[go: up one dir, main page]

CZ20022997A3 - Pyridazinylfenylhydrazony, užitečné proti městnavému selhání srdce - Google Patents

Pyridazinylfenylhydrazony, užitečné proti městnavému selhání srdce Download PDF

Info

Publication number
CZ20022997A3
CZ20022997A3 CZ20022997A CZ20022997A CZ20022997A3 CZ 20022997 A3 CZ20022997 A3 CZ 20022997A3 CZ 20022997 A CZ20022997 A CZ 20022997A CZ 20022997 A CZ20022997 A CZ 20022997A CZ 20022997 A3 CZ20022997 A3 CZ 20022997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydrogen
phenyl
pyridazin
dmso
Prior art date
Application number
CZ20022997A
Other languages
English (en)
Inventor
Jarmo Pystynen
Aino Pippuri
Anne Luiro
Pentti Nore
Reijo Bäckström
Kari Lönnberg
Heimo Haikala
Jouko Levijoki
Petri Kaheinen
Juha Kaivola
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of CZ20022997A3 publication Critical patent/CZ20022997A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká pyridazinylfenylhydrazonových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny jako aktivní složky. Sloučeniny podle vynálezu zvyšují citlivost kontraktilních proteinů srdečního svalu na vápník a jsou tak užitečné při léčbě městnavého srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Městnavé srdeční selhání je charakterizováno snížením výstupu ze srdce a zvýšením plnícího tlaku v pravé a levé komoře. Hemodynamické podmínky mohou vyvolat symptomy dusnosti, únavy a otoku.
Kontrakce srdečního svalu je spuštěna vazbou vápníku ke kontraktilním proteinům. Řada inhibitorů fosfodiesterového izoenzymu III (PDE III) je ve stadiu klinických zkoušek pro léčbu městnavého selhání srdce. Tyto sloučeniny zvyšují kontraktilitu srdečního svalu a produkují vasodilataci.
Nicméně je známo, že dlouhodobá aplikace těchto sloučenin může vést k nadbytku vápníku v srdečním svalu, čímž dojde k arytmii. Je proto žádoucí vyvinout léčiva působící mechanismem, který by zvýšil srdeční kontraktilitu, bez produkce nadbytku vápníku. Zvýšení citlivosti kontraktilních proteinů k vápníku bude takovým mechanismem.
Pyridazinylfenylhydrazonové sloučeniny byly dříve popsané v Evropské patentové přihlášce EP 383449. Sloučeniny vykazují • · • ·
• · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · na vápníku závislou vazbu ke kontraktilním proteinům srdečního svalu a rovněž inhibici aktivity PDE III. Ve specifických příkladech, je jeden 1-acetyl-l-fenylmethylidenový derivát popsán (příklad 16). Ačkoliv má 1-acetyl-fenylmethylidenový derivát některé účinky na srdeční kontraktilitu, nezvyšuje citlivost kontraktilních proteinů vůči vápníku.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I kde
Ri až R4 znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl nebo R2 a R3 tvoří kruh o 5 až 7 atomech uhlíku,
R5 až Rg znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl, kde každý arylový zbytek, uvedený shora, samotný nebo jako součást další skupiny může být substituován, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, s podmínkou, že a) když Ri, R2, R3, R5, R6, Rs a R9 jsou vodík a R4 je methyl, R7 není vodík nebo methoxy a b) když Ri, R2, R3, R5, Rg, R7 a Rs jsou vodík a R4 je methyl, Rg není hydroxy,
jsou silnými ve zvýšení citlivosti kontraktilních proteinů v srdečním svalu vůči vápníku.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I, kde Ri, R2, R3, R51 R6z Re a Rg jsou vodík, R4 je methyl a R7 je vodík nebo methoxy nebo kde Ri, R2, R3, Rs, R6/ R? a Rs jsou vodík/ R4 je methyl a Rg je hydroxy a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, pro použití jako léčivo.
Do třídy výhodných sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí a esterů sloučenin obecného vzorce I, patří sloučeniny, kde R5 až Rg jsou nezávisle vodík, Ci-6 alkyl, C3.-6 alkenyl, Ce-ιο aryl, C7-12 arylakyl, Ci_6 acyl, hydroxy, Ci_6 alkoxy, C1-6 alkoxykarbonyl, amino, Ci-β acylamino, C1-6 alkylamino, Ce-ιο aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, C1-6 alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl. V podtřídě této třídy sl aT· -5 vm —> _ CAJ-XLLd ceuticky přijatelných solí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 až Rg jsou nezávisle vodík, hydroxy, Ci_6 alkyl, C1-6 alkoxy, karboxy, Ci_6 alkoxykarbonyl nebo nitro. V podtřídě této třídy sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je hydroxy, Ci_6 alkyl, Ci_6 alkoxy, karboxy, Ci_6 alkoxykarbonyl nebo nitro.
V další třídě výhodných sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí jsou Ri až R4 nezávisle vodík, Ci_6 alkyl, C1-6 alkenyl, C6-io aryl, C7-12 arylakyl, C1-6 karboxyalkyl, C1-6 hydroxyalkyl nebo Ci_6 halogenalkyl nebo R2 a R3 tvoří fenylový kruh. V podtřídě této třídy sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri až R3 jsou nezávisle vodík nebo Ci_6 alkyl.
Každý arylový zbytek v každé z těchto výhodných tříd sloučenin, samotný nebo jako část další skupiny může být substituován 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 substituenty vybranými • 4 • · · 44 4444 • · · · 4 4 4
ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, hydroxy, nitro, karboxy, trifluormethyl, amino, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, Ci_6 acyl, Ci_6 karboxyalkyl, fenyl, naftyl, halogenfenyl, halogennaftyl, benzyl, fenethyl, halogenbenzyl, halofenethyl, naft ylmethyl, naftylethyl, C4-7 cykloalkyl, C1-4 alkyl C4-7 cykloakyl, mono C1-4 alkylamino, di Ci_4 alkylamino, Ci_6 alkanoylamino, fenylkarbonylamino, naftylkarbonylamino, kyano, thiol nebo C1-6 alkylthio.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a tak mohou existovat jako enantiomery nebo diastereomery. Vynález zahrnuje jak směsi, tak jednotlivé izomery.
Zvlášť výhodné jednotlivé sloučeniny podle vynálezu zahrnuj i;
(R)-6-{4-[N' - Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-(4-{N'-[l-(2,5-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-(4-{N-[1-(2,4-Dihydroxy-3-methylfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
6-(4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
Ethylester 2,6-dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethylJbenzoové kyseliny; a
6-{4-[Ν' -(3-Ethyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
• · · · • ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mhou připravit dobře známou kondenzační reakcí mezi karbonylovou sloučeninou a hydrazinem, jak je uvedeno ve schématu 1:
Schéma 1. Hydrazony
kde Ar znamená
a Ri až Rg mají význam definovaný shora.
Vhodná metoda pro přípravu hydrazinů III je diazotace anilinu a redukce jako jednostupňová syntéza. Schéma 2 ukazuje tuto reakci:
Schéma 2. Hydraziny
1) NaNO2, HCI : ./>·
2) SnC!2, HCI
3) ŇáCH η2Ν^Αγ (Hl) ή.....
kde Ar má význam uvedený shora.
Sloučeniny obecného vzorce II nebo se připraví za použití metod, v literatuře.
a IV jsou komerčně dostupné které jsou známé
Obecný způsob 1: V případě, že R4 je vodík, reakce podle reakčního schématu se obvykle provede zahříváním směsi sloučenin II a III při zpětném toku ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, 2-propanol, acetonitril nebo kyselina octová, po dobu 1 až 24 hodin. Produkt I se filtruje.
Obecný způsob 2: V případě, že R4 není vodík, reakce podle schématu 1 se obecně provede zahříváním čisté směsi sloučenin II a III při teplotě 140 až 170 °C v inertní atmosféře. Směs se poté trituruje s etyhlacetátem a produkt I se filtruje.
Soli a estery sloučenin, pokud jsou aplikovatelné, se mohou připravit známými způsoby. Fyziologicky přijatelné soli jsou užitečné jako aktivní léčiva, nicméně výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemi. Fyziologicky přijatelné soli jsou rovněž užitečné jako aktivní léčiva. Příklady jsou estery s alifatickými nebo aromatickými alkoholy.
Výraz „alkyl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny do 18 atomů uhlíku, výhodně s 1 až 8 atomy uhlíku, nejvýhodněji s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „nižší alkyl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku. Specifické příklady pro alkylové a nižší alkylové zbytky jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl a dodecyl, včetně jejich různých izomerů s rozvětveným řetězcem.
Výraz „acyl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená alkylkarbonylovou skupinu nebo alkenylkarbonylovou skupinu, kde alkylová nebo alkenylová skupina má význam uvedený shora.
Výraz „aryl jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená monocyklickou nebo bicyklickou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části. Specifické příklady pro arylové skupiny jsou fenyl, naftyl a podobně. „Aroyl znamená odpovídajícím způsobem arylkarbonylovou skupinu.
Výraz „alkoxy jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, vázanou k atomu kyslíku. Výraz „aryloxy znamená arylovou skupinu vázanou k atomu kyslíku.
Výra substituovaný jak se zde používá ve spojení s různými zbytky, se týká halogenových substituentu, jako je fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylová skupina, amino, alkoxy, aryl, alkylaryl, halogenaryl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, kyano, thiol nebo alkylthio substituent.
„Substituované skupiny mohou obsahovat 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 substituenty uvedené shora.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientovi v terapeuticky účinném množství v rozsahu obvykle od 0,1 do 500 mg denně, v závislosti na věku, hmotnosti, stavu pacienta, cestě podání a na použitém fosfolambanovém inhibitoru. Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat do dávkových forem za použití postupů známých v oboru. Mohou se podávat • ·
g ’ ·· pacientovi jako takové nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků. Výběr vhodných složek pro prostředek nečiní odborníkovi problémy. Je zřejmé, že mohou být také použité vhodné nosiče, rozpouštědla, složky tvořící gel, složky tvořící disperzi, antioxidanty, barviva, sladidla, smáčedla a ostatní složky používané v tomto oboru. Kompozice obsahující aktivní sloučeninu se mohou podávat enterálně nebo parenterálně, přičemž orální cesta je výhodná. Obsah aktivní sloučeniny v prostředku je od okolo 0,5 do okolo 100 %, výhodně od okolo 0,5 do okolo 20 % hmotnostních celkové kompozice.
Užitečnost sloučenin podle vynálezu je demonstrována následujícími pokusy.
Pokus 1
Zcitlivující účinek na izolovaná vlákna srdečního svalu
Vyřízne se srdce morčete a promyje se ledem chlazeným saponinovým (125 mg/1) promývacím roztokem obsahujícím (mM): K+-acetát 74,7, EGTA-Na2 10, MgSO4 5,4, ATP-Na2 4, MOPS 20, pH 7,0 (1 Μ KOH). Poté se levý ventrikulární papilární sval oddělí a sonifikuje se při 10 W po dobu 60 sekund. Vzdálenost mezi ultrazvukovou sondou a papilárním svalem je 10 mm. Vlákna (<200 pm v průměru) se oddělí z povrchu sonifikovaných papilárních svalů ve stejném roztoku.
Vlákno se poté přilepí mezi platinové drátky, kde jeden je připojen k izometrickému silovému převodníku (typ AE-801,
SensorNor, Horten, Norsko) a další k mikromanipulátoru. Vlákno se relaxuje v roztoku obsahujícím (mM): EGTA-Na2 10, MgSO4 5,4,
ATP-Na2 4, MOPS 20. Poté se upraví pH roztoku na 7,0 a iontová • · ·* ♦« síla na 0,16 M přidáním KOH a octanu draselného. Kreatinová kináza a kreatinový fosfát se nepřidávají jako systém generující ATP, protože vývoj tenze byl dobře udržován po dobu vyžadovanou pro experiment. Výpočet pro iontovou sílu a volný vápník (pCa 7.0-6,2) se provedou za použití vhodného programu. Vlákna se poté upevní v relaxačním roztoku, dokud je znatelné zbytkové napětí. Když vápníkem (pCa 6,0 nebo 6,2) indukovaná tenze dosáhne ustáleného stavu, kumulativně se přidá do roztoku v šestiminutových intervalech testovaná sloučenina (finální koncentrace 0,1, 0,3, 1,3 a 10 μΜ). Všechny experimenty se provedou s čerstvými vlákny a při teplotě místnosti.
Výsledky
Účinek sloučenin na v tabulce 1 zvýšení citlivosti k vápníku je uveden
Tabulka 1. Maximální účinek na zvýšení citlivosti k vápníku v izolovaném vláknu (změna v síle, % změny od kontroly). Referenční sloučenina je uvedena v příkladu 16 EP 383449.
Sloučenina Změna v síle/% změny
příkladu č. od kontroly
2 207,2
6 32,9
21 44,2
23 39, 9
24 42, 0
33 55,2
34 52,8
25 25, 4
37 21,7
• · φ · φ • 9 ·· 9
38 32,2
40 100,2
43 39, 0
49 28,7
Ref. sloučenina žádný účinek
Experiment 2
Účinky na změny tlaku, v levé komoře v izolovaném srdci
Po usmrcení se srdce morčete rychle vyjme a propláchne se studeným okysličeným promývacím pufrem. Do aorty se zavede kanyla a zajistí se podvázáním. Retrográdní promývání se provede jakmile se srdce vloží do termostaticky regulované vlhké komory v Langendorffově zařízení (Hugo Sachs Elektronik, KG). Jako promývací roztok se použije modifikovaný Tyrodův roztok vyvážený v termostaticky regulovaném baňkovém oxygenátoru s karbogenem (95 % O2 a 5 % CO2). Složení tyrodova roztoku-j-e následující v mM) : NaCl 135; MgCl x 6H2O 1; KC1 5; CaCl2 x 2H2O 2; NaHCO3 15; Na2HPO4 x 2 H2O 1; glukóza 10; pH 7,37,4. Promývací roztok se dodává na vrchol oxygenátoru čerpadlem a automaticky se seřizuje regulátorem. Následně se zavede do baňky oxygenátorové kolony pufr za pomoci rotačního disku. Pufr se disperguje a vytváří tenký fluidní film na velkém vnitřním povrchu oxygenátoru v atmosféře O2/CO2 vedoucí k nasycení perfusátu kyslíkem (parciální tlak 660 mmHg při 37 ,°C) .
Experimenty se provádějí za podmínek konstantního tlaku (50 mmHg). Po krátké předstabilizaci (10 min) byl do levé ventrikuly skrz levou pulmonární vénu a levé atrium opatrně vložen latexový balon (velikost 4). Latexový balon byl napojen na kanylu z nerezové oceli spojenou se snímačem tlaku.
Latexový balon, kanyla a komora snímače tlaku byly naplněny směsí ethylenglykolu a vody (1:1), aby se zamezilo jakýmkoli • 9
• 9 9 9 9 * • · 99 99 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 · ·
......
vzduchovým bublinám. Izovolumetrický tlak levé ventrikuly byl zaznamenán přes snímač tlaku. Na začátku experimentu byl objem upraven pro získání diastolického tlaku průměrně 5 mmHg. Před zahájením experimentu bylo srdce ponecháno stabilizovat se dalších 30 až 50 minut. Systolický a konečný diastolický levý ventrikulární tlak se zaznamenají pro výpočet maximálních pozitivních a negativních odchylek tlaku v levé komoře.
Výsledky
Hodnoty EC50 (μΜ) pro různé sloučeniny na maximální positivní ventrikulární levý systolický tlak jsou uvedeny v tabulce 2
Tabulka 2
Sloučenina EC50
příkladu č. (μΜ)
2 0, 02
6 0,31
21 3, 04
23 2, 47
33 0,4
34 0,11
40 0,31
43 0, 71
49 1,75
0,25
Pro další ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny, nikoli však s omezením, následující příklady. Teploty tání se určovaly na Reichertově destičkové aparatuře pro stanovení teploty tání a nebyl korigovány. NMR-spektra se zaznamenaly za použití spektrometru Bruker ARX 400 s vnitřním TMS jako referenčním činidlem (0 ppm).
•4 ·« 0« 0 • · · 0 · · ·· • 0 ·♦ 0 · ·
00 00« 0 » φ •00· W · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (meziproduktová sloučenina) (R)-6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Použije se mírná modifikace postupu popsaném v J. Med. Chem. (1990) 33 (10), 2870-2875 následovně. Roztok dusitanu sodného (1,7 g) ve vodě (12,5 ml) se přidá pomalu při teplotě 0-5 °C k roztoku (R)-6-(4-aminofenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (5 g) v 1 M kyselině chlorovodíkové (75 ml).
Vzniklý roztok se míchá na ledové lázni po dobu 5 minut a poté se přidá pomalu k roztoku dihydrátu chloridu cínatého (17 g) v 1 M kyselině chlorovodíkové (150 mi), přičemž se reakční směs udržuje pod 5 °C. Tento roztok se míchá na ledu po dobu 45 minut a poté se rychle přidá roztok 50% NaOH (75 ml). Vzniklá směs se míchá na ledové lázni dokud teplota nedosáhne 0 °C. Krystaly se filtrují a promyjí se zředěným amoniakem. Výtěžek: 5,0 g, 93 %.
HPLC: enantiomerně čistý.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,04 (d, 3H, CH3) , 2,17 (d, 1H,
J = 16 Hz), 2,60 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H, NH2) , 6,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (b, 1H, NH) , 7,54 (d, 2H, J = 8 Hz), 10,66 (s, 1H, NHCO) .
Příklad 2 (R)-6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Roztok 4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehydu (1,6 g) v
tt tttt tttt
• tt • ·
ethanolu (15 ml) se přidá k suspenzi (R)-6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (1,75 g) v ethanolu (20 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku dvě hodiny. Vzniklé krystaly se filtrují při teplotě místnosti a promyje se ethanolem. Výtěžek 2,37 g, HPLC: čistota 99,4 %, optická čistota 99,8 %.
:H NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H, CH3) , 2,18-2,22 (m, IH) , 2,64 (m, IH) , 3,34 (m, 1 Η) , 3,84 (s, 3H, CH3O) , 6,98 (d, 2H) , 7,08 (d, IH) , 7,37 (d, IH) , 7,66 (d, 2H) , 7,67 (s, IH) , 10,68 (s,
IH, NH) , 10,77 (s, IH, NHCO).
Další příklady
Následující sloučeniny se připraví podle obecné metody 1 (jak je popsáno v předchozím přikladu) nebo podle obecné metody 2.
Obecná metoda 1:
Směs hydrazinového derivátu II a benzaldehydu III se zahřívá při zpětném toku ve vhodném rozpouštědle (ethanol, 2-propanol, acetonitril nebo kyselina octová) po dobu 1 až 24 hodin.
Produkt se poté filtruje
Obecná metoda 2:
Čistá směs hydrazinového derivátu II a ketonu III se zahřívá na teplotu 140 až 170 °C pod inertní atmosférou. Poté následuje triturace s ethylacetátem a filtrace produktu.
Následující sloučeniny se připraví, pokud není uvedeno jinak, podle obecné metody 1.
Příklad 3 • to ·»··
·· to· • · · · • · ·· • ·· to · to · · · ’* ”
Ethylester 2,6-dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethylJbenzoové kyseliny
Výtěžek 73 %, teplota tání: 203 až 208 °C.
NMR (DMSO-dg) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20-2,23 (m, IH) , 2,642,68 (m, IH) , 3, 30-3, 33 (m, IH) , 3,83 (s, 3H, COOCH3) , 6,49 (d, IH), 6,93 (d, 2H) , 7,40 (d, IH) , 7,69 (d, 2H) , 8,09 (s, IH) , 10,40 (s, IH), 10,57 (s, IH) , 10,76 (s, IH) , 11,54 (s IH) .
Příklad 4
6-{4-[Ν'-(2,4,5-trihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 82 %, teplota tání: 286 až 290 °C.
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ = 1, 06 (d, 3H), 2,18-2,22 (m, IH), 2 ,61-
2,67 (m, IH), 3,30-3,35 (m, IH), 6,32 (s IH), 6,93-6,95 (m,
IH), 7,66 (d, 2H) , 8,03 (s, IH), 8,42 (s, IH), r 9,24 (s, IH) ,
9,76 (s, IH) , 10,32 (s, 1 Η) , 10,74 (s, 1 H) .
Příklad 5
6-{4-[Ν'-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 89 %, teplota tání: 299 až 300 °C.
XH NMR (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, IH) , 2,632,68 (m, IH), 3,31-3,37 (m, IH) , 7,05-7,10 (m, 3H) , 7,72 (d, 2H) , 8,05-8,08 (m, IH), 8,21 (s, IH), 8, 55-8,56 (m, IH) , 10,78 (s, IH) , 10,89 (s, IH) , 11,61 (s, IH) .
Příklad 6 ·· ·· « · ♦ * · · • · ·· to · • · « · · · « • · · · · · toto ·« ·« toto to·’·· toto · • · · * · to · • toto ·
6-{4-[Ν' -(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 87 %, teplota tání: 235 až 239 °C.
XH NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,622,68 (m, 1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,84 (s, 3H, CH3O) , 6,98 (d, 2H), 7,08 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 10, 67 (s, 1H), 10,76 (s, 1H) .
Příklad 7
6-{4-[Ν'-(2,3-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 69 %, teplota tání: 245 až 247 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m 1H) , 2,64-2,68 (m, 1H) , 3,33-3,38 (m, 1H) , 6, 68-6,77 (m, 2H) , 6,99-7,03 (m, 3H), 7,70 (d, 2H) , 8,17 (s, 1H) , 9,2 (b, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) .
Příklad 8
6-{4-[Ν'-(2,5-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 89 %, teplota tání: 317 až 320 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,622,68 (m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6, 59-6, 62 (m, 1H) , 6,69-7,03 (m, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 9,57 (s,
1H) , 10,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H) .
Příklad
6-{4-[Ν'- (3,4-Dihydroxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl} -5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 70 %, teplota tání: 239 až 241 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ - 1,06 (d, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 2,612,67 (m, 1H) , 3,33-3, 38 (m, 1H) , 6, 94-6, 98 (m, 1H) , 7,06 (d, 1H), 7,64-7,66 (m, 3H, ArH, CH=N), 9,94 (b, 1H), 10,48 (b, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .
Příklad 10
2-{ [4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}benzoová kyselina
Výtěžek: 61 %, teplota tání: 250 až 251 C.
^-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,12 (d, 3H) , 2,25-2,30 (m, 1H) , 2,722,78 (m, 1H) , 3,42-3,51 (m, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7, 90-7, 95 (m, 3H), 7, 98-8,05 (m, 2H) , 8,34-8,36 (m 1H) , 8,61 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) .
Příklad 11
6-[4-[Ν'-(2-Trifluoromethylbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 62 %, teplota tání: 113 až 115 °C.
1H-NMR (DMSO-de): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m, 1H) , 2,632,69 (m, 1H) , 3, 33-3,37 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,52 (m, 1H) , 7, 68-7,75 (m, 4H), 8,19-8,27 (m, 2H), 10,79 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
Příklad 12 • · · · • · · · · · · φ · «· · · • · · · · · φ • · · · · · ·· ·· ·.· «
2-Methoxy-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}-3-nitrofenylester octové kyseliny
Výtěžek: 65 %, teplota tání: 220 až 223 °C.
1H~NMR (DMSO-de) : δ= 1,07 (d, 3H) , 2,18-2,23 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H, OCOCH3) , 2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3, 33-3, 38 (m, 1H) , 3,85 (s,
3H) , 7,03 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H) , 10,98 (s, 1H) .
Příklad 13
6- (4-{N'-[1-(3,5-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 27 %, teplota tání 162 až 166 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,17 (s, 3 Η) , 2,18-2,22 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,67 (s, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
Příklad 14
6-(4-{Nz-[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 71 %, teplota tání 135 až 140 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19-2,23 (m 1H) , 2, 64-2, 67 (m, 1H) , 2,77 (t, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 3,31-3,33 (m 1H) , 3,69 (s, 3H, OCH3) , 3,75 (s, 3H, OCH3) , 6, 29-6, 35 (m, 2H) , 6, 83-6, 87 (m 2H) , 6,93 (d, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 9,1 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 12,91 • · • ·
0
0 0 0 • 0 « 0 · · · « 00 ·
0k0 0 0
(s, 1H) .
Příklad 15
4-(4-{Ν'-[(2,4-Dihydroxyfenyl)fenylmethylen]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazin-l-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 95 %, teplota tání 160 až 170 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 6, 7 (m, 2 Η) , 7,3-7,9 (m, 13 Η) , 8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 12,1 (s, 1H) , 12,7 (S, 1H) .
Příklad 16
4-(4-{N'-[(2,4-Dihydroxyfenyl)(4-hydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazin-l-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 95 %, teplota tání 150 až 160 °C.
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 6,3 (m, 2H) , 6,8 (m, 2 Η) , 7,47,9 (m, 10H), 8,3 (m, 1H) , 10,1 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H), 12,1 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).
Příklad 17
4-(4-{N'~[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-2H-ftalazin-l-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 60 %, teplota tání 140 až 146 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 6,3 (m, 4H) , 7,1-8,3 (m, 10H) , 10,1 (s, 1H), 10,2 (s, 2H), 11,2 (s, 2H) 12,7 (s, 1H).
·· ·0 · 0 · ······ • · · · 0 0*0 ·· ·
0 0« 0 0 · 0 t 0
0 0 0 ««· · · · · 0 • 0 « · · < 0 0 0 0 « ·· 0 0 «0 ·00 0 0 0 0
Příklad 18
4-{4—[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-2H-ftalazin-l-on
Výtěžek: 50 %, teplota tání 278 až 283 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 6,3 (m, 1H) , 6,4 (m, 1H) , 7,47,9 (m, 8H) , 8,3 (m, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) , 12,8 (s, 1H), 13,4 (s, 1H).
Příklaf 19
6-{4-[N'-(4-Methansulfonylbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 54,3 %, teplota tání 130 až 137 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,08 (d, 3H, CH3) , 2,21 (d, 1H
CH) , 2, 66 (d d, 1H, CH), 3 ,22 (s, 3H, CH3) , 3,33 (m, 1H, CH),
7,17 (d, 2H, CH) , 7,71 (d, 2H, CH), 7,97 (s, 1H, CH), 10,79
(s, 1H, NH), 10, 95 (s, 1H, NH) .
Příklad 20
3-{[4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenylhydrazonomethyl}benzonitril
Výtěžek: 60 %, teplota tání 220 až 224 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,08 (d, 3H, CH3) , 2,22 (d, 1H, CH), 2,66 (dd, 1H, CH), 3,35 (m, 1H, CH), 7,16 (d, 2H, CH), 7,59 (t, 1H, CH), 7,69 (d, 2H, CH), 7,74 (d, 1H, CH), 7,92 (s, 1H, CH), 8,01 (d, 1H, CH), 8,10 (s, 1H, CH) , 10,78 (s, 1H,
NH), 10,86 (s, 1H, NH).
• · ·♦ • ·
Příklad 21
6—{4—[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on
Produkt se rekrystalizuje z dimethylformmaidu.
Výtěžek : 55 %, teplota tání 303 až 310 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2 ,16 (s, 3H, CH3), 6,35 (m, 2H,
CH), 6, 79 (s, IH, CH), 6, 97 (d, 2H, CH) z 7 ,34 (m, 3H, CH) ,
8,10 (s , IH, CH) , 9,69 (s, 1Η, OH) , 10, 33 (s, IH, NH) , 10,63
(S, IH, OH), 12,90 (s, ih, : NH) .
Příklad 22
6-{4-[N'-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 71,0 %, teplota tání 264 až 268 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): 5 = 2,15 (s, 3H, CH3) , 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,79 (s, IH, CH) , 7,01 (d, 2H, CH) , 7,09 (d, IH, CH) , 7,33 (d, 2H, CH) , 7,38 (d, IH, CH) , 7,68 (s, IH, CH) , 10,62 (s, IH, NH), 10,65 (s, IH, OH), 12,91 (s, IH, NH).
Příklad 23
6-{4-{N'-[l-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl}-5-methyl-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Produkt se zahřívá při zpětném toku v propionitrilu s kyselinou octovou jako katalyzátorem.
Výtěžek: 32 %, teplota tání 299 až 303 °C.
• · »< «· · *· ···· * · « * · · · · * · * • · · · · · * ♦ · » ······ «·»· · • · « * · · « t · ♦ · «ηΦ «· ·· ··· «Φ · » ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,16 (d, 3H, CH3) , 2,35 (s, 3H, CH3) , 6,28 (d, IH, CH) , 6,33 (dd, IH, CH) , 6,79 (d, IH, CH) , 7,07 (d, 2H, CH) , 7,38 (d, IH, CH), 7,39 (d, 2H, CH), 9,50 (s, IH, NH), 9,69 (s, IH, OH), 12,92 (s, IH, OH), 12,97 (s, 1 H, NH) .
Příklad 24
6— {4— [Ν'- (2,4-Dihydroxybenzyliden) hydrazino] fenyl}-2, 5-dim.ethyl-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 82 %, teplota tání 266 až 269 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 2,16 (d, 3H, CH3) , 3,66 (s, 3H,
ch3) , 6,32 (d, IH, CH) , 6,34 (d of d, IH, CH) , 6,84 (d, IH,
CH) , 6,97 (d, 2H, CH) , 7,32 (d, IH, CH), 7,3 6 (d, 2H, CH),
8,10 (S, IH, CH), 9, 69 (s, IH), 10,36 (s, IH) , 10,61 (s, IH) .
Příklad 25
6—{4—[Ν' -(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazin]fenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 82,4 %, teplota tání 304 až 306 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ = 3,72 (s, 3H, CH3) , 6,36 (m, 2H, CH) , 6,99 (m, 3H, CH) , 7,36 (d, IH, CH) , 7,76 (d, 2H, CH) , 7,96 (d, IH, CH), 8,12 (s, IH, CH), 9,72 (s, IH), 10,44 (s, IH), 10,57 (s, IH).
Příklad 26
6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Roztok 6-(4-hydrazinofenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-onu (0,78 k « ·· c* * · · • · * * · · 9 • · « · · ·
Λ · · *··· · • * « « · « · • · · · · *4 « »
g) a 2,4-dihydroxyacetofenonu (0,55 g) v acetonitrilu (20,0 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Krystaly, které vzniknou při teplotě místnosti se odfiltrují. Po chlazení filtrátu přes noc produkt krystalizuje. Produkt se odfiltruje, krystaly se promyjí horkým ethanolem a suší se za sníženého tlaku. Výtěžek: 5,6 %, teplota tání 263 až 268 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,35 (s, 3H, CH3) , 3,72 (s, 3H, CH3) , 6,30 (s, 1H, CH) , 6,34 (d, 1H, CH) , 6,99 (d, 1H, CH) ,
7,09 (d, 2H, CH) , 7,39 (d, 1H, CH) , 7,82 (d, 2H, CH) , 7,99 (d, 1H, CH), 9,58 (s, 1H, NH), 9,71 (s, 1H, OH), 12,90 (s, 1H,
OH) .
Příklad 27
6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyfenyi)propyliden]hydrazino}fenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 29 %, teplota tání 225 až 233 °C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,15 (t, 3H, CH3) , 2,87 (q, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3) , 6,33 (d, 1H, CH) , 6,37 (dd, 1H, CH) , 6,99 (d, 1H, CH) 7,13 (d, 2H, CH) , 7,37 (d, 1H, CH) , 7,82 (d, 1H, CH) , 7,99 (d, 1H, CH) , 9,67 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 12,98 (s, 1H).
Příklad 28
6-{4-[Ν'-(2,4-Dihydroxy-3-ethylbenzyliden)hydrazino]fenyl} -2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 37 %, teplota tání 262 až 266 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,08 (t, 3H, CH3) , 2,61 (q, 2H,
23 • a · · 1 · · · « · · · «Μ a* • · · 4 • · · • · · a · a ·
CH2) , 3,71 (s, 3H, CH3), 6, 43 (d, 1H, CH) , 6,96 (d, 2H,
6, 99 (d, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 7,79 (d, 2H z CH),
1H, CH) , 8,05 (s, 1H, CH), 9,67 (s, 1H) , 10,49 (s, 1H)
:s, iH)
Příklad 29
4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(l-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazono}butanová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek: 15. 9 %, teplota tání 138 až 141 °C.
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,51 (t, 2H, CH2) , 3,06 (t, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, CH3) , 6,30 (s, 1H, CH) , 6,34 (d, 1H, CH) , 7,01 (d, 1H, CH), 7,10 (d, 2H, CH), 7,32 (d, 1H, CH) , 7,83 (d, 2H, CH), 7,01 (d, 1H, CH), 9,72 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 12,74 (s, 1H).
Příklad 30 (meziprodukt)
6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (4-aminofenyl)-5-methyl-2H pyridazin-3-onu, podobně jako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ = 2,13 (s, 3H, CH3) , 4,11 (s, 2H, NH2), 6,75 (s, 1H, CH) , 6,81 (d, 2H, CH) , 6,95 (s, 1H, NH) ,
7,21 (d, 2H, CH), 12,82 (s, 1H, NH).
Příklad 31 (meziprodukt)
6-(4-Hydrazinofenyl)-2,5-dimethyl-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-(4-aminofenyl)-2,5
-dimethyl-2H-pyridazin-3-onu, podobně jako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,14 (d, 3H, CH3) , 3,63 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 2H, NH2) , 6,81 (d, 2H, CH) , 6,82 (d, 1H, CH) , 6,98 (s, 1H, NH), 7,22 (d, 2H, CH) .
Příklad 32 (meziprodukt)
6-(4-Hydrazinofenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina připravená v názvu se připraví z 6-(4-aminofenyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-onu, podobně jako 6-(4-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3, 69 (s, 3H, CH3) , 4,18 (s, 2H, NH2) , 6,83 (d, 2H, CH) , 6,94 (d, 1H, CH) , 7,11 (s, 1H, NH) , 7,65 (d, 2H, CH) , 7,93 (d, 1H, CH) .
Příklad 33
6-(4-{N'-[1-(2,4-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 74 %, teplota tání: 259 až 261 °C.
XH NMR (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 6,34 (q, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 9,57 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H), 10,78 (s, 1H) , 12,91 (s 1H) .
Příklad 34
6-(4-{N'-[Bis-(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on • »
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 13 %, teplota tání: 150 -> 175 °C.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 1,06 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m,
1H) , 3, 30-3, 36 (m, 1H) , , 6,16-6,19 (q, 1H), 6,03 (d, 1H) , 6,37-
6, 39 (q, 1H), 6,47 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 7,02
(d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 8,93 (br, 1H) , 9,72 (br, 3H) z 10,76 (s,
1H), 12,71 (s 1H).
Příklad 35
6-(4-{N'-[1-(2,5-Dihydroxyfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 73 %, teplota tání: 279 až 284 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ = 1,08 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2, 63-2, 69 (m, 1H) , 3, 32-3,38 (m, 1H) , 6, 66-6,73 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,73 (s,
1H), 10,80 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
Příklad 36
6-{4-[Ν'-(2,4-Dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-ethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 29 %, teplota tání: 270 až 275 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0,87 (t, 3H) , 1,38-1,54 (m, 2H) , 2,36 (d, 1H) , 2,56-2, 62 (q, 1H) , 3,12-3,38 (m, 1H) , 6,32 (m, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 7,33 (d, 1H) , 7,67 (d, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 9,68 (s,
1H) , 10,34 (s, 1H) , 10,55 (s 1H), 10,71 (s, 1H) .
Příklad 37
9 99 9
9 9 • 99
9 9 •· 9 9 *· ♦ · 9 9 9 9 9
9 99 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
Ν-[4- (1-{[4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazono]ethyl)fenyl]acetamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 41 %, teplota tání: 145 až 155 °C.
NMR. (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,23 (d, 1H) , 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H) , 3,30-3, 36 (m, 1H) , 7,24 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 9,45 (s, 1H) , 10, 01 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .
Příklad 38
6-(4-{Ν'-[1- (2,4-Dihydroxy-3-methylfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 47 %, teplota tání: 244 až 248 °C.
1H NMR (DMSO-dg) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3,30-3,36 (m, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H) , 11,31 (s, 1H) .
Příklad 39
6-{4-[Ν'-(3-Acetyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 72 %, teplota tání: 268 až 270 °C.
XH NMR (DMSO-d6) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,66 (m,
1H) , 2,69 (s, 3H) , 3,30-3,36 (m, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,98 (d,
2H) , 7,70 (m, 3H) , 8,15 (s, 1H), 10,56 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) ,
11,89 (s, 1H) , 13, 91 (s, 1H).
• < ** · * » »»«·*· 4 Β * « « · < Β » ♦ Β • Β ·Β Β » β Β · • · * · Β · Β » Β · Β Β • Β · · Β· « Β · Β « * ♦ 4 · < · ··Β * · ·»
Příklad 40
6-{4-[Ν'-(3-Ethyl-2, 4-dihydroxybenzyliden) hydrazino] fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 36 %, teplota tání: 238 až 240 °C.
XH NMR (DMSO-d6) : δ = 1, 05-1,09 (m, 3H, 3H) , 2,21 (d, 1H) ,
2, 60-2, 64 (m, 3H) , 3,30-3, 36 (m, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 8,04 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 10,46 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).
Příklad 41
N-(3-Hydroxy-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)-fenyl]hyarazonomethyl}fenyl)acetamid
Výtěžek 39 %, teplota tání: 269 až 275 °C.
XH NMR (DMSO-de) : δ = 1,07 (d, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1H) , 3,28-3,34 (m, 1H), 6,97-7,01 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 9,96 (s,
1H) , 10,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .
Příklad 42
6—{4—[Ν'-(2,4-Dichlorbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 53 %, teplota tání: 252 až 254 °C.
XH NMR (DMSO-d6) : δ= 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H) , 2, 63-2, 68 (m, 1H) , 3,28-3, 37 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 7,45 (q, 1H) , 7,64 (d,
1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 11, 02 (s, 1H) .
·· tttttt • tt tttt ♦ * * • tttttt · * 4 · ♦♦ tt tt tttt tttttt tt tttt tt·· · · ·* · «·«· · · V tttttt «» «· tt· tttt· tt» ··
Příklad 43
6—{4—[Ν'—(2,4-Dihydroxy-3-propylbenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 61 %, teplota tání: 160 až 170 °C.
XH NMR (DMSO-d6): δ= 0,92 (t, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 1,48-1,53 (m, 2H), 2,21 (d, IH), 2,55-2,58 (m, 2H) , 2, 62-2,68 (m, IH) , 3,303,35 (m, IH) , 6,42 (d, IH) , 6,91 (d, 2H) , 7,00 (d, IH) , 7,70 (d, 2H) , 8,04 (s, IH), 9,25 (s, IH), 10,45 (s, IH), 10,76 (s, IH), 11,29 (s, IH) .
Příklad 44
6-{4-[Ν'-(3-Butyl-2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 74 %, teplota tání: 218 °C.
NMR (DMSO-de): δ = 0,91 (t, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 1,29-1,38 (m,
2H) , 1,45-1,51 (m, 2H), 2,21 (d, IH), 2,57-2,68 (m, 2H, IH),
3,29-3,36 (m, IH) , 6,42 (d, IH) , 6,91 (d, 2H) , 6,99 (d, IH) ,
7,71 (d, 2H), 8,04 (s, IH) , 9,62 (s, IH) , 10,46 (s, IH) , 10,76 (s, IH), 11,28 (s, IH).
Příklad 45 (meziprodukt)
6-(3-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití metody příkladu 1, vycházeje z 1,5 g 6-(3-aminofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (J. Med. Chem. 1974 17 (3)). Produkt se izoluje (po přidání roztoku hydroxidu sodného) extrakcí do tetrahydrofuranu. Krystalizací z acetonitrilu se získá 1,0 g ·« «4 ««♦» sloučeniny uvedené v názvu.
1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,06 (d, 3H) , 2,22 (d, 1H) , 2,66 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 6,78 (s, 1H) , 6,81 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 10,86 (s, 1H) .
Příklad 46
6-(3—[N—[Bis(2,4-dihydroxyfenyl)methylen]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Směs 6-(3-hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-onu (0,38 g), 2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenonu (0,51 g), kyseliny octové (0,4 ml), a acetonitrilu (7,0 ml) se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a produkt se oddělí za použití sloupcové chromatografie (silikagel,- toluen, ethylacetát, kyselina octová 8:3:3) . Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a dichlormethanu se ziská 290 g produktu, teploty tání 195 až 205 °C.
1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,68 (dd, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 6,17 (dd, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 6,36 (dd, 1H) , 6,46 (d 1H) , 6,57 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 10,92 (s, 1H) , 8-14 (široké singlety, 5H).
Příklad 47
6-{4-[N-(2, 4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl} -5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (1,10 g), 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd (0,92 g) a kyselina octová (20 ml) se spojí a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 20 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti a
444 ··
44
4 4 4 4 • 4 44 4
4 4 4 4 4 « 4 4 * 4 • ·4
4' 4 • 4 4 4
4 4 4 • « · 4 produkt se filtruje a získá se 1,95 g solvatováných krystalů s 1 mol kyseliny octové, teploty tání okolo 290 °C za rozkladu 1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (d, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,22 (d, 1H) , 2,66 (dd, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 8,11 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 10,69 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 13,58 (s, 1H), 13,95 (s, 1H) .
Příklad 48
6-{4-{N-[4-(Dimethylamino)benzyliden]hydrazino}fenyl}-5-methyl-4,5dihydro-2H-pyridazin-3-on
6-(4-Hydrazinofenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (1,1 g), 4-(dimethylamino)benzaldehyd (0,83 g), kyselina octová (0,60 ml) a acetonitril (15 ml) se spojí a výsledná směs se zahřeje k varu, ochladí se na teplotu místnosti a produkt se filtruje a promyje se acetonitrilem a získá se 1,50 g produktu, teploty tání 225 až 232 °C.
1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,34 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,49 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H).
Příklad 49
6-(4-{N-[1-(2,4-Dihydroxy-3-methylfenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecné metody 2. Výtěžek 41 %, teplota tání 268 až 271 °C.
1-HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,65 (dd, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H), 7,73 (d, 2H) , 9,55 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) , 13,25 (s, 1H) .
♦ ·*
Příklad 50 • ί «♦ * · <
» ♦ ♦· • ♦ 9 • ♦ « • · « · *· ·
6-{4—[Ν-(2,4-Dimethoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek 90 %, teplota tání 215 až 218 °C.
1-HNMR (DMS0-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H) , 2,17 (d, 1H) , 2,63 (dd, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,58-6,61 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,78 (d, 1H) , 8,16 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).
Příklad 51
6—{4—[N-(2-Hydroxy-4-methoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-meuiyx f lij-ij — Zn—py j_ iuaóin_J“uii
Výtěžek 93 %, teplota tání 214 až 216 °C.
1-HNMR (DMS0-d6, 400 MHz): 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,64 (dd, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 6,46-6,51 (m, 2H) , 6,96 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 10,48 (s, 1H) , 10,66 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .
Příklad 52
6—{4—[Ν'-(4-Nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 80 %, teplota tání 216 až 217 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H), 2,21 (d, 1H),
2, 63-2, 66 (m, 1H) , 3,29-3,31 (m, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,92 (s, 1H) ,
10,80 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) .
7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 2H) , ♦ · 0* »00» 0 · · 0 0· 0 »0 0· »00 000 »»•000 0 000 0 0 • 000 00 0 · .0 ·. 0 *’ *.....* ** ”
Příklad 53
6—{4—[Ν'-(2-Methoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 78 %, teplota tání 180 až 183 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) : 5 = 1,07 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H) ,
2, 62-2, 67 (m, 1H) , 3, 32-3,34 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6,97-7,00 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,61 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) .
Příklad 54
6— {4—[Ν'-(2-Hydroxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 90 %, teplota tání 265 až 268 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),
2, 62-2, 68 (m, 1H) , 3, 32-3,36 (m, 1H) , 6, 86-6, 90 (m, 1H) , 7,01 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) .
Příklad 55
6—{4—[Ν'-(4-Methoxybenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4, 5dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 82 %, teplota tání 172 až 174 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,08 (d, 3H) , 2,19 (d, 1H),
2,61-2,67 (m, 1H) , 3,29-3,31 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 6,98 (d,
2H), 7,07 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,66 (s, 2H), 7,87 (s, 1H),
10,43 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H).
♦· 444f • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 · 4 4 »4 4 • 4 44 4 4· 444 • 4 4 4 4 4 4 4444 ·
4 4 4 44 4 4 β 4 ·
44 44 ·♦» »· 44
Příklad 56
2,6-Dihydroxy-3-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}benzoová kyselina
Výtěžek: 51 %, teplota tání 215 až 218 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),
2,61-2,67 (m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m, IH) , 6,24 (d, IH) z 6,99 (d,
2H), 7,63 (d, 2H) , 7,65 (d, IH) , 8, 16 (s, IH), 10, 00 (s, IH) ,
10,71 (s, 1H) , 10, 90 (s, IH).
Příklad 57
6-{4- [Ν'- (2-Hydroxy-3-methoxybenzyliden) hydrazino] fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 93 %, teplota tání 210 až 213 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H), 2,20 (d, 1H),
2, 62- -2, 67 (m, IH) , 3,35-3,39 (m, IH), 3, 81 (s, IH) 6,82 (t,
1H) , 6, 93 (d, IH) , 7,02 (d, 2H) , 7,22 (d, IH) , 7,69 (d, 2H) ,
8,21 (s, IH) , 9, 88 (s, IH), 10,64 (s, IH) , 10, 77 (s, IH)
Příklad 58
6-{4-[Ν'-(2-Nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek
1H NMR 2,63-2, (m, 1H) (s, 1H) : 77 %, teplota tání 250 až 253 °C.
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,20 (d, 1H), (m, 1H) , 3,29-3, 36 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,50-7,54 , 7,70 (d, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,17 , 8,30 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H) , 11,11 (s, 1H) .
Příklad 59 «99 9 •9 99 99 9 • 999 99 99 99 9 • 9 99 999 9«·
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 • 999 99 9 9 999
99 99 999 9* 99
6-{4-[Ν'-(2,6-Dinitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 20 %, teplota tání 216 až 218 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H) , 2,20 (d, 1H), 2,63-2, 70 (m, 1H) , 3,29-3, 36 (m, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,68-7,74 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (d, 2H) , 10,81 (s, 1H) , 11,29 (s, 1H) .
Příklad 60
4-{[4-(4-Methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonomethyl}benzonitril
Výtěžek: 85 %, teplota tání 246 až 248 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,21 (d, 1H), 2,63-2,67 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,93 (d, 2H) , 10,79 (s, 1 Η) , 10,97 (s, 1 H).
Příklad 61
6- {4- [Ν' - (4-Hydroxybenzyliden) hydrazino] fenyl] -5-m.eth.yl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 86 %, teplota tání 258 až 261 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H) , 3, 30-3, 35 (m, 1H) , 6,79 (d, 2H) , 7,04 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H) , 9,66 ( s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,73 (s, 1H) .
Příklad 62
6-{4-[Ν' - (3-Hydroxybenzyliden)hydrazino] fenyl }-5-m.e thyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek : 8 0 %, te plota tání 267 až 270 °C.
IH NMR (40 0 MH (z, DMSO-d6): δ = 1 ,07 (d, 3H) , 2,20 (d, IH) ,
2,61-2, 67 (m, IH) , 3,33-3,36 (m, IH), 6,71-6,73 (dd, IH) ,
7,04-7, 12 (m, 4H) , 7,18-7,21 (m, IH) , 7,68 (d, 2H) , 7,82 (s,
IH), 9, 46 (s, IH) , 10,54 (s, IH) , 10,76 (s, IH).
Příklad 63
6-{4-[Ν'-(4-Hydroxy-3-nitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 21 %, teplota tání 230 až 233 °C.
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,19 (d, IH) ,
2, 62-2, 69 (m, IH) , 3,31-3,36 (m, IH) , 7,09 (d, 2H) , 7,16 (d, IH), 7,67 (d, 2H) , 7,88 (s, IH) , 7,89-7,91 (dd, IH) , 8,11 (d, IH) , 10,64 (s, IH) , 10,76 (s, IH) , 11,00 (s, IH) .
Příklad 64
4-(2,4-Dihydroxyfenyl)-4-{[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazonoJbutanová kyselina
Výtěžek: 26 %, teplota tání 299 až 302 °C.
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H) , 2,19 (d, IH) , 2,49-2,51 (t, 2H) , 2, 64-2, 67 (m, IH) , 3,03-3, 05 (t, 2H) , 3,283,31 (m, IH) , 6,29 (d, IH) , 6, 33-6, 35 (dd, IH) , 7,04 (d, 2H) , ·« >* ·· » · · · · · · • · ·· · « * · < ♦ « « · • · · · * ·
7,32 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,78 (S,1H), 12,00 (s, 1H), 12,77 (s, 1 H).
Příklad 65
6-{4-[Ν'-(2,4-Dinitrobenzyliden)hydrazino]fenyl}-5-methyl-4,5dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 50 %, teplota tání 278 až 280 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H), 2,21 (d, 1H),
2,64-2,70 (m, 1H) , 3, 37-3,40 (m, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 7,75 (d,
2H) , 8,37 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H), 8,74 (d, 1H),
10,84 (s, 1H) , 11, 62 (s, 1H) .
Příklad 66
5-(2,4-Dihydroxyfenyl)-5-{[4-(4-methyl-6-oxo-l, 4, 5, 6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenyl]hydrazono}pentanová kyselina
Výtěžek: 39 %, teplota tání 235 až 240 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04-1,08 (m, 5H), 1,72-1,74 (m,
2H) , 2,22 (d, 1H) , 2, 64 -2,67 (m, 1H) , 2,80-2,82 (m, 2H) , 3,30
3,36 (m, 1H) , 6,29 (d, 1H), 6,32- 6,35 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H),
7,41 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 9,77 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 10,78
(s, 1H), 12, 00 (s, 1H) , 12,88 (s, 1H)
Příklad 67
6-(4-{N'~[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-2-nitrofenyl)ethyliden]hydrazino}fenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Výtěžek: 46 %, teplota tání 251 až 254 °C.
4.
« ·· *· *«
4 ·♦
494 ·· ·«·*
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
44
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,21
(S, 3H) , 2,61-2,65 (m, 1H) , 3,30-3,36 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H),
7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H), 7,63 (d, 1H) , 9,49
(s, 1H) , 10,55 (s, 1H) , , 10, 75 (s, 1H).
·· ♦« ♦ · · · » »
9 99 99
9 9 9 9 9 · • · ♦ · 9 9
99 99 ·· 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99
PATENTOVÉ

Claims (10)

  1. NÁROKY kde
    Ri až R4 znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, karboxyalkyl, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl nebo R2 a R3 tvoří kruh o 5 až 7 atomech uhlíku,
    Rs až R9 znamená vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylakyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl, kde každý arylový zbytek, uvedený shora, samotný nebo jako součást další skupiny může být substituován, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, s podmínkou, že a) když Rlz R2, R3, R5, Re, Rs a Rg jsou vodík a R4 je methyl, R7 není vodík, methoxy, kyano nebo methyl a b) když Rlz R2, R3, R5, R6, R7 a R8 jsou vodík a R4 je methyl, Rg není hydroxy nebo chlor a c) když Ri, R2, R3, R5, R6, Ra a Rg jsou vodík a R4 je methyl, R8 není trifluormethyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 až Rg jsou nezávisle vodík, C1-6 alkyl, Ci_6 alkenyl, C6-io aryl, C7_i2 arylakyl, Ci_6 acyl, hydroxy, Ci-6 alkoxy, Ci_6 alkoxykarbonyl, amino, Ci_6 acylamino, Ci_6 alkylamino, C6-io aryloxy, halogen, kyano, nitro, karboxy, Ci_6 alkylsulfonyl, sulfonamido nebo trifluormethyl.
    4*4*
    4 4
    4 4
    4 4
    4 4 4
    4 ·
    44 44 ·· 4 ♦ · · · · · ·· • · ·· * « 4
    4 44 444 4 4 • * * · 4 * φ
    44 44 44 4*4
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R5 až Rg jsou nezávisle vodík, hydroxy, Ci_6 alkyl, Ci-6 alkoxy, karboxy, Ci_6 alkoxykarbonyl nebo nitro.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Rs je hydroxy, Ci-β alkyl, Ci_6 alkoxy, karboxy, Ci-6 alkoxykarbonyl nebo nitro.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde Rs je hydroxy nebo nitro.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde Ri až R4 jsou nezávisle vodík, Ci-β alkyl, Ci_6 alkenyl, Ce-ιο aryl, C7_ i2 arylakyl, Ci_6 karboxyalkyl, Ci-6 hydroxyalkyl nebo Ci-6 halogenalkyl nebo R2 a R3 tvoří fenylový kruh.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 až 6, kde Ri až R3 jsou nezávisle vodík nebo Ci-β alkyl.
  8. 8. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx, R2, R3, R5, R6, R8 a Rg jsou vodík, R4 je methyl a R7 je vodík, methoxy, kyano nebo methyl nebo kde Riz R2, R3, R5, R6, R7 a R8 jsou vodík, R4 je methyl a Rg je hydroxy nebo chlor nebo kde Riz R2, R3, R5, R6, R7 a Rg jsou vodík, R4 je methyl a R8 je trifluormethyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, pro použití jako léčivo.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  10. 10. Způsob léčení městnavého selhání srdce, vyznačující se tím, že se podá pacientovi, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
CZ20022997A 2000-03-13 2001-03-12 Pyridazinylfenylhydrazony, užitečné proti městnavému selhání srdce CZ20022997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20000577A FI20000577A0 (fi) 2000-03-13 2000-03-13 Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022997A3 true CZ20022997A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=8557913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022997A CZ20022997A3 (cs) 2000-03-13 2001-03-12 Pyridazinylfenylhydrazony, užitečné proti městnavému selhání srdce

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6699868B2 (cs)
EP (1) EP1265871B1 (cs)
JP (1) JP2003527375A (cs)
KR (1) KR20030001379A (cs)
CN (1) CN1191241C (cs)
AR (1) AR027644A1 (cs)
AT (1) ATE317388T1 (cs)
AU (2) AU4657701A (cs)
BG (1) BG65859B1 (cs)
BR (1) BR0109136A (cs)
CA (1) CA2403188A1 (cs)
CZ (1) CZ20022997A3 (cs)
DE (1) DE60117131T2 (cs)
DK (1) DK1265871T3 (cs)
EA (1) EA005574B1 (cs)
EE (1) EE200200520A (cs)
ES (1) ES2256222T3 (cs)
FI (1) FI20000577A0 (cs)
HR (1) HRP20020816A2 (cs)
HU (1) HUP0300177A3 (cs)
IL (2) IL151492A0 (cs)
MX (1) MXPA02008997A (cs)
NO (1) NO324172B1 (cs)
NZ (1) NZ521162A (cs)
PL (1) PL357107A1 (cs)
RS (1) RS50439B (cs)
SI (1) SI1265871T1 (cs)
SK (1) SK287163B6 (cs)
UA (1) UA74571C2 (cs)
WO (1) WO2001068611A1 (cs)
ZA (1) ZA200206917B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
JP4561698B2 (ja) * 2002-02-19 2010-10-13 小野薬品工業株式会社 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
CA2521056A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazone derivative
GB0503962D0 (en) 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
CA2675176A1 (en) 2007-01-17 2008-07-24 Orion Corporation Levosimendan for use in treating chronic valvular disease
KR101954702B1 (ko) * 2011-09-27 2019-03-06 제온 코포레이션 중합성 화합물의 제조 중간체 및 그 제조 방법
US9926282B2 (en) * 2013-01-18 2018-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
US20210253518A1 (en) * 2018-06-08 2021-08-19 Nissan Chemical Corporation Kinase inhibitor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3531658A1 (de) 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
US5185332A (en) * 1989-02-11 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
FI973804A7 (fi) * 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200206917B (en) 2003-07-30
MXPA02008997A (es) 2003-04-25
CN1418196A (zh) 2003-05-14
KR20030001379A (ko) 2003-01-06
AR027644A1 (es) 2003-04-09
NO20024247D0 (no) 2002-09-05
US20030158200A1 (en) 2003-08-21
ES2256222T3 (es) 2006-07-16
YU68502A (sh) 2005-11-28
CN1191241C (zh) 2005-03-02
EP1265871A1 (en) 2002-12-18
PL357107A1 (en) 2004-07-12
BG107175A (bg) 2003-05-30
NO20024247L (no) 2002-10-25
DK1265871T3 (da) 2006-06-06
WO2001068611A1 (en) 2001-09-20
FI20000577A0 (fi) 2000-03-13
HUP0300177A3 (en) 2003-09-29
NZ521162A (en) 2003-11-28
SK12882002A3 (sk) 2003-06-03
EA200200973A1 (ru) 2003-02-27
IL151492A (en) 2007-09-20
BR0109136A (pt) 2002-12-24
SK287163B6 (sk) 2010-02-08
EA005574B1 (ru) 2005-04-28
US6699868B2 (en) 2004-03-02
JP2003527375A (ja) 2003-09-16
AU4657701A (en) 2001-09-24
EP1265871B1 (en) 2006-02-08
IL151492A0 (en) 2003-04-10
SI1265871T1 (sl) 2006-06-30
HUP0300177A2 (hu) 2003-07-28
AU2001246577B2 (en) 2006-08-31
DE60117131T2 (de) 2006-10-26
CA2403188A1 (en) 2001-09-20
HK1052008A1 (en) 2003-08-29
EE200200520A (et) 2004-04-15
BG65859B1 (bg) 2010-03-31
NO324172B1 (no) 2007-09-03
HRP20020816A2 (en) 2004-12-31
DE60117131D1 (de) 2006-04-20
UA74571C2 (en) 2006-01-16
ATE317388T1 (de) 2006-02-15
RS50439B (sr) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3996656B2 (ja) ４−（アリールアミノメチレン）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン化合物
JP3011955B2 (ja) 複素環式化合物およびその製造法
US8859553B2 (en) Protein kinase inhibitors
EP4640678A1 (en) Novel oxo-pyridine compound, preparation method therefor, and use thereof
JPH05117239A (ja) 気管支拡張剤および抗炎症剤用フエニルピラゾリジノン
JPH10504023A (ja) Ｎｏ−シンターゼ阻害剤としてのプテリジン誘導体の使用
JPS58189181A (ja) 置換８−フエニルキサンチン化合物
JP7228702B2 (ja) 化合物、薬物組成物、および治療薬
KR20050070036A (ko) Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물
CZ20022997A3 (cs) Pyridazinylfenylhydrazony, užitečné proti městnavému selhání srdce
JP2017525727A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤
Sircar et al. Cardiotonic agents. 6. Synthesis and inotropic activity of 2, 4-dihydro-5-[4-(1H-imidazol-1-yl) phenyl]-3H-pyrazol-3-ones: ring-contracted analogs of imazodan (CI-914)
KR100747106B1 (ko) 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
JP7568241B2 (ja) 新規抗腫瘍剤
HUP0201738A2 (hu) Piridazinszármazékok alkalmazása ischémiás szövetkárosodás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
EP0146282A2 (en) Pyrazinone compounds
JPH07188214A (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品