25, N 6,23 nalezeno: C 53,46, H 5,19, N 6,19
Příklad 30 ·*'
2- (2,5-Dichlorfenyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(S) -hydroxypyrrolidiníí l-yl)-l-(S)-fenylethyl ] acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,5-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 56,3 %.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,45 - 7 ,15 (8H, m), 5,69 (1H,
dd, J « 5,1, Hz 0 Hz), 5,60 - 4,50 (2H, téměř plochý brs),
4,35 - 4,25 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d
J = 16,1 HZ) , 3, 47 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,20 - 3,10 (1H,
m) , 2,82 (1H , a, J = 10,6 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 5,1 , 12,1
Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1635 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 157,5 až 158,2eC
Analýza pro C20H22C12N203.HC1.0,2H20:
vypočteno: C 53,46, H 5,25, N 6,23 nalezeno: C 53,35, H 5,21, N 6,14
Preparativní postup 7
2- (3 - (S) -Methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) -2- (R) -f enylethanol
K míchanému roztoku (S)-(-)-butantriolu (10,61 g,
0,1 mol) v pyridinu (50 ml) se po částech při 0°C (ledová lázeň) přidá p-toluensulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol). Reakční směs se l hodinu míchá a poté nalije do vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové, který obsahuje led a okyselí na pH 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 36,22 g světle hnědého čirého oleje.
K míchanému roztoku tohoto surového di(p-toluensufonátu) (36,22 g) a methylalu (50 ml) v díchlormethanu (50 ml) se přidá oxid fosforečný (20 g). Po jednohodinovám míchání se ke směsi přidá dalších 10 g oxidu fosforečného. Výsledná směs se 2 hodiny míchá a dichlormethanová vrstva se oddělí. Tmavohnědý pevný zbytek se promyje dichlormethanem. Spojené, dichlormethanové vrstvy se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 38,51 g hnědého viskosního oleje. Směs tohoto oleje (38,51 g, 84 mmol), (R)-(-)-2-fenylglycinolu (10,97 g, 80 mmol) a triethylaminu (23 mmol, 160 mmol) v ethanolu (40 ml) se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v díchlormethanu (200 ml), dichlormethanový roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 28,43 g hnědého viskosního oleje. Tento olej se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu (200 g) za použití směsi díchlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 9,74 g (48,4 %) čirého hnědého viskosního oleje.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 4,62 (1H, d,J = 7,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,26 - 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 6,2, 11,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,93 (1H, brs), 2,85 - 2,66 (3H, m), 2,56 - 2,47 (1H, m), 2,16 - 2,02 (1H, m), 1,88 - 1,77 (1H, m)
·· ·« • · · « • v 4 • 4 9 • · 4 • 4 ««»4
44 • * ♦ ♦ • 9 4* « 4 9 9
9 ·
44
Příklad 31
2-(2,6-Dichlorfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (s) -hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methpxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 2,6-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 47,2 %.
XH NMR (270 MHz, CDClj): 5 7,50 - 7,25 (7H, m), 7,20 - 7,10 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,40 - 3,70 (2H, téměř plochý brs), 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,25 (2H, s), 3,50 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 H), 3,28 - 3,25 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,75 - 2,55 (2H, m), 2,50 - 2,25 (2H, m) , 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3400, 1640 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 95,5 až 96,8°C
Analýza pro C20H22C12N2°3.HCl.0,5H2O:
vypočteno: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nalezeno: C 52,61, H 5,13, N 6,10
Příklad 32
2- (3,5-Dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin1—yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2- (3- (S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2- (R)fenylethanolu a 3,5-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 47,8 %.
XH NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,15 (8H, m) , 5,63 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,50 - 3,00 (2H, téměř plochý brs), ·· ·· φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ ΦΦΦΦ • φ · • φ * • Φ Φ· φφφ « I
Φ
4,40 - 4,28 (1Η, τη), 3,87 (1Η, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1Η, d, J = 14,3 Hz), 3,39 (1Η, dd, J = 11,4 , 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,54 (1H, dd, j = 5,5, 10,6 Hz), 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1650 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22C12N2°3-HCl-2H2O:
vypočteno: C 49,86, H 5,65, N 5,81
nalezeno: C 49,49, H 5,53, N 5,59
P ř i k 1 ad 3 3
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- {S) -fenylethyl J 2-(2,3,6-trichlorfenyl)acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 2,3,6-trichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a ll, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 46,7 %.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): S 7,45 - 7,20 (7H, m), 5,69 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, téměř plochý brs),
4,50 ~ 4, 40 (1H, m), 4,29 (2H, s), 3,49 (1H, t, J = 11,7
Hz), 3,25 - 3,15 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70
2,60 (2H, m) / 2 f 45 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3400, 1640 cm1
MS m/z: 442 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 102 až 103°C
Analýza pro C20H21C13N2°3*HCl·H20: vypočteno: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nalezeno: C 48,40, H 4,64, N 5,52 ·· «« ·· < ·· • · » · · * · · * · · • · · ·♦·· «·*· • · · · · · ···· · ·«* « « • · · * · · · * ·· «·· ·* « ,, (*
Příklad 34
2- (Benzo[b] furan-4-yl) -N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin 1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 4-benzo[b]furanoctové kyseliny se ť podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu i ve výtěžku 57,5 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,64 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,50 7,25 (7H, m), 7,14 (IH, d, J = 7,3 Hz), 6,84 (IH, dd, J =
0,7, 2,2 Hz), 5,61 (IH, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,24 (IH, d,
J = 13,6 Hz), 4,05 -3,95 (IH, m), 3,91 (lH,d , J = 13,2 Hz), 3,31 (IH, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,75 - 2,65 (IH, m), 2,63 - 2,50 (2H, m), 2,30 (IH, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20 2,10 (IH, m), 2,00 - 1,85 (IH, m)
IR (in substancia): 3400, 1635 cm“1 MS m/z: 380 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro CjjI^NjC^.HCl.ljlHjO:
vypočteno: C 60,51, H 6,28, N 6,41
nalezeno: C 60,31, H 5,98, N 6,47
P ř i k 1 ad 3 5
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-2-(l-tetralon-6-yl)acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a (l-tetralon-6-yl)octové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 59,4 %.
• fe ·· fefe • · · · · · fefe · · * • fe · « fe fe fe ♦ fefe ·· ···· »· «·
9 9 '9 fefe··
999 9 9 • · fe fe • ·« fe* * fe ·♦·♦ 1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 7,18 (7H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,94 (ΪΗ, d, J = 14,3 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,80 - 2,00 (2H, téměř plochý brs), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (3H, m), 2,80 - 2,50 (5H, m) , 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,20 - 2,05 (3H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1680 cm-1
MS m/z: 480 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C24H28N2O4-HC1-1'2H2°:
vypočteno: C 61,78, H 6,78, N 6,00
nalezeno: C 61,60> H 6,59, N. 6,35
P ř i k 1 ad 3 6
2- (3,4-Dimethylfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-{S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) — 2 — (R) — fenylethanolu a 3,4-dimethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 66,8 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 7,20 - 7,00 (3Η, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 4,25 - 4,10 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 5,1, 9,9 Nz), 2,35 - 2,05 (9H, m, včetně každého 3H, s při 2,22 a 2,21 ppm), 1,80 - 1,35 (2H, m)
IR (in substancia): 3350, 1630 cm-1
MS m/z: 368 (M+)
V »· O · * · · · « · « • · · · · · · · · · · · ···♦ • « · · · · ·· ··· ·» · • « · ♦ ♦ ·· ··· · · « · · «» ««
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro c22H28N2°3'HCl,1'8H2O: vypočteno: C 60,42, H 7,51, N 6,41 nalezeno: c 60,51, H 7,71, N 6,29
Příklad 37
2- (3,4-Dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(S) -hydroxypyrrolidin 1-yl)—1—(R)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(3)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(S)fenylethanolu a 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 32,8 %.
NMR (270 MHz, CDCl-j.): S 7,45 - 7,25 (7H, m) , 7,13 (IH, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 5,61 (IH, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 5,00
- 3,90 (2H, téměř plochý brs), 4,45 - 4,35 (IH, m), 3,85 (IH, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (IH, d, J = 14,3 Hz), 3,37 (IH, dd, J = ll,o, 12,5 Hz), 2,89 (IH, dd, J = 4,7, 8,4 Hz), 2,80
- 2,60 (3H, m), 2,45 - 2,35 (1H1, m) , 2,15 - 2,00 (IH, m) , 1,80 - 1,68 (IH, m)
IR (KBr): 3450, 1250 cm”1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 125,5 až 126,0°C [a]D = -95,4“ (c = 0,218, methanol)
Analýza pro ^20Η22ε12Ν2°3:
vypočteno: nalezeno: C 58,69, C 58,51, H H 5,32, 5,42, N N 6,84 6,70
P ř i k 1 ad 3 8
2- (3,4-Dif luorfenyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(3) -hydroxypyrrolidin
1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid ·· *· ♦· ·
4 * » « · » », 9 · · * · · 4 « 4 4 »44« · ® 4 « »4 4*44 ·· 4 «4
9 4 ·
4 «4 ««4 « 4 · 4 ·» ««
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 3,4-difluorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 53,6 %.
*Η NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 7,18 _ 6,95 (3H, m), 5,65 (IH, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 5,00 - 3,90 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (IH, m), 3,82 (IH, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (IH, d, J = 14,3 Hz), 3,40 (IH, dd, J = 10,6, 13,2 Hz), 2,95 (lH, dt, J = 4,4, 8,8 Hz), 2,?5 (IH, d, J =10,6 Hz), 2,61 (IH, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (IH, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 - 1,50 (lH, m)
IR (in substancia): 3350, 3250, 1630 cm“1
MS m/z:. 376 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro c20H22F2N2°3*Hcl'°'5H2O:
vypočteno: C 56,94, H 5,73, N 6,64
nalezeno: C 57,21, H 6,07, N 6,63
P ř í k 1 ad 3 9
2- (Benzo [ b] thiof en-4-yl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a (benzo[b]thiofen-4-yl)octové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 48,8 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,79 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (IH, d, J = 5,5 Hz), 7,50 - 7,20 (8H, m), 5,60 (IH, dd, J =
5,5, 11,4 Hz), 4,60 - 3,20 (2H, téměř plochý brs), 4,32 (IH, d, J = 13,6 Hz), 4,01 (IH, d, J = 13,6 Hz), 4,00 - 3,90 (IH,
m), 3,30 (IH, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,70 - 2,45 (3H, m), ·· ·· • · ·· · · · . . · ··· .··· • · · « · · * · ·· • · · · * ····· * .»·. * • · · ··· a · · ** ··«* ·» « M (<
2,28 (1H, dd, J « 5,1, 10,3 Hz), 2,20 - 2,10 (1H, m), 1,95 1,80 (1H, m), 1,20 - 1,05 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 3200, 1630 cm”1 MS m/z: 396 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C22H24N203S.HC1.0,5H20:
vypočteno: C 59,79, H 5,93, N 6,34 nalezeno: C 59,85, H 6,09, N 6,27
Příklad 40
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]—2 —(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid
Z 2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)fenylethanolu a 3,4-methylendioxyfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 59,7 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,85 - 6,70 (3H, m), 5,92 (2H, s), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,50 - 3,30 (2H, téměř plochý brs), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,39 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,48 (1H, dd, J « 5,5, 10,3 Hz), 2,35 - 2,10 (2H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 3250, 1630 cm-1
MS m/z: 384 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C21H24N2O5.HC1.1,4H2O:
vypočteno: C 56,54, H 6,28, N 6,28 nalezeno: C 56,74, H 6,38, N 5,89
0« · • · · • · · · • · ···« • · ♦ ·« · ·» ·* • * 9 • · · • · # · • · · ·· ···· • · a · « · ·· ·· · · • · * ·· ·4
Příklad 41
2-(3,5-Difluorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(Ξ)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-y1)-2-(R)fenylethanolu a 3,4-difluorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 40,0 %. ________ ·. ,...........
NMR (270 MHz, CDC13): £ 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,82 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 6,72 - 6,64 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1,
11,0 Hz), 5,30 - 4,20 (2H, téměř plochý brs), 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,86 (1H, d, J - 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 HZ), 3,41 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H, m) , 2,76 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 3200, 1630 cm”1
MS m/z: 376 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22F2N2°3*HC1’0'5H2O: vypočteno: C 56,94, H 5,73, N 6,64 nalezeno: c 57,01, H 5,93, N 6,45
Preparativní postup 8 l-Benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin
K míchanému roztoku (R)-(+)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu (5,00 g, 28 mmol) a D-kafr-10-sulfonové kyseliny (6,97 g, 30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá 3,4-dihydro-2H-pyran (20 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá (ve většině případů je reakce dokončena po flfl ♦ • · • · · · • · · ·♦·· • · ♦ ·· · · ·· • · · · • · · • · · • · · • fl ···· • fl flfl • · · · • · flfl ··· · · • · fl flfl fl· odeznění exotermické reakce) a zředí dichlormethanem (100 ml). Zředěná směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje na hnědý olej. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (200 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 8,78 g (97,6 %) požadované sloučeniny ve formě hnědého oleje* ΣΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,34 - 7,22 (5H, m), 4,61 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,54 (0,5H, dd, J =2,9, 4,4 Hz), 4,5č (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,42 - 4,31 (1H, m), 3,90 3,79 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,59 (0,5 H, d, J = 12,8 Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,50 - 3,40 (1H, m), 2,88 (0,5H, dd, J = 6,6, 10,3 Hz), 2,74 - 2,45 (3,5H, m), 2,25 - 2,05 (1H, m), 1,95 - 1,45 (7H, m)
Preparativní postup 9
3-(R)-Tetrahydropyranyloxypyrrolidin
Směs l-benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidinu (8,78 g, 27,3 mmol) a Pearlmanova katalyzátoru (3,50 g) v methanolu (100 ml) se 4 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Filtrací přes Celit se odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje. Získá se 5,74 g čirého světle hnědého oleje, kterého se použije při následující reakci bez přečištění.
1H NMR (270 MHz, CDCL·,): δ 4,62 (1H, brs), 4,45 - 4,30 (1H, m), 3,90 - 3,80 (1H, m), 3,55 - 3,45 (1H, m), 3,20 - 2,80 (5H, m), 2,00 - 1,40 (8H, m)
Preparativní postup 10
1-(S)-Fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol a 2-(R)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol ·
9 9 • * · • · 9 9 ♦ · 9
9999
9 «9
9 9 9
9 »999 9
9 9l «
99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9
99
Směs 3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidinu (1,43 g, 8,32 mmol) a (S)-(-J-styrenoxidu (1,00 g, 8,32 mmol) v ethanolu (10 ml) se za míchání 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Po odpaření rozpouštědla se získá 3,098 g hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (loo g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 15 : 1, jako elučního činidla, získá se 1,68 g (69,3 %) čirého světle hnědého oleje, jako směs titulních sloučenin v přibližném poměru 2:1, kde hlavní složkou je l-(s)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol.
1H NMR (270 MHz, CDCl-j): δ 7,40 - 7,24 (5H, m) , 4,72 a 4,68 (celkem 0,67 H, zřejmě každý d, J = 2,6 Hz, OCHO), 4,63 4,55 (1H, m, PhCHOH a OCHO), 4,43 - 4,25 (1H, m, OCHCH2N), 3,89 - 3,81 (1,67H, m), 3,52 - 3,46 (1,33H, m), 2,88 - 2,47 (5,33H, m), 2,15 - 1,90 (2H, m), 1,86 - 1,66 (3H,m ), 1,58 1,51 (4H, m)
Příklad 42
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-1-y1) ethyl) -N-tetrahydropyranyloxyacetamid
K míchanému roztoku l-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl) ethanolu (1,67 g, 5,73 mmol) a triethylaminu (0,96 ml, 6,88 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 0°C přikape methansulfonylchlorid (0,53 ml, 6,88 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,02 g hnědého oleje. Tohoto oleje se použije pro následující reakci bez přečištění.
TH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,42 - 7,30 (5H, m), 4,94 (1H, dd, J = 5,9, 8,1 Hz, PhCHCl), 4,60 a 4,52 (celkem 1H, každý ·· φφ ·« · *· Φφ • φφ · φφφ Φφφ* · φ · φ · · φ φ φφ • · · φ ·. φ φφφφ · φφφ φ · • · · φφφ φφφ »♦ φφφφ φφ φ φφ φφ m, OCHO), 4,35 - 4,31 (1Η, τη), OCHCH2N), 3,88 - 3,82 (1Η, ϊϊΐ) , 3,48 - 3,45 (IH, m) , 3,25 - 3,17 (IH, m) , 3,02 - 2,69 (3Η, m), 2,66 - 2,50 (3Η, m), 1,88 - 1,67 (3Η, m), 1,56 1,51 (4Η, m)
Směs surového chloridového derivátu (2,02 g, 5,73 mmol) a O-(tetrahydropyranyl)hydroxylaminu (0,806 g, 6,88 mmol) v ethanolu (10 ml) se 0,5 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (30 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,59 g hnědého oleje, kterého se použije pro následující reakci bez přečištění.
Směs surového aminového derivátu získaného podle předchozího odstavce (2,59 g, 5,73 mmol), 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (1,41 g, 6,88 mmol) a hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (zkráceně WSC, 1,32 g, 6,88 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4,12 g hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 až 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,22 g (67,1 %) světle žlutého oleje.
Příklad 43
2- (3,4-Dichlorfenyl) -N-hydroxy-N-[ 2- (3- (R) -hydroxypyrrolidinl-yl ) -1-(S)-fenylethy1]acetamid ·· »· »· · ** *» ···· »»· · * · • · · ·»*· t * *» • · · »· «··*·· *·«« · **« ··· ··· ** #··· · · ia *·
Směs amidového derivátu získaného výše uvedeným postupem (2,20 g, 3,81 mmol) a methanolu s obsahem plynného chlorovodíku (10 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje, zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje dichlormethanem (30 ml). Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Filtrací se shromáždí světlé hnědý prášek, který se promyje hexanem. Získá se 1,117 g (71,6 %) světle hnědého prášku.
1H NMR (270 MHZ, CDČ13): S 7,41 - 7,28 (7H, m) , 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 4,50 -3,50 (2H, téměř plochý brs), 4,40 - 4,35 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,7 HZ), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,38(1H, dd, j = 11,0, 12,1 Hz), 2,94 - 2,85 (1H, m), 2,74 - 2,63 (3H, m), 2,44 - 2,35 (1H, m), 2,15 - 2,01 (1H, m), 1,80 1,65 (1H, m)
IR (KBr): 3250, 1650 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22C12N20,HC1*°'8H20:
vypočteno: C 52,20, H 5,39, N 6,09
nalezeno: C 52,22, H 5,39, N 6,12
P ř í k 1 ad 4 4
2— (3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[ 2-( 3-(R)-hydroxypyrrolidin l-yl)-l-(R)-fenylethyl]acetamid
Z 3-(R)-tetrahydropyranylóxypyrrolidinu a (R)-(+)styrenoxidu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 3 až 5 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 33,3 %.
XH NMR (270 MHZ, CDC13): S 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 7,25 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,64 (1H, dd, •9 ·· 99 9 *4 99 • · · * · · * · · β 9 • 9 · 9 · 9 9 9 9»
9 9 · 9 «··» · 999« « • «9 99« 9 9 9
9« 9999 9· 9 99 99
J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 3,05 - 2,95 (1H,
m), 2,74 (1H, brs, J = 10,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 5,1, 12,5
Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,25 (1H, m) ,
2,25 - 2,10 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)
IR (KBr): 3400, 3200, 1640 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C2qH22C12N2°3,HC1í0'5H20:
vypočteno: C 52,82, H 5,32, N 6,16
nalezeno: C 52,71, H 5,59, N 6,15
P r e p a r a t i V n í postup 1 1
(S)-1-(3-Methylfenyl)-1,2-ethandiol
Směs 3-methylstyrenu {1,69 ml, 12,7 mmol) a AD-mix-a (17,78 g, 12,7 mmol) ve vodě (65 ml) a terč.butanolu (65 ml) se 3,5 hodiny míchá při 0eC. K této reakční směsi se přidá siřičitan sodný (20 g).' Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,07 g světle hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (110 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 1,89 g (98 %) požadovaného produktu ve formě světle hnědého oleje.
1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,24 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 7,19 - 7,09 (3H, m), 4,77 (1H, dd, J = 3,7, 8,1 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 8,1, 11,4 Hz), 2,82 (1H, brs), 2,35 (3H, m), 1,77 (1H, brs)
9 9 · 9 • · 9 · • 9 9 9 9 • 9 · ·
9999
9 9
99
9
9 9 ·
9 9 9 ·
9 9999 ♦
9 9
9
Preparativní postup 12
2-p-Toluensulfonát (S)-1-(3-methylfenyl)-1,2-ethándiolu
K míchanému roztoku (S)-1-(3-methylfenyl)-1,2ethandiolu (1,78 g, 11,7 mmol) v pyridinu (35 ml) se při 0°C přidá p-toluensulfonylchlorid (2,46 g, 12,9 mmol) a 4dimethylaminopyridin (1,58 g, 12,9 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při 0’C až teplotě místnosti a okyselí 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,02 g žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 až l : 3, jako elučního činidla. Získá se 2,63 g (73 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje, jehož optická čistota je podle vysokotlaké kapalinové chromatografie s chirální stacionární fází (chiral pak AS, Daicel Chemical Industries) za použití směsi n-hexanu a ethanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla, 97 % ee; detekční doba: 55 minut pro (R)-isomer a 59 minut pro (S)-isomer.
1H NMR (270 MHZ, CDCl3): 5 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,15 7,05 (3H, m), 4,94 (1H, ddd, J = 2,9, 2,9, 8,4 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 2,9, 10,3 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 Hz), 2,54 (1H, brd, J = 2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,58 (3H, s)
Preparativní postup 13
2- (3- (S) -Methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) -1- (S) - (3-methylfenyl)ethanol a 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)2-(R)-(3-methylfenyl)ethanol ·
«9 *9 • 9 9 9 4 » 9 9 9 4 • 9 9 9 O 4 • 9 9 9 4
9999 99
Směs 2-p-toluensulfonátu (S)-l-(3-methylfenyl)1,2-ethandiolu (2,63 g, 8,59 mmol), (S)-3-methoxymethyloxypyrrolidinu (1,24 g, 9,45 mmol) a uhličitanu draselného (1,31 g, 9,45 mmol) v ethanolu (25 ml) se 2 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,11 g hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (110 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,72 g (76 %) směsi požadovaných produktů v poměru 3 : 2 ve formě světle hnědého oleje.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,26 - 7,05 (4H, m), 4,68 (0,6H, dd, J = 2,9, 10,6 Hz, PhCHOH), 4,67 (0,6H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,63 (0,6H, d, J = 6,6 Hz, OCH2O, 4,62 (0,4H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,59 (0,4H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,34 4,24 (0,6H, m, 0CHCH2N), 4,24 - 4,16 (0,4H, m, OCHCH2N),
3,88 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, OCHCHjOH), 3,79 (0,4H, dd, J = 5,8, 11,0 Hz, OCHCH2OH), 3,47 (0,4H, dd, J = 5,8, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (l,2H, s), 3,05 - 2,92 (1,2H, m) , 2,82 - 2,40 (4H, Bl) , 2,35 (3H, s), 2,25 - 1,50 (3H, m)
Příklad 45
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-[2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin1—yl)-1-(S)-(3-methylfenyl)ethyl}-N-tetrahydropyranyloxyacetamid
Ze směsi 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)l-(S)-(3-methylfenyl)ethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-(3-methylfenyl)ethanolu se způsobem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 60 %.
·
I · » 0 0« » *000· * » · · ·
- 58 • 0 0* > * · 0 »000 *0 • · · • ·· »0*0 4 · « »0 0* 1Η NMR (270 MHZ, CDClg): S 7,39 (0,5H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (0,5H, d, J = 8,4 HZ), 7,27 - 7,02 (5,5H, m) , 6,96 (0,5H, dd, J =1,8, 8,4 Hz), 5,65 (0,5H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,52 (0,5H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz, PhCHN), 5,30 5,20 (1H, m), NOCHO), 4,64 (0,5H, d, J = 6,6 Hz, 0CH20), 4,63 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,61 (0,5H, d, J = 6,6 HZ, OCH2O), 4,60 (0,5H, d, J = 6,6 Hz OCH2O), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,20 - 4,10 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,06 3,85 (3H, m), 3,56 - 3,36 (1,5H, m), 3,35 (1,5H, OMe), 3,34 (1,5 s, OMe), 3,24 - 3,10 (0,5H, m), 3,01 - 2,80 (2H, m) ,
2,66 - 2,40 (3H, m) , 2,34 (l,5H, s), 2,28 (1,5H, s), 2,15 1,15 (8H, m)
Příklad
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-(3-methylfenyl)ethyl]acetamid
Z 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-(3-methylfenyl)ethyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamidu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 77 %.
XH NMR (270 MHZ, CDCl3): δ 7,42 - 7,05 (7H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 HZ, PhCHN), 4,35 - 4,25 (1H, m, CHOH),
3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, COCH2Ph), 3,50 - 2,50 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 3,38 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,73 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,25 (4H, m, včetně 3H, s při 2,30 ppm), 2,23 - 2,07 (1H, m), 1,65 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1650 cm“1
MS m/ž: 422 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
• 4 44 44 · 44 ·· • 444 · 4 · 4 · ♦ ·
4 4444 4 4 · *
4 4 44 444444 4444 4
444 444 444
4444 44 9 ·· ♦·
Analýza pro C21H24C12N2O3.HC1.1,5H2O:
vypočteno: C 51,81, H 5,80, N 5,75 nalezeno: C 51,85, H 5,72, N 5,47
Příklad 47
N-[1-(S)-(4-Chlorfenyl)-2-(3-(3)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxyacetamid
Z 4-chlorstyrenu a 3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 až 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 12 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 (1Η, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1Η, d, J » 8,4 HZ),. 7,30 - 7,20 (4Η, m), 7,14 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 HZ), 5,58 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz, PhCHN), 5,00 3,00 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 4,35 - 4,25 (1H, m,
CHOH), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,65 (1H, d, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (1H, m) , 2,45 - 2,25 (1H, m), 2,25 - 2,05 (1H, m), 1,70 - 1,50 (1H, m)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
IR (KBr): 3400, 3100, 1650 cn1
MS m/z: 443 (M+H)+
Analýza pro C2OH21Cl3N2O3.HC1.0,7H2O:
vypočteno: C 48,74, H 4,79, N 5,68 nalezeno: C 49,15, H 5,21, N 5,58
Příklad 48
2- (3,4-Dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(3) -hydroxypyrrolidin l-yl)-l-(S)-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid a 2-(3,4-dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(3) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (R) (4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid »· « ···· »
Z 4-methoxystyrenu a 3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 až 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 5,2 %.
V tomto případě racemizace proběhne v poloze 1 a sloučeniny jmenované v nadpisu se získají v průběhu následných reakcí (methansulfonace, přídavek THPONH2 a acylace).
1H NMR (270 MHz, CDC13): 8 7,40 - 7,26 (4H, m), 7,12 (0,5H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,11 (0,5H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,70 - 5>60 (1H, m, PhCHN), 4,50 - 4,40 (0,5H, m, CHOH), 4,50 - 3,00 (2H, téměř plochý brs, OHx2), 4,40 - 4,30 (0,5H, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,79 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 14,7 Hz, C0CH2Ph), 3,65 - 3,40 (1H, m), 3,15 - 3,00 (1H, m), 2,90 - 2,40 (4H, m) , 2,30 - 2,10 (1H, m), 1,90 - 1,78 (0,5H, m), 1,78 - 1,60 (0,5H, m)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
IR (KBr): 3400, 3150, 1650 cm1
MS m/z: 448 (M+)
Analýza pro C21H24C12N2O4.HC1.2,5H20:
vypočteno: C 48,43, H 5,81, N 5,38 nalezeno: C 48,21, H 5,75, N 5,35
Příklad 49
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]acetamid
Z 4-trifluormethylstyrenu a 3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 až 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 25,3 %.
• 4 «9
P 9 9 «
P 9 9
P 9 9 9
P 9 9
4« 4999
- 61 • · 4 9 9 ·« ♦ · * · · · r « 4 · * · 9 9« • 9 9 9 9 · t · « · 9 9
9« 9»9
4 9« 99 XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,60 - 7,35 (6H, m), 7,20 - 7,10 (1H, m) , 5,65 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz, PhCHN), 4,40 - 4,30 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J = 13,9 Hz, COCH2Ph), 3,73 (1H, d, J = 12,5 Hz, COCH2Ph), 3,34 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,75 - 2,65 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,60 - 2,00 (4H, m), 1,70 - 1,55 (1H, TO) Hydrochloridové sůl titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
IR (in substancia): 3400, 3250, 1635 cm“1
MS m/z: 476 (M+)
Analýza pro c2iH21C12F3N2°3·Ηα1*2H2O:
vypočteno: C 45,88, H 4,77, N 5,10
nalezeno: C 45,90, H 4,83, N 4,71
P r e p a r a t i V n i postup 1 4
2-p-Toluensulfonát (S)-1-(4-methylfenyl)-1,2-ethandiolu
Ze 4-methylstyrenu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 a 8, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 75 %. Optická čistota získaného produktu je podle analýzy HPLC 98,3 % ee.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,00 - 4,09 (1H, ra), 4,13 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 4,03 (1H, d, J = 8,4, 10,3 Hz), 2,49 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 1,57 (3H, s)
Preparativní postup 15 (S)-4-Methylstyrenoxid
Směs 2-p-toluensulfonátu (S)-l-(4-methylfenyl)1,2-ethandiolu (4,13 g, 13,5 mmol) a 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) v tetrahydrofuranu (25 ml) se 1
ΦΦ ·· φφφ φφ ·· • * « Φ φ Φ Φ φ Φ · 4
Φ 4 * 4 ·' · «ΦΦΦ • · φ ·« «φφφ»· φφ» φ φ φφφ φ · φ »φ* φφφφφφ «« · «V ΦΦ hodinu míchá při teplotě místnosti a 2 hodiny při 50C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 1,59 g (88 %) požadované sloučeniny ve formě světle hnědého oleje, kterého se použije v následující reakci bez přečištění.
1H NMR (270 MHz, CDCl-j): & 7,20 - 7,10 (4H, m) , 3,83 (1H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,0, 5,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 2,6, 5,5 Hz), 2,34 (3H, m)
Pre pa rativní postup 16
2- (3-(S)-Methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) -1-(S)-(4-methylfenyl)ethanol a 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)2-(R)-(4-methylfenyl)ethanol
Směs (S)-4-methylstyrenoxidu (1,59 g, 11,9 mmol) a
3- (S)-methoxymethyloxypyrrolidinu (1,55 g, 11,9 mmol) v isopropylalkoholu (25 ml) se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 až 15 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,39 g (76 %) požadovaných produktů ve formě světle hnědého oleje. Produkt je směsí titulních sloučenin v poměru 3:2.
*Η NMR (270 MHz, CDCl-j): δ 7,26 (1,2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 - 7,10 (2,8H, m), 4,75 - 4,55 (2,6H, m, včetně 0,6H, d, J =
6,6Hz při 4,66 ppm, 0,6H, d, J = 7,0 Hz při 463 ppm, 0,4 H, d, J = 7,0 Hz při 4,62 ppm, 0,4H, d, J = 7,0 Hz při 4,5 ppm), 4,35 - 4,23 (0,6H, m, OCHCH2N), 4,23 - 4,15 (0,4H, m, 0CHCH2N), 3,87 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,77 (0,4H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,49 (0,4H, dd, J = 5,9, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (1,2 H, s), 3,05
Φ· ♦* * φ · ♦ • φ · • Φ · • φ φ • φφφ • Φ · Φ Φ Λ ·
Φ·Φ
ΦΦ Φ
ΦΦ · > • Φ
Φ ·
ΦΦ
- 2,90 (1,2Η, m), 2,80 - 2,40 (5Η, m), 2,34 (3Η, s), 2,2ř 2,00 (1Η, m), 1,95 - 1,75 (1H, m)
Příklad 5 0
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-i-(S)—(4-methylfenyl)ethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)_(4-methylfenyl)ethanolu a 2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-(4-methylfenyl)ethanolu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 29,5 %.
1H NMR (270 MHz, CDClj): δ 7,40 - 7,30 (2H,m ), 7,23 (2H, zdánlivý d, J = 8,1 Hz),7,11 (3H, zdánlivý d, J = 7,7 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,00 -3,00 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 4,40 - 4,3O(1H, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,7 Hz, C0CH2Ph), 3,73 (1H, d, J = 14,3 Hz,
COCH2Ph), 3,46 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H, m), 2,83 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 2,75 - 2,40 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,75 - 1,60 (1H, m)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
MS m/z: 422 (M+)
IR (KBr): 3420, 3180, 1650 cm-1 Analýza pro C21H24C12N2O3.HCl.0,5H2O: vypočteno: C 53,80, H 5,59, N 5,98 nalezeno: C 53,51, H 5,67, N 6,04
Preparativní postup 17 (S)-1-(3-Methoxymethyloxyfenyl)-1,2-ethandiol
Z 3-methoxymethyloxystyranu (připraveného standardní methoxymethylací 3-hydroxystyrenu) se podoboným postupem, a · aa ·* a • · a • a a a a · *«· a a a · aa a · a a a · aa • a a a · a a a a • a aa jaký je popsán v příkladu 7, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,25 (IH, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,03 (IH, d, J = 1,8 Hz), 6,98 -6,92 (2H, m), 5,15 (2H, S, OCH2OME), 4,74 (IH, dd, J = 3,3, 8,1 Hz, ArCHOH), 3,71 (IH, brd, J = 9,9 Hz, CHCH2OH), 3,65 - 3,55 (2H, m, včetně IH, dd, J = 8,1, 11,0 Hz při 3,61 ppm, CHCH2OH), 3,44 (3H, s, OCH2OMe), 3,14 (IH, brs, OH)
Preparativní postup 18
2-p-Toluensulfonát (S)-1-(3-methoxymethyloxyfenyl)-1,2ethandiolu
Z (S)-l-(3-methoxymethyloxyfenyl)-l,2-ethandiolu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 8, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 64% výtěžku. Její optická čistota je podle HPLC 96 % ee.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (IH, dd, J = 7,7, 8,4 Hz), 7,00 6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,95 (IH, ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 HZ, ArCHOH), 4,15 (IH, dd, J = 3,3, 10,3 Hz, CHCH2OTs), 4,03 (IH, dd, J = 8,4, 10,3 z, CHCH20Ts), 3,46 (3H, s, OCH2OMe), 2,65 (IH, d, J = 3,3 Hz, ArCHOH), 2,45 (3H, s, PhMe)
Příklad 51
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-[1-(S)-(3-methoxymethyloxyfenyl) -2(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamid
Z 2-p-toluensulfohátu (S)-1-(3-methoxymethyloxyfenyl )-l,2-ethandiolu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 9 a 10, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52 %.
·· v ·« ·· · ·« ···· »·* ····' • « » ♦ · · · » * ·· • · · · · · ·«· · «·* · · » ♦ « · « · · * ·# ·«·· ·» * »» ·· XH NMR (270 MHz, CDC13): fi 7,42 - 6,91 (7H, m), 5,65 (0,5H, dd, J = 3,3, 9,9 Hz, PhCHN), 5,54 (0,5H, dd, J = 4,4, 11,0 Hz, PhCHN), 5,35 - 5,25 (IH, m, NOCHO), 5,19 (0,5H, d, J = 6?6 HZ, OCH2O), 5,15 (0,5H, d, J = 6?6 Hz, OCH2O), 5,14 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 5,10 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,65 - 4,55 (IH, m, CHOCHO), 4,40 - 4,30 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,10 - 3,85 (4H, m, včetně 0,5H, d, J - 16,5 Hz při 4,06 ppm, 0,5H, d, J = 16,5 Hz při 3,92 pm a IH, s při 3,92 ppm, COCH2Ph), 3,68 3,15 (6H, m, včetně každého 1,5H, s, při 3,47 a 3,46 ppm, OMe), 3,02 - 2,80 (2H, m), 2,66 - 2,35 (3H, m), 2,20 - 1,15 (14H, m)
Příklad 52
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]acetamid
Z 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[1-(S)-(3-methoxymethyloxy fenyl)-2-(3-(3)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]N-tetrahydropyranyloxyacetamidu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 46 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13 a DMSO-dg): fi 7,56 (IH, s, PhOH),
7,40 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,11 (IH, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 6,90 - 6,70 (3H, m), 5,56 (IH, dd, J = 5,1, 10,6 Hz, PhCHN), 4,30 - 4,20 (IH, m, CHOH), 3,90 (IH, d, J = 15,0 Hz, COCH2Ph), 3,74 (IH, d, J = 14,5 Hz, C0CH2Ph), 4,50 -2?50 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 3,32 (IH, dd, J =11,4, 11,7 Hz), 3,00 - 2,85 (IH, m), 2,75 - 2,55 (3H, m, včetně IH, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 2,40 - 2,30 (IH, m), 2,15 - 2,00 (IH, m), 1,80 - 1,60 (IH, to)
IR (KBr): 3350, 3200, 1630 cm“1
MS m/z: 424 (M+) «9 ·· « <| «« • ♦ · · * * · ··«· • · 9 · * · 9 *··· • · · · · ·····« ···« 9 • · · 9 · ··« ·· »·»* ·♦ * «· »·
Teplota tání volného aminu: 151,6 až 153,1°C
Analýza pro C20H22C12N2°4*7H2O: vypočteno: C 54,85, H 5,39, N 6,40 nalezeno: C 54,70, H 4,99, N 6,42
V následující tabulce je uvedena chemická struktura sloučenin vyrobených podle příkladů 1 až 52.
Tabulka
Př. č. A Ar R X
1 vodík (S)-fenyl benzyl 3,4-dichlorfenyl
2 vodík (S)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
3 vodík (S)-fenyl methyl 3,4-dichlorfenyl
4 vodík (S)-fenyl vodík 2,3,6-trichlorfenyl
5 vodík (S)-fenyl vodík 4-trifluormethyl- fenyl
6 vodík (S)-fenyl vodík 1-naftyl
7 vodík (S)-fenyl vodík 2,4,6-trimethylfenyl
8 vodík (S)-fenyl vodík 4-pyridyl
9 vodík (S)-fenyl vodík benzo[b]furan-4-yl
10 (S)-tetra- (S)-fenyl hydropyranyloxy tetrahydro- pyranyloxy 3,4-dichlorfenyl
11 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
12 (s)-hydroxy (S)-4-fluor- fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
13 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-bromfenyl
ΒΒ *· • Β ♦ « * · · • · · • · Β
Β · ·« Β · ·· · Β Β « Β ΒΒ
Β Β· • •Β · » • · ·.
• Β ·»
Př. Č. Α Ar R X
14 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-bromfenyl
15 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-fluorfenyl
16 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dimeťhoxyfenyl
17 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-trifluormethyl- fenyl
18 (S)-hydroxy (s)-fenyl vodík 4-trifluormethyl fenyl
19 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-bifenylyl
20 {S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-nitrofenyl
21 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-nitrofenyl
22 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-chlorfenyl
23 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-chlorfenyl
24 {S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2-chlorfenyl
25 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3,5-trichlorfenyl
26 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4,6-trichlorfenyl
27 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4,6-trimethylfenyl
28 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3-dichlorfenyl
29 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4-dichlorfenyl
30 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,5-dichlorfenyl
31 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,6-dichlorfenyl
32 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,5-dichlorfenyl
33 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3,6-trichlorfenyl
34 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík benzo[b]furan-4-yl
35 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík l-tetralon-6-yl
36 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dimethylfenyl
37 (S)-hydroxy (R)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
38 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-difluorfenyl
39 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík benzo[b]thiofen-4-yl
40 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-methylendioxy- fenyl
41 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,5-difluorfenyl
«4 fr9 4* 4 · 4 9
4 9 9
4 4 9 9994
4 » 4
994 9« 4
Př. č. A Ar R X
42 (R)-tetra- (S)-fenyl hydropyranyloxy tetrahydro- 3,4-dichlorfenyl pyranyl
43 (R)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
44 (R)-hydroxy (R)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
45 (S)-metho- oxymethyl- oxy (S)-3- methylfenyl tetrahydro- 3,4-dichlorfenyl pyranyl
46 {S)-hydroxy (S)-3- methylfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
47 (S)-hydroxy (S)-4-chlor fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
48 (S)-hydroxy (S)-4- methoxyfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
49 (S)-hydroxy (S)-4- trifluor- methylfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
50 (S)-hydroxy (S)-4- methylfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
51 (S)-tetra- hydropyra- nyloxy (S)-3- methoxyroe- thyloxyfenyl tetrahydro- 3,4-dichlorfenyl pyranyl
52 (S)-hydroxy (s)-3- hydroxy- fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
♦ ♦ toto « · · to ·, » · • toto * to · toto ·««· to* to to ·· • > ·' to to • · « ·« · • · * • to · • to ·· • to · · « · toto • toto · · • to · ·« toto

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY obecného kde
    A
    Ar
    1. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny vzorce I představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;
    představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    představuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupiňu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, l-tetralon-6-ylskupinu, alkylendioxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, pyridylskupinu, furylskupinu a thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu a methansulfonylskupinu; a
    9» *« • 9 9
    9* 9
    9 9 9 9
    9 * · 9 9 9 9 • 9 9 9' 9 ' 9 9999 9 * 9 9 9 9 9
    99 9999 99 9
    9 9 9
    9 9
    999 9 9 · «9
    R představuje atom vodíku, alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny?
    a jejich soli.
  2. 2. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu.
  4. 4. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X představuje fenylskupinu substituovanou až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, methylskupinu a trifluormethy1skupinu a R představuje atom vodíku.
  5. 5. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje 3,4-dichlorfenylskupinu.
  6. 6. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 zvolené ze souboru zahrnujícího
    2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidiny1)ethyl]acetamid;
    N-hydroxy-N-[l-(S)-fenyl-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(2,3,6trichlorfenyl)acetamid?
    N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl}-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
    •φ ♦· *· * • ·· · *' · · • · φ · I Φ « · • φ φ φ φ φ φ φφ
    Φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ φφ φφ φ φ φ φ φ I φφ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ
    N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(2,4,6trimethylfenyl)acetamid;
    2-( 3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(5)-fenylethyl]acetamid;
    2-(4-bromfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-lyl )-1-(S)-fenylethylJacetamid;
    N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
    2-(4-chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-lyl )-l-(S) -fenylethyl ]acetamid;
    2- ( 2,3-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
    2-(2,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
    2-( 2,5-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-(2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
    2-(2,6-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
    N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ] -2- ( 2,3,6-trichlorfenyl)acetamid;
    2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-{3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid a
    2-(3,4-dimethylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid.
    • fefe·
    44 « • 4 ·
    4 · 4 4 • · ·« 4· • · 4
    4* · ·· ·· • 4 4 4 • · fefe
    444 fe 4 • 4 4
    44 44
  7. 7. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce OY a R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, přičemž chránící skupiny hydroxyskupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, trifenylmethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, methoxymethylskupinu a skupinu vzorce R1R2R3Si, kde každý ze symbolů R1, R2 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek užitečný jako analgetické, protizánětlivé, diuretické, anestetické nebo neuroprotektivní činidlo nebo jako činidlo pro léčbu záchvatu nebo poruchy funkce střev, jako je bolest břicha, vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky inertní nosič.
  9. 9. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčení stavu vyžadujícího agonistickou aktivitu vůči opiátovému receptoru u savce.
  10. 10. Sloučeniny obecného vzorce II
    A představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;
    Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze ·· *« • ·· • «·· ·· ···« • · · • V fl • fl flfl • · • · • · ···· flfl · fl* flfl souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
    a jejich soli.
  11. 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, vyznačující se tím, že se ethanolamin obecného vzorce III nechá reagovat s hydroxylaminem obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
    Ar
    HO
    A1 (V) načež se získaná sloučenina obecného vzorce V nechá,reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, po níž se přidá chráněný hydroxylamin a popřípadě se odštěpí chránící skupina.
  12. 12. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, vyznačující se tím,že se pyrrolidinyl5 • to • to «•toto • 4 « • · ♦ • · to to • · · toto · ·«· • to « • « * · • to toto • to to « · «« · • to »· sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s popřípadě substituovaným fenyloxidem obecného vzorce VIII
    PNH (VH) za vzniku směsi sloučeniny obecného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce X
    OH a potom se získaná směs nechá reagovat s roethansulfonylchloridem za přítomnosti báze, po níž se přidá chráněný hydroxylamin a popřípadě se odštěpí chránící skupina.
  13. 13. Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XCHjCOOH, ze získané sloučeniny se odštěpí chránící skupina a takto vzniklá sloučenina se popřípadě alkyluje.
CZ973064A 1995-03-31 1996-03-28 Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, způsob výroby meziproduktů a farmaceutické prostředky CZ306497A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9500631 1995-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ306497A3 true CZ306497A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=14125824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973064A CZ306497A3 (cs) 1995-03-31 1996-03-28 Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, způsob výroby meziproduktů a farmaceutické prostředky

Country Status (35)

Country Link
US (2) US5952369A (cs)
EP (1) EP0817772B1 (cs)
JP (1) JP3035356B2 (cs)
KR (1) KR100258657B1 (cs)
AP (1) AP625A (cs)
AR (1) AR002729A1 (cs)
AT (1) ATE231840T1 (cs)
AU (1) AU693336B2 (cs)
BG (1) BG62611B1 (cs)
BR (1) BR9607750A (cs)
CA (1) CA2213815C (cs)
CZ (1) CZ306497A3 (cs)
DE (1) DE69626009T2 (cs)
DK (1) DK0817772T3 (cs)
ES (1) ES2188743T3 (cs)
HR (1) HRP960141A2 (cs)
HU (1) HUP9900767A3 (cs)
IL (2) IL117440A0 (cs)
IS (1) IS4547A (cs)
LV (1) LV11971B (cs)
MA (1) MA23832A1 (cs)
NO (1) NO974513L (cs)
NZ (1) NZ304113A (cs)
OA (1) OA10518A (cs)
PE (1) PE43397A1 (cs)
PL (1) PL322652A1 (cs)
RU (1) RU2144917C1 (cs)
SI (1) SI9620039A (cs)
SK (1) SK129897A3 (cs)
TN (1) TNSN96045A1 (cs)
TR (1) TR199701082T1 (cs)
TW (1) TW408111B (cs)
WO (1) WO1996030339A1 (cs)
YU (1) YU18696A (cs)
ZA (1) ZA962476B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9701042A (es) * 1996-02-07 1998-05-31 Pfizer Compuestos del acido hidroxamico.
TNSN97092A1 (ar) 1996-09-18 1999-12-31 Agouron Pharma مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة.
JP4167302B2 (ja) * 1996-12-02 2008-10-15 杏林製薬株式会社 新規ｎ―置換ピロリジン誘導体及びその製造法
WO1998030540A1 (en) * 1997-01-10 1998-07-16 Merck & Co., Inc. Efficient synthesis of a chiral mediator
IL130429A0 (en) * 1998-08-24 2000-06-01 Pfizer Prod Inc Process for preparing pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds
KR100295740B1 (ko) * 1998-09-17 2001-11-05 박영구 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법
US6444829B1 (en) * 2000-07-19 2002-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine compounds
CA2445874A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Fumitaka Ito Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2004039785A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
RU2337905C2 (ru) * 2003-04-14 2008-11-10 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2r,4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
GB0821010D0 (en) * 2008-11-17 2008-12-24 Univ Warwick Plant development control composition
AU2012255690B2 (en) 2011-05-16 2015-06-11 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
EP2822928B1 (en) * 2012-03-05 2018-11-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists
GB201210395D0 (en) * 2012-06-11 2012-07-25 Syngenta Participations Ag Crop enhancement compositions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268539A (en) * 1963-05-20 1966-08-23 Universal Oil Prod Co Tertiary-aminoalkyl derivatives of diaryl substituted acetohydroxamic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
US5952369A (en) 1999-09-14
PE43397A1 (es) 1997-10-13
AU5121196A (en) 1996-10-16
OA10518A (en) 2002-04-22
PL322652A1 (en) 1998-02-16
MX9707454A (es) 1998-07-31
LV11971B (en) 1998-06-20
EP0817772A1 (en) 1998-01-14
BR9607750A (pt) 1998-06-30
JP3035356B2 (ja) 2000-04-24
JPH11501048A (ja) 1999-01-26
MA23832A1 (fr) 1996-10-01
AP9600791A0 (en) 1996-04-30
US6110947A (en) 2000-08-29
DE69626009D1 (de) 2003-03-06
YU18696A (sh) 1999-06-15
AR002729A1 (es) 1998-04-29
SI9620039A (sl) 1998-08-31
HUP9900767A2 (hu) 1999-07-28
DE69626009T2 (de) 2003-08-14
TW408111B (en) 2000-10-11
CA2213815A1 (en) 1996-10-03
IS4547A (is) 1997-08-19
EP0817772B1 (en) 2003-01-29
AP625A (en) 1997-12-24
KR100258657B1 (ko) 2000-07-01
NO974513D0 (no) 1997-09-29
LV11971A (lv) 1998-02-20
RU2144917C1 (ru) 2000-01-27
HUP9900767A3 (en) 2001-01-29
CA2213815C (en) 2001-12-18
IL129479A0 (en) 2000-02-29
TR199701082T1 (xx) 1998-02-21
KR19980703476A (ko) 1998-11-05
ZA962476B (en) 1997-09-29
SK129897A3 (en) 1998-11-04
DK0817772T3 (da) 2003-05-19
IL117440A0 (en) 1996-07-23
BG62611B1 (bg) 2000-03-31
HRP960141A2 (en) 1997-10-31
ES2188743T3 (es) 2003-07-01
NZ304113A (en) 1999-01-28
WO1996030339A1 (en) 1996-10-03
ATE231840T1 (de) 2003-02-15
BG101896A (en) 1999-01-29
NO974513L (no) 1997-09-29
TNSN96045A1 (fr) 2005-03-15
AU693336B2 (en) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306497A3 (cs) Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, způsob výroby meziproduktů a farmaceutické prostředky
RU2125041C1 (ru) Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
JP3195368B2 (ja) カッパアゴニストとしてのピロリジニルおよびピロリニルエチルアミン化合物
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
JPWO1994001392A1 (ja) （−）−リトドリン
CZ293974B6 (cs) 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem
GB2068373A (en) Cyclohexene derivatives
JP2935899B2 (ja) ▲下ｋ▼レセプターアゴニストとしてのｎ−（２−（ピロリジニル−１）−１−フェニルエチル）アセトアミド
Liu et al. Divergent syntheses of L-733, 060 and CP-122721 from functionalized pieridinones made by one-pot tandem cyclization
WO1990007502A1 (en) Decahydroisoquinoline compounds
JP3245578B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法
JP3190588B2 (ja) ヒドロキサム酸化合物
GB2040936A (en) Phenylthiophenylpiperidines
US5716936A (en) Pyrrolidine derivatives for the treatment of cholecystokinine and gastrine-related disorders
MXPA97007454A (en) Hydroxamic pirrolidinil acid compounds and their product procedure
CA2445874A1 (en) Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
CZ9902390A3 (cs) Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny
HK1025966A (en) Process for pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic