SK12882002A3 - Pyridazinylfenylhydrazóny a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents
Pyridazinylfenylhydrazóny a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK12882002A3 SK12882002A3 SK1288-2002A SK12882002A SK12882002A3 SK 12882002 A3 SK12882002 A3 SK 12882002A3 SK 12882002 A SK12882002 A SK 12882002A SK 12882002 A3 SK12882002 A3 SK 12882002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- phenyl
- alkyl
- nmr
- Prior art date
Links
- -1 Pyridazinyl phenyl hydrazones Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 12
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 7
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 abstract description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HDJKGUBFDGUPFK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN)C=C1 HDJKGUBFDGUPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HDJKGUBFDGUPFK-SSDOTTSWSA-N (4r)-3-(4-hydrazinylphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN)C=C1 HDJKGUBFDGUPFK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQKWZDZQPZSATN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydrazinylphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=CC(NN)=C1 AQKWZDZQPZSATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBBCUFVTWROALH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydrazinylphenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(NN)C=C1 VBBCUFVTWROALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMJPDRUNCDRUQC-MCDZGGTQSA-M sodium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O RMJPDRUNCDRUQC-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDICCJVJOMHSI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O MWDICCJVJOMHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLSEECDNRKZOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-5-methylpyridazin-3-one Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=CC1=O)C HRLSEECDNRKZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SNHLRYZWIWHWFX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 SNHLRYZWIWHWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTHDBGLGNPRCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN)C=C1 FVTHDBGLGNPRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUGVJPGYSDTJAG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(2,3-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC=CC(O)=C1O TUGVJPGYSDTJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULVWDKYICTUFG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(2,4-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC=C(O)C=C1O GULVWDKYICTUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVXQAINTJEDSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC(O)=CC=C1O YZVXQAINTJEDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDNYERKAPSDBT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(2-hydroxy-5-nitrophenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O NDDNYERKAPSDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOJJZLZJNNPDP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(3,4-dihydroxy-2-nitrophenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC=C(O)C(O)=C1[N+]([O-])=O GSOJJZLZJNNPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXZFCMCJBCLKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(3-ethyl-2,4-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CCC1=C(O)C=CC(C=NNC=2C=CC(=CC=2)C=2C(CC(=O)NN=2)C)=C1O HFXZFCMCJBCLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGBTNDTFFNWRD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrophenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound COC1=C(O)C=CC(C=NNC=2C=CC(=CC=2)C=2C(CC(=O)NN=2)C)=C1[N+]([O-])=O ZGGBTNDTFFNWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESZJTKLRJWMOD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-(2,4-dihydroxyphenyl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=C(C)C1=CC=C(O)C=C1O CESZJTKLRJWMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSNAXVXGFVPNU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-(2,5-dihydroxyphenyl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=C(C)C1=CC(O)=CC=C1O GZSNAXVXGFVPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHFZBJCGRRVRK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 PJHFZBJCGRRVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRQEQUQXFEFEP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-(4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrophenyl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound COC1=C(O)C=CC(C(C)=NNC=2C=CC(=CC=2)C=2C(CC(=O)NN=2)C)=C1[N+]([O-])=O NBRQEQUQXFEFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJFPFSSXABMNR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[bis(2,4-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=C(C=1C(=CC(O)=CC=1)O)C1=CC=C(O)C=C1O OIJFPFSSXABMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQAZGAGMVSOW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-4-[[4-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]butanoic acid Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C(C=C1)=CC=C1NN=C(CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1O LZWQAZGAGMVSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJMWNOTPDMCPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-4-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]butanoic acid Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=C(CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1O CMJMWNOTPDMCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCCJZWULYJIPK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[bis(2,4-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-2H-phthalazin-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(C=1C(=CC(O)=CC=1)O)=NNC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1 UNCCJZWULYJIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCNQUJHXJQLQR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=C(O)C=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O PHCNQUJHXJQLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVUQJXSUYUWCL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-[2-[(4-nitrophenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZLVUQJXSUYUWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFXCPMROHHXFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-[2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F OOFXCPMROHHXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVFJPDMXLCQFR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-2,5-dimethylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 MDVFJPDMXLCQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPOUVTXLICLIG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 PAPOUVTXLICLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHJNGMCJNVJSD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydrazinylphenyl)-2,5-dimethylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(NN)C=C1 ARHJNGMCJNVJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWVAADEUHVYAY-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-[(2,4-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]phenyl]-2,5-dimethylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=CC(=O)N(C)N=C1C(C=C1)=CC=C1NN=CC1=CC=C(O)C=C1O CZWVAADEUHVYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNZCTXROKMKIBC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-[1-(2,4-dihydroxyphenyl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C=1C=C(O)C=C(O)C=1C(C)=NNC(C=C1)=CC=C1C=1C=CC(=O)N(C)N=1 KNZCTXROKMKIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYBRDYHIUYOYKS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC(C)=O)C=CC(C=NNC=2C=CC(=CC=2)C=2C(CC(=O)NN=2)C)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound COC1=C(OC(C)=O)C=CC(C=NNC=2C=CC(=CC=2)C=2C(CC(=O)NN=2)C)=C1[N+]([O-])=O JYBRDYHIUYOYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000572820 Homo sapiens MICOS complex subunit MIC60 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100026639 MICOS complex subunit MIC60 Human genes 0.000 description 1
- SUXUJCODEJZNHN-UHFFFAOYSA-N N-[3-hydroxy-4-[[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1c1ccc(NN=Cc2ccc(NC(C)=O)cc2O)cc1 SUXUJCODEJZNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMRFHZLKNYRRO-SSDOTTSWSA-N OR-1855 Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WXNRYSGJLQFHBR-UHFFFAOYSA-N bis(2,4-dihydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O WXNRYSGJLQFHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=N[N]1 TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka pyridazinylfenylhydrazónových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich také zlúčeniny ako aktívne zložky. Zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú citlivosť kontraktilných proteínov srdcového svalu na vápnik a sú tak užitočné pri liečbe ischemického srdcového zlyhania.
Doterajší stav techniky
Ischemické srdcové zlyhanie je charakterizované znížením výstupu zo srdca a zvýšením plniaceho tlaku v pravej a ľavej komore. Hemodynamické podmienky môžu vyvolať symptómy dýchavičnosti, únavy a obtoku.
Kontrakcia srdcového svalu je spustená väzbou vápnika ku kontraktilným proteínom. Rad inhibítorov fosfodiesterového izoenzýmu III (PDE III) je vo štádiu klinických skúšok pre liečbu ischemického zlyhania srdca. Tieto zlúčeniny zvyšujú kontraktilitu srdcového svalu a produkujú vazodilatäciu. Rovnako len je známe, že dlhodobá aplikácia týchto zlúčenín môže viesť k nadbytku vápnika v srdcovom svale, čím dôjde k arytmii. Je preto žiadúce vyvinúť liečiva pôsobiace mechanizmom, ktorý by zvýšil srdcovú kontraktilitu, bez produkcie nadbytku vápnika. Zvýšenie citlivosti kontraktilných proteínov k vápniku bude takým mechanizmom.
01-2464-02-Ce
Pyridazinylfenylhydrazónové zlúčeniny boli skôr popísané v Európskej patentovej prihláške EP 383449. Zlúčeniny vykazujú na vápniku závislú väzbu ku kontraktilným proteínom srdcového svalu a taktiež inhibíciu aktivity PDE III. V špecifických príkladoch, je jeden 1-acetyl-l-fenylmetylidénový derivát popísaný (príklad 16). Hoci má 1-acetyl-fenylmetylidénový derivát niektoré účinky na srdcovú kontraktilitu, nezvyšuje citlivosť kontraktilných proteínov voči vápniku.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny obecného vzorca I
Ri až R4 znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl alebo halogénalkyl alebo R2 a R3 tvoria kruh o 5 až 7 atómoch uhlíka,
Rs až R9 znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl, kde každý arylový zvyšok, uvedený zhora, samotný alebo ako súčasť ďalšej skupiny môže byť substituovaný, a ich farmaceutický prijatelné soli a estery,
01-2464-02-Ce s podmienkou, že a) keď Ri, R2, R3, Rs, R6, Rs a Rg sú vodík a R4 je metyl, R7 nie je vodík alebo metoxy a b) keď Ri, R2, R3, Rs, Re, R7 a Rs sú vodík a R4 je metyl, Rg nie je hydroxy, sú silnými vo zvýšení citlivosti kontraktilných proteínov v srdcovom svale voči vápniku.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín obecného vzorca I, kde Ri, R2, R3z Rs, Re, Rs a Rg sú vodík, R4 je metyl a R7 je vodík alebo metoxy alebo kde Ri, R2, R3, Rs< Rô/ R7 a R8 sú vodík, R4 je metyl a Rg je hydroxy a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, pre použitie ako liečivo.
Do triedy výhodných zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí a esterov zlúčenín obecného vzorca I, patria zlúčeniny, kde R5 až Rg sú nezávisle vodík, C1-6 alkyl, C1-6 alkenyl, C6-io aryl, C7-12 arylakyl, Ci-6 acyl, hydroxy, Ci_s alkoxy, Ci_6 alkoxykarbonyl, amino, Ci_s acylamino, Ci_6 alkylamino, Ce-ιο aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C1-6 alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl. V podtriede tejto triedy zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R5 až Rg sú nezávisle vodík, hydroxy, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, karboxy, C1-6 alkoxykarbonyl alebo nitro. V podtriede tejto triedy zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde Rs je hydroxy, Ci_6 alkyl, Ci_s alkoxy, karboxy, Ci-β alkoxykarbonyl alebo nitro.
V ďalšej triede výhodných zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí sú Ri až R4 nezávisle vodík, Ci_6 alkyl, C1-6 alkenyl, C6-10 aryl, C7-i2 arylakyl, Ci-6 karboxyalkyl, Ci-6 hydroxyalkyl alebo Ci_s halogénalkyl alebo R2 a R3 tvoria fenylový kruh. V podtriede tejto triedy zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde Ri až R3 sú nezávisle vodík alebo C1-6 alkyl.
01-2464-02-Če
Každý arylový zvyšok v každej z týchto výhodných tried zlúčenín, samotný alebo ako časť ďalšej skupiny môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria fluór, chlór, bróm, jód, hydroxy, nitro, karboxy, trifluórmetyl, amino, Ci_4 alkyl, Ci4alkoxy, Ci_6 acyl, Ci-6 karboxyalkyl, fenyl, naftyl, halogénfenyl, halogénnaftyl, benzyl, fenetyl, halogénbenzyl, halofenetyl, naftylmetyl, naftyletyl, C4-7 cykloalkyl, Ci-4 alkyl C4-7 cykloakyl, mono Ci_4 alkylamino, di Ci-4 alkylamino, Ci6alkanoylamino, fenylkarbonylamino, naftylkarbonylamino, kyano, tiol alebo Ci-6alkyltio.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viacej asymetrických centier a tak môžu existovať ako enantioméry alebo diastereoméry. Vynález zahrnuje ako zmesi, tak jednotlivé izoméry.
Zvlášť výhodné jednotlivé zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú:
(R)-6-{4-(N'- Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;
6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;
6-(4-{N'~[1-(2,5-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;
6-(4-{N-(1-(2,4-Dihydroxy-3-metylfenyl)etylidén]hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;
6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)metylén)hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;
6-(4-[Ν' -[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino)fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón;
Etylester 2, 6-dihydroxy-3-{[4-(4-metyl-6-oxo-l, 4, 5, 6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometylJbenzoovej
01-2464-02-Ce kyseliny; a
6-{4-[Ν'-(3-Etyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť dobre známou kondenzačnou reakciou medzi karbonylovou zlúčeninou a hydrazínom, ako je uvedené v schéme 1:
Schéma 1. Hydrazóny
kde Ar znamená
a Ri až Rg majú význam definovaný zhora.
Vhodná metóda pre prípravu hydrazínov III je diazotácia anilínu a redukcia ako jednostupňová syntéza. Schéma 2 ukazuje túto reakciu:
Schéma 2. Hydrazíny
,, Q$aNO2,HCI
—. i -'—H*2}SnCl2, HCI 3) NaOH
-ôN>s:--fxAr > ·
-ŕl·-;
(«»)
01-2464-02-Če kde Ar má význam uvedený zhora.
Zlúčeniny obecného vzorca II a IV sú komerčne dostupné alebo sa pripravia za použitia metód, ktoré sú známe v literatúre.
Obecný spôsob 1: V prípade, že R4 je vodík, reakcia podľa reakčnej schémy sa zvyčajne uskutoční zohrievaním zmesi zlúčenín II a III pri spätnom toku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, 2-propanol, acetonitril alebo kyselina octová, po dobu 1 až 24 hodín. Produkt I sa filtruje.
Obecný spôsob 2: V prípade, že R4 nie je vodík, reakcia podľa schémy 1 sa obecne prevedie zohrievaním čistej zmesi zlúčenín II a III pri teplote 140 až 170 °C v inertnej atmosfére. Zmes sa potom trituruje s etylacetátom a produkt I sa filtruje.
Soli a estery zlúčenín, pokial sú aplikovateľné, sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Fyziologicky prijatelné soli sú užitočné ako aktívne liečiva, jednako len výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín.
Fyziologicky prijatelné soli sú taktiež užitočné ako aktívne liečiva. Príklady sú estery s alifatickými alebo aromatickými alkoholmi.
Výraz alkyl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje priame, rozvetvené a cyklické skupiny do 18 atómov uhlíka, výhodne s 1 až 8 atómami uhlíka, najvýhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíka. Výraz nižší alkyl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje priame, rozvetvené a cyklické skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, výhodne 1 až 4 atómami uhlíka, najvýhodnejšie 1 alebo 2 atómami uhlíka. Špecifické príklady pre alkylové a
01-2464-02-Če nižšie alkylové zvyšky sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl a dodecyl, vrátane ich rôznych izomérov s rozvetveným reťazcom.
Výraz acyl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená alkylkarbonylovú skupinu alebo alkenylkarbonylovú skupinu, kde alkylová alebo alkenylová skupina má význam uvedený zhora.
Výraz aryl ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená monocyklickú alebo bicyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka v kruhovej časti. Špecifické príklady pre arylové skupiny sú fenyl, naftyl a podobne. Aroyl znamená odpovedajúcim spôsobom arylkarbonylovú skupinu.
Výraz alkoxy ako sa tu používa, samotný alebo ako časť inej skupiny, znamená alkylovú skupinu ako je definovaná zhora; viazanú k atómu kyslíka. Výraz aryloxy znamená arylovú skupinu viazanú k atómu kyslíka.
Výraz substituovaný ako sa tu používa v spojení s rôznymi zvyšky, sa týka halogénových substituentov, ako je fluór, chlór, bróm, jód alebo trifluórmetylová skupina, amino, alkoxy, aryl, alkylaryl, halogénaryl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, kyano, tiol alebo alkyltio substituent.
„Substituované skupiny môžu obsahovať 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 substituenty uvedené zhora.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať pacientovi v terapeuticky účinnom množstve v rozsahu zvyčajne od 0,1 do
01-2464-02-Če
500 mg denne, v závislosti od veku, hmotnosti, stavu pacienta, cesty podania a od použitého fosfolambanového inhibítora. Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu formulovať do dávkových foriem za použitia postupov známych v odbore. Môžu sa podávať pacientovi ako také alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov. Výber vhodných zložiek pre prostriedok nerobí odborníkovi problémy. Je zrejmé, že môžu byť tiež použité vhodné nosiče, rozpúšťadlá, zložky tvoriace gél, zložky tvoriace disperziu, antioxidanty, farbivá, sladidlá, zmáčadlá a ostatné zložky používané v tomto odbore. Kompozície obsahujúce aktívnu zlúčeninu sa môžu podávať enterálne alebo parenterálne, pričom orálna cesta je výhodná. Obsah aktívnej zlúčeniny v prostriedku je od okolo 0,5 do okolo 100 %, výhodne od okolo 0,5 do okolo 20 % hmotnostných celkovej kompozície.
Užitočnosť zlúčenín podía vynálezu je demonštrovaná nasledujúcimi pokusmi.
Pokus 1
Scitlivejúci účinok na izolované vlákna srdcového svalu
Vyreže sa srdce morčaťa a premyje sa ladom chladeným saponínovým (125 mg/1) premývacím roztokom, ktorý obsahuje (mM) : K+-acetát 74,7, EGTA-Na2 10, MgSO4 5,4, ATP-Na2 4, MOPS 20, pH 7,0 (IM KOH). Potom sa ľavý ventrikulárny papilárny sval oddelí a sonifikuje sa pri 10 W po dobu 60 sekúnd. Vzdialenosť medzi ultrazvukovou sondou a papilárnym svalom je 10 mm. Vlákna (<200 pm v priemere) sa oddelia z povrchu sonifikovaných papilárnych svalov v rovnakom roztoku.
01-2464-02-Ce
Vlákno sa potom prilepí medzi platinové drôtiky, kde jeden je pripojený k izometrickému silovému prevodníku (typ AE-801, SensorNor, Horten, Nórsko) a ďalší k mikromanipulátoru. Vlákno sa relaxuje v roztoku obsahujúcom (mM) : EGTA-Na2 10, MgSO4 5,4, ATP-Na2 4, MOPS 20. Potom sa upraví pH roztoku na 7,0 a iónová sila na 0,16 M pridaním KOH a octanu draselného. Kreatínová kináza a kreatínový fosfát sa nepridávajú ako systém generujúci ATP, pretože vývoj tenzie bol dobre udržovaný po dobu vyžadovanú pre experiment. Výpočet pre iónovú silu a voľný vápnik (pCa 7.0-6,2) sa prevedú za použitia vhodného programu. Vlákna sa potom upevnia v relaxačnom roztoku, dokiaľ je znateľné zvyškové napätie. Keď vápnikom (pCa 6,0 nebo 6,2) indukovaná tenzia dosiahne ustáleného stavu, kumulatívne sa pridá do roztoku v šesťminútových intervaloch testovaná zlúčenina (finálna koncentrácia 0,1, 0,3, 1,3 a 10 μΜ). Všetky experimenty sa uskutočnia s čerstvými vláknami a pri izbovej teplote.
Výsledky
Účinok zlúčenín na zvýšenie citlivosti k vápniku je uvedený v tabuľke 1
Tabulka 1. Maximálny účinok na zvýšenie citlivosti k vápniku v izolovanom vlákne (zmena v sile, % zmeny od kontroly). Referenčná zlúčenina je uvedená v príklade 16 EP 383449.
Zlúčenina príkladu č.
Zmena v sile/% zmeny od kontroly
207,2 32, 9
44,2
01-2464-02-Če
Ref. zlúčenina
39, 9 42, 0
55.2 52, 8 25, 4 21, 7
32.2 100, 2
39,0
28,7 žiadny účinok
Experiment 2
Účinky na zmeny tlaku v lavej komore v izolovanom srdci
Po usmrtení sa srdce morčaťa rýchlo vyberie a prepláchne sa studeným okysličeným premývacím pufrom. Do aorty sa zavedie kanyla a zaistí sa podviazaním. Retrográdne premývanie sa uskutoční ako náhle sa srdce vloží do termostaticky regulovanej vlhkej komory v Langendorffovom zariádení (Hugo Sachs Elektroník, KG). Ako premývací roztok sa použije modifikovaný Tyrodov roztok vyvážaný v termostaticky regulovanom bankovom oxygenátore s karbogénom (95 % O2 a 5 % CO2). Zloženie Tyrodovho roztoku je nasledujúce v mM) : NaCl 135; MgCl x 6H2O 1; KC1 5; CaCl2 x 2H2O 2; NaHCO3 15; Na2HPO4 x 2 H20 1; glukóza 10; pH 7, 3-7,4. Premývací roztok sa dodáva na vrchol oxygenátora čerpadlom a automaticky sa nastavuje regulátorom. Následne sa zavedie do banky oxygenátorovej kolóny pufor pomocou rotačného disku. Pufor sa disperguje a vytvára tenký fluidný film na velkom vnútornom povrchu
01-2464-02-Ce oxygenátora v atmosfére O2/CO2 , ktorý vedie k nasýteniu perfusátu kyslíkom (parciálny tlak 660 mmHg pri 37°C) .
Experimenty sa prevádzajú za podmienok konštantného tlaku (50 mmHg). Po krátkej predstabilizácii (10 min) bol do lavej ventrikuly cez ľavú pulmonárnu vénu a lavé átrium opatrne vložený latexový balón (velkosť 4). Latexový balón bol napojený na kanylu z nerezovej oceli spojenou so snímačom tlaku. Latexový balón, kanyla a komora snímača tlaku boli naplnené zmesou etylénglykolu a vody (1:1), aby sa zamedzilo akýmkoľvek vzduchovým bublinám. Izovolumetrický tlak lavej ventrikuly bol zaznamenaný cez snímač tlaku. Na začiatku experimentu bol objem upravený pre získanie diastolického tlaku priemerne 5 mmHg. Pred zahájením experimentu bolo srdce ponechané stabilizovať sa ďalších 30 až 50 minút. Systolický a konečný diastolický lavý ventrikulárny tlak sa zaznamenajú pre výpočet maximálnych pozitívnych a negatívnych odchýlok tlaku v lavej komore.
Výsledky
Hodnoty EC50 (μΜ) pre rôzne zlúčeniny na maximálny pozitívny ventrikulárny lavý systolický tlak sú uvedené v tabulke 2
Tabulka 2
| Zlúčenina | EC50 |
| príkladu č. | (μΜ) |
| 2 | 0, 02 |
| 6 | 0,31 |
| 21 | 3, 04 |
| 23 | 2,47 |
01-2464-02-Ce
| 33 | 0,4 |
| 34 | 0, 11 |
| 40 | 0, 31 |
| 43 | 0,71 |
| 49 | 1,75 |
| 0, 25 |
Pre ďalšiu ilustráciu predkladaného vynálezu sú uvedené, ale nie však s obmedzením, nasledujúce príklady. Teploty topenia sa určovali na Reichertovej platničkovej aparatúre pre stanovenie teploty topenia a neboli korigované. NMR-spektrá sa zaznamenali za použitia spektrometra Bruker ARX 400 s vnútorným TMS ako referenčným činidlom (0 ppm).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (medziproduktová zlúčenina) (R)-6-(4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Použije sa mierna modifikácia postupu popísanom v J. Med. Chem.(1990) 33 (10), 2870-2875 následovne. Roztok dusitanu sodného(1,7 g) vo vode (12,5 ml) sa pridá pomaly pri teplote 0-5 °C k roztoku (R)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2Hpyridazín-3-ónu (5 g) v 1 M kyseline chlorovodíkovej (75 ml). Vzniklý roztok sa mieša na ľadovom kúpeli po dobu 5 minút a potom sa pridá pomaly k roztoku dihydrátu chloridu cínatého (17 g) v 1 M kyseline chlorovodíkovej (150 ml), pričom sa reakčná zmes udržuje pod 5 °C. Tento roztok sa mieša na ľade po dobu 45 minút a potom sa rýchlo pridá roztok 50% NaOH (75 ml). Vzniklá zmes sa mieša na ľadovom kúpeli dokiaľ teplota nedosiahne 0 °C.
01-2464-02-Ce
Kryštály sa filtrujú a premyjú so zriedeným amoniakom.
Výťažok:5, 0 g, 93 %.
HPLC: enantioméme čistý.
XH NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ = 1,04 (d, 3H, CH3) , 2,17 (d, 1H,
J = 16 Hz), 2,60 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H, NHZ) , 6,77 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 09 (b, 1H, NH) , 7, 54 (d, 2H, J = 8 Hz) , 10,66 (s, 1H, NHCO).
Príklad 2 (R) -6-{4-[Ν'- (4-Hydroxy-3-metoxy-2-nj.trobenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Roztok 4-hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzaldehydu (1,6 g) v etanole (15 ml) sa pridá k suspenzii (R)-6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (1,75 g) v etanole (20 ml) a vzniklá zmes sa zohrieva pri spätnom toku dve hodiny. Vzniklé kryštály sa filtrujú pri izbovej teplote a premyje sa.etanolom. Výťažok 2,37 g, HPLC: čistota 99,4 %, optická čistota 99,8 %.
NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H, CH3) , 2,18-2,22 (m, 1H) ,
2,64 (m, 1H) , 3, 34 (m, 1 H) ,3, 84 (S, 3H, CH3O) , 6, 98 (d, 2H) , 7, 08 (d, 1H) , 7, 37 (d, 1H) , 7, 66 (d, 2H) , 7, 67 (s, 1H) , 10, 68 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, NHCO).
Ďalšie príklady
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podlá obecnej metódy 1 (ako je popísané v predchádzajúcom príklade) alebo podlá obecnej metódy 2.
01-2464-02-Če
Obecná metóda 1:
Zmes hydrazínového derivátu II a benzaldehydu III sa zohrieva pri spätnom toku vo vhodnom rozpúšťadle (etanol, 2propanol, acetonitril alebo kyselina octová) po dobu 1 až 24 hodín. Produkt sa potom filtruje.
Obecná metóda 2:
Čistá zmes hydrazínového derivátu II a ketónu III sa zohrieva na teplotu 140 až 170 °C pod inertnou atmosférou. Potom nasleduje triturácia s etylacetátom a filtrácia produktu.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia, pokial nie je uvedené inak, podía obecnej metódy 1.
Príklad 3
Etylester 2,6-dihydroxy-3-{[4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl[benzoovej kyseliny
Výťažok 73 %, teplota topenia: 203 až 208 °C.
TH NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20-2,23 (m, 1H) , 2,642,68 (m, 1H) , 3, 30-3, 33 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H, COOCH3) , 6,49 (d, 1H), 6,93 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,69 (d, 2H) , 8,09 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H), 10,57 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 11,54 (s, 1H) .
Príklad 4
6-{4-[Ν'-(2,4,5-trihydroxybenzylidén)hydŕazinojfenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyrídazín-3-ón
Výťažok: 82 %, teplota topenia: 286 až 290 °C.
01-2464-02-Ce 1HNMR (DMSO-ds) : 5 = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,612,67 (m, 1H) , 3, 30-3,35 (m, 1H) , 6,32 (s 1H) , 6, 93-6, 95 (m, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 9, 76 (s, 1H) , 10, 32 (s, 1 H) , 10, 74 (s, 1 H) .
Príklad 5
6-{4-[N'~(2-Hydroxy-5-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 89 %, teplota topenia: 299 až 300 ’C.
ΧΗ NMR (DMSO-ds): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, 1H) , 2,632, 68 (m, 1H) , 3, 31-3, 37 (m, 1H) , 7, 05-7, 10 (m, 3H) , 7, 72 (d, 2H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21 (s, 1H) , 8,55-8,56 (ra,
1H), 10,78(s, 1H) , 10, 89 (s, 1H) , 11, 61 (s, 1H) .
Príklad 6
6-{4- [N'-(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 87 %, teplota topenia: 235 až 239 °C.
XH NMR (DMSO-ds): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,62-,
| 2, | 68 | (m, | 1H) , 3, | 31-3, 34 | (m, 1H) | z 3, 84 | (s, | 3H, | CH3O) ,6, |
| 98 | (d, | 2H) | z 7, 08 | (d, 1H) , | 7, 37 | (d, 1H) , | 7, | 65 | (d, 2H) , |
| 7, | 67 | (s, | 1H) ,10, | 67 (s, 1H) | , 10,76 | (s, 1H). |
Príklad 7
6-{4-[N'- (2, 3-Dihydroxybenzylidén) hydrazino] f enyl} -5-metyl -4,5-di hydro-2H-pyri dazín-3-ón
01-2464-02-Če
Výťažok: 69 %, teplota topenia: 245 až 247 °C.
2Η NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m IH) , 2,64-2,68 (m, IH) , 3, 33-3, 38 (m, IH) , 6, 68-6, 77 (m, 2H) , 6, 99-7,03 (m,
3H) , 7,70 (d, 2H), 8,17 (s, IH) , 9,2 (b, IH) , 9,95 (s, IH) ,
10,63 (s, IH), 10,77 (s, IH).
Príklad 8
6-{4-[N'~(2,5-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 89 %, teplota topenia: 317 až 320 °C.
ΧΗ NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, IH) , 2,622,68 (m, IH), 3, 30-3,36 (m, IH), 6, 59-6, 62 (m, IH) , 6,69-7,03 (m, IH) , 7, 68 (d, 2H) , 8, 12 (s, IH) , 8, 82 (s, IH) , 9, 57 (5, IH) , 10, 57 (s, IH) , 10, 76 (s, IH) .
Príklad 9
6- (4-[N'~ (3,4-Dihydroxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 70 %, teplota topenia: 239 až 241 °C.
ΧΗ NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, IH) , 2,612, 67 (m, IH) , 3, 33-3, 38 (m, IH) , 6, 94-6, 98 (m, IH) , 7, 06 (d, IH) , 7, 64-7, 66 (m, 3H, ArH, CH=N) , 9,94 (b, IH) , 10,48 (b, IH) , 10,59 (s, IH), 10,75 (s, IH) .
Príklad 10
2-f[4-(4-Metyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]
01-2464-02-Ce hydrazonometyl}benzoová kyselina
Výťažok: 61 %, teplota topenia: 250 až 251 C.
ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ = 1,12 (d, 3H) , 2,25-2,30 (m, 1H) , 2,722,78 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,90-7,95 (m, 3H) , 7,98-8,05 (m, 2H) , 8,34-8,36 (m 1H) , 8,61 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) .
Príklad 11
6-{4-[N'~ (2-Trifluorometylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 62 %, teplota topenia: 113 až 115 °C.
3Η NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, 1H) , 2,632,69 (m, 1H) , 3, 33-3, 37 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,52 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 4H), 8,19-8,27 (m, 2H), 10,79 (s, 1H),
11, 04 (s, 1H) .
Príklad 12
2-Metoxy-4- ([4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonometyl}-3-nitrofenylester octovej kyseliny
Výťažok: 65 %, teplota topenia: 220 až 223 °C.
’Ή NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,18-2,23 (m, 1H) , 2,38 (s , 3H, OCOCH3) , 2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3, 33-3, 38 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 7, 03 (d, 2H) , 7, 46 (d, 1H) , 7, 60 (d, 1H) , 7, 72 (d, 2H) , 7, 75 (s, 1H) , 10, 79 (s, 1H) , 10, 98 (s, 1H) .
01-2464-02-Če
Príklad 13
6- (4-{N'-[l- (3,5~Dihydroxyfenyl) etylidén]hydrazíno} fenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy
2.
Výťažok: 27 %, teplota topenia 162 až 166 °C.
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,17 (s, 3 H), 2,18-2,22 (m, 1H) , 2, 62-2, 68 (m, 1H) , 3,35-3,41 (m, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6, 67 (s, 2H) , 7, 23 (d, 2H) , 7, 67 (d, 2H) , 9, (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .
Príklad 14
6- (4-{N[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)-3-(3, 4-dimetoxyfenyl)propylidén] hydra z i no} fenyl) -5-me tyl -4,5-dihydro-2H-pyri dazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pódia obecnej metódy
2.
Výťažok: 71 %, teplota topenia 135 až 140 °C.
| 3H NMR (400 MHz, | DMSO-d6) : δ = 1,07 | (d, 3H), | 2,19-2,23 (m 1H) |
| 2, 64-2, 67 [m, | 1H) , 2, 77 (t, 2H) | , 3, 15 | (t, 2H) , 3, 31- |
| 33 (m 1H), 3,69 | (s, 3H, OCH3), 3,75 | (s, 3H, | OCH3), 6,29-6,35 |
| (m, 2H), 6,83-6, | 87 (m 2H), 6,93 (d, | 1H), 7, | 03 (d, 2H), 7,36 |
| (d, 1H),7, 71 (d, 2H) , 9, 1 (s, 1H) (s, 1H) , 12, 91 (s, 1H) . | , 9,5 | (s, 1H) , 10, 78 |
Príklad 15
4-(4-{N [ (2,4-Dihydroxyfenyl)fenylmetylén]hydrazino}fenyl) -2H-ftalazín~l-ón
01-2464-02-Ce
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy
2.
Výťažok: 95 %, teplota topenia 160 až 170 °C.
τΗ NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6, 7 (m, 2 H) , 7,3-7,9 (m, 13 H), 8, 3 (m, 1H) , 10, 1 (s, 1H) , 10, 7 (s, 1H) , 12, 1 (s, 1H) , 12, 7(s, 1H) .
Príklad 16
4- (4-{N'-[ (2, 4-Dihydroxyfenyl) (4-hydroxyfenyl)metylén]~ hydrazinojfenyl) -2H-ftalazín-l -ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy
2.
Výťažok: 95 %, teplota topenia 150 až 160 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,3 (m, 2H) , 6,8 (m, 2 H), 7,47, 9 (m, 10 H) , 8, 3 (m, 1H) , 10, 1 (s, 1H) , 10, 2 (s, 1H) , 10, 4 (s, 1H) , 12, 1 (s, 1H) , 12, 7 (s, 1H) .
Príklad 17
4- (4-{N'~ [Bis- (2,4-dihydroxyfenyl)metylén]hydrazino} fenyl) -2H-ftalazín-l-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy
2.
Výťažok 60 %, teplota topenial40 až 146 °C.
τΗ NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6,3 (m, 4H) , 7,1-8,3 (m, 10H) ,
10, 1 (s, 1H) , 10, 2 (s, 2H) , 11, 2 (s, 2H) 12, 7 ( s, 1H) .
Príklad 18
4-(4-[N'~(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-2H-ftala01-2464-02-Če zín-1 -ón
Výťažok: 50 %, teplota topenia 278 až 283 ’C.
2H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 6, 3 (m, IH) , 6,4 (m, IH) , 7,47, 9 (κι, 8H) , 8, 3 (m, IH) , 8, 9 (s, IH) , 10, 3 (s, IH) , 12, 8 (5, IH), 13,4 (s, IH) .
Príklad 19
6-{4-[N(4-Metánsulfonylbenzyliden)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-di hydro-2H-pyri dazín-3-ón
Výťažok: 54,3 %, teplota topenia 130 až 137 ’C.
H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ =
CH), 2,66 (d d, IH, CH), 3,22
7,17 (d, 2H, CH), 7,71 (d, 2H, (s, IH, NH), 10,95 (s, IH, NH)
Príklad 20
1,08 (d, 3H, CH3) , 2,21 (d, IH, (s, 3H, CH3), 3,33 (m, IH, CH), CH), 7,97 (s, IH, CH), 10,79
3-{ [4- (4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenylhydrazonometyljbenzonitril
Výťažok: 60 %, teplota topenia 220 až 224 ’C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,08 (d, 3H, CH3) , 2,22 (d, IH,
| CH) | , 2,66 | (dd, | IH, | CH) , | 3,35 (m, | IH, CH), | 7,16 (d, 2H, CH), |
| 7, | 59 (t, | IH, | CH) , | 7, | 69 (d, 2H, | CH) , 7, | 74 (d, IH, CH) , 7, |
| 92 | (S,1H, | CH), | 8, 01 | (d, | IH, CH), | 8,10 (s, | IH, CH), 10,78 (s, |
| IH, | NH) , | 10, | 86 (s | , IH | , NH) . |
Príklad 21
6-{4-[N'~ (2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-2H-pyri dazín-3-ón
01-2464-02-Ce
Produkt sa rekryštalizuje z dimetylformamidu.
Výťažok: 55 %, teplota topenia 303 až 310 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,16 (s, 3H, CH3) , 6,35 (m, 2H, CH) , 6, 79 (s, 1H, CH) , 6, 97 (d, 2H, CH) , 7, 34 (m, 3H, CH) , 8,10 (s, 1H, CH), 9,69 (s, 1H, OH), 10,33 (s, 1H, NH) , 10,63(s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H, NH).
Príklad 22
6-{4-[N(4-Hydroxy-3-metoxy-2-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 71,0 %, teplota topenia 264 až 268 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,15 (s, 3H, CH3) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 6, 79 (s, 1H, CH) , 7, 01 (d, 2H, CH) , 7, 09 (d, 1H, CH) , 7, 33 (d, 2H, CH) , 7, 38 (d, 1H, CH) , 7,68 s, 1H, CH), 10, 62 (s, 1H, NH), 10,65 (s, 1H, OH), 12,91 (s, 1H, NH) .
Príklad 23
6-{4-{N'~[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino]fenyl}-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy 2. Produkt sa zohrieva pri spätnom toku v propionitrile s kyselinou octovou ako katalyzátorom.
Výťažok: 32 %, teplota topenia 299 až 303 °C.
3Η NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ = 2,16 (d, 3H, CH3) , 2,35 (s, 3H, CH3), 6,28 (d, 1H, CH), 6,33 (dd, 1H, CH), 6,79 (d, 1H, CH), 7,07 (d, 2H, CH), 7,38 (d, 1H, CH), 7,39 (d, 2H, CH), 9,50 (S, 1H, NH) , 9, 69 (s, 1H, OH) , 12, 92 (s, 1H, OH) , 12, 97 (s,
H, NH) .
01-2464-02-Ce
Príklad 24
6-{4-[N'~(2,4-Dihydroxybenzylídén)hydrazino]fenyl}-2,5-dimetyl-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 82 %, teplota topenia 266 až 269 °C.
3H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2, 16 (d, 3H, CH3) , 3,66 (s, 3H, CH3), 6,32 (d, 1H, CH), 6,34 (d of d, 1H, CH), 6,84 (d, 1H, CH), 6,97 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH), 7,36 (d, 2H, CH),
8, 10 (s, 1H, CH) , 9, 69 (s, 1H) , 10, 36 (s, 1H) , 10, 61 ( s, 1H) .
Príklad 25
6-{4-[N'~ (2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazín]fenyl} -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 82,4 %, teplota topenia 304 až 306 °C.
3H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3,72 (s, 3H, CH3) , 6,36 (m, 2H, CH), 6,99 (m, . 3H, CH), 7,36 (d, 1H, CH), 7,76 (d, 2H, CH),
7, 96 (d, 1H, CH) , 8, 12 (s, 1H, CH) , 9, 72 (s, 1H) , 10, 44 (S,1H) , 10, 57 (s, 1H) .
Príklad 26
6-{4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl) etylídénJhydrazino} fenyl} -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón
Roztok 6-(4-hydrazinofenyl)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu (0,78g) a 2,4-dihydroxyacetofenónu (0,55 g) v acetonitrile (20,0 ml) sa zohrieva pri spätnom toku po dobu 5 hodín. Kryštály, ktoré vzniknú pri izbovej teplote sa odfiltrujú. Po chladení filtrátu cez noc produkt kryštalizuje. Produkt sa
01-2464-02-Ce odfiltruje, kryštály sa premyjú horúcim etanolom a suší sa za zníženého tlaku. Výťažok: 5,6 %, teplota topenia 263 až 268°C.
TH NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 2,35 (s, 3H, CH3) , 3,72 (s, 3H, CH3) , 6, 30 (s, IH, CH) , 6, 39 (d, IH, CH) , 6, 99 (d, IH, CH) , 7,09 (d, 2H, CH), 7,39 (d, IH, CH), 7,82 (d, 2H, CH), 7,99 (d, IH, CH), 9,58 (s, IH, NH) , 9,71 (s, IH, OH), 12,90 (s, IH, OH) .
Príklad 27
6- { 4-{N[1- (2, 4-Dihydroxyfenyl)propylidén JhydrazinojfenylJ -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecné metódy
2.
Výťažok: 29 %, teplota topenia 225 až 233 °C.
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,15 (t, 3H, CH3) , 2,87 (q, 2H, CH2) , 3, 73 (s, 3H, CH3) , 6, 33 (d, IH, CH) , 6, 37 (dd, IH, CH) ,6, 99 (d, IH, CH) 7, 13 (d, 2H, CH) , 7, 37 (d, IH, CH) , 7, 82 (d, IH, CH), 7,99 (d, IH, CH), 9,67 (s, IH) , 9,73 (s,
IH), 12,98(s, IH) .
Príklad 28
6-{4-[Ν'- (2,4-Dihydroxy-3-etylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-2-me tyl -2H-pyri dazín-3-ón
Výťažok: 37 %, teplota topenia 262 až 266 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,08 (t, 3H, CH3) , 2,61 (q, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 6,43 (d, IH, CH), 6,96 (d, 2H, CH), 6,99 (d, IH, CH), 7,01 (d, IH, CH), 7,79 (d, 2H, CH), 7,96 (d, IH, CH), 8,05 (s, IH, CH), 9,67 (s, IH) , 10,49 (s, IH) , 11,30 (s, IH) .
01-2464-02-Če
Príklad 29
4- (2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(1-metyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}butánová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecné metódy
2.
Výťažok: 15, 9 %, teplota topenia 138 až 141 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,51 (t, 2H, CH2) , 3,06 (t, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 6,30 (s, IH, CH), 6,34 (d, IH, CH), 7,01 (d, IH, CH), 7,10 (d, 2H, CH), 7,32 (d, IH, CH), 7,83 (d, 2H, CH) , 7, 01 (d, IH, CH) , 9,72 (s, IH) , 9, 78 (s, IH) , 12, 31(s, IH), 12,74 (s, IH).
Príklad 30 (medziprodukt)
6- (4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z (4-aminofenyl)-5metyl-2H pyridazín-3-ónu, podobne ako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.
3H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 2,13 (s, 3H, CH3) , 4,11 (s, 2H, NHZ), 6,75 (s, IH, CH), 6,81 (d, 2H, CH), 6,95 (s, IH, NH) ,
7, 21 (d, 2H, CH) , 12, 82 (s, IH, NH) .
Príklad 31 (medziprodukt)
6- (4-Hydrazinofenyl)-2,5-dimetyl-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 6-(4-aminofenyl)2,5-dimetyl-2H-pyridazín-3-ónu, podobne ako 6-(4-hydrazinofenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,14 (d, 3H, CH3) , 3,63 (s, 3H,
01-2464-02-Ce
CH3) , 4, 12 (s, 2H, NH2) , 6, 81 (d, 2H, CH) , 6, 82 (d, IH, CH) , 6, 98 (s, IH, NH) , Ί, 22 (d, 2H, CH).
Príklad 32 (medziprodukt)
6- (4-Hydrazinofenyl) -2-metyl-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina pripravená v názve sa pripraví z 6—(4— aminofenyl)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu, podobne ako 6—(4— hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón.
| 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : | δ = 3,69 | (s, | 3H, CH3) , 4,18 (s, 2H, |
| NH2) , 6, 83 (d, 2H, CH) , | 6, 94 (d, | IH, | CH) , 7, 11 (s, IH, |
| NH) , 7, 65 (d, 2H, CH) , | 7, 93 (d, | IH, | CH) . |
Príklad 33
6- (4-{N'~ [1- (2,4-Dihydroxyfenyl)etylidénjhydrazino}fenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecné metódy
2.
Výťažok 74 %, teplota topenia: 259 až 261 °C.
ľH NMR (DMSO-d6) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, IH) , 2,35 (s, 3H) ,
| 2, 63- | -2,68 (m, IH) | , 3,30- | -3, 36 | (m, IH), | 6,28 (d, | IH), | 6,34 (q, |
| 1H) , | 7,03 (d, 2H) | , 7,37 | (d, | IH), 7,71 1 | (d, 2H), | 9, 57 | (s, IH), |
| 9,70 | (s, IH), 10, | 78 (s, | IH), | 12,91 (s | IH) . |
Príklad 34
6- (4-{N'~ [Bis- (2 , 4-dihydroxyfenyl) metylén] hydrazino } fenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví póla obecnej metódy
2.
01-2464-02-Če
Výťažok 13 %, teplota topenia: 150 -> 175 °C.
NMR (DMSO-d6) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m,
1H) , 3,30-3,36 (m, 1H) , 6,16-6,19 (q, 1H) , 6,03 (d, 1H) , 6,376, 39 (q, 1H) , 6, 47 (d, 1H) , 6, 55 (d, 1H) , 6, 84 (d, 1H) ,
7, 02 (d, 2H) , 7, 66 (d, 2H) , 8, 93 (br, 1H) , 9,72 (br, 3H) ,
10, 76 (s, 1H) , 12,71 (s 1H) .
Príklad 35
6-(4-(N'-[1-(2,5-Dihydroxyfenyl)etylidén]hydrazino}fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridaζίη-3-όη
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy
2.
Výťažok 73 %, teplota topenia: 279 až 284 °C.
ςΗ NMR (DMSO-de) : δ = 1,08 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2, 63-2, 69 (m, 1H) , 3,32-3, 38 (m, 1H) , 6, 66-6, 73 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 7, 09 (d, 2H) , 7, 73 (d, 2H) , 8, 85 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 10,80 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H) .
Príklad 36
6-(4-[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-etyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok 29 %, teplota topenia: 270 až 275 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H) , 1,38-1,54 (m, 2H) , 2,36 (d, 1H), 2,56-2, 62 (q, 1H) , 3,12-3,38 (m, 1H) , 6,32 (m, 2H) ,
6, 93 (d, 2H) , 7, 33 (d, 1H) , 7, 67 (d, 2H) , 8, 08 (s, 1H) , 9, 68 (s,lH), 10,34 (s, 1H) , 10,55 (s 1H) , 10,71 (s, 1H) .
Príklad 37
N-[4-(l — {[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)01-2464-02-Ce fenyl ]hydrazono}etyl)fenyl ] acetamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá obecnej metódy
2.
Výťažok 41 %, teplota topenia: 145 až 155 °C.
XH NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,23 (d, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,61-2,68 (m, 1H) , 3,30-3, 36 (m, 1H) , 7,24 (d,
2H) , 7, 60 (d, 2H) , 7, 67 (d, 2H) , 7, 74 (d, 2H) , 9, 45 (s, 1H) , 10, 01 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) .
Príklad 38
6- (4-{N'~ [1- (2,4 -Dihydroxy-3 -metyl fenyl) e tyl i dén ] hydr a zino}fenyl)-5-me tyl -4,5-di hydro-2H-pyri dazín-3-ón
Výťažok 47 %, teplota topenia: 294 až 248 °C. ° 1H NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 10, 46 (s, 1H) , 10, 76 (s, 1H) , 11, 31 (s, 1H) .
Príklad 39
6-{ 4-[N(3-Acetyl -2, 4-dihydroxybenzylidén) hydrazino] f enyl )-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok 72 %, teplota topenia: 268 až 270 °C.
XH NMR (DMSO-de): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,66 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 2H) , 7,70 (m, 3H) , 8,15 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) ,
11,89 (s, 1H) , 13,91 (s,1H) .
Príklad 40
01-2464-02-Če
6-{4-[N'- (3-Etyl -2, 4-dihydroxybenzylídén) hydrazino ] f enyl} -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok 36 %, teplota topenia: 238 až 240 °C.
2H NMR (DMSO-dg): δ = 1, 05-1, 09 (m, 3H, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,
2, 60-2,64 (m, 3H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 8,04 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 10, 46 (s, 1H) , 10, 76 (s, 1H) , 11, 31 (s, 1H) .
Príklad 41
N-(3-Hydroxy-4-{[4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahydropyridazín-3-yl) -fenyl ]hydrazonometyl }fenyl)acetamid
Výťažok 39 %, teplota topenia: 269 až 275 °C.
XH NMR (DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1H) , 3,28-3,34 (m, 1H) , 6,97-7,01 (m, 3H) , 7,36 (d, 1H) , 7, 49 (d, 1H) , 7, 68 (d, 2H) , 8, 12 (s, 1H) , 9,96 (s,lH) , 10, 42 (s, 1H) , 10, 52 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) .
Príklad 42
6-{4-[N(2,4-Dichlórbenzylidén)hydrazinoJ fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-όη
Výťažok 53 %, teplota topenia: 252 až 254 °C.
3Η NMR (DMSO-dg): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3,28-3,37 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H), 7,45 (q, 1H), 7,64 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 11, 02 (s, 1H) .
Príklad 43
6-[4-[N'~(2, 4-Dihydroxy-3-propylbenzylidén)hydrazino]fenyl}-501-2464-02-Ce
-metyl -4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok 61 %, teplota topenia: 160 až 170 °C.
| xh : | NMR | (DM | (SO-de) : δ | = | 0, 92 | (t, 3H), 1, | 07 (d, 3H) | , 1,48-1, | 53 (m |
| 2H) | , 2 | <21 | (d, IH), | 2, | 55-2, | 58 (m, 2H), | 2, 62-2,68 | (m, IH), | 3, 30- |
| 3, | 35 | (m, | IH) , 6, | 42 | (d, | IH) , 6, 91 | (d, 2H) , | 7,00 (d, | 1H) , |
| 7, | 70 | (d, | 2H) , 8, | 04 | (s, | IH) , 9, 25 | ( s, IH) | , 10, 45 | (s, |
| IH) | r | 10, | 76 (S,1H) | f | 11,29 | (s, IH) . |
Príklad 44
6- {4-[Ν'- (3-Butyl-2,4-dihydroxybenzylidén)hydrazinoJfenyl} -5-metyl-4,5-di hydro - 2 H-pyr i dazín-3-ón
Výťažok 74 %, teplota topenia: 218 °C.
XH NMR (DMSO-de): δ = 0,91 (t, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 1,29-1,38 (m 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,21 (d, IH) , 2,57-2, 68 (m, 2H, IH) , 3,29-3, 36 (m, IH) , 6,42 (d, IH) , 6,91 (d, 2H) , 6,99 (d, IH) ,
7, 71 (d, 2H) , 8,04 (s, IH, , 9,62 (s, IH) ,10, 46 (s, IH) , 10, 76 (s, IH) , 11,28 (s, IH) .
Príklad 45 (medziprodukt)
6-(3-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia metódy príkladu 1, vychádzajúc z 1,5 g 6-(3-aminofenyl)-5-metyl-4,5dihydro-2H-pyridazín-3-ónu (J. Med. Chem. 1974 17 (3)). Produkt sa izoluje (po pridaní roztoku hydroxidu sodného) extrakciou do tetrahydrofuránu. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 1,0 zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (DMSO-de, 400 MHz): 1,06 (d, 3H) , 2,22 (d, IH) , 2,66 (dd, IH) , 3,30 (m, IH) , 3,97 (s, 2H), 6,78 (s, IH) , 6,81 (m,
01-2464-02-Če
IH) , Q, 98 (m, IH) , Ί, 14 (t, IH) , Ί, 23 (t, IH) , 10, 86 (s, IH) .
Príklad 46
6- (3-{N-[Bis (2,4-dihydroxyfenyl)metylénJiiydrazinoJfenyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 6-(3-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2Hpyridazín-3-ónu (0,38 g), 2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenónu (0,51 g), kyseliny octovej (0,4 ml), a acetonitrilu (7,0 ml) sa zohrieva pri spätnom toku 20 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a produkt sa oddelí za použitia stĺpcovej chromatografie (silikagél, toluén, etylacetát, kyselina octová 8:3:3). Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a dichlórmetánu sa získa 290 g produktu, teploty topenia 195 až 205 °C.
3H NMR (DMSO-de, 4 00 MHz) : 1,08 (d, 3H) , 2,23 (d, IH) , 2,68 (dd, IH) , 3, 31 (m, IH) , 6, 17 (dd, IH) , 6, 30 (d, IH) , 6, 36 (dd, IH) , 6,46 (d IH) , 6,57 (d, IH) , 6,83 (d, IH) , 7,01 (m, IH), 7, 19 (m, IH) , 7, 28 (t, IH) , 7, 45 (t, IH) , 10, 92 (s, IH) , 8-14 (široké singlety, 5H).
Príklad 47
6-{4-[M- (2,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylidén)hydrazinoJfenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
6- (4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón (1,10 g), 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd (0,92 g) a kyselina octová (20 ml) sa spojí a vzniklá zmes sa zohrieva pri spätnom toku po dobu 20 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a produkt sa filtruje a získa sa 1,95 g solvatovaných kryštálov
01-2464-02-Ce s 1 mol kyseliny octovej, teploty topenia okolo 290 °C za rozkladu.
TH NMR (DMSO-ds, 4 00 MHz) : 1,08 (d, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 2,22 (d, IH) , 2, 66 (dd, IH) , 3, 36 (m, IH) , 6, 58 (s, IH) , 7, 03 (d,2H), 7,70 (d, 2H) , 8,11 (s, IH) , 8,34 (s, IH) , 10,69 (s, IH) , 10,76 (s, IH) , 13,04 (s, IH) , 13,58 (s, IH) , 13,95 (s,
IH) .
Príklad 48
6- [4-{N- [4- (Dimetylamino)benzylidén]hydrazino)fenyl)-5-metyl-4,5 di hydro-2H-pyri dazín-3-ón
6-(4-Hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón (1,1 g), 4-(dimetylamino)benzaldehyd (0,83 g), kyselina octová (0,60 ml) a acetonitril (15 ml) sa spojí a výsledná zmes sa zohreje k varu, ochladí sa na izbovú teplotu a produkt sa filtruje a premyje sa acetonitrilom a získa sa 1,50 g produktu, teploty topenia 225 až 232 °C.
NMR (DMSO-ds, 400 MHz) : 1/07 (d, 3H) , 2,21 (d, IH) , 2,64 (dd, IH) , 2, 94 (s, 6H) , 3, 34 (m, IH) , 6, 73 (d, 2H) , 7, (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,81 (s, IH) , 10,24 (s, IH), 10, 73 (s, IH) .
Príklad 49
6- (4-{N- [1- (2,4-Dihydroxy-3-metylfenyl) etylidénjhydrazino)fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía obecnej metódy .
Výťažok 41 %, teplota topenia 268 až 271 °C.
2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, IH) , 2,65 (dd, IH) , 3,35 (m, IH) , 6,90 (d, IH) , 7,05 (d, 2H) , 7,24 (d,
01-2464-02-Če
1H) , 7, 73 (d, 2H) , 9, 55 (s, 1H) , 9, 57 (s, 1H) , 10, 77 (s, 1H) , 13,25 (s, 1H) .
Príklad 50
6- (4-{N- (2,4-Dimetoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-iaetyl-4,5-dihydro-2H-pyrj.dazín-3-ón
Výťažok 90 %, teplota topenia 215 až 218 °C. 3H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : 1,07 (d, 3H) , 2,17 (dd, 1H) , 3, 31 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 58-6, 61 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7, 65 (d, 2H) 8, 16 (s, 1H), 10,43 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H) .
(d, 1H) , 2,63 84 (s, 3H) , 6, , 7,78 (d, 1H) ,
Príklad 51
6-{4-[N- (2-Hydroxy-4-metoxybenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-dihydro -2H-pyri dazín-3-ón
Výťažok 93 %, teplota topenia 214 až 216 °C.
1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,64 (dd, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 6,46-6,51 (m, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7, 47 (d, 1H) , 7, 68 (d, 2H) , 8, 12 (s, 1H) , 10, 48 (s, 1H), 10,66 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .
Príklad 52
6- {4- [N'- (4-Nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl} -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 80 %, teplota topenia 216 až 217 °C.
*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1,08 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,
2, 63-2, 66 (m, 1H) , 3,29-3,31 (m, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 7,72 (d,
01-2464-02-Ce
2H) , 7, 72 (d, 2H) , 7, 92 (s, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 8, 24 (d, 2H) ,10, 80 (s, 1H) , 10, 10 (s, 1H) .
Príklad 53
6-f 4-[N'- (2-Metoxybenzylidén) hydrazino] f enyl }-5-metyl-4,5-di hydro -2H-pyri dazín-3-ón
Výťažok: 78 %, teplota topenia 180 až 183 °C.
ςΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,
2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3,32-3,34 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6,97-7,00 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 7,87 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .
Príklad 54
6-{4-[N' -(2-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-di hydro-2H-pyri da ζίη-3-όη
Výťažok: 90 %, teplota topenia 265 až 268 °C.
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,
2, 62-2, 68 (m, 1H) , 3,32-3,36 (m, 1H) , 6, 86-6, 90 (m, 1H) , 7,01 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 10, 37 (s, 1H) , 10, 64 (s, 1H) , 10, 76 (s, 1H) .
Príklad 55
6-{4-[Ν'- (4-Metoxybenzylidén) hydrazino] f enyl} -5-metyl-4,5dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 82 %, teplota topenia 172 až 174 °C.
ςΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,08 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) ,
2,61-2,67 (m, 1H) , 3,29-3,31 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 6,98 (d,
01-2464-02-Ce
2H) , Ί, 07 (d, 2Η) , 7, 61 (d, 2Η) , 7, 66 (s, 2Η) , 7, 87 (s, 1Η) , 10,43 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .
Príklad 56
2,6-Dihydroxy-3- { [4 - (4-metyl -6-oxo-l ,4,5 , 6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenylJ hydrazonometyl[benzoová kyselina
Výťažok: 51 %, teplota topenia 215 až 218 °C.
NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,
2,61-2,67 (m, 1H) , 3,30-3,36 (π, 1H) , 6,24 (d, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7, 63 (d, 2H) , 7, 65 (d, 1H) , 8, 16 (s, 1H) , 10, 00 (s, 1H), 10, 71 (s, 1H) , 10, 90 (s, 1H).
Príklad 57
6-{4-[N'~(2-Hydroxy-3-metoxybenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl -4 , 5-di hydro-2H -pyr i dazín-3-ón
Výťažok: 93 %, teplota topenia 210 až 213 °C.
| NMR (400 | MHz,DMSO- | -d6) : | δ = | 1,08 | (d, 3H), | 2,20 (d, | 1H) , | ||
| 2, | 62-2, 67 | (m, 1H) | r 3, | 35-3, | 39 | (m, 1H) , | 3, 81 (s, | 1H) | 6, |
| 82 | (t, 1H), | 6,93 (d, | 1H) | , 7,02 | (d, | 2H), 7,22 | (d, 1H), | 7, 69 | (d |
| 2H) | , 8, 21 | (s, 1H) , | 9, | 88 (s, | 1H) | , 10, 64 | (s, 1H) , | 10, | 77 |
(s, 1H) .
Príklad 58
6- {4-[N'- (2-Nitrobenzylidén) hydrazino J f enyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 77 %, teplota topenia 250 až 253 ’C.
TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,
2, 63-2, 70 (m, 1H) , 3,29-3, 36 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,54
01-2464-02-Ce (m, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,17 (S, 1H) , 8, 30 (s, 1H) , 10, 79 (s, 1H) , 11, 11 (s, 1H) .
Príklad 59
6-{4-[N(2, 6-Dinitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 20 %, teplota topenia 216 až 218 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz,DMSO-de) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,
2, 63-2,70 (m, 1H) , 3,29-3,36 (m, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,68-7,74 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 10,81 (s, 1H), 11,29 (s, 1H) .
Príklad 60
4-{[4-(4-Metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazonometyl/benzonitril
Výťažok: 85 %, teplota topenia 246 až 248 °C.
3H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,
2, 63-2, 67 (m, 1H) , 3, 30-3,35 (m, 1H) , 7,16 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7, 82 (d, 2H) , 7, 84 (d, 2H) , 7, 93 (d, 2H) , 10, 79 (s, 1 H) , 10, 97 (s, 1 H) .
Príklad 61
6-{ 4-[Ν'- (4-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl }-5-metyl-4,5-di hydro-2H-pyri da z í η-3-όη
Výťažok: 86 %, teplota topenia 258 až 261 °C.
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) ,
2,61-2,67 (m, 1H) , 3, 30-3, 35 (m, 1H) , 6,79 (d, 2H) , 7,04 (d,
2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 9,66 ( s, 1H) ,
01-2464-02-Če
10,33 (s, IH), 10,73 (s, IH).
Príklad 62
6-{4-[Ν'-(3-Hydroxybenzylidén)hydrazino]fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 80 %, teplota topenia 267 až 270 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, IH) ,
| 2,61-2, | 67 | (m, | IH) , | 3,33-3,36 | (m, | IH), | 6,71-6,73 (dd, IH) , |
| 7,04-7, | 12 | (m, | 4H) , | 7,18-7,21 | (m, | IH), | 7,68 (d, 2H) , 7,82 (s, |
| IH), 9, | 46 | (s, | IH) , | 10,54 (s, | IH), | r 10, | 76 (s, IH) . |
Príklad 63
6-{4-[N'~ (4-Hydroxy-3-nitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl - 4 , 5 - dl hydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 21 %, teplota topenia 230 až 233 °C.
3H NMR (400 MHz,DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, IH) ,
2, 62-2, 69 (m, IH) , 3, 31-3, 36 (m, IH) , 7, 09 (d, 2H) , 7, 16 (d, IH), 7,67 (d, 2H) , 7,88 (s, IH) , 7,89-7,91 (dd, IH) ,
8,11 (d, IH) , 10, 64 (s, IH) , 10, 76 (s, IH) , 11, 00 (s,
IH) .
Príklad 64
4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4- (4-metyl-6-oxo-l,4,5, 6-tetrahydropyridazín-3-yl)fenyl]hydrazono}butánová kyselina
Výťažok: 26 %, teplota topenia 299 až 302 °C.
NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, IH) ,
2,49-2,51 (t, 2H), 2, 64-2, 67 (m, IH) , 3,03-3, 05 (t, 2H) , 3,2801-2464-02-Ce
| 3,31 (m, 1H), | 6,29 | (d, | 1H) | , 6,33- | •6,35 (dd, 1H), | 7,04 (d, 2H), |
| 7,32 (d, 1H), | 7, 72 | (d, | 2H) | z 9,71 | (s, 1H), 9,79 | (s, 1H), 10,78 |
| (S,1H), 12,00 | (s, | 1H) , | 12, | 77 (s, | 1 H) . | |
| Príklad 65 |
6-{4 - (N'-[2,4-Dinitrobenzylidén)hydrazino]fenyl}-5-metyl-4,5dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 50 %, teplota topenia 278 až 280 °C.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,
2, 64-2,70 (m, 1H) , 3,37-3, 40 (m, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 7,75 (d,
2H) , 8, 37 (s, 1H) , 8, 43 (d, 1H) , 8, 44 (d, 1H) , 8, 74 (d, 1H) , 10, 84 (s, 1H) , 11, 62 (s, 1H) .
Príklad 66
5- (2, 4 -Dihydroxyfenyl)-5-{[4- (4-metyl-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl] hydrazono ípentánová kyselina
Výťažok: 39 %, teplota topenia 235 až 240 °C.
XH NMR (400 MHz,DMSO-ds) : δ = 1,04-1, 08 (m, 5H) , 1,72-1,74 (m, 2H), 2,22 (d, 1H) , 2,64-2, 67 (m, 1H) , 2, 80-2, 82 (m, 2H) , 3,303, 36 (m, 1H) , 6, 29 (d, 1H) , 6, 32-6, 35 (dd, 1H) , 7, 04 (d, 2H) ,7, 41 (d, 1H) , 7, 72 (d, 2H) , 9, 77 (s, 1H) , 9, 71 (s, 1H) , 10, 78 (s, 1H) , 12,00 (s, 1H) ,· 12,88 (s, 1H) .
Príklad 67
6- (4- {N'-[1- (4 -Hydroxy-3-metoxy-2-ni trofenyl) etylidén] hydrazino } f enyl) -5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazín-3-ón
Výťažok: 46 %, teplota topenia 251 až 254 °C.
*Η NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) , 2,21
01-2464-02-Če (s, 3H) , 2,61-2,65 (m, 1H) , 3, 30-3,36 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 10, 55 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) .
01-2464-02-Ce
PATENTOVÉ
Claims (10)
- Ri až R4 znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl alebo halogénalkyl alebo R2 a R3 tvoria kruh o 5 až 7 atómoch uhlíka,Rs až Rg znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl, kde každý arylový zvyšok, uvedený zhora, samotný alebo ako súčasť ďalšej skupiny môže byť substituovaný, a ich farmaceutický prijatelné soli a estery, s podmienkou, že a) keď Ri, R2, R3, R5, Rô, R8 a Rg sú vodík a R4 je metyl, R7 nie je vodík, metoxy, kyano alebo metyl a b) keď Ri,R2, R3, R5, R6, R7 a R8 sú vodík a R4 je metyl, Rg nie je hydroxy alebo chlór a c) keď Ri, R2, R3, Rs, Rô, Rs a R9 sú vodík a R4 je metyl, R8 nie je trif luórmetyl.01-2464-02-Ce
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R5 až R9 sú nezávisle vodík, C1-6 alkyl, Ci-6 alkenyl, C6-io aryl, C7-12 arylakyl, Ci_6 acyl, hydroxy, Ci_6 alkoxy, Ci-S alkoxykarbonyl, amino, Ci_6 acylamino, Ci_6 alkylamino, Ce-ιο aryloxy, halogén, kyano, nitro, karboxy, C1-6 alkylsulfonyl, sulfonamido alebo trifluórmetyl.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R5 až Rg sú nezávisle vodík, hydroxy, Ci-6 alkyl, Ci-e alkoxy, karboxy, Ci_6 alkoxykarbonyl alebo nitro.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R5 je hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, karboxy, Ci_6 alkoxykarbonyl alebo nitro.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R5 je hydroxy alebo nitro.
- 6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde Ri až R4 sú nezávisle vodík, Ci_6 alkyl, Ci_6 alkenyl, C6-io aryl, C7-12 arylalkyl, C1-6 karboxyalkyl, C1-6 hydroxyalkyl alebo Ci_e halogénalkyl alebo R2 a R3 tvoria fenylový kruh.
- 7. Zlúčenina podlá nároku 1 až 6, kde Ri až R3 sú nezávisle vodík alebo Ci_6 alkyl.
- 8. Zlúčeniny obecného vzorca I, kde Rx, R2, R3, R5, R6, Rs a R9 sú vodík, R4 je metyl a R7 je vodík, metoxy, kyano alebo metyl alebo kde Ri, R2, R3, R5, Re, R7 a Rg sú vodík, R4 je metyl a Rg je hydroxy alebo chlór alebo kde Rx, R2, R3, Rs, R6, R7 a Rg sú vodík, R4 je metyl a R8 je trifluórmetyl a ich01-2464-02-Ce farmaceutický prijateľné soli a estery, pre použitie ako liečivo.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 ako aktívnu zložku spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 10. Spôsob liečenia ischemického zlyhania srdca, vyznačujúci sa tým, že sa podá pacientovi, v prípade potreby takej liečby, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20000577A FI20000577A0 (fi) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| PCT/FI2001/000241 WO2001068611A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-03-12 | Pyridazinyl phenyl hydrazones useful against congestive heart failure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12882002A3 true SK12882002A3 (sk) | 2003-06-03 |
| SK287163B6 SK287163B6 (sk) | 2010-02-08 |
Family
ID=8557913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1288-2002A SK287163B6 (sk) | 2000-03-13 | 2001-03-12 | Pyridazinylfenylhydrazón užitočný proti kongestívnemu zlyhaniu srdca a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6699868B2 (sk) |
| EP (1) | EP1265871B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003527375A (sk) |
| KR (1) | KR20030001379A (sk) |
| CN (1) | CN1191241C (sk) |
| AR (1) | AR027644A1 (sk) |
| AT (1) | ATE317388T1 (sk) |
| AU (2) | AU4657701A (sk) |
| BG (1) | BG65859B1 (sk) |
| BR (1) | BR0109136A (sk) |
| CA (1) | CA2403188A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20022997A3 (sk) |
| DE (1) | DE60117131T2 (sk) |
| DK (1) | DK1265871T3 (sk) |
| EA (1) | EA005574B1 (sk) |
| EE (1) | EE200200520A (sk) |
| ES (1) | ES2256222T3 (sk) |
| FI (1) | FI20000577A0 (sk) |
| HR (1) | HRP20020816A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300177A3 (sk) |
| IL (2) | IL151492A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02008997A (sk) |
| NO (1) | NO324172B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ521162A (sk) |
| PL (1) | PL357107A1 (sk) |
| RS (1) | RS50439B (sk) |
| SI (1) | SI1265871T1 (sk) |
| SK (1) | SK287163B6 (sk) |
| UA (1) | UA74571C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001068611A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206917B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0015228D0 (en) * | 2000-06-21 | 2000-08-16 | Portela & Ca Sa | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders |
| JP4561698B2 (ja) * | 2002-02-19 | 2010-10-13 | 小野薬品工業株式会社 | 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
| JPWO2004087641A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 第一製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
| GB0503962D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Kudos Pharm Ltd | Compounds |
| MY148634A (en) | 2006-07-25 | 2013-05-15 | Cephalon Inc | Pyridazinone derivatives |
| JP2010516659A (ja) * | 2007-01-17 | 2010-05-20 | オリオン コーポレーション | 慢性弁膜症治療に使用されるためのレボシメンダン |
| KR101954702B1 (ko) | 2011-09-27 | 2019-03-06 | 제온 코포레이션 | 중합성 화합물의 제조 중간체 및 그 제조 방법 |
| CN105073741B (zh) * | 2013-01-18 | 2017-08-08 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock抑制剂的酞嗪酮及异喹啉酮 |
| WO2019235569A1 (ja) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | 日産化学株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US5185332A (en) * | 1989-02-11 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
-
2000
- 2000-03-13 FI FI20000577A patent/FI20000577A0/fi unknown
-
2001
- 2001-03-12 PL PL01357107A patent/PL357107A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 JP JP2001567705A patent/JP2003527375A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-12 DK DK01919489T patent/DK1265871T3/da active
- 2001-03-12 HR HRP20020816 patent/HRP20020816A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 SI SI200130518T patent/SI1265871T1/sl unknown
- 2001-03-12 CN CNB018065309A patent/CN1191241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 SK SK1288-2002A patent/SK287163B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 MX MXPA02008997A patent/MXPA02008997A/es active IP Right Grant
- 2001-03-12 EA EA200200973A patent/EA005574B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 CZ CZ20022997A patent/CZ20022997A3/cs unknown
- 2001-03-12 IL IL15149201A patent/IL151492A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-12 RS YUP-685/02A patent/RS50439B/sr unknown
- 2001-03-12 AU AU4657701A patent/AU4657701A/xx active Pending
- 2001-03-12 AU AU2001246577A patent/AU2001246577B2/en not_active Ceased
- 2001-03-12 CA CA002403188A patent/CA2403188A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-12 ES ES01919489T patent/ES2256222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 WO PCT/FI2001/000241 patent/WO2001068611A1/en not_active Ceased
- 2001-03-12 HU HU0300177A patent/HUP0300177A3/hu unknown
- 2001-03-12 EE EEP200200520A patent/EE200200520A/xx unknown
- 2001-03-12 AT AT01919489T patent/ATE317388T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 EP EP01919489A patent/EP1265871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 NZ NZ521162A patent/NZ521162A/en unknown
- 2001-03-12 BR BR0109136-0A patent/BR0109136A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 DE DE60117131T patent/DE60117131T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 KR KR1020027012066A patent/KR20030001379A/ko not_active Ceased
- 2001-03-12 AR ARP010101149A patent/AR027644A1/es unknown
- 2001-03-12 US US10/221,348 patent/US6699868B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-03 UA UA2002108100A patent/UA74571C2/uk unknown
-
2002
- 2002-08-26 IL IL151492A patent/IL151492A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-28 ZA ZA200206917A patent/ZA200206917B/en unknown
- 2002-09-05 NO NO20024247A patent/NO324172B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-08 BG BG107175A patent/BG65859B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3996656B2 (ja) | ４−（アリールアミノメチレン）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン化合物 | |
| JP2657760B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| RU2054004C1 (ru) | Производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US20060183909A1 (en) | Compositions derived from quinoline and quinoxaline, preparation and use thereof | |
| WO2018233633A1 (zh) | Ssao 抑制剂 | |
| US20070123519A1 (en) | Benzo-1,4-diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase pde2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof | |
| JPH09502457A (ja) | 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法 | |
| KR20050070036A (ko) | Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물 | |
| JPS59139365A (ja) | ６−（アシルアミノアリ−ル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製法及び用途 | |
| SK12882002A3 (sk) | Pyridazinylfenylhydrazóny a farmaceutické prostriedky s ich obsahom | |
| US20190248756A1 (en) | Bcl-3 inhibitors | |
| JP2002507988A (ja) | 化合物 | |
| RU2156252C2 (ru) | Триазолопиридазины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения | |
| JPH01168683A (ja) | 新規な置換ニトロジヒドロピリジン、その製造法、及びその使用 | |
| JPH07101954A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 | |
| CN121378153A (zh) | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| EP0517877A1 (en) | Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH07188214A (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| JPS6342627B2 (sk) | ||
| JPWO1995006648A1 (ja) | イミダゾキナゾリン誘導体 | |
| JPH06100541A (ja) | ピラゾリノン誘導体 | |
| JPH07224045A (ja) | ピリダジノン誘導体，その製法及びその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110312 |