HUP0101564A2 - Epotilon készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány egy epotilont infúziós koncentrátum vagy liofilizáltkompozíció formájában tartalmazó gyógyszerkészítményre, valamint egyparenteralis beadásra alkalmas formában lévő epotilon beadásieljárásaira vonatkozik. Ó

Description

70.851/PA

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax; 34-24-323

PÉLDÁNK

Epotilon készítmények

A találmány epotilonokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, közelebbről parenteralis úton, például intravénásán beadható gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

Az epotilonok az (I) általános képletű microtubulus stabilizáló citotoxikus szerek egyik osztályát alkotják [lásd: Gerth, K. et al., J. Antibiot., 49, 560-563 (1966); vagy 4 138 042. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés] .

(I)

Az epotilonok képviselői közé tartozik — egyebek mellett — például az epotilon A, amelyben R jelentése hidrogénatom, és az epotilon B, amelyben T jelentése metilcsoport.

Az epotilonok hét királis centrumot tartalmazó, 16 tagú makrolidek, amelyek különféle funkciós csoportokat is tartalmazhatnak. Például a vegyületek magukban foglalhatnak egyéb gyűrűrendszereket, például epoxid- és/vagy tiazolgyűrűt is. A epotilonok két szabad, átalakítható hidroxicsoportot tartalmaz hatnak, és maga a makrolid is tartalmaz egy észterkötést. Az epotilonokat és előállításukat például a WO 93/10121. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés és a 4 138 042. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás ismerteti. Jellegzetes epotilonszármazékokat és ezek előállítását írják le a WO 97/19086. és a WO 98/25929. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Az epotilonokra történő hivatkozás előnyösen az epotilon A-ra és az epotilon B-re, valamint sóikra és származékaikra, illetve keverékeikre vonatkozik. Az epotilon A-t vagy B-t felhasználhatjuk önmagában, illetve A és B keverékekként, előnyösen azonban önmagában epotilon A vagy önmagában epotilon B-t, legelőnyösebben önmagában epotilon B-t alkalmazunk.

Jól ismert, hogy a citotoxikus szerek felhasználhatók a tumorok kezelésére. A vegyületek közül igen soknak a tumorellenes aktivitása a sejtproliferáció és az ezáltal kiváltott apoptosis és sejthalál gátlásán alapul. A legtöbb citotoxikus szer a DNS és/vagy az RNS szintézis befolyásolásán keresztül fejti ki hatását. Bizonyos citotoxikus szerek, például a taxán család tagjai, így a paklitaxel, valamint az epotilonok azonban az microtubulus dinamika befolyásolával hatnak. A microtubulusok az új rákellenes készítmények kifejlesztésének fontos és ígéretes célpontjai.

Mindeddig azonban csak kis számú közlemény jelent meg olyan készítményekről, amelyek epotilonok esetén is felhasználhatók. Megfigyeléseink szerint a 16 tagú makrolid rendszer különösen hajlamos a bomlásra. Ezen túlmenően az ilyen vegyületeknek a gyenge oldhatósága nagyon megnehezíti a parenteralis beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását. A gyenge oldhatóságú vegyületeket általában úgy oldják fel, hogy az oldási folyamat során melegítik az oldószert. A szóban forgó vegyületek nagy reaktivitása miatt azonban magasabb hőmérsékleteken a vegyületek igen hajlamosak a bomlásra. Ezenkívül ezek a nagy reaktivitású vegyületek vizes oldat formájában történő tartós tárolás esetén is degradálódhatnak. A korábbiakban leírták a microtubulus hatóanyag Taxol tömény oldatait, amelyeket közvetlenül az intravénás beadás előtt hígítanak meg vizes közeggel. Ezekben az oldatokban azonban szokásosan felületaktív ®

anyagokat, például Cremophor -t (polietoxilezett ricinusolajat) alkalmaznak. Jól ismert, hogy a felületaktív anyagok, például a Cremophor , allergiás reakciókat okozhatnak a betegekben.

Jelentős igény van tehát epotilonok esetén is alkalmazható, kereskedelmileg elfogadható gyógyszerkészítmények iránt, például olyan gyógyszerkészítmények iránt, amelyek például hűtőszekrényben, így 2-8 °C-on hosszabb időn keresztül tárolhatók.

Meglepő módon találtunk egy olyan megoldást, amelynek segítségével felületaktív anyagok, így legalább 10 HLB értékű fe® lületaktív anyagok, például Cremophor alkalmazása nélkül és ezek hátrányos hatásai nélkül is jelentősen javíthatjuk az epotilonok, például az epotilon A vagy az epotilon B oldékonyságát és/vagy lényegesen gyorsabbá tehetjük a vegyületek oldódását.

Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya egy epotilonokat, például epotilon A-t vagy epotilon B-t tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik; ezeket a gyógyszerkészítményeket a továbbiakban a találmány szerinti készítményekként hivatkozzak.

Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás egy olyan, infúziós koncentrátum formájában lévő gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely egy epotilont és gyógyászatilag elfogadható szerves oldószert tartalmaz, 10 vagy ennél nagyobb HLB értékű felületaktív anyagok, például Cremophor nélkül. Az epotilon, például az epotilon A és B oldékonyságának javításához és/vagy a vegyületek gyorsabb oldódásához az infúziós koncentrátum nem igényli felületaktív anyagok alkalmazását. Amint azt a fentiekben említettük, a felületaktív anyagak, például a polihidrogénezett természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj, például amelyek 10-nél nagyobb HLB értékkel rendelkeznek, így a Cremophor , allergiás reakciókat okozhatnak, ezenkívül a szabványos PVC tartályokból, csövekbő stb. kioldhatják a lágyítószereket. Ebből következően, ha felületaktív anyagokat alkalmazunk, különleges infúziós berendezést kell használni, például nitro-glicerin csöveket és lágyítószert nem tartalmazó (nem plasztikáit) tartályokat, például üvegeket és csöveket stb. kell alkalmazni .

A fentiekben említett gyógyászatilag elfogadható szerves oldószert a szakterületen ismert ilyen jellegű oldószerek közül választhatjuk ki. Az említett oldószert felhasználhatjuk önmagában, vagy alkalmazhatjuk más oldószerekkel kombinálva is. Az oldószer szobahőmérsékleten előnyösen csppfolyós halmazállapotú. Az oldószert előnyösen a következő két csoportból válaszjuk ki: (i) legalább 2, például 2-5, így 2 vagy 3 vagy 4 szénatomos alkoholok; vagy (ii) N-alkil-pirrolidonok, például N-(l-4 szén atomos alkil)-pirrolidonok, így N-metil-pirrolidon. Az alkoholok jellemzően vízzel elegyedő alkoholok, például abszolút etanol vagy glicerin. Egyéb alkalmas alkoholok például a glikolok, így bármely olyan glikol, amely egy olyan oxidból nyerhető, amilyen például az etilén-oxid vagy a propilén-oxid. A további példák közé tartoznak a poliolok, például a polialkilénglikolok, így a poli(2-3 szénatomos alkilén)glikolok. Jellegzetes példát képeznek a polietilénglikolok, előnyösen a 200-600 dalton molekulatömegű, még előnyösebben a 200-400 molekulatömegű, különösen a 300 dalton molekulatömegű polietilénglikolok. A polietilénglikolokat desztillált formában alkalmazhatjuk és egy vagy több következő paraméterrel jellemezhetjük: (i) az etilén-oxid-tartalom legfeljebb 20 ppm, jellemzően 1 ppm-nél kevesebb, például 0,1-0,5 ppm; (ii) 4,0 és 7,0 közötti pH; és (iii) a redukálóanyagok és az aldehidek teljes hiánya [a vizsgálandó folyadék színének egy vas (III)-kloridot tartalmazó öszszehasonlító oldattal (sárga oldat) vagy kobalt-kloridot tartalmazó összehasonlító oldattal (vörös oldat) végzett összehasonlításával meghatározva, ahol a meghatározást a következő helyen ismertetett kísérleti eljárásnak megfelelően hajtjuk végre: European Pharmacipoeia, Third Edition, 1997, Council of Europe, Strasburg, Chapter 2.2.2. Degrre of coloration of liquids, p. 15-17]. Az ezen a területen jártas szakember számára kézenfekvő, hogy különféle molekulatömegü polietilénglikolokat alkalmazhatunk, ahol a molekulatömeg addig növelhető, amíg a polietilénglikolok élettanilag elfogadhatóak. A fentiekben említett oldószerek természetesen vizet, például az előállítási eljárásukból származó vizet, illetve a légkörből felvett vizet is tartalmazhatnak; a viz mennyisége legfeljebb a telítési értékig terjedhet, például legfeljebb 2 %, így legfeljebb 2 %, például legfeljebb 0,5 %, jellemzően 0,1 %-nál kevesebb, például 0,01-0,05 %. Kívánt esetben a gyógyászatilag elfogadható oldószert vízzel elegyíthetjük (hozzáadott víz), ahol a keverékben a víz mennyisége például legfeljebb 45 %, például legfeljebb 30 %, így 20 %, például 5 % lehet. Az oldószerelegyek jellegzetes példái közé tartoznak az etanol/víz elegyek, például egy 70 tömeg/térfogat%-os vizes etanololdat, vagy a polietilénglikol/víz elegyek, például egy 90 tömeg/térfogat%-os vizes polietilénglikol-oldat.

Az epotilonokat, például az epotilon A-t vagy B-t felhasználhatjuk önmagában, illetve epotilonok keverékeiként, például epotilon A és B keverékekként. Mivel az epotilon B tumorellenes aktivitása nagyobb, a készítményben az epotilon B-t kisebb koncentrációban alkalmazhatjuk, mint az epotilon A-t. Amennyiben önmagában alkalmazzuk, az epotilon A-t előnyösen 0,1-100 mg/ml, például 10-100 mg/ml, még előnyösebben 0,1-50 mg/ml, például 20-50 mg/ml, különösen 1 mg/ml koncentrációban használjuk. Önmagában alkalmazva az epotilon B-t előnyösen 0,1-50 mg/ml, például 10-50 mg/ml vagy 1-50 mg/ml, különösen 1 mg/ml koncentrációban használjuk.

Az infúziós koncentrátum formájában lévő találmány szerinti készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy epotilont feloldunk egy találmány szerinti, gyógyászatilag elfogad ható oldószerben, adott esetben egyéb vivőanyagokkal együtt.

Előnyösen egyéb vivőanyag nincs jelen. Amennyiben a készítményben mégis alkalmazunk vivőanyagokat, ezek mennyisége legfeljebb 5 %, például legfeljebb 2 %, például 0,1-1,5 %.

A találmány szerinti infúziós koncentrátumokat szokásosan alkalmas tárolóedényekben, például fiolákban, kétkamrás fiolarendszerekben vagy ampullákban tároljuk. A fiolák és az ampullák jellemzően üvegből, például boroszilikát vagy nátronmész üvegből készülnek. A fiolák vagy ampullák a szakterületen szokásos térfogatúak lehetnek, előnyösen a fiolák vagy ampullák olyan méretűek, ami lehetővé teszi 1-5 ml, még előnyösebben 2 ml infúziós koncentrátum befogadását. A tárolóedényeket dugókkal láthatjuk el, előnyösen például olyan, üreges, például steril gumidugókkal látjuk el, amelyek egyrészt hermetikus zárást biztosítanak a tárolóedénynek, másrészt lehetővé teszik egy folyadéknak a tárolóedényből történő kivételét, illetve a tárolóedénybe történő bejuttatását. Standard stabilitási tesztek (így a példákban ismertetett vizsgálatok) szerint a találmány szerinti infúziós koncentrátumok 2-8 °C hőmérsékleten hosszú időn keresztül, például akár 12-36 hónapon át, például 24 hónapon át stabilak maradnak.

Mivel az infúziós koncentrátumok csak kis mértékben párolognak, hagyományos berendezések alkalmazásával is előállíthatok, például nem igényelnek robbanásbiztos eszközöket, illetve a tárolóedényeik gumidugókkal is lezárhatók, anélkül, hogy a dugók bomlást idéznének elő.

Az epotilonnak a betegnek történő parenteralis, például intravénás beadása előtt az infúziós oldatok kialakításához az infúziós koncentrátumokat intravénás beadásra alkalmas, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerekkel, például egy vizes közeggel hígíthatjuk. Nyilvánvaló, hogy a parenteralis beadás az infúziós és az injekciós beadást egyaránt magában foglalja.

Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát képezi egy olyan infúziós oldat, amely egy fentiekben meghatározott infúziós koncentrátumot, valamint egy, a gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerek közül kiválasztott hígítót, előnyösen egy vizes közeget tartalmaz.

A hígítóként alkalmazott gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer az infúziós koncentrátumban alkalmazott bármely oldószer vagy oldószerkeverék lehet. Előnyösen azonban a hígító vizet, például injekciós vizet tartalmaz. Az infúziós oldat előnyösen ugyanolyan vagy lényegében ugyanolyan ozmotikus nyomású, mint a testfolyadék. Ennek megfelelően a hígító előnyösen egy vagy több olyan izotóniás szert tartalmaz, amely az infúziós oldat ozmotikus nyomását ugyanolyanná vagy lényegében ugyanolyanná teszi, mint amilyen a tesfolyadéké.

Az izotóniás szert vagy szereket a szakterületen ismert izotóniás szerek közül választhatjuk ki, amilyen — egyebek mellett — például a mannit, a dextróz, a glükóz és a nátrium-klorid. Az izotóniás szer előnyösen glükóz vagy nátrium-klorid. Az izotóniás szert vagy szereket olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami az infúziós oldat számára ugyanolyan vagy lényegében ugyanolyan ozmotikus nyomást biztosít, mint amilyen a testfolyadéké. A szükséges pontos mennyiségeket szokásos kísérletekkel határozhatjuk meg; a pontos mennyiség értéke függ — egyebek mellett — az infúziós oldat összetételétől, valamint az egy vagy több izotóniás szer jellegétől. Az izotóniás szerek konkrét kiválasztását az epotilon, például az epotilonA vagy az epotilon B tulajdonságainak a figyelembevételével végezzük. Például ha önmagában epotilon B-t vagy epotilon A és epotilon B kombinációt alkalmazunk, bizonyos izotóniás szerek használata az izotniás oldat zavarosodását okozhatja. A zavarosság valószínűleg az epotilon, például az epotilon B bomlásának tulajdonítható .

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha izotóniás szerként glükózt alkalmazunk, akkor a zavarosság nem vagy csak hosszú idő után, például 24 óra elteltével jelenik meg.

A vizes közegben az izotóniás szer koncentrációja — a konkrét izotóniás szer jellegétől függően — előnyösen legfeljebb 5 %. Amennyiben glükózt alkalmazunk, a glükóz koncentrációja előnyösen 1-5 tömeg/térfogat%, még előnyösebben 5 tömeg/térfogat%. Ha az izotóniás szer nátrium-klorid, akkor az izotóniás szert előnyösen legfeljebb 1 tömeg/térfogat%, még előnyösebben 0,9 tömeg/térfogat% koncentrációban alkalmazzuk.

A találmány szerinti infúziós oldatok az intravénás beadásra szolgáló készítményekben szokásosan alkalmazott egyéb vivőanyagokat is tartalmazhatnak. Az ilyen vivőanyagok körébe tartoznak például az antioxidánsok. Az antioxidánsokat az epotilonnak, például az epotilon B-nek az oxidativ degradációval szembeni védelme érdekében használhatjuk. Az antioxidánsokat a szakterületen ismert és intravénás készítményekben történő fel használásra alkalmas antioxidánsok közül választhatjuk ki. Az antioxidáns mennyiségét szokásos kísérletekkel határozhatjuk meg. Az antioxidáns hozzáadása helyett vagy mellett antioxidáns hatást érhetünk el akkor is, ha megakadályozzuk, hogy az infúziós oldattal oxigén (levegő) érintkezzen. Ezt egyszerűen úgy valósíthatjuk meg, hogy az infúziós oldat tárolására szolgáló edényt egy inert gázzal, például nitrogénnel öblítjük át.

Az infúziós oldat előállításához az infúziós koncentrátummal összekeverendő hígító mennyiségét az epotilonnak, például az epotilon B-nek az infúziós oldatban megkívánt koncentrációja alapján választjuk meg. Az infúziós oldatot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy fentiekben említett infúziós koncentrátum fiolányi vagy ampullányi mennyiségét egy alkalmas tárolóedányben, például infúziós zacskóban vagy palackban öszszekeverjük egy hígító, például 5 tömeg/térfogat%-os injekciós vizes glükózoldat olyan mennyiségével, hogy az infúziós oldat végtérfogata 50-1000 ml, például 200-1000 ml, előnyösen 50-100 ml között legyen. Az így előállított infúziós oldatot előnyösen azonnal vagy az előállítás után rövid időn belül, például 6 órán belül felhasználjuk. Egy másik megoldás értelmében az infúziós koncentrátumot és egy hígító előre meghatározott mennyiségét külön-külön egy kétkamrás fiolarendszer egymástól elválasztott kamráiba töltjük, és a két komponenst csak közvetlenül a betegnek történő intravénás beadás előtt keverjük össze.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknek egy alternatív megoldásában a készítmények egy epotilont, például epotilon A-t vagy epotilon B-t tartalmazó liofilizált kompozíció formájában vannak. Az epotilon A és B rendkívül gyenge oldékonysága miatt egy kizárólag epotilonból, például epotilon A-ból vagy epotilon B-ből álló liofilizátum tömege olyan kicsi lehet, ami nem elegendő ahhoz, hogy a liofilizált kompozíció egyszerűen kezelhető legyen, például megfelelően egyenletes eloszlású legyen, sőt a csekély mennyiség még a vizuális észlelhetőséget is megnehezítheti. Ezért a liofilizált kompozíció szilárdanyag-tartalmának és tömegének növelése érdekében a találmány szerinti liofilizált kompozíciókban vivőanyagokat alkalmazhatunk. A liofilizált kompozíció mennyiségének növelése érdekében önmagukban vagy kombinációban alkalmazott megfelelő vivőanyagokat az olyan vivőanyagok közül választjuk ki, amelyek nem lépnek hátrányos kölcsönhatásban az epotilonnal, például nem destabilizálják az epotilont, illetve nem csökkentik az epotilon hetékonyságát. Ezenkívül a vivőanyagoknak gyógyszerkészítményekben, például parenterális, ezen belül intravénás gyógyszerkészítményekben történő felhasználásra is alkalmasnak kell lenniük. Ennek megfelelően az egy vagy több vivőanyag kiválasztása során nemcsak a liofilizált kompozíció jellegére kell tekintettel lenni, hanem figyelembe kell venni a végső gyógyszerészeti forma jellegét is. Az alkalmas vivőanyagok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: nátrium- vagy kálium-foszfát, citromsav, borkősav, zselatin, laktóz és egyéb szénhidrátok, például dextróz, mannit és dextrán, valamint bármely, intravénás felhasználásra alkalmas ciklodextrin, például egy β-ciklodextrin. A jellegzetes β-ciklodextrinek magukban foglalják a β-ciklodextrin-származékokat is, például az alkil- vagy allilszármazékokat, valamint az olyan (hidroxi-alkil)-származó kokat, amelyek β-ciklodextrin és egy oxid, például propilén-oxid kondenzációs reakciója során képződnek. Egy még előnyösebb megoldásban a β-ciklodextrin-származék (hidroxi-propil)-β-ciklodextrin. Előnyösen a (hidroxi-propil)-β-ciklodextrin a Rajewski által említettek egyike [Roger A. Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 85 (11), 1142-1169 (1996)].

A vivőanyagok gondos megválasztásával elértük, hogy egy megfelelően nagy terjedelmű, epotilont, például epotilon A-t vagy epotilon B-t tartalmazó liofilizált kompozíciót tudunk előállítani, ami az epotilon, például az epotilon A vagy az epotilon B számára jobb oldódási jellemzőket biztosít, illetve az epotilon gyorsabb oldódását biztosítja, ugyanakkor azonban nem befolyásolja hátrányosan az epotilon hatékonyságát.

A vivőanyagok vagy a vivőanyag-keverékek a liofilizált kompozíció teljes szilárdanyag-tartalmának 50-99,9 tömeg%-át, még előnyösebben 90-99 tömeg%-át, például a kompozíció teljes szilárdanyag-tartalmának 95 tömeg%-át alkotják.

Az epotilon a liofilizált kompozíció teljes szilárdanyag-tartalmának akár a 100 %-át is alkothatja, előnyösen azonban a teljes szilárdanyag-tartalom 0,1-10 tömeg%-át, még előnyösebben 0,1-1,5 tömeg%-át, például 1,2 tömeg%-át alkotja.

Amennyiben az epotilon és a ciklodextrin vagy mannit nem biztosítja a liofilizált kompozíció teljes szilárdanyag-tartalmának a 100 %-át, a hiányzó részt a liofilizátumok területén szokásosan alkalmazott bármely olyan vivőanyaggal kiegészíthetjük, amely vivőanyag gyógyszerészeti felhasználáshoz rekonstituálható, amilyenek például a fentiekben hivatkozott egyéb vi vőanyagok.

A találmány szerinti liofilizált kompozíciókat egy epotilont, például epotilon A-t vagy epotilon B-t, valamint a fentiekben meghatározott alkalmas vivőanyagokat tartalmazó oldatokból (a továbbiakban: eredeti oldatok) állíthatjuk elő. Az eredeti oldatok számára alkalmas oldószerek körébe tartozik önmagában a víz, valamint gyógyászatilag elfogadható, vízzel elegyedő szerves oldószerek, például alkoholok, még inkább etanol vagy polietilénglikol vizes oldatai.

Az eredeti oldatok 0,01-0,5 tömeg/térfogat% epotilont, például epotilon A-t vagy epotilon B-t tartalmazhatnak.

Az eredeti oldatokat úgy állítjuk elő, hogy az epotilont, például az epotilon A-t vagy az epotilon B-t, valamint a vivőanyagokat feloldjuk egy alkalmas oldószerben, majd az oldatot szűrőn, például 0,22 pm-es steril szűrőn szűrjük. Az így előállított eredeti oldatot megfelelő térfogatú, például 30 ml-es fiolába tölthetjük 4,2 ml-es töltési térfogat mellett.

A találmánynak egy további tárgya eljárás liofilizált kompozíció előállítására, amelynek során (i) egy epotilont, például epotilon A-t vagy epotilon B-t egy alkalmas oldószerben öszszekeverünk egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, például mannittal vagy egy ciklodextrinnel, és így egy eredeti oldatot hozunk létre, és (ii) az eredeti oldatot dehidratáljuk.

A liofilezést ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az egyik előnyös eljárás során a fentiekben említett fiolákat egy liofilizációs kamárban hozzávetőleg 3 órán keresztül az eutektikus pont alatti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -40 °C-on fagyasztjuk. Ezt követően a liofilizációs kamrát 0,0133-0,0266 Pa (0,1-0,2 millitorr) értékig légmentesitjük. Ezt követően a fagyott folyadékok szublimációjához a kamra hőmérsékletét növeljük. A liofilizációhoz a hőmérsékletet előnyösen körülbelül 0 °C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 8-15 órán keresztül.

A liofilizált kompozíciót parenteralis készítmények előállítására alkalmazhatjuk, ezért a liofilizálási eljárást előnyösen staril körülmények között, például aszeptikus előállítási eljárásokkal vagy besugárzással hajtjuk végre. A gyógyászati hatóanyagokat tartalmazó oldatok aszeptikus előállítása, a fiolákba történő aszeptikus töltés és az aszpatikus körülmények között végzett liofilizálási eljárások az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.

Az így előállított liofilizált kompozíció nedvességtartalma a liofilizált kompozíció össztömegére vonatkoztatva legfeljebb 3 tömeg%. Adott esetben azonban a liofilizálásit követően beiktathatunk egy párásítási lépést is, amelynek során atmoszferikus nyomáson vagy a fentiekben említett csökkentett nyomás alatt steril vízgőzt vezetünk a liofilizációs kamrába. Ha a párásítási lépést csökkentett nyomás alatt hajtjuk végre, a vízgőz bevezetése természetesen megváltoztathatja a nyomást; ezekben az esetekben a nyomásváltozásokat folyamatosan nyomon követjük és szükséges esetben a szakterületen jól ismert módszerekkel a megfelelő értékre beállítjuk a nyomást. Attól függően, hogy a párásítási lépést atmoszferikus nyomáson vagy csökkentett nyomás alatt végezzük, a párásítási lépés körűibe-

lül 4-8 óra alatt válik teljessé.

A párásitási lépés alkalmazásával kapott liofilizált kompozíciókat a továbbiakban hidratált liofilizátumoknak nevezzük. A hidratált liofilizátumok 0,1-5 tömeg% vizet tartalmazhatnak.

A találmány szerinti liofilizált kompozíciókat egyadagos tárolóedények helyezhetjük el. Az egyadagos tároló formák bármilyen alkalmas méretűek lehetnek. Az alkalmas méret olyan méreteket jelöl, amelyek elegendő térfogatúak annak az oldatnak a számára, ami a liofilizált kompozíció rekonstituálásához szükséges. Ezeknek a dózisformáknak az előállításához bármilyen alkalmas tárolóedényt felhasználhatunk. Az alkalmas jelző ebben az esetben minden olyan tárolóedényre vonatkozik, amely felhasználható az aszeptikus töltési eljárásokhoz, továbbá amely alkalmas a steril környezet fenntartására, valamint amely nem lép reakcióba a liofilizált kompozícióval. Az előnyös tárolóedények üvegből, például I. típusú üvegből készülnek, a kialakításuk alkalmas arra, hogy dugóval, például steril gumidugóval hermetikusan lezárhatók legyenek. Az előnyös dugók olyanok, amik lehetőséget nyújtanak arra, hogy a liofilizált kompozíció oldószerét, például az injekciós vizet bevezessük a tárolóedény tartalmához.

A találmány szerinti liofilizált kompozíciót 2-30 °C között 24-36 hónapon keresztül stabilan tárolhatjuk. Az ennyi időn keresztül tárolt liofilizált kompozíciók semmilyen bomlásra utaló jelet nem mutatnak, és oldhatósági karakterisztikájuk is változatlan marad.

Amennyiben egy epotilon forma parenteralis, például intra16 ···» · ^Λ Λ.- V vénás beadására van szükség, a liofilizált kompozíciót rekonstruálhatjuk, előnyösen közvetlenül a beadás előtt.

A rekonstitúció során a liofilizált kompozíciót aszeptikus körülmények között feloldjuk vízben vagy valamely fentiekben ismertetett egyéb gyógyászatilag elfogadható oldószerben, például fizológiás nátrium-klodid-oldatban, egy gyógyászatilag elfogadható alkohol, például etanol, propilénglikol, polietilénglikol, például polietilénglikol 300 stb. vizes oldatában, illetve egyéb steril injektálható oldószerben. Az egydózisú tároló formát a parenteralis beadáshoz szükséges epotilon-koncentrációnak, például epotilon A koncentrációnak vagy ep B koncentrációnak megfelelő mennyiségű oldószerrel töltjük fel. Az ilyen rekonstituált liofilizált kompozíciót előnyösen az előállítást követően azonnal vagy rövid időn belül, például 6 órán belül felhasználjuk.

A parenteralis, például intravénás beadásra alkalmas formában lévő találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, például az infúziós koncentrátum hígításával előállított infúziós oldatokat vagy a rekonstituált liofilizált kompozíciókat (a továbbiakban: a találmány szerinti hígított készítmények) bármilyen olyan, hagyományos tárolóedénybe tölthetjük, amelyek az említett gyógyszerkészítményekkel nem lépnek reakcióba. A fentiekben említett üvegtípusokból készült üvegedények alkalmasak erre a célra, de előnyösen műanyag tárolóedényeket, például műanyag infúziós zacskókat alkalmazunk.

A műanyag tárolóedények elsősorban hőre lágyuló polimerekből készített tárolóedények. A műanyagok továbi adalékokat, például lágyítókat, töltőanyagokat, antioxidánsokat, antisztatikumokat és a szakterületen szokásosan alkalmazott egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti hígított készítményekkel történő felhasználásra alkalmas műanyagoknak ellenállónak kell lenniük a hősterilizáláshoz szükséges magasabb hőmérsékletekkel szemben. Előnyösek azok a műanyag infúziós zacskók, amelyek a szakterületen ismert PVC műanyagokból készülnek.

A tárolóedény méretét tág határok között változtathatjuk. A tartályméret kiválasztásakot figyelembe kell venni az epotilon oldhatóságát az adott oldószerben, az egyszerű kezelhetőséget, valamint a tartály tárolását. Előnyösen olyan tárolóedényeket használunk, amelyek körülbelül 200-1000 ml, például 250-1000 ml találmány szerinti hígított készítmény befogadására alkalmasak.

A találmány szerinti hígított készítmények előnyösen sterilek. A sterilezést egyszerűen végrehajthatjuk például besugárzással vagy a hígított készítmény steril szűrő membránokon történő átszűrésével. A folyadék formájú kompozíciók aszeptikus előállítása, a fiolák aszeptikus töltése és/vagy a parenteralis felhasználáshoz az alkalmas hígítókkal aszeptikus körülmények között végzett folyadékelegyítés az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert.

A találmány szerinti hígított készítményeket rosszindulatú proliferatív rendellenességek, például a WO 93/10121. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a 4 138 042.

számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban ismer tetett indikációk és állapotok kezelésére és megelőzésére alkalmazzuk. Közelebbről a találmány szerinti hígított készítményeket a következő rendellenességek kezelésére alkalmazzuk: tumoros betegségek, például melanoma, petefészekrák, hasnyálmirigyrák, neuroblastoma, feji és nyaki rák, hólyagrák, veserák, agytumor, gyomorrák, különösen coloractalis rák, prosztatarák, emlőrák, tüdőrák (különösen nem-kissejtes tüdőrák), vagy epithelialis, főleg epidermoidalis rák, például méhnyakrák. Ezenkívül a találmány szerinti hígított készítmények előnyösen alkalmazhatók olyan állapotok kezelésére is, amelyekben hasonló módon Paclitaxel -t használnak. Bizonyos tumorok esetén az epo® tilonok még előnyösebb hatást fejtenek ki, mint a Paclitaxel . Bizonyos tumorok esetén, például a tüdőrákok bizonyos típusai esetén, így az A549 tüdőrák esetében az epotilon B még előnyö® sebb hatást fejt ki, mint a Paclitaxel .

A találmány szerinti hígított készítményeket általában olyan mennyiségben adjuk be, amely gyógyászatilag hatásos azokkal a proliferatív betegségekkel szemben, amik epotilonokkal, például epotilon A-val és/vagy epotilon B-vel, különösen epotilon B-vel kezelhető. Az ilyen proliferatív betegségek körébe tartozik bármely fentiekben említett proliferatív betegség, különösen a tumorbetegségek, ahol egy gyógyászatilag hatáso menynyiségre adott válasz előnyösen magának a proliierációnak a mérséklődésében, például csökken mértékű tumornövekedésben vagy (még előnyösebben) akár a tumor regressziójában, illetve (legelőnyösebben) a tumor eltűnésében fejeződik ki. A pontos menynyiség és a kezelés időtartama — egyebek mellett — például a következő tényezőktől függ: az epotilon, például az epotilon A, az epotilon B vagy a kettőből álló keverék jellege, a konkrét tumorra jellemző, rosszindulatúan proliferálódó sejtek adott típusa, az állapot súlyossága, a beadás sebessége, valamint a beteg általános egészségi állapota, továbbá a kezelésre adott válasz.

A parenteralis, például intravénás beadásra alkalmas formában lévő találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, például az infúziós koncentrátum hígításával előállított infúziós oldatokat vagy a rekonstituált liofilizált kompozíciókat a ezen a területen jártas szakember számára jól ismert más tumorkezelésekkel is kombinálhatjuk, amilyen például a sugárkezelés, illetve a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket egy legalább egy további terápiás szert is magában foglaló kombinációs terápia részeként is beadhatjuk. A hatóanyag-kombinációk esetén a hatóanyagokat beadhatjuk egyidejűleg vagy egymást követően, ahol a hatóanyagok egyikét adjuk be először. A kombinációs kezelés hatóanyagainak dózisa függ az egyes hatóanyagok hatékonyságától és hatáshelyétől, valamint a kombinációs terápia esetén alkalmazott hatóanyagok közötti szinergetikus hatásoktól is.

Az egyéb kemoterápiás szerek körébe különösen azok a kemoterápiás szerek tartoznak, amelyeket felhasználnak vagy felhasználhatnak tumoros betegségek kezelésére, például a következő osztályokba tartozó kemoterápiás szerek:

(A) alkilezőszerek, például térhálósító kemoterápiás szerek, előnyösen bisz-alkilező szerek;

(B) tumorellenes antibiotikumok, előnyösen doxorubicin (Adria. ® _ , ®.

mycin , Rubex );

(C) antimetabolitok;

(D) növényi alkaloidok;

(E) hromonális szerek és antagonisták;

(F) biológiai válasz módosítók, előnyösen limfokinek vagy interferonok;

(G) protein tirozin-kinázok és/vagy szerin/treonin-kinázok inhibitorai;

(H) antiszenz oligonukleotidok vagy oligonukleotid-származékok; vagy (I) különféle szerek vagy más, illetve ismeretlen hatásmechanizmusú szerek, előnyösen a Taxán osztályba tartozó sze® rek, meg előnyösebben Taxotere vagy legelőnyösebben pak® litaxel (Taxol ).

A találmány szerinti hígított készítmények tehát felhasználhatók egyetlen rákellenes készítményekként, vagy a különféle tumorok kombinációs kezelésének részeként.

A találmány szerinti hígított készítmények alkalmazhatóságát standard klinikai próbákban vizsgálhatjuk, amelyek során 2 például egy 75 kg testtömegű emlősnek, például egy 1,73 m testfelületű felnőtt embernek hetenkénti dózisban körülbelül 2 2

0,1-6 mg/m dózist, vagy háromhetes kezelésben 0,3-18 mg/m epotilont adunk, illetve a vizsgálatokat satndard állatmodellekben is végrehajthatjuk. Például egy egydózisos kezelés tumorellenes hatását humán petefészekrák SKOV3 modellben, valamint U373 glioma modellben vizsgálhatjuk.

A találmány szerinti hígított készítmény formájában beadott epotilon fokozott biológiai hasznosíthatóságát figyelhetjük meg standard állatmodellekben és klinikai vizsgálatokban, például a fentiekben említett tesztekben. A beadnadó epotilon és a beadandó gyógyszerkészítmény pontos mennyisége természetesen számos tényezőtől függ, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: a kezelendő állapot, a konkrét epotilon, a kezelés kívánt időtartama, valamint az epotilon beadásának a sebessége. Például az epotilon kívánt mennyiségét és a beadás sebességét ismert in vivo és in vitro módszerek, például a fentiekben ismertetett módszerek alapján határozhatjuk meg, amelyek során azt vizsgáljuk, hogy a terápiás hatáshoz milyen hosszan marad meg egy adott epotilon-koncentráció a vérplazmában .

A találmány szerinti hígított készítményeket intravénásán 2 egyszerűen beadhatjuk, amelynek során körülbelül 0,1-100 mg/m , 2 például 0,2-100 mg/m epotilon A dózist, illetve körülbelül 2 2

0,1-50 mg/m , például 0,2-50 mg/m epotilon B dózist alkalma2 zunk. Egyhetes kezelés esetén a dózis alkalmasan 0,1-6 mg/m , előnyösen 0,1-5 mg/m , még előnyösebben 0,1-3 mg/m , még ennél 22 is előnyösebben 0,1-1,7 mg/m , legelőnyösebben 0,1-1 mg/m ; há2 romhetes kezelés esetén a dózis alkalmasan 0,3-18 mg/m , elő22 nyösen 0,3-15 mg/m , még előnyösebben 0,3-12 mg/m , még ennél is előnyösebben 0,3-7,5 mg/m , legelőnyösebben 1,0-3,0 mg/m . Ezt a dózist egy humán betegnek intravénás úton alkalmasan 2-180 perc alatt, előnyösen 2-120 perc alatt, még előnyösebben 5-30 perc alatt, legelőnyösebben 10-30 perc alatt, például 30 perc alatt adjuk be.

A koncentrációt és a dóziserősséget előnyösen körülbelül 0,5-15 mg/nap, még előnyösebben 1-10 mg/nap, még. ennél is előnyösebben 2-8 mg/nap hatásos dózissal érhetjük el. Az intravénás beadással kapott dózis és a vérkoncentráció pontos meghatározását ismert in vivo és in vitro módszerekkel határozhatjuk meg.

A találmánynak egy ismét további tárgya eljárás epotilon beadására egy epotilon kezelést igénylő alanynak, amelynek során parenteralis úton beadunk egy találmány szerinti hígított készítményt egy ilyen kezelést igénylő alanynak. Közelebbről egy epotilon beadási eljárása során (a) egy találmány szerinti gyógyszerkészítményt, például egy infúziós koncentrátum vagy liofilizált kompozíció formájában lévő találmány szerinti gyógyszerkészítményt meghígítunk egy vizes közeggel, és így egy parenteralis, például intravénás beadásra alkalmas oldatot állítunk elő, és (b) az így nyert oldatot beadjuk az alanynak.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy alkalmazása parenteralis beadásra alkalmas gyógyszerek előállítására.

A találmányt a következőkben példákkal illusztráljuk. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák. Amennyiben másképpen nem jelöljük, valamennyi százalékos érték tömegszázalékra (tömeg%) vonatkozik. A gyógyszerkészítmények komponenseinek a részletesebb leírása például a következő helyen található meg: Fiedler, Η. P., Lexikon dér Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 1996 (negyedik átdolgozott és kibővített kiadás).

PÉLDÁK

1. példa

Epotilont (15 mg epotilon B-t vagy 50 mg epotilon A-t) feloldunk 1,0 ml 98-100 %-os propilénglikolban. Az oldatot egy 0,22 pm pórusméretű szűrőn átszűrve sterilezzük, majd 1 ml-es ampullákba töltjük. A megtöltött ampullákat táorljuk és szállítjuk. A megtöltött ampullák 2-8 °C hőmérsékleten legalább 12 hónapon át stabilak. Az intravénás beadás előtt egy ampulla tartalmát hozzáadjuk 250-1000 ml 5 tömeg%-os injekciós vizes glükózoldathoz. Az így előállított intravénás oldat szobahőmérsékleten 8 órán keresztül stabil marad.

2-7. példa

Az 1. példa szerinti kísérletet megismételjük abszolút alkohol oldószerrel és vizes etanolos oldószerrendszerrel, valamint különféle polietilénglikol oldószerrendszerekkel (1. táblázat) .

1. táblázat

Példa	Oldószerrendszer
2.	absz. etanol
3.	polietilénglikol 300
4.	polietilénglikol 400
5.	50-100 % etanol

1. táblázat (folytatás)

Példa	Oldószerrendszer
6.	polietilénglikol 300: 90-100 %
7.	polietilénglikol 400: 90-100 %

A 2-7. példákban nyert infúziós oldatok mindegyike szoba hőmérsékleten 8 órán keresztül stabil marad.

8. példa

A különféle oldószerrendszerek esetén megfigyelt oldhatósági adatokat a 2. táblázatban foglaljuk össze. Amennyiben másképpen nem jelöljük, valamennyi oldhatósági adat 22 °C hőmérsékletre vonatkozik.

2. táblázat

Az epotilon B oldhatósága különböző oldószárrendszerekben

Oldószer/oldószerrendszer	Oldhatóság [g/ml] ± 10 %
H2O (pH 6,0)	0,16 (0,19, 4 °C)
foszfátpuffér pH 7,4	0,16 (0,19, 4 °C)
H2O, 0,9 % glükóz	0,16
H2O, 5 % glükóz	0,16
H2O, 15 % glicerin	0,19
H20 5 % poloxamer 188	0,23

2. táblázat (folytatás)

Oldószer/oldószerrendszer	Oldhatóság [g/ml] ± 10 %
EtOH/H2O (tf/tf)
100/0	> 50
50/50	27
30/70	4,1
20/80	1,3
10/90	1,1
PEG 300/H20 (tf/tf)
100/0	12
50/50	10
70/30)	2,5
PEG 400/H20 (tf/tf)
100/0	30
50/50	11
70/30)	2,3
propilénglikol/H20 (tf/tf)
100/0	26
70/30	10,4
50/50	1, 6

Neutrális pH-η az epotilon vízoldhatósága körülbelül 160 mg/1, és ez az érték szignifikánsan nagyobb, mint a polietilénglikol/viz, propilénglikol/víz vagy etanol/víz keverékek esetén nyert érték. Az összehasonlításhoz közöljük, hogy a korábbi beszámolók szerint az epotilon A vízoldhatósága 940 mg/1, illetve epotilon A és B keverékek esetén 700 mg/1.

9. példa

Eltérő hőmérsékleten meghatározzuk az epotilon B-t külön böző koncentrációkban tartalmazó, vizes, illetve nemvizes polietilénglikol infúziós koncentrátumok stabilitását. Általában úgy járunk el, hogy ismert mennyiségű epotilon B-t feloldunk a különféle oldószerrendszerek 1,0-1,0 ml-ében, az oldatok steril szűrésnek vetjük alá, majd szürke gumidugóval és szürke lepattintható kupakkal ellátott 1 ml-es fehérüveg fiolákba töltjük. A 3. táblázatban ismertetjük a héthónapos időtartam alatt képződött bomlástermékek mennyiségét. A stanilitást úgy elemezzük, hogy minden egyes infúziós koncentrátumban az idő és a hőmérséklet függvényében meghatározzuk a bomlástermék-képződést. Az egyes mintákat HPLC-vel analizáljuk, ahol a mintát a koncentrátum vizes közeggel végzett hígításával készítjük elő. Három hónapos, 2-8 °C hőmérsékleten végzett tárolás után valamennyi infúziós koncentrátum stabilitása hasonló. Magasabb hőmérsékleteken, például 25 °C-on végzett tárolás esetén a polietilénglikolt tartalmazó nemvizes oldószerrendszerek általában nagyobb stabilitást mutatnak, mint a polietilénglikolt tartalmazó vizes oldószerrendszerek.

3. táblázat

Bomlástermékek részaránya vizes, illetve nemvizes polietilénglikol-tartalmú infúziós koncentrátumokban

Oldószerrendszer	Dózis	Idő	2-8 °C	25 °C
PEG 400	1 mg/ml	3 hónap	< 0,1	0,2
PEG 400/viz 90:10 (tömegarány)	1 mg/ml	3 hónap	< 0,1	0,4
PEG 300	1 mg/ml	3 hónap	< 0,1	-
PEG 300/viz 90:10 (tömegarány)	15 mg/ml	7 hónap	< 0,1	1,0
etanol/viz 59:41 (tömegarány)	5 mg/ml	kezdeti 1 hónap 5 hónap	< 0,1 0,3 0,3

10. példa ml vizes oldat előállításához feloldunk 5,0 mg epotilon B-t és 1500 mg mannitot injekciós vízben. Az oldatot 0,22 pm pórusméretű membránszűrőn sterilezzük, majd aszeptikus körülmények között üvegfiolába töltjük, végül aszeptikusán záró steril dugót mellékelünk a fiolához. A fiola kész a szárítási eljáráshoz. A megtöltött fiolát ezt követően egy liofilizáló kamrába helyezzük, majd körülbelül -40 °C-re hűtjük. A liofilizátor kondenzátorát körülbelül -60 °C-ra hűtjük, majd a kamra nyomását körülbelül 0,0133 Pa (0,1 millitorr) értékre csökkentjük. A szárítási folyamat megindításához a kamra hőmérsékletét körülbelül 20 °C-ra állítjuk be. Körülbelül 20 órás szárítás után a kamranyomást körülbelül 0,0266 Pa (0,2 militorr) értékre növel jük, majd a szárítási folyamatot befejezzük. A kamra nyomását steril levegő vagy nitrogén aszeptikus bevezetésével fokozatosan atmoszferikus nyomásra növeljük. A dugót aszeptikus körülmények között a helyére illesztve hermetikusan lezárjuk a steril fiolát.A lezárt fiola az epotilon B egydózisú tárolóedénye, amiben az epotilon B-t röviddel a felhasználás előtt 25 ml injekciós vízzel rekonstituáljuk. A dózist intravénás úton adjuk be.

A liofilezett termék rendelkezik a találmány szerinti liofilizált kompozíciók kívánt tulajdonságaival.

10-14. példa

Liofilezett termékek előállításához a 10. példa szerinti eljárásban a 4. táblázatban felsorolt komponenseket alkalmazzuk.

4. táblázat

Példa	Epotilon B mg	(Hidroxi-propil)-βciklodextrin / mg	Injekciós viz ml
11.	5, 0	400	4,2-ig
12.	5, 0	500	5,0-ig
13.	5, 0	420	4,2-ig
14.	5, 0	420	8,5-ig

A 11-14. példa szerinti liofilezett termékek rendelkeznek a találmány szerinti liofilizált kompozíciók kívánt tulajdonságaival .

Claims (21)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Gyógyszerkészítmény infúziós koncentrátum formájában, amely egy epotilont és egy gyógyászatilag elfogadható szerves oldószert tartalmaz.
2. 2. Gyógyszerkészítmény, amely egy epotilont és egy gyógyászatilag elfogadható szerves oldószert tartalmaz 10 vagy nagyobb HLB értékű felületaktív anyag, például egy poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származék nélkül.
3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely egy epotilont és egy olyan, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószert tartalmaz, amelyet (i) alkoholok, vagy (ii) W-alkil-pirrolidonok közül választunk ki.
4. 4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer polietilénglikol.
5. 5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely az előbbieken kívül hozzáadott vizet is tartalmaz .
6. 6. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben víz legfeljebb 45 tömeg/térfogat% mennyiségben van jelen.
7. 7. Egy 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben víz legfeljebb 0,5 tömeg/térfogat% mennyiségben van jelen.
8. 8. Egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az epotilon 1-5 mg/ml koncentrációban van jelen.
9. 9. Infúziós oldat, amely egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítményt és egy gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz.
10. 10. Liofilizált kompozíció, amely (i) egy epotilont és (ii) mannitot vagy egy ciklodextrint tartalmaz.
11. 11. Liofilizált kompozíció, amely egy epotilont és (hidroxi-propil)-β-ciklodextrint tartalmaz.
12. 12. Egy 10. vagy 11. igénypont szerinti liofilizált kompozíció, amelyben az epotilon a teljes szilárdanyag-tartalom 0,1-1,5 tömeg%-át alkotja.
13. 13. Egy 10. vagy 11. igénypont szerinti liofilizált kompozíció, amelyben az epotilon a teljes szilárdanyag-tartalom 0,1-1,5 tömeg%-át, és egy ciklodextrin a teljes szilárdanyag-tartalom 90-99 tömeg%-át alkotja.
14. 14. Rekonstituált liofilezett kompozíció, amely egy gyógyászatilag elfogadható oldószerben egy 10-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt tartalmaz.
15. 15. Eljárás egy epotilon beadására egy alanynak, azzal jellemezve, hogy (a) az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt egy vizes közeggel meghígítva előállítunk egy infúziós oldatot, és (b) az infúziós oldatot intravénásán beadjuk az alanynak.
16. 16. Eljárás egy epotilon beadására egy alanynak, azzal jellemezve, hogy (a) a 10-13. igénypontok bármelyike szerinti liofilizált kompozíciót egy vizes közeggel rekonstituálva előállítunk egy oldatot, és (b) az oldatot intravénásán beadjuk az alanynak.
17. 17. Eljárás egy epotilon beadására egy epotilon kezelést igénylő alanynak, azzal jellemezve, hogy parenteralis úton beadunk egy 9. igénypont szerinti infúziós oldatot egy ilyen kezelést igénylő alanynak.
18. 18. Éljárás egy epotilon beadására egy epotilon kezelést igénylő alanynak, azzal jellemezve, hogy parenteralis úton beadunk egy 14. igénypont rekonstituált liofilezett kompozíciót egy ilyen kezelést igénylő alanynak.
19. 19. Egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása parenteralis beadásra alkalmas gyógyszer előállítására.
20. 20. Egy 10-13. igénypontok bármelyike szerinti liofilizált kompozíció alkalmazása parenteralis beadásra alkalmas gyógyszer előállítására.
21. 21. Egy 1-10. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely nem tartalmaz 10 vagy ennél nagyobb HLB értékű felületaktív anyagot.

    A meghatalmazott:

    Parragh Gáborne dr. szabadalmi ügyvive az S.B.G. & K. Nemzetközi

    Szabadalmi Iroda tagja

    H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323