SK10152000A3 - Aromatické amidy, ich postup prípravy a ich použitie ako liečiv - Google Patents
Aromatické amidy, ich postup prípravy a ich použitie ako liečiv Download PDFInfo
- Publication number
- SK10152000A3 SK10152000A3 SK1015-2000A SK10152000A SK10152000A3 SK 10152000 A3 SK10152000 A3 SK 10152000A3 SK 10152000 A SK10152000 A SK 10152000A SK 10152000 A3 SK10152000 A3 SK 10152000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compounds
- group
- product
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 title description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 82
- -1 alkynyl radical Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- 239000000047 product Substances 0.000 description 224
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 137
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 22
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ONCC#C FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 5
- GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NOCC#C GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 4
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylidene Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBFFIRJAKLLMJD-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(methoxyiminomethyl)-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C=NOC)=C(OCC=C)C2=C1 NBFFIRJAKLLMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N (3r,4s,5r)-5-methoxy-6,6-dimethyloxane-2,3,4-triol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)OC1(C)C JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N 0.000 description 1
- KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-7-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(O)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDUDPKSMZYCTM-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-8-methyl-7-(oxan-2-yl)chromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(C3OCCCC3)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YMDUDPKSMZYCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSGVAOVVPTBQG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound O=C1OC=2C(C)=CC=CC=2C(O)=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 CKSGVAOVVPTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTGXRICOTZSFY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)OC2=C1C=CC=C2C SWTGXRICOTZSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N C(C)[SiH](CC)CC.Cl Chemical compound C(C)[SiH](CC)CC.Cl JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220567851 Thioredoxin domain-containing protein 11_D1AD_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- IFCMUYKWZSCFLB-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;nitrobenzene Chemical compound OC(Cl)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 IFCMUYKWZSCFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AQJJLMWCJZTTOE-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;o-prop-2-ynylhydroxylamine Chemical compound ClO.NOCC#C AQJJLMWCJZTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical class ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical group C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound [CH]1OC=CC=C1 PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových aromatických amidov, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiva.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vzorca I:
vynálezu sú zlúčeniny všeobecného
- Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu N-Nalk^ alebo NOalk2; kde alkj a alk2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, arylovou skupinou prípadne substituovanou jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viac skupín ·· ·· » · · « • ·· ·· • · · · · · ···· ·· ·· ···· kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo
Ra a Rb tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, síry alebo dusíka,
X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú skupinu, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viacerými voľnými alebo esterifikovanými OH, CN, N02,
Ra /
kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo
Ra a Rb tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, síry alebo dusíka, alebo X znamená alkoxyskupinu alebo skupinu -C(=O)-NORe kde R® znamená alky1kovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo X znamená NRcRd skupinu, kde Rc a Rd sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry, ·· ·· • ··
- Z znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo voľnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú OH skupinu,
- R2 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
- R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo atóm halogénu,
- R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka,
- R1 znamená atóm vodíka, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, CN skupinu alebo arylovú skupinu obsahujúcu do 14 atómov uhlíka,
- Rb znamená atóm vodíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka,
- buď R6 znamená alkylovú alebo CH2-0-alkylovú skupinu, kde alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka,
- R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka,
- alebo R6 a R7 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, kruh, obsahujúci do 8 atómov uhlíka, rovnako soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ majú zlúčeniny všeobecného vzorca I bázickú funkciu.
Ako príklady solí tu môžu byť uvedené soli tvorené s nasledujúcimi kyselinami: kyselinou octovou, propiónovou, trifluóroctovou, maleínovou, vínnou, metánsulfónovou, benzénsulf ónovou, paratoluénsulfónovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a najmä stearovou, etyljantárovou alebo laurylsulfónovou kyselinou.
V definíciách substituentov:
- alkyl, alkenyl alebo alkinylová skupina je výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-buty1, izobutyl, terc.-butyl, decyl alebo dodecyl, vinyl, alyl, etinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexylová skupina, • · ·· ···· ···· ··
- halogén je výhodne atóm fluóru alebo chlóru alebo brómu,
- arylová skupina je výhodne fenylová skupina,
- heterocyklická skupina je výhodne pyrolyl, pyrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, > chinuklidiny1, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tiazolyl, azetidinyl • a aziridinylová skupina.
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená atóm kyslíka, ty, kde Y znamená skupinu NO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje do 4 atómov uhlíka, napríklad kde Y znamená skupinu NOC2H5.
Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde X znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka, najmä skupina CH alebo tiež zlúčeniny, kde X znamená NH2 skupinu alebo tie, kde X znamená sku pinu
-NH(CH2)2-N J
Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 znamená skupinu
HCsc-CH2tie, kde R znamená atóm vodíka alebo takisto tie, kde R3 zna mená metylovú skupinu alebo tie, kde Z znamená atóm vodíka alebo tie, kde R2 znamená atóm vodíka alebo tie, kde R5 znamená skupinu OCH3 alebo tie, kde R6 znamená metylovú skupinu alebo takisto tie, kde R7 znamená metylovú skupinu, tie, kde R7 znamená etylovú skupinu, tie, kde R6 a R7 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie cyklopentylovú skupinu.
·· ·· »· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · ·«· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu tiež patria zlúčeniny uvedené ďalej v experimentálnej časti a najmä zlúčeniny 1, 2, 3, 4, 5 a 9.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú veľmi dobré antibiotické pôsobenie na baktérie gram-pozitívne, ako sú stafylokoky, streptokoky, pneumokoky, enterokoky, listérie a na anaeróbne baktérie.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné preto používať ako liečivá pri ošetrovaní infekcií spôsobených najmä stafylokokmi, ako sú stafylokokové septikémie, malígna stafylokokia obličaje alebo kože, hnisavé kožné ochorenie, septické alebo hnisavé rany, furunkle, antrax, flegmóny, ruže a akné, stafylokokové ochorenia ako akútne angíny pôvodné alebo pochrípkové, bronchopneumónia, zápaly pľúc, zápaly ucha, spála, sinusitída, pľúcne ochorenia ako pneumónia, hnisavý zápal pľúc, bronchitída a diftéria. Prostriedky podľa vynálezu pôsobia rovnako proti infekciám spôsobeným choroboplodnými zárodkami, ako je Haemophilus chrípky.
Vynález sa preto týka zlúčenín všeobecného vzorca I ako liečiv. Vynález sa osobitne týka výhodných, ďalej uvedených zlúčenín ako liečiv.
Vynález sa týka takisto farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich ako účinnú látku aspoň jedno z ďalej menovaných liečiv.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať bukálne, rektálne, parenterálnou cestou alebo lokálnou cestou ako topická aplikácia na kožu a mukózne membrány, prednosť sa však dáva bukálnemu podaniu alebo podaniu injekčnou cestou.
Prostriedky môžu byť pevné alebo tekuté a podávajú sa vo forme bežne používanej vo farmácii pre humánnu medicínu, ako ·· ··
,.·.9 • · · ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· · sú napríklad jednoduché pilulky alebo dražé, želatínové kapsuly, granuly, čapíky, injekčné prostriedky, masti, krémy, gély; pripravujú sa obvyklými spôsobmi. Účinné látky môžu byť začlenené do obvykle používaných excipientov farmaceutických p prostriedkov, ako sú mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné nosiče, « tuky rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, deriváty parafínu, glykoly a rôzne namáčacie, dispergačné alebo emulzifikačné a konzervačné činidlá.
Zlúčeniny môžu takisto byť vo forme prášku určeného na rozpustenie vo vhodnom nosiči, napríklad v sterilnej vode.
Podávaná dávka sa mení podlá ošetrovaného prípadu, spôsobu podania a podlá uvažovaného produktu. Môže napríklad byť 500 mg až 3000 mg na deň pri orálnom alebo injekčnom podaní pre dospelého jedinca pri použití výhodných produktov.
Predmetom vynálezu je takisto spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že zlúčenina všeobecného vzorca II
kde skupiny R2, R3, Z, R5, R6 a R7 majú význam uvedený hore,
OW znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a W' znamená alkyl alebo O-alkyl obsahujúci do 4 atómov uhlíka, sa podrobí
- pôsobeniu činidlom, ktoré je schopné zaviesť skupinu ·· ·· ·* t· • ·· · · ·· · • ·· · · · • · · · · · ···· ·· ·· ····
O R
II I ,
C - N - OR1 alebo sériám postupov schopných zaviesť skupinu o R
II I
C - N - OR1
R a R1 majú význam uvedený hore,
- pôsobeniu činidlom schopným uvolňovat hydroxylovú skupinu zo skupiny OW,
- prípadne pôsobeniu činidlom schopným nahradiť W skupinou X, ktorá je iná ako alkyl alebo O-alkyl,
- prípadne pôsobeniu činidlom schopným zaviesť skupinu Y, ktorá je iná ako kyslík,
- prípadne pôsobeniu činidla tvoriaceho sol.
Produkt všeobecného vzorca II použitý ako východiskové materiály postupu podlá vynálezu sú nové zlúčeniny, pričom príprava určitých produktov všeobecného vzorca II je uvedená d’alej v experimentálnej časti.
Ďalšie produkty všeobecného vzorca II môžu byt pripravené analogickými postupmi opísanými v experimentálnej časti.
Výhodnejšie zlúčeniny podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sú opísané v experimentálnej časti.
Vo výhodnom rozpracovaní: zavedenie skupiny
O R
II I 1
C - N - OR1 sa vykoná v niekoľkých stupňoch, najskôr sa pôsobí substituovaným alebo nesubstituovaným fenylchlórformiátom, potom sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R^ONHR, kde R1 a R majú význam uvedený hore, r OH skupina sa blokuje vo forme tetrahydropyránu, vykoná sa hydrolýza kyslou hydrolýzou, napríklad pôso• bením paratoluénsulfónovej kyseliny, prípadne sa vykoná konverzia skupiny W' na skupinu
X a konverzia skupiny Y sa uskutoční podľa štandardného postupu. Pre skupinu X je to najmä pôsobenie amínu.
·· .
·*·
Predmetom vynálezu je tiež postup, ktorý je charakterizovaný tým, že produkt všeobecného vzorca II sa pripraví tak, že sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde R5, R6 a R7 majú význam uvedený hore, na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
(IV) kde R2, R3 a Z majú význam uvedený hore a potom nasleduje pôsobenie chrániacim činidlom voľnej hydroxylovej skupiny.
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca III sú nové a sú predmetom predkladaného vynálezu, menovito
Nasledujúce príklady ilustrujú bližšie vynález. Tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
Etyl 7-[ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alf a-L-lyxo-hexopyranozyl )oxy] -4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxylát
Stupeň A:
Etyl 7—[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-o-metyl-alfa-L-lyxo-hexopyranozyl)oxy]-8-metyl-2-oxo-4- (f enylmetoxy) -2H-l-benzopyrán-3-karboxylát
Roztok obsahujúci 80 g etyl 7-hydroxy-8-metyl-2-oxo-4(fenylmetoxy)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylátu v 1200 ml metylénchloridu sa mieša pod atmosférou argónu. Potom sa pridá pri teplote 0*C 52,07 g 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-lyxo-hexo·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · · • · · ··· · · ! ···· ·· ·· ···· ·· · pyranózy a 71,22 g trifenylfosfínu. Potom sa zavedie pri O’C 54,78 ml diizopropylazokarboxylátu. Po jednej hodine reakcie pri teplote okolia sa pridá 34 g trifenylfosfínu a 25,6 ml diizopropylazokarboxylátu. Miešanie pokračuje počas 16 hodín pri teplote okolia a nasleduje odparenie na jednu polovinu objemu a filtrácia suspenzie a eluovanie zmesou toluén/izopropylalkohol (95:5). Ako náhle produkt začína prechádzať, použije sa 6% izopropylalkohol. Po zmydelnení v 700 ml zmesi hexán/etylacetát (4:1) sa získa 64,4 g žiadaného produktu, ktorý sa použije v ďalšom stupni.
Stupeň B:
Etyl 7-[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-(trietylsilyl)alfa-L-lyxo-hexopyranozyl)oxy]-8-metyl-2-oxo-4-(fenylmetoxy)-2H-1-ben zopyrán-3-karboxylát g roztoku zo stupňa A v 500 ml metylénchloridu sa mieša pod argónom pri teplote okolia. Potom sa pridá 42 ml diizopropyletylamínu a 9,66 g imidazolu. Roztok sa mieša 15 minút ochladený na 0eC, po kvapkách sa pridá počas 30 minút 20,64 ml trietylchlórsilánu a miešanie pokračuje počas 2 hodín pri teplote O’C. Reakčná zmes sa vleje do molárneho roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Nasleduje extrakcia s metylénchloridom, sušenie a odparenie do sucha. Získa sa 66,27 g produktu, ktorý sa čistí na silikagéli zmesou metylénchloridu s 0,75 % acetónu. Ako náhle je produkt takmer izolovaný, vykoná sa eluovanie s metylénchloridovým roztokom s 1 % acetónu. Po zmydelnení v zmesi hexán/etylacetát (9:1) sa získa 41,04 g žiadaného produktu.
NMR 1H (300 MHz, CDC13, ppm)
0, 73 (q, 6H), 1,04 (t, 9H), 1,04 (s, 3H),l,30 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,24 (S, 3H), 2,74 (d, J=1 Hz, pohyblivý 1H), 3,28 (d, 1H, J=9), 3,53 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J=
3,5 a 9 Hz), 4,43 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,62 (d, 1H, J=2 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz), 7,43 (m, 5H), 7,63 (d, 1H, 9 Hz).
·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
Stupeň C:
Etyl 7- [ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3-0- (trietylsilyl) -alf a-L-lyxo-hexopyranozyl) -oxy ]-8-metyl-2-oxo-4-( fenylmetoxy )-2H-l-benzopyrán-3-karboxylát
Roztok obsahujúci 40,9 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 400 ml metylénchloridu sa mieša pri teplote okolia pod argónom. Potom sa pridá niekolko kvapiek paratoluénsulfónovej kyseliny a 11,54 ml dihydropyránu. Miešanie pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 6 g uhličitanu sodného. Suspenzia sa mieša 15 minút a nasleduje zriedenie 1000 ml zmesou hexán/etylacetát (2:1) a vliatie do vody. Reakčná zmes sa dekantuje, organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparí sa do sucha. Získa sa 54,67 g produktu, ktorý sa čistí eluovaním zmesou hexán/etylacetát (4:1). Tak sa získa 36,83 g produktu.
Stupeň D:
Etyl 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexopyranozyl)-oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl - 2 -oxo- 2H-1-benzopyrán- 3 -karboxy lát g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa hydrogenuje v roztoku v 360 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 0,240 g paládia na uhlíku a nasleduje filtrácia. Katalyzátor sa premyje malým množstvom tetrahydrofuránu. 100 ml rozpúšťadla sa odparí a získaný roztok sa použije v nasledujúcom stupni.
Stupeň E:
Etyl 7 — [ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alf a-L-lyxo-hexopyranozyl ]oxy] -4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxylát
···· ···· • ·· · · · ······ · • · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
Roztok obsahujúci 15,31 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 250 ml tetrahydrofuránu sa ochladí pod argónom na O’C. Potom sa pridá po kvapkách 31 ml tetrabutylamóniumf luoridu (IM v THF). Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesou hexánetyiacetát (1:2). Pridá sa 300 ml roztoku 10% hydrogensíranu sodného, potom nasleduje dekantácia, sušenie a odparenie do sucha. Získaný surový produkt sa solubilizuje v 20 ml éteru. Reakčná zmes sa ochladí na -10°C a za miešania sa pridá 80 ml pentánu. Získaná suspenzia sa mieša pri -20'C a nasleduje filtrácia pri -16C. Získaný produkt sa premyje pentánom a suší sa. Tak sa získa 9,4 g žiadaného produktu.
Príprava 2
3- Acetyl-7-[ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alf a-L-lyxo-hexapyranozyl ] oxy ] - 4-hydroxy-8-mety 1-2H-l-benzopyran-2-on
Stupeň A:
4- (Dif enylmetoxy) -8-metyl-7- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )-2H-1-ben zopyran-2-on g 4-hydroxy-8-metyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2H-lbenzopyran-2-onu sa pridá k 250 ml bezvodého dimetylformamidu zahrievaného na 40’C a po kvapkách sa pridá roztok 58,3 g difenyldiazometánu v 250 ml dimetylformamidu. Pridávanie sa vykonáva počas 3 hodín, pričom sa teplota udržuje na 40’C. Potom sa pridá po niekolkých častiach 3 g difenyldiazometánu a miešanie pokračuje pri 40°C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa vleje do 2 1 zmesového dietyléteru. Organický roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom sódy (0,lM), vodou a slanou vodou a nasleduje odparenie do sucha. Zvyšok sa mieša v zmesi izopropyléter/hexán (1:2). Nerozpustná časť sa oddelí a suší. Tak sa získa 20,5 g žiadaného produktu.
- 13 ·· ·· t · · I • ·· ·· ·· • · · I • · ι ···· · · ·· ····
CCM CH2Cl2-ACOEt (95:5). Rf = 0,44.
Stupeň B:
4-(Dif enylmetoxy )-7-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on ml 0,9 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole sa pridá k roztoku obsahujúcemu zmes 20 g produktu zo stupňa A, 100 ml dichlórmetánu a 100 ml metanolu. Miešanie pokračuje 2 hodiny pri teplote okolia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premiestni do absolútneho etanolu a ochladí sa na 0C. Nerozpustná časť sa oddelí a premyje sa ladovým alkoholom a potom sírnym éterom a nasleduje sušenie. Získa sa 15,53 g produktu, ktorý sa prenesie do éteru, oddelí sa a suší. Tak sa získa 14,54 g žiadaného produktu.
NMR 1H (300 MHZ, CDC13, ppm)
2,31 (S, 3H), 5,62 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J= _Hz>, 7,75 (d, 1H, J= _Hz), 6,99 až 7,10 (m, _H), 7,30 až 7,42 (m, _H).
Stupeň C:
7-[ (6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl )oxy)-4-(difenylmetoxy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
Zmes 91,13 g produktu stupňa B, 58,6 g 6-deoxy-5-C-metyl4-O-metyl-L-lyxo-hexopyranózy a 80 g trifenylfosfínu v 900 ml sa ochladí na teplotu 0’C. Potom sa pridá po kvapkách 60 ml diizopropylazodikarboxylátu. Miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote okolia. Potom sa pridá 34 g trifenylfosfínu a 25 ml diizopropylazodikarboxylátu a miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa 34 g trifenylfosfínu a 25 ml diizopropylazodikarboxylátu a miešanie pokračuje 12 hodín pri teplote okolia. Potom sa vykoná koncentrácia pri zníženom tlaku. Chromatografia sa uskutoční eluovaním zmesou toluén/izopropylalkohol (95:5). Po spojení frakcií a odparení rozpúšťadiel
- 14 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· • ·· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· a rekryštalizácii z izopropyléteru sa získa 86,83 g žiadaného produktu.
NMR IH (300 MHz, CDC13, ppm)
1,13 (s, 3H), 1,37 (S, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (s, IH), 2,79 (S, IH), 3,38 (d, IH, J = 10 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,24 (m, IH), 4,28 (m, IH), 5,56 (s, IH), 5,64 (d, IH, J = 1,5 Hz), 6,35 (s, IH), 7,18 (d, IH), 7, 81 (d, IH), 7, 39 (m, 10H).
Stupeň D:
7-[[6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl) oxy]-4-(difenylmetoxy) -8-metyl-2H-l-ben zopyran-2-on
26,6 g imidazolu a 70,15 ml diizopropyletylamínu sa pridá k roztoku ochladenému na O’C, obsahujúcemu 80 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 600 ml dichlórmetánu. Po kvapkách sa pridá 33,5 ml trietylsilylchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a nasleduje premytie vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného (IM), vodou a slanou vodou, sušenie nad síranom horečnatým, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 97,58 g produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou dichlórmetán/acetón (0,8 až 1 %). Získa sa 46,5 g produktu.
NMR IH (300 MHz, CDCl3-d6, ppm)
0,60 (q, _H, J = _Hz), 0,74 (q, _H, J = _Hz), 0,97 (t, _H, J = _Hz),l,00 (t, _Hz, J = _Hz), 1,10 (S, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,74 (s, IH), 3,31 (d, IH, J =_Hz), 3,54 (s, 3H),
4,07 (m, IH), 4,29 (dd, IH, J = _Hz), 5,50 (s, IH), 5,64 (d,
IH, J = _Hz), 6,35 (s, IH), 7,28 (d, IH, J = _Hz), 7,81 (d,
IH, J = _HZ), 7, 40 (M).
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Stupeň E:
7-[ (6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3-0- (trietylsilyl) -alfa-L-lyxo-hexapyranozyl) oxy]-4-(difenylmetoxy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on ml dihydropyránu a 400 mg kyseliny p-toluénsulfónovej (PTSA) sa pridá k roztoku obsahujúcemu 67 g produktu z predchádzajúceho stupňa all dichlórmetánu. Zmes sa mieša 40 minút pri teplote okolia a pridá sa 300 mg PTSA. Po 30 minútach sa pridá 100 mg PTSA a potom ďalších 100 mg PTSA. Zmes sa mieša 20 minút a potom sa pridá jemne mletý hydrogénuhličitan sodný. Miešanie pokračuje 10 minút a reakčná zmes sa zriedi zmesou hexán/etylacetát (1:2), premyje sa vodou a slanou vodou a nasleduje sušenie, filtrácia a odparenie rozpúšťadla. Získaný produkt sa eluuje zmesou heptán/etylacetát (4:1). Tak sa získa 77,9 g žiadaného produktu.
NMR 1H (300 MHZ, DMSO-d6, ppm)
0,64 (q, _H, J = _Hz), 0,73 (q, _H, J = _Hz), 0,95 až 1,32 (_H), 2,25 (s, __H), 2,27 (s, _H), 3,30 (d, _H, J =_Hz), 3,4 (d, _H, J ® _Hz), 3,50 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,53 (s, _H), 3,54 (S, _H), 4,04 až 4,15, 4,36 (dd, _H, J = _Hz), 4,94 (l), 4,96 (1), 5,50 (sl, _H), 5,65 (bs), 6,37 (s, 1H), 7,15 (d, _H, J = _Hz), 7,19 (d, _H, J = _Hz), 7,81 (m, 1H), 7,30 až 7,44, 1,47 až 2,00.
Stupeň F:
7-[ [ 6-Deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-0-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on g produktu z predchádzajúceho stupňa sa hydrogenuje v 150 ml absolútneho etanolu v prítomnosti paládia na uhlíku ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9 (2 g, 10%). Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Získa sa 14,4 g produktu.
Stupeň G:
3-Acetyl-7-[[6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-0-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]-oxy)-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
6,52 g dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 14,37 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 150 ml dichlórmetánu. Po kvapkách sa pridá 2,72 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia pod argónom 1 hodinu a nasleduje zriedenie s 200 ml dichlórmetánu, premytie vodným roztokom dihydrogénfosforečnanu sodného, sušenie nad síranom horečnatým, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 14,9 g žiadaného produktu.
Stupeň H:
3-Acetyl-7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu sa pridá po kvapkách pri teplote 0°C k roztoku obsahujúcemu 15,2 ml produktu z predchádzajúceho stupňa v 250 ml THF. Zmes sa mieša pod argónom 48 hodín pri teplote okolia. Zmes sa potom zriedi zmesou etylacetát/voda, premyje sa vodou a slanou vodou a nasleduje sušenie, filtrácia a koncentrácia do sucha. Získa sa 13 g produktu, ktorý sa trituruje v pentáne, supernatant sa odstráni a tento postup sa opakuje nikoíkokrát. Produkt sa udržuje pri + 4°C, rozmelie sa v prítomnosti pentánu, nerozpustné časti sa odstránia, premyje sa a suší. Získa sa 6,99 g žiadaného produktu.
·· ·· · ·· ·· • · · · » · · · ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
NMR ΙΗ (300 MHZ, CDCl3-d6, ppm)
1,09 (S, 3H), 1,11 (S, 3H), 1,35 (s, 3H), 1, 36 (s, 1H), 1,50 až 1,90 (m, 8), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J = _Hz), 3,33 (d, 1H, J = _Hz), 3,63 (s, 3H), 3,64 (S, 3H), 3,54 (m), 3,97 (m), 4,07 (m), 4,20 až 4,30 (-, 2H), 4,59 (m, _H), 4, 82 (m, _H), 5,63 (bs, __H), 5,85 (bs, _H),
7,20 (d, 1H, J = _Hz), 7, 88 (m, _H).
Príklad 1
3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-mety1-4-o-mety1-a1fa-L-lyxo-hexapyranozy1]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-karboxamidu
Stupeň A:
3-(4-Nitrofenylkarbonát) etyl 7-([6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]- 4 -hydroxy- 8 -metyl - 2 -oxo- 2H- l-ben zopyr án- 3 -karbonátu g produktu z prípravy 1 sa rozpustí pod argónom v 80 ml metylénchloridu a pridá sa 2,15 g dimetylaminopyridínu a pri 0‘C 2 g 4-nitrofenylchlórformiátu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0*C. Metylénchlorid sa odparí a získa sa žiadaný produkt.
Stupeň B:
Etyl 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[[(2-propinyloxy)-amino]-karbonyl]-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)-alfa-L-lyxo-hexapyrano zy 1 ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl - 2 -oxo- 2H- l-ben zopyr an- 3 -karboxylát
1,215 g O-propargylhydroxylaminchlórhydrátu sa rozpustí v 40 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá pri teplote 0°C 0,392 g hydridu sodného (v 50% oleji) a zmes sa mieša 1 hodinu pri tejto teplote. K tejto suspenzii sa pridajú pri teplote ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· • ·· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ··
O’C 4 ml roztoku produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni v dimetylformamide a 940 mg dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0eC a nasleduje zriedenie zmesou hexán/etylacetát (1:2). Organický roztok sa premyje 400 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom sodným a odparí sa do sucha. Získa sa 7,87 g surového žiadaného produktu.
Stupeň C:
3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxamidu g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa sýti pri teplote 0’C a počas 10 minút hydroxidom amónnym a mieša sa 48 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie 100 ml zmesou hexán/etylacetát (1:1). Organický roztok sa premyje 100 ml IM dihydrogénfosforečnanu sodného, potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získajú sa 2 g žiadaného produktu.
Stupeň D:
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-karboxamidu g produktu z predchádzajúceho stupňa a 200 mg p-toluénsulfónovej kyseliny sa rozpustí v 20 ml metanolu. Zmes sa mieša 1 hodinu a nasleduje zriedenie 100 ml zmesou hexán/etylacetát (1:1), premytie nasýteným roztokom dihydrogénfosforečnanu sodného, sušenie a odparenie do sucha. Získa sa 1,6 g produktu, ktorý sa čistí elúciou zmesou 8% metylénchlorid/metanol a na99 99
9 « ·· ·· • ·· e · «
Ι· ···· sleduje pokrytie zmesou etyléter/pentán. Získa sa 0,574 g žiadaného produktu.
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1,04 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,59 (bs, 1H), 5,77 (d, mobilný 1H), 7,22 (d, 1Hz), 7,83 (d, 1H), 8, 71 (m) a 8,96 (m) (mobilný 2H).
Príklad 2
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-N- [ 2-(4-morf olinyl) etyl ]-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxamidu
Stupeň Ά:
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-2-0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alfa-L-lyxo-hexapyranozyl ]oxy ]-4-hydroxy-8-metyl-N- [ 2-(4-morf olinyl) etyl ] -2-oxo-2H-1-ben zopyrán-3-karboxamidu
7,5 ml 2-(4-morfolino)etylamínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 1 g produktu zo stupňa B príkladu 1 v 4 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie 100 ml zmesou hexán/etylacetát/tetrahydrofurán (1:4:1), premytie nasýteným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, sušenie nad síranom horečnatým a odparenie do sucha. Získa sa l g žiadaného produktu.
Stupeň B:
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-me ty 1 - 4 -0-me ty 1-a 1 f a-L- lyxo -hexapy ráno zy 1 ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl-N- (2- (4-morf olinyl) etyl ] -2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxamidu ·· ·· • · · · • B • B B ·· • B • BBB BB
BB BBBB
B B ··
0,97 molov produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 80 mg p-toluénsulfónovej kyseliny. Potom sa zmes mieša 3 hodiny a nasleduje zriedenie 50 ml zmesou hexán/etylacetát (1:3), premytie 75 ml IN roztokom dihydrogenfosforečnanom sodným, sušenie nad síranom horečnatým a odparenie do sucha. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (91:9). Získaný produkt sa prekryje zmesou etyléter/pentán. Tak sa získa 0,150 g žiadaného produktu .
NMR 1H (300 MHz, DMSO-dg, ppm)
1,03 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,25 (maskované, 4H),
2,57 (t, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 až 3,69 (m, 4H), 4,13 (m, 1H),
4,47 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 5,20 (dd, 1H, J = 3 a 10 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1H, 1 = 5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 9
Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,45 (t, mobilný 1H), 10,72 (m, mobilný 1H).
Príklad 3
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-mety1-4-0-mety1-alfa-L-lyxo-hexapyranozy1)oxy]-4-hydroxy-3-[i-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu karboxamidu
Stupeň A:
7-[6-Deoxy-5-C-mety1-4-0-mety1-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozy1]oxy]-4-hydroxy-3-[l-(metoxyimino )etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
Roztok obsahujúci 1,2 g produktu z prípravy 2 sa zahrieva na 40°C v prítomnosti 0,597 g octanu draselného a 0,407 mg hydrochloridu 0-metylhydroxylamínu. Reakčná zmes sa mieša 1 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · I • · * ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· · hodinu a 30 minút pri 40C a nasleduje zriedenie zmesou etylacetát/hexán (4:1), premytie 150 ml roztokom hydrogénfosforečnanu sodného, premytie vodou, sušenie, filtrácia a odparenie do sucha.
Stupeň B:
7-[[6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3-(1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on-3-(4-nitrofenylkarbonát)
0,390 g dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 1,28 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 12 ml dichlórmetánu a pridá sa 0,319 g 4-nitrofenylchlórformiátu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0’C. Metylénchlorid sa odparí a získaný produkt sa suší. Tak sa získa 1,28 mmolov produktu.
Stupeň C:
3’-Ester (2-propinyloxy) 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu
0,240 g hydridu sodného (55% v minerálnom oleji) sa pridá k roztoku ochladenému na 0’C obsahujúcemu 0,655 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu v 6 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0’C a reakčná zmes sa vleje do roztoku obsahujúceho 1,218 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 6 ml DMF v prítomnosti 0,150 g dimetylamnopyridínu. Po 1 hodine pri 0’C sa reakčná zmes vleje do zmesi etylacetát/hexán (20%), premyje sa roztokom 10% hydrogensíranu sodného, vodou a slanou vodou. Rozpúšťadla sa sušia a odparia do sucha. Získa sa 0,865 g žiadaného produktu.
• · · • e ·· ·· • · · • ·· • · eeee ·· et ·· ···· ·· e
Stupeň D:
3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu
150 mg PTSA sa pridá k roztoku obsahujúcemu 1,218 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 12 ml metanolu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou etylacetát/hexán (1:1) a premytie IM vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného a potom slanou vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Získaný produkt sa chromatografuje eluovaním zmesou dichlórmetán/acetón (85:15) a získa sa 0,394 g produktu, ktorý sa opäť rozpustí v étere a vyzráža sa pentánom. Nerozpustná časť sa izoluje filtráciou a suší sa pri zníženom tlaku. Tak sa získa 0,380 g produktu.
Príklad 4
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-3-[1-(etoxyimino)etyl]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako hore a získa sa žiadaný produkt.
NMR CDC13 ppm
| 1,17 | (S) | - 1,38 (s): | 2 CH | 3 Gem | ; 1,38 (t): CH3CH2O; |
| 1,61 | (s): | 4 mobilný, | 2,25 | (s) | - 2,53 (s): 2CH3-C-; 2,57 |
| (t): | J = | 2,5 h-C C-; | 2,64 | (bs) | OH-CH; 3,54 (s): OCH3; 3,61 |
| (d): | J = | 9,5 H4 rex; | 4,23 | (q) | slabo nedostatočný CH3CH2O; |
| 4,43 | (bs) | : H2 ekv.; | 4,57 | (d): | 2H OCH2-C CH; 5,46 (dd): J = |
2,5 a 9,5 H3 ox? 5,61 (d): J = 2,5 Hl ekv; 7,12 (d): H'6? 7,77 (d): H'5? mobilný H 7,78: 14,15 a 15,11 Absorpcia po celej dĺžke spektra
2,05 (acetón), 4,13, 4,75-4,60-15,67.
·· ·· ·· ·· ·· • · · - · — ·—···· · · · • ·· · · · · ·
- 23 ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Príklad 5
8-Hydroxy-7-[ 4-hydroxy-3- [ 2- (metoxyimino) etyl) -8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl ] -10-metoxy-6-oxaspiro[ 4,5]dekan-9-y1 [7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát
Príprava tohto produktu a východiskových materiálov môže byť znázornená nasledovne:
<ν· • Ť.
·
• · *.' ·· ««*· ··
/ i
EtjSiCT ÔTHP
| 1) pN02CeH4OCOCI DMAP CHjCIj | MeONHj.HCI CHjCOOK EtOH | |
| ^NHj HCl Z) NaH | ||
| DMAP | ľ r | |
| DMF | \ / | |
| 3) APTS | t>ZA-oAAoAo | |
| MeOH | HO OTHP |
·· ·· > · · · • ·· ···· ··
Príprava 3 [ 8R-(8.alfa.,9.alfa,10.beta)]-10 metoxy-6-oxaspiro[4.5]-dekán-7,8,9-triol
Stupeň A:
[ 4S-[4.alfa.,5.alfa.(S*)]]-2,2-dimetyl-5-[(1-hydroxycyklopentyl)metoxymetyl]-1,3-dioxolán-4-metanol ml roztoku dibrómbutánu (106 ml dibrómbutánu v 200 ml THF) sa pridá k zmesi obsahujúcej 43 g horčíka, 100 ml THF a kryštál jódu. Reakčná zmes sa podrobí pôsobeniu ultrazvuku. Potom sa pridá 1,7 1 THF a zvyšok dibrómovaného roztoku.
Zmes sa mieša 2 hodiny a 30 minút. Pri teplote 17C sa pridá roztok obsahujúci 80,37 g delta-laktónu 2-O-metyl-3,4-0-(1-metyletylidén)-L-arabínovej kyseliny a 1 liter THF. Zmes sa potom mieša približne 5 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0'C, pridá sa roztok nasýtený chloridom amónnym a nasleduje dekantácia, oddelenie organickej fázy a extrakcia roztokom etylacetátu v 20% heptáne. Reakčná zmes sa premyje, suší a odparí sa do sucha. Získa sa 111,85 g žiadaného produktu.
Stupeň B:
[ 3'aS-(3'a.alfa.,7'.alfa,7'a.beta.)]-7'-metoxy-dihydrospiro[cyklopentán-1.6'-[6H]-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrán]-4'(3aH)-on
221 g pyridín sulfurtrioxidu (PySO3) sa pridá k roztoku obsahujúcemu 111 g produktu pripraveného v stupni A a zmes 1 litru metylénchloridu, 1 litru DMSO, 0,607 1 trietylamínu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do vodného roztoku fosfátu, extrahuje sa zmesou etylacetát/heptán (1:1) a nasleduje sušenie, filtrácia a odparenie do sucha. Získa sa 57,7 žiadaného produktu.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· 9 · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Stupeň C:
[8R-(8.alfa., 9.alfa, 10.beta)]-10-metoxy-6-oxaspiro[4.5]-dekán-7,8,9-triol
157 ml 1,5 M roztoku dibutylalumíniumhydridu v toluéne sa pridá pri teplote -5C k roztoku obsahujúcemu 56 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 300 ml THF. Zmes sa mieša pri -3C počas 1 hodiny a pridá sa 1 liter 1 M roztoku vínanu sodnodraselného. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa extrahuje zmesou etylacetát/heptán (1:1) a nasleduje premytie vodou, slanou vodou, sušenie a odparenie do sucha. Získaný zvyšok sa mieša pri teplote 70’C v prítomnosti 150 ml 0,1 N roztoku kyseliny sírovej a 150 ml vody počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia pridá sa uhličitan bárnatý a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a nasleduje filtrácia a odparenie do sucha. Získa sa 49 g žiadaného produktu.
Príklad 5
8-Hydroxy-7- [ 4-hydroxy-3- (1-metoxyimino) etyl ] -8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-10-metoxy-6-oxaspiro[4.5]dekan-9-yl[7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát
Stupeň A:
[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-7-[(8,9-dihydroxy-lO-metoxy-6-oxaspiro [4.5] dekan-7-y 1) oxy ] -4- (dif enylmetoxy) -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
45,30 g diizopropylazodikarboxylátu (DIAD) sa pridá po kvapkách a pri teplote 0C k zmesi 49 g produktu z prípravy 3, g produktu stupňa B prípravy 2, menovito 4-(difenylmetoxy)-7-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu a 59 g trifenylfosfínu.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· I ·· · · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ··
Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote okolia. Potom sa pridá pri teplote 0°C 1 ekvivalent trifenylfosfinu a D1AD. Rozpúšťadlá sa odparia, zmes sa premiestni do éteru a získa sa žiadaný produkt.
Stupeň B:
[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-(difenylmetoxy)-7-[[8-hydroxy-10-metóxy-9-[(trietylsilyl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]-dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
15,21 g imidazolu, 40,1 ml diizopropylamínu a 18,75 g chloridu trietylsilánu sa pridá pri teplote 0eC k roztoku obsahujúcemu 48 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 400 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0’C a nasleduje premytie 1 M hydrogénfosorečnanom sodným a vodou a sušenie. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid/acetón (99:1) a potom zmesou toluén/ terc.-butyléter. Získa sa 28,37 g žiadaného produktu.
Stupeň C:
[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-(difenylmetoxy)-7-[(10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-[(trietylsilyl) oxy] -6-oxaspiro[ 4 . 5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-ben zopyran-2-on
7,57 ml 3,4-dihydropyránu a 400 mg p-toluénsulfónovej kyseliny sa pridá k roztoku obsahujúcemu 28,1 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 250 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný a zmes sa mieša pri okolitej teplote 20 minút a potom nasleduje premytie vodou, sušenie organickej fázy na sírane sodnom. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/etylacetát 4:1. získa sa 16,81 g žiadaného produktu.
·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · · ·· ······ ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Stupeň D:
[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-hydroxy-7-[[10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-[(trietylsilyl)-oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
Roztok 16,19 g produktu z predchádzajúceho stupňa, 150 ml THF sa mieša pod atmosférou vodíka v prítomnosti 810 mg paládia na uhlíku a nasleduje filtrácia a získa sa 15,1 g žiadaného produktu.
Stupeň E:
[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-3-acetyl-4-hydroxy-7-[[10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-9-[(trietylsilyl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
2,28 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridá k zmesi
13,8 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 150 ml metylénchioridu a 5,94 g dimetylaminopyridínu (DMAP). Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa spracuje molárnym roztokom hydrogenfosforečnanu sodného, extrahuje sa metylénchloridom, premyje sa vodou a suší sa. Tak sa získa 16,21 g žiadaného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.
Stupeň F:
[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-3-acetyl-4-hydroxy-7—[ [9-hydroxy-10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on • · • · ·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ··
1.5 ekvivalentu IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF sa pridá pri teplote 0’C k roztoku obsahujúcemu produkt z predchádzajúceho stupňa a 200 ml THF. Reakčná zmes sa mieša pri okolitej teplote 15 hodín. Reakčná zmes sa vleje do zmesi heptán/etylacetát 30:70 a nasleduje premytie vodou, filtrácia a sušenie. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni.
Stupeň G:
[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-hydroxy-7-[[9-hydroxy-10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]-dekan-7-yl)oxy]-3-[1-metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
4.6 g octanu draselného a 3,12 g hydrochloridu O-metylhydroxylamínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 18,69 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 100 ml etanolu. Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do IM roztoku hydrogénfosforečnanu sodného, extrahuje sa zmesou heptán/etylacetát 30:70 a nasleduje premytie vodou, sušenie a odparenie do sucha. Získaný produkt sa chromatograf uje zmesou heptán/etylacetát (1:1). Získa sa 6,54 g žiadaného produktu.
Stupeň H:
8-Hydroxy-7-[4-hydroxy-3-(1-metoxyimino)etyl]-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-10-metoxy-6-oxaspiro(4.5]dekan-9-yl[7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát
1) 3,70 g DMAP a 3,05 g p-nitrobenzénchlórformiátu sa pridá pri teplote 0”C k roztoku obsahujúcemu 6,37 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 70 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša hodinu pri teplote 0’C.
• · ·· ·· • · · · • ·· ·· ·· • · · ···· ·· • · · ·· ···· • · ·· ·
2) 2,3 g hydridu sodného sa pridá pri teplote 0°C k roztoku obsahujúcemu 6,26 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 50 ml DMF. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0C. Roztok 1 sa koncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa rozpusti v 50 ml DMF a pridá sa 1,42 g DMAP. K takto získanému roztoku sa pridá pri 0“C roztok 2 a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0C. Reakčná zmes sa spracuje hydrogenfosforečnanom sodným, premyje sa vodou, suší sa a koncentruje sa do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml metanolu. Pridá sa 2,1 g PTSA a zmes sa mieša pri teplote okolia. Získaný produkt sa chromatografuje eluovaním toluénom a potom zmesou toluén/izopropyléter 92:8. Produkt sa disperguje pod ultrazvukom v zmesi izopropyléter/ pentán. Tak sa získa žiadaný produkt.
| NMR spektrum: CDC13 ppm | ||
| 1,30 | až 2,00 | CH2 cyklus |
| 2,20 | (s) | C6H5-Me |
| 2,50 | (s) | N=C-Me |
| 2,56 | (t) | O-CH,-CH=CH |
| 4,57 | (d) ----- | t 2 |
| 3,55 | (s) | C-OMe |
| 3,65 | (d, J=8) | H4ax |
| 4,00 | (s) | =N-0Me |
| 4,38 | (sl) | H2eq |
| 5,37 | (dd) | H3ax |
| 5,51 | (d) | Hleg |
| 7,00 | (d) | H6' |
| 7,66 | (d) | H5' |
| 8,19 | (bs) | NH |
Príprava 4
Stupeň A:
·· ·· ·β ·· ···· ···· ·· • ·· · · ota ··· ··· β · ···· ·· ·· ···· ··
20,4 g 2-O-metyl-3,4-0-( l-metyletylidén)-N-arabinózy sa rozpustí pod atmosférou argónu v 200 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C a pod atmosférou argónu sa pridá 200 ml 2 M roztoku alylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote O’C. Reakčná zmes sa ochladí na -15*C a zriedi sa 100 ml heptánu. Za účelom neutralizácie prebytku horčíka sa pridá po kvapkách 300 ml vodného roztoku 10% hydrogensíranu sodného. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa spojí, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 22,96 g žiadaného produktu.
Výťažok: 94 %.
Stupeň B:
Ph Ph
22,96 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí pod atmosférou argónu v 175 ml dimetylformamidu. Pridá sa 14,88 g imidazolu a potom sa po kvapkách pridá pri teplote O’C a pod argónom 23,31 ml difenylterc.-butylsilylchloridu. Roztok sa mieša 30 minút pri teplote O’C. Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje dvakrát 200 ml 1 molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 45 g živice, ktorá sa čistí ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··· chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/ etylacetát 1. Získa sa 39,5 g žiadaného produktu. Výťažok: 85 %.
Stupeň C:
25,1 g pyridíniumchlórchromátu sa suspenduje v 200 ml metylénchloridu. Potom sa pridá 53,8 g molekulárnych sitov 4A. Potom sa pridá do tejto suspenzie 39,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 3 hodiny. Suspenzia sa filtruje a nasleduje eluovanie zmesou metylénchlorid 3 % metanoi. Filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok (35 g) sa filtruje na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1.
Získa sa 32,9 g žiadaného produktu.
Výťažok: 87 %.
Stupeň D:
32,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 250 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -5*C a pod argónom roztoku 60 ml metylmagnéziumbromidu v étere (3M). Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Prebytok horčíka sa neutralizuje pri 0*C vodným roztokom 10% • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
- 33 hydrogensíranu sodného. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného (M), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa prekryje 200 ml zmesi pentán/éter. Tak sa získa 16,9 g žiadaného produktu. Výťažok: 64 %.
Stupeň E:
16,9 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu. Po kvapkách sa pri teplote 0eC a pod atmosférou argónu pridá 68 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 95/metanol 5. Získa sa 10,1 g žiadaného produktu.
Stupeň F:
10,15 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 103 ml metylénchloridu. Pod atmosférou argónu a pri teplote ·· ·· • · • ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · © 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9 okolia sa pridá 55 ml trietylamínu a 103 ml dimetylsulfoxidu uloženého na molekulárnych sitoch. Roztok sa ochladí na približne 5’C v ľadovom vodnom kúpeli a pridá sa 19,77 g pyridínsulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15°C. Zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do 1 litru molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa kryštalizuje a prekryje sa pentánom. Tak sa získa 6,8 g produktu.
Výťažok: 68 %.
Stupeň G:
5,3 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 30 ml tetrahydrof uránu. Potom sa pridá pri -6’C a pod argónom 13,85 ml DIBAL. Po 1 hodine a 30 minútach miešania pri O’C sa reakcia zakončí. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 150 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 5,5 g produktu .
Výťažok: kvantitatívny.
Stupeň H:
·· ·· • · · · • · · • · · • · ·· • · · · • ·· • · · ···· ·· • · · ·· ···· • · ·· ·
5,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 32 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej. Po 1 hodine a 30 minútach zahrievania na 70*C sa reakcia zakončí. Teplota reakčnej zmesi sa upraví na teplotu okolia a neutralizuje sa 0,6 g uhličitanu bárnatého. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje a odparí do sucha. Na vysušenie produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom a nasleduje sušenie a získa sa 4,4 g produktu.
Výťažok; 96
Príklad 6
7-[ [6-Deoxy-4-0-metyl-5-C-(2-propenyl )-3-0-[ [ (2-propinyloxy)-amino ] karbonyl-. beta. -D-glukopyranozyl ] oxy)-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ (2-propinyloxy)imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-on a
7-[ [6-Deoxy-4-0-metyl-5-C-( 2-propenyl )-3-0-[ [ (2-propinyloxy)-amino ] karbonyl- .beta. -D-glukopyranozyl ] oxy ]-4-hydroxy-3-[ 1- (metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
Stupeň A:
4,4 g produktu prípravy 4 v roztoku sa rozpustia v 100 ml metylénchloridu. Potom sa pridá pri teplote okolia a pod argónom 7,33 g kumarínu (7-hydroxy-3-[ (metoxyimino)metyl]-8-metyl-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on) pripraveného tak, ako je opísané v príprave 8 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/47634 a 6,29 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na 0'C a po kvapkách sa pridá 3,73 ml DEAD. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 6,06 g tri36
| ·· ·· • · · · • ·· | • · • · • · | ·· • · • | • · · • · · · • · · |
| ···· ·· | ·· | ···· | ·· ··· |
fenylfosfínu a pri O’C 3,11 ml DEAD. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 50 ml pentánu k vyzrážaniu redukovanej DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí do sucha a čistí sa na silikagéli pri použití eluentu zmesi toluénu v 3% a potom 6% izopropylalkoholu. Získa sa 7,1 g produktu. Produkt sa filtruje na silikagéli 60 eluovaním zmesou éter/heptán a potom éterom. Získa sa 6,13 g žiadaného produktu.
Stupeň B:
g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 75 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 3,86 g karbonylimidazolu a reakční zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 10% vodným roztokom hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 4,94 g žiadaného produktu.
Stupeň C:
MeO
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · e • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· «· ···
4,94 produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 120 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C sa pridá 8,44 ml diizopropylamínu a 1,05 g tetrakistrifenylfosfínpaládia. Zmes sa mieša 20 minút pri teplote O’C. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 10% vodným roztokom hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 5,5 g surového produktu, ktorý sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 2 % acetónu. Získa sa 3,1 g žiadaného produktu.
Stupeň D:
0,65 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 6,5 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Pri teplote okolia sa pridá 1,5 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,149 g chlóristanu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 48 hodín a potom nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 1,8 g produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/terc.-butylmetyléter 20. Získa sa 200 mg 3-izoméru žiadaného produktu a 500 mg 2-izoméru žiadaného produktu.
| ·· • · • | ·· • · ·· | ·· • · • · | ·· • · • | e· | • ·· • | |
| • • | • • | |||||
| • | 9 · | • · | • | • | • | • |
| ···· | ·· | ·· | ···· | ·· | ··· |
Stupeň E:
0,5 g 2-izoméru získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu pod atmosférou argónu. Pridá sa 100 μΐ DBU. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou 50 ml heptán 1/etylacetát 3 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom hôrečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa rozpustí v 5 ml etanolu. Potom sa pridá pri teplote okolia 0,72 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,94 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie 50 ml zmesi heptán 1/ etylacetát 3 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom hôrečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,45 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/terc.-butylmetyléter 20. Získa sa 100 mg žiadaného produktu.
Príprava 5
Stupeň A:
·· ·· • · · · • · · ·· ·· ·· • · · · • ·· • · · ···· ··
20,4 g 2-0-metyl-3,4-0-(l-metyletylidén)-N-arabinózy sa rozpustí pod atmosférou argónu v 250 ml tetrahydrofuránu. Pri dá sa 100 ml 2 M roztoku vinylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne a potom 200 ml 1,7 M roztoku chloridu horečnatého v tetrahydrofurán; 0,34 molov sa pridá pri 0’C pod argónom. Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa ochladí na -15’C a zriedi sa 100 ml heptánu. Za účelom neutra lizácie prebytku horčíka sa pridá po kvapkách 300 ml zmesi 20% molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu v tetrahydrofuráne. Horečnaté soli sa vyzrážajú. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2 a 150 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Organický roztok sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Tak sa získa 19,3 g žiadaného produktu.
Výťažok: 83 %.
Stupeň B:
19,3 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 150 ml dimetylformamidu. Pridá sa 10,8 g imidazolu a potom sa po kvapkách pridá pri teplote 0°C a pod argónom 23,4 ml difenylterc.-butylsilylchloridu. Roztok sa mieša 30 minút pri teplote 0*C. Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesi heptán 1/ etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 1 M vodným roztokom • · ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 30,2 g živice, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Získa sa 30,2 g žiadaného produktu.
Výťažok: 77 %.
Stupeň C:
19,1 g pyridíniumchlórchromátu sa suspenduje v 250 ml metylénchloridu. Potom sa pridá 40 g molekulárnych sitov 4A. Potom sa pridá do tejto suspenzie 28,19 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml metylénchloridu. Po 4 hodinách miešania zmesi sa reakcia dokončí. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/etylacetát 6:1. Získa sa
10,5 g žiadaného produktu.
Výťažok: 36 %.
Stupeň D:
Ph Ph g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -5*C a pod argónom roztoku 14 ml metylmagnéziumbromidu v étere (3M). Zmes sa mieša pri teplote 0’C 30 minút a prebytok horčíka sa neutralizuje vodným roztokom 10% hydrogen41
| ·· | • · | ·· | ·· | • · · |
| • · · · | • · | • · | • · · · | |
| • | ·· | • · | • | • · e |
| ···· | ·· | • · | ···· | ·· ··· |
síranu sodného. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml IM vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Získaný surový produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 2,76 g žiadaného produktu.
Výťažok: 27 %.
2,79 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu. Po kvapkách sa pri teplote 0’C a pod atmosférou argónu pridá 11,8 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 95/metanol 5. Získa sa 1,2 g žiadaného produktu.
Stupeň F:
1,2 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v
12,5 ml metylénchloridu. Pod atmosférou argónu a pri teplote ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· • ·· · · · » · • · · ··· · · ···· ·· ·· ···· · ·
O’C sa pridá 6,67 ml trietylamínu a 12,5 ml dimetylsulf oxidu uloženého na molekulárnych sitoch. Roztok sa ochladí na približne 5’C v ľadovom vodnom kúpeli a pridá sa 2,39 g pyridínsulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15’C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do 1 litru molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 0,75 g žiadaného produktu.
Výťažok: 68 %.
Stupeň G:
0,73 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá pri -6’C a pod argónom
2,5 ml 1,5 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes sa mieša 1 hodinu 30 minút pri -6’C. Reakčná zmes sa vleje do IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/ etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodným roztokom 10% hydrogénsíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa prekryje pentánom. Získa sa 0,95 g žiadaného produktu.
Výťažok: kvantitatívny.
Stupeň H:
OH ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ·· • ·· e · · · · ······ ·· ···· ·· ·· ···· ··
0,9 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 5 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej. Po 1 hodine zahrievania na 70*C sa reakcia zakončí. Teplota reakčnej zmesi sa upraví na teplotu okolia, extrahuje sa pentánom a vodná fáza sa neutralizuje 0,1 g uhličitanu bárnatého. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje a odparí do sucha. Na vysušenie produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom a nasleduje solubilizácia v metylénchloride, sušenie roztoku nad síranom horečnatým a odparenie do sucha. Získa sa 0,5 g žiadaného produktu.
Výťažok: 86 %.
Príklad 7
7-[ [6-Deoxy-5-C-etenyl-4-0-metyl-3-0-[ [ (2-propinyloxy)amino]-karbonyl-. beta. -D-glukopyranozyl ] oxy ] -4-hydroxy-3- [ 1- (metoxy imino) etyl ] -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
Stupeň A:
0,5 g produktu z prípravy 5 sa rozpustí v 17 ml metylénchloridu. Potom sa pridá pri teplote okolia a pod argónom 0,89 g kumarínu pripraveného tak, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/47634 a 0,76 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na O’C a po kvapkách sa pridá 0,45 ml DEAD. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 0,63 g trif enylf osf ínu a pri O’C 0,37 ml DEAD. Získa sa žltý roztok. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 10 ml pentánu na vyzrážanie redukovanej DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí ·· ·· ·· ·· * · · · · · · · ··· ·· 9 9 9 · · • · · ··· · « ···· ·· ·· ···· ··
- 44 do sucha a čistí sa chromatografiou na silikagéli pri použití elučnej zmesi toluén 97/izopropylalkohol 3 (elúcia sa zakončí s 6 %). Produkt získaný v zmesi sa filtruje na silikagéli 60 eluovaním zmesou éter 1/heptán 2 a potom éterom. Získa sa 0,55 g bielych kryštálov.
Výťažok: 47 %.
Stupeň B:
0,55 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 7 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 0,364 g karbonylimidazolu a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zriedi 40 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,5 g žiadaného produktu.
Výťažok: 88 %.
Stupeň C:
·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • ·· · · · · · ······ · · ···· ·· ·· ···· ··
0,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 12 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote O’C sa pridá 0,82 ml diizopropylamínu a 0,11 g tetrakistrifenylfosfínpaládia (0,1 ekvivalentu). Zmes sa mieša 20 minút pri teplote O’C. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,58 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 3/etylacetát 1. Získa sa 0,257 g žiadaného produktu.
Výťažok: 57 %.
Stupeň D:
O
0,257 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 2,5 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Potom sa pridá 0,58 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,057 g chloristanu lítneho. Zmes sa mieša pri teplote okolia 48 hodín a potom nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 0,28 g žiadaného produktu. Získaný surový produkt sa rozpustí v 5 ml etanolu a pridá sa 0,45 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,56 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··· a organická fáza sa premyje dihydrogenfosforečnanom sodným (1 M roztok), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,3 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/ etylacetát 19/kyselina octová 1. Získa sa 0,090 g žiadaného produktu.
Výťažok: 31 %.
Príprava 6
10,5 g sa rozpustí v 110 ml tetrahydrofuránu. Pod argónom a pri teplote -6’C sa pridá 329 ml 0,135 M roztoku tetrahydroborohydridu zinočnatého v étere. Zmes sa mieša 30 minút bez ľadového kúpeľa a reakcia sa potom zakončí. Pridá sa roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (M). Vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 10,5 g žiadaného produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Tak sa získa 8,75 g žiadaného produktu.
Výťažok: 83 %.
·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· « · · · · ···· · ·· ···· ·· ···
Stupeň B:
9,75 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Pod argónom a pri teplote O’C sa pridá 37 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach miešania pri 0*C sa pridá 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt (10,5 g) sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu v 20% acetónu. Tak sa získa
3,6 g žiadaného produktu.
Výťažok: 78 %.
Stupeň C:
30,57 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 38 ml metylénchloridu. Pod argónom a pri teplote okolia sa pridá 20,5 ml trietylaminu a 38 ml dimetylsulfoxidu. Roztok sa ochladí na približne 5’C a pridá sa 7,6 g pyridín sulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15’C. Zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do 500 ml molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje dva48 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · ··· ··· · · ···· · ·· ···· ·· · krát 500 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa kryštalizuje a prekryje sa pentánom. Získa sa 1,92 g žiadaného produktu.
Výťažok: 56 %.
Stupeň D:
1,9 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu. Pod argónom a pri 0°C sa pridá 6,66 ml 1,5 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes sa mieša 1 hodinu a 30 minút. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 150 ml vodného 10% roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 1,9 g žiadaného produktu. Výťažok: kvantitatívny.
Stupeň E:
1,95 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 11,5 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej a nasleduje zahrievanie na 70’C počas 1,5 hodiny a potom sa teplota zmesi upraví ·· ·· »· e· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· na teplotu okolia. Reakčná zmes sa neutralizuje 0,3 g uhličitanu draselného. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje a odparí sa do sucha. Na získanie suchého produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom. Po vysušení (cez noc pri teplote 40’C v prítomnosti P2O5) sa zls^a i»2 9 žiadaného produktu.
Výťažok: kvantitatívny.
Príklad 8
7-[(6-Deoxy-6-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[[(2-propinyloxy)amino]-karbonyl-.alfa.-L-manopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[1-[(2-propinyloxy)imino]etyl]-2H-l-benzopyran-3-yl)-2-on
7-[(6-Deoxy-6-C-metyl-4-O-metyl-3-O-[[(2-propinyloxy)amino]-karbonyl-. alfa. -L-manopyranozyl ] oxy ] -4-hydroxy-3- [ 1- (metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-on
Stupeň A:
HO OH
1,16 g produktu z prípravy 6 sa rozpustí v 25 ml metylénchloridu. Potom sa pridá pri teplote okolia a pod argónom 2,19 g kumarinu (7-hydroxy-3-[(metoxyimino)metyl]-8-metyl-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on) pripraveného tak, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/47634 a 1,89 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na O’C a po kvapkách sa pridá 1,12 ml DEAD. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 1,58 g trifenylfosfínu a pri ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ·· · · · ·· • · · • · • · · · · · ···· ·· ·· ···· • · ·· ·
O’C 0,93 ml DEAD. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 50 ml pentánu na vyzrážanie redukovanej DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí do sucha a čistí sa na silikagéli pri použití eluentu zmesi toluénu v 3% izopropylalkoholu. Získa sa 0,870 g bielych kryštálov a 0,850 g zmesi obsahujúcej stopy redukovanej DEAD. Produkt sa filtruje rýchlo na 100 g silikagélu 60 eluovaním s éterom. Získa sa 0,4 g žiadaného produktu.
Celková hmotnosť: 1,27 g. Výťažok: 44 %.
Stupeň B:
| f | f 0 NOMe | ||
| í | y NOMe | ||
| írr X^X. ^ix | |||
| f U | Γ U Ό | ____ * MeO·“/ 0 | γ'ο'^ο |
| HO' oh | V 0 | ||
| 1,27 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa | rozpustí |
v 10 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 0,85 g karbonylimidazolu a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 1,41 g žiadaného produktu.
Výťažok: kvantitatívny.
Stupeň C:
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · · · · · ·· · ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
0,6 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 6,5 ml pyridinu sušeného nad draslíkom. Potom sa pri teplote okolia pridá 1,5 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,149 g chloristanu lítneho. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného a suší sa nad síranom hôrečnatým. Získa sa 1,8 g produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/etylacetát 19/kyselina octová 1. Získa sa 186 mg izoméru-3 žiadaného produktu a 400 mg izoméru-2.
Výťažok: 74 % otvorením uhličitanu, z neho je 30 % izoméru-3.
Stupeň D:
Meo
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · • ·· · · · · · • ·
0,4 g produktu z predchádzajúceho stupňa (izomér-2) sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu a pridá sa 100 μΐ DBU. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. V 100mi nádobe sa rozpustí 0,4 g skôr získanej zmesi v 100 ml etanolu. Pri teplote okolia sa pridá 0,59 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,76 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,45 g surového produktu, ktorý sa čistí na silikagéli zmesou metylénchlorid 80/etylacetát 19/kyselina octová 1 ako eluentu. Izoluje sa iba očakávaný izomér-3.
Získa sa 0,140 g produktu.
Výťažok: 37 %.
Príprava 7
Stupeň A
26,8 g produktu sa rozpustí pod argónom v 250 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C a pod atmosférou argónu sa pridá 400 ml 1 M roztoku etylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa ochladí na 0'C a zriedi sa 100 ml heptánu. Za účelom neutralizácie prebytku horčíka sa pridá po kvapkách 300 ml molárneho
·· ·· ·· ·· • · · · ···· • ·· e e · • · · · · · ···· ·· ·· ···· roztoku dihydrogenfosforečnanu. Horečnaté soli sa vyzrážajú. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2 a 150 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Organický roztok sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Tak sa získa 29 g žiadaného produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán 1/etylacetát 4. Získa sa 17 g žiadaného produktu.
Výťažok: 52 %.
Stupeň B:
16,7 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí pod argónom v 150 ml dimetylformamidu. Pridá sa 10,07 g imidazolu a potom sa po kvapkách pridá pri teplote O’C a pod argónom počas 30 minút 19,23 ml difenylterc.-butylsilylchloridu. Roztok sa mieša 1 hodinu 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 1 M vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 38 g produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 10 % acetónu. Získa sa 33,32 g žiadaného produktu.
Výťažok: kvantitatívny.
Stupeň C
| ·· | ·· | ·· ·· | ||
| • | ·· | • · · | • · | |
| • | • · | • a · · | • · · | |
| • | • · | • · · | • · | |
| ···· | ·· | ·· ···· | ·· | ·· |
22,57 g pyridíniumchlórchromátu (0,104 mol) sa suspenduje v 300,ml metylénchloridu. Potom sa pridá 110 g molekulárnych sitov 4A. Potom sa pridá do tejto suspenzie 33 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ral metylénchloridu. Po 3 hodinách miešania zmesi pri teplote okolia sa suspenzia filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok (35 g) sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Získa sa 27 g žiadaného produktu.
Výtažok: 83 %.
Stupeň D:
6,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -5’C a pod argónom 17,52 ml 3M roztoku metylmagnéziumbromidu v étere. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Prebytok horčíka sa neutralizuje pri 0’C molárnym vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml IM vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 14,85 g žiadaného produktu. Výtažok: 87 %.
Stupeň E:
·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · · ·· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
14,85 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu. Po kvapkách sa pri teplote 0’C a pod atmosférou argónu pridá 33 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia a reakcia sa zakončí. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 15 % acetónu a potom 30 % acetónu. Získa sa 7,85 g žiadaného produktu .
Výťažok: kvantitatívny.
Stupeň F:
7,85 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 82,5 ml metylénchloridu. Pod atmosférou argónu a pri teplote okolia sa pridá 44,5 ml trietylamínu a 82,5 ml dimetylsulfoxidu uloženého na molekulárnych sitoch. Roztok sa ochladí na približne 5*C v ľadovom vodnom kúpeli a pridá sa 15,8 g pyridínsulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15’C. Zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do 1 litru molárneho vodného roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 5,77 g žiadaného produktu.
Výťažok: 80 %.
·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · · • ·· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ··
OH
5,46 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 25 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá pri O’C a pod argónom 16,7 ml 1,5 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes sa mieša 1 hodinu 30 minút pri O’C. Reakčná zmes sa vleje do 250 ml IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 150 ml vodného roztoku 10% hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 5,5 g žiadaného produktu. Výtažok: kvantitatívny.
Stupeň H:
5,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 32 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej. Po 1 hodine 30 minút zahrievania na 70*C sa reakcia zakončí. Teplota reakčnej zmesi sa upraví na teplotu okolia, extrahuje sa pentánom a vodná fáza sa neutralizuje s 0,6 g uhličitanu bárnatého. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje na miliporéznom filtračnom papieri a odparí do sucha. Na vysušenie produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom a nasleduje sušenie roztoku pri 40*C v prítomnosti P2O5. Získa sa 4,8 g bieleho gumovitého zvyšku.
Výtažok: kvantitatívny.
·· ·· • · · · • ·· • · · ···· ··
Príklad 9
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-etyl-4-O-metyl-. beta. -D-glukopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ (2-propinyloxy )imino]etyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-etyl-4-O-metyl-. beta. -D-glukopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3- [ 1- (metoxyimino) etyl) -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-etyl-4-0-metyl-. beta. -D-glukopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3- [ 1- (etoxyimino) etyl) -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu
Stupeň A:
4,8 g produktu z prípravy 7 sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu. Pri teplote miestnosti a pod argónom sa pridá 9,98 g kumarínu a 7,23 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na 0*C a po kvapkách sa pridá 4,34 ml DEAD. Slabo žltá suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 6 g trifenylfosfínu a pri 0*C 3,57 ml DEAD. Získa sa žltý roztok. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 50 ml pentánu, aby sa vyzrážala redukovaná DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí do sucha a čistí sa na 1,750 kg silikagélu 60 elučnou zmesou toluénu v 3% a potom 6% alkohole. Získa sa 10 g bielych kryštálov obsahujúcich stopy redukovanej DEAD. Produkt sa filtruje rýchlo na silikagéli elučnou zmesou heptán l/etylacetát 2, aby sa odstránila redukovaná DEAD a potom zmesou metylénchlorid 95/metanol 5 a získa sa 7,3 g žiadaného produktu.
Výťažok: 58 %.
·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • ·· · · · · · ·· ·
Stupeň B:
7,2 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa pridá do 100 ml THF. Pridá sa 4,41 g diimidazolkarbonátu a nasleduje zahrievanie pri spätnom toku 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do 150 ml roztoku 10% hydrogenfosforečnanu a extrahuje sa zmesou hexánu a etylacetátu a nasleduje sušenie a získa sa
7,1 g žiadaného produktu.
Stupeň C:
7,1 g produktu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 0,7 g paládia na uhlíku a nasleduje spracovanie v atmosfére vodíka. Po 3 hodinách miešania sa reakcia zakončí. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi éter/pentán. Získa sa 4,75 g žiadaného produktu.
Výťažok: 95 %.
• · • · ·· ·· • · • ··
Stupeň D:
1,5 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 25 ml metylénchloridu. Po kvapkách sa pri teplote 0’C a pod argónom pridá 0,99 g dimetylaminopyridínu a 0,38 g anhydridu kyseliny octovej. Po 30 minútovom miešaní pri 0’C sa pridá 95 μΐ anhydridu kyseliny octovej a 0,225 g dimetylaminopyridínu. Potom sa zmes mieša 45 minút. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje dvakrát 150 ml 1 M vodného roztoku dihydrogénf osf orečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Izoluje sa očakávaný produkt. Získa sa 1,56 g žiadaného produktu .
Výťažok: 93 %.
Stupeň E:
·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · e ·· · · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ···
1,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 15 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Pri teplote miestnosti sa pridá 3,6 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,36 g chloristanu lítneho. Reakčná zmes sa mieša 48 minút pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/ etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 1,8 g žiadaného produktu. 200 mg tohto surového produktu sa čistí na silikagéli elučnou zmesou metylénchlorid 80/ terc.-butyléter 20. Získa sa 90 mg žiadaného produktu, izoméru-3 a 75 mg izoméru-2.
Výťažok: 77 % 55:45 v prospech izoméru-3.
Stupeň F:
0,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 5 ml etanolu. Pri teplote okolia sa pridá 0,85 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,94 g octanu draselného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán/ 1 etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 1 M dihydrogenfosforečnanom sodným, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 20% terc.-buty lmety léterom. Získa sa 0,095 g žiadaného produktu.
·· • · • · · · β · · • · · • · • · · • ·· • · · ·· ····
Stupeň G:
Postup sa vykoná tak, ako je uvedené v stupni F pri použití 0,85 g hydrochloridu hydroxylamínu. Získa sa 0,103 g požadovaného produktu izoméru-3.
Príklad 10 ' -Ester (2-propinyloxy )karbamovej kyseliny 7- [ (6-deoxy-5-C-etyl-4-O-mety 1-. beta. -D-gulopyranozyl ] oxy ] - 3- [ 1- (metoxyimino) -propyl ] -4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu
0,6 g produktu získaného v stupni C príkladu 9 sa rozpustí v 15 ml metylénchloridu. Po kvapkách sa pri teplote o*c a pod argónom pridá 0,36 g dimetylaminopyridínu a 0,20 g an·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · t ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· hydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša 30 minút pri O’C a potom 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 1 M vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,6 g žiadaného produktu.
Výťažok: 68 %.
Stupeň B:
0,6 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 6 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Potom sa pridá 1,39 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,13 g chlóristanu lítneho. Reakčná zmes sa mieša 48 minút pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogénsíranu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 0,56 g produktu, ktorý sa rozpustí v 10 ml etanolu a pridá sa 1,07 g hydrochloridu mety lhydroxy lamí nu a 1,39 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáze sa premyje 1 M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. 0,45 g získaného surového produktu sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 2% terc.-butyImetyléterom. Získa sa 0,170 g žiadaného produktu.
···· ···· ··· • ·· · · · · ·
Podía skôr uvedených postupov sa môžu pripraviť produkty zodpovedajúce nasledujúcemu vzorcu:
R:
O(CH2)2Br
OCH2 /Z<^
OCH2-x%· ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · • ·· · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ο-CH ch3
O(CH2)2N^_o
O(CH2)2N
O(CH2)3-N^N
O(CH2)2-
H ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· ··· ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···
Podľa skôr uvedených postupov sa môžu pripraviť produkty zodpovedajúce nasledujúcemu vzorcu I:
·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···
| R1 | R | R5 | R6 | r7 | R2 | R3 | Z | Y | x |
| H | CH 3 | OCH3 | CH 3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | OC2H5 |
| CH 3 | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
| C2H5 | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | OC2H5 |
| C2H5 | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | NH2 |
| C2H5 | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H3 | H | OCH2BZ | 0 | NH2 |
| -CH2-C=CH2 | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
| -CH2-C=CH2 | H | OCH3 | CH 3 | CH3 | H | H | OCH2BZ | 0 | NH2 |
| H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 | |
| /AL· | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | NH2 |
| CH, x„, | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
| ch3 —c Hz—( CH3 | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | NH2 |
| H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | NH2 | |
| -CH^j | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | OCH2BZ | • 0 | NH2 |
| U. | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | CH2CH3 |
| a | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H | H | OCH2BZ | 0 | NH2 |
·· ·· ·· ·· · ···· · · · · · • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
| R1 | R | R5 | R6 | R7 | R2 | R3 | Z | Y | X |
| Ck | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | |
| -CH 2-OCH | H | OCH3 | CH 3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | CH 2 |
| -CH2-CsCH | H | OCH 3 | CH 3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | OC2H5 |
| -CH 2-OCH | H | OCH3 | CH 3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | N(CH2)2NH2 |
| -CH 2-OCH | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | -NOCH3 |
| CH, | H | OCH 3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | CH3 |
| H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | NOCH 3 | OC2H5 | |
| CH, | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
| CH, | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | NH2 |
| CH, | H | OCH3 | CH 3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | íAn NÍCHah-N^ |
| CH3-OC-CH2- | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
| CH3-OC-CH2- | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | NH2 |
| NsC- | H | OCH3 | CH 3 | CH 3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
| NsC- | H | 0CH3 | CH3 | CH3 | H | CH 3 | H | 0 | NH2 |
·· ·· ·· ·· «· • · · · ···· ·· • ·· · · · · e ······ ·· ···· ·· ·· ···· ··
| R1 | R | R5 | R6 | R7 | R2 | R3 | Z | Y | x |
| N=C- SL · | H | OCH3 | CH 3 | CH 3 | H | CH3 | H | 0 | G° N(CH2)2-Nx> |
| ô | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | ch3 | H | 0 | OC2H5 |
| C1CH2-CH2- | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
| C1CH2-CH2- | H | OCH3 | C2H5 | C2H5 | H | CH 3 | H | 0 | OC2H5 |
Podía skôr uvedených postupov sa pripravia nasledujúce produkty:
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3—[1—[[(5-chlór-1,2,3-tiadiazol-4-yl Jmetoxy]imino]etyl]-7-[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-o-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-mety1-2H-1-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3—[1—[(kyanometoxy) imino ] etyl ]-7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.
-alfa. -L- lyxo-hexapyrano zy 1) oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -me ty 1- 2H-1-ben zopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3-[l-[(2-aminoetoxy) imino]etyl ]-7-[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-o-metyl-. -alfa. -L- lyxo-hexapyrano zy 1) oxy ] - 4 -hydroxy- 8-metyl- 2H-1 -ben zopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1-[ (2-hydroxyetoxy) imino]etyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-c-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- [ [ (3-piperidinyl)oxy ] imino]etyl ]-2H-l-benzopyran
-2-onu (izomér B)' ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· · · · · · ·· ···· ··
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (3-piperidinyl)oxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran -2-onu (izomér A)
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- [ (1-metyletyloxy) imino]etyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu
3’-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3-[l-[(cyklobutyloxy)imino]etyl]-7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyr ano zy 1) oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl- 2H-1 -ben zopyr an- 2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- (propoxyimino) etyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[ l-[ 2,2,2-trif luóretoxy) imono ] etyl]- 2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (pentafluórfenyl)metoxy]imono]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-(1-[[3-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]propoxy]-imino ] etyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[[2-[(1-piperidinyl)etoxy]imino]etyl]-2H-l-ben zopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1-[ [ 2-(4-morfolinyl)etoxy] imino]etyl ] -2H-1-ben zopyran-2-onu ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· · ·· ·· • · · • ·· ···· ··
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[ 1- (metoxyimino) propyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-mety1-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy--8-metyl-3- [ 1- [ (2,2,2-trif luóretoxy) imino )propyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-c-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- (propoxyimino) propyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl )oxy] -3- [ 1- (etoxy imino) propyl ] -4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu 7-[ [6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[ [ (2-propinyloxy)amino]karbonyl ]. alf a. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -3 - [ 1- (etoxymetoxy) imino ]etyl]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on
7—[ [6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[ [ (2-propinyloxy)propinyloxy) amino ] karbonyl ]. alf a. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[ l-[ [ (2-metyl-4-tiazolyl)metoxy]imino]-etyl]-2H-l-benzopyran-2-on
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alf a. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (2-tiazolyl)metoxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (3-furanyl)metoxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl- .alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (3-tienyl)metoxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxyJkarbámovej kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-mety 1 -4-0-metyl- .alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- [ [ (2-f urány lmetoxy) imino ] etyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · · · · ···· ·· ·· ····
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-3-[1-[[(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metoxy]imino]etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[1-(fenoxyimino)etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu Metyl [[[1-[7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[[(2-propinyloxy)amino]karbonyl].alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl]etylidén]amino ] oxy]acetát.
Príklady farmaceutických prostriedkov
Pripravia sa tablety obsahujúce
Produkt príkladu 1 ................... 150 mg
Excipient s.g.t........................ lg
Zloženie excipientu: škrob, talk, stearát horečnatý
Produkt príkladu 5 ................... 150 mg
Excipient s.g.t........................ lg
Zloženie excipientu: škrob, talk, stearát horečnatý
Obdobne sa pripravia injekčné roztoky zo solí.
Farmakologické štúdie produktov podľa vynálezu
A - Spôsob riedenia v kvapalnom prostredí
Pripraví sa súbor skúmaviek, do ktorých sa vnesú rovnaké množstvá sterilného živného prostredia. Do každej skúmavky sa rozdelí zvyšujúce sa množstvá študovaného produktu a potom sa každá skúmavka naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po inkubácii počas 24 hodín v termostate pri 37C sa zistí inhibícia rastu presvietením umožňujúcim stanoviť minimálnu inhibičnú koncentráciu (M.I.C) vyjadrenú v mikrogramoch/cm3.
·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · 9 9 9
9999 99 9
Aktivita in vitro MIC v μ9/πι1
Na nasledujúcich kmeňoch:
| Pr.l | Pr.2 | Pr.3 | Pr.4 | ||
| Staph. | aureus 011HT18 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| Staph. | epidermidis 0126042 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,15 |
| Staph. | coag. negatíve 012HT5 | 0,3 | 0,04 | 0,15 | 0,15 |
| Streptc | '· pyogene 02A1UC1 | 0,6 | 0,3 | 0,6 | 0,6 |
| Streptc | >. pneumoniae 030BI2 | 0,04 | 0,08 | 0,08 | 0,15 |
| Entero. | faecium 02D3IP2 | 0,08 | 0,6 | 1,2 | 1,2 |
| Entero. | faecalis 02D2UC5 | 0,3 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
B - Inhibícia gyrázy B
Produkty sú inhibítormi gyrázy B; dávka pri 50% zvinutí DNA je nižšia ako 5 μς/ιηΐ.
·· ·· • · · · • · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···
Claims (25)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde
- Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu N-Nalkj alebo NOalk2; kde alkj a alk2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, arylovou skupinou prípadne substituovanou jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viac skupín
Ra
Rb kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Ra a Rb tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, síry alebo dusíka,
X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú skupinu, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viacerými volnými alebo esterifikovanými OH, CN, N02,
Ra
Rb kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo
Ra a Rb tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, síry alebo dusíka, alebo X znamená alkoxyskupinu alebo skupinu -C(=O)-NORe kde Re znamená alkylkovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo X znamená NRCR^ skupinu, kde Rc a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo Rc a R^ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry, ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ·· · · · · ·
- Z znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo volnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú OH skupinu,
- R2 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
- R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo atóm halogénu,
- R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka,
- R1 znamená atóm vodíka, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, CN skupinu alebo arylovú skupinu obsahujúcu do 14 atómov uhlíka,
- R5 znamená atóm vodíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka,
- buď R6 znamená alkylovú alebo CH2-0-alkylovú skupinu, kde alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka,
- R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka,
- alebo R® a R7 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, kruh, obsahujúci do 8 atómov uhlíka, rovnako soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokial majú zlúčeniny všeobecného vzorca I bázickú funkciu.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v nároku 1, kde Y znamená atóm kyslíka.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená No-alkyl skupinu, kde alkylová skupina obsahuje do 4 atómov uhlíka.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ak sú definované v nároku 3, kde Y znamená skupinu noc2h5.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkolvek z nárokov 1 až 4, kde x znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka a najmä je to skupina CH3.
·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· · · · · · ·· ··
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4, kde X znamená skupinu NH2·
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4, kde X znamená
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, kde R1 znamená skupinu hoc-ch29. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, kde R znamená atóm vodíka.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 9, kde R3 znamená metylovú skupinu.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10, kde Z znamená atóm vodíka.
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, kde R2 znamená atóm vodíka.
13. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 12, kde R5 znamená skupinu OCH3
14. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ak° sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 13, kde R6 znamená metylovú skupinu.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
15. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, kde R7 znamená metylovú skupinu.
16. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, kde R7 znamená etylovú skupinu.
17. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 13, kde R6 a R7 tvoria s atómom uhlíka, ktorý ich nesie cyklopentylovú skupinu.
18. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v nároku 1, ktorými sú:
3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-raety 1 - 4 -O-me ty 1 -a 1 f a-L- lyxo-hexapyrano zyl ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-karboxamidu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-me ty 1 -4 -O-me ty 1 -alfa -L-1 yxo-hexapyrano zy 1 ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl-N- [ 2- (4-morf olinyl )etyl ] -2-oxo-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-me ty 1 - 4 -O-me ty 1 -a 1 f a-L- lyxo-hexapyr ano zyl ] oxy ] - 4 -hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu karboxamidu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-Cmetyl-4 -O-me ty 1 -a 1 f a-L- lyxo-hexapyrano zy 1 ] oxy ] - 3 - [ 1- (etoxyimino) e ty 1 ] -4 -hydroxy- 8 -metyl - 2H-1 -ben zopy ran- 2-onu.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · · • ·· e · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
19. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú:
3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-Cetyl-4-O-metyl-. beta. -D-gulopyranozyl ] oxy ] -4-hydroxy-3- [ 1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu [7R-(7.alfa.,8beta.,9.beta.,10alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-10-metoxy-6-oxaspiro[4.5]dekan-9-yl.
20. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že sú tvorené zlúčeninami všeobecného vzorca I, definovanými v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 18 a rovnako ich farmaceutický prijateľnými soľami.
21. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že sú tvorené zlúčeninami všeobecného vzorca I, definovanými v nároku 19 a rovnako ich farmaceutický prijateľnými soľami.
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jedno liečivo definované v nárokoch 20 alebo 21 ako aktívnu zložku.
23. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, definovaných v ktoromkoľvek z nároku laž 19, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • · · • ·· ···· ·· ·· ···· ·· · kde skupiny R2, R3, Z·, R5, R6 a R7 majú význam uvedený hore,
OW znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a W znamená alkylovú skupinu alebo Oalkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka, podrobí
- pôsobeniu činidlom schopným zaviesť skupinu
C - N - OR1 alebo sériu operácií schopných zaviesť skupinu c - N - OR1 kde R a R1 majú význam uvedený hore,
- pôsobeniu činidlom schopným uvoľňovať hydroxylovú skupinu zo skupiny OW,
- prípadne pôsobeniu činidlom schopným nahradiť W* skupinou X, ktorá je rôzna od skupiny alkyl alebo o-alkyl,
- prípadne pôsobeniu činidlom schopným zaviesť skupinu Y, ktorá je rôzna ako kyslíka,
- prípadne pôsobeniu solitvorným činidlom.
24. Nové chemické produkty, ktorými sú zlúčeniny všeobecného vzorca II definované v nároku 23.
25. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že produkt všeobecného vzorca II sa pripraví pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca III
O
OH (III)
HO
OH ·· ·· • · · · ···· · á·* ·· · ··
- 80 ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · kde R5, R6 a R7 majú význam uvedený hore, na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV) kde R2, R3 a Z majú význam uvedený hore a potom blokujúcim činidlom hydroxylovéj skupiny.
26. Nové chemické produkty, ktorými sú zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca III, definovaného v nároku 25:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800116A FR2773369B1 (fr) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR9812936A FR2784681B1 (fr) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| PCT/FR1999/000014 WO1999035155A1 (fr) | 1998-01-08 | 1999-01-07 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10152000A3 true SK10152000A3 (sk) | 2001-07-10 |
| SK284734B6 SK284734B6 (sk) | 2005-10-06 |
Family
ID=26234055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1015-2000A SK284734B6 (sk) | 1998-01-08 | 1999-01-07 | Aromatické amidy, spôsob ich prípravy, liečivá a farmaceutické prostriedky s ich obsahom |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6420538B1 (sk) |
| EP (1) | EP1045856B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002500229A (sk) |
| KR (1) | KR100604290B1 (sk) |
| CN (2) | CN1257164C (sk) |
| AP (1) | AP2000001857A0 (sk) |
| AR (1) | AR015211A1 (sk) |
| AT (1) | ATE236918T1 (sk) |
| AU (1) | AU750742B2 (sk) |
| BR (1) | BR9906819A (sk) |
| CA (1) | CA2317951A1 (sk) |
| CO (1) | CO4810298A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299840B6 (sk) |
| DE (1) | DE69906684T2 (sk) |
| DK (1) | DK1045856T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2702A1 (sk) |
| EA (1) | EA003275B1 (sk) |
| ES (1) | ES2192031T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100847A3 (sk) |
| ID (1) | ID27558A (sk) |
| IL (1) | IL137201A0 (sk) |
| MA (1) | MA26593A1 (sk) |
| NO (1) | NO20003496L (sk) |
| NZ (1) | NZ505523A (sk) |
| PA (1) | PA8466601A1 (sk) |
| PE (1) | PE20000175A1 (sk) |
| PL (1) | PL193130B1 (sk) |
| PT (1) | PT1045856E (sk) |
| RS (1) | RS50047B (sk) |
| SA (1) | SA99191247B1 (sk) |
| SI (1) | SI1045856T1 (sk) |
| SK (1) | SK284734B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN99003A1 (sk) |
| TR (1) | TR200002009T2 (sk) |
| TW (1) | TW538046B (sk) |
| WO (1) | WO1999035155A1 (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2749585B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
| US6916846B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-07-12 | Merck & Co. Inc. | Coumermycin analogs as chemical dimerizers of chimeric proteins |
| DE60139964D1 (de) * | 2000-12-15 | 2009-10-29 | Vertex Pharma | Bakterielle Gyrase-Hemmer sowie deren Verwendung |
| FR2844273B1 (fr) * | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| US7439253B2 (en) * | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| TW201026695A (en) | 2008-12-12 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof-596 |
| TW201026694A (en) | 2008-12-12 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Compound 468 |
| TW201102065A (en) | 2009-05-29 | 2011-01-16 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
| AR077971A1 (es) | 2009-08-26 | 2011-10-05 | Astrazeneca Ab | Derivados heterociclicos de urea y metodos de uso de los mismos |
| US8859620B2 (en) | 2009-08-31 | 2014-10-14 | University Of Notre Dame Du Lac | Phthalanilate compounds and methods of use |
| TWI546298B (zh) | 2011-01-14 | 2016-08-21 | 維泰克斯製藥公司 | 旋轉酶及拓樸異構酶ｉｖ抑制劑 |
| SG191927A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-08-30 | Vertex Pharma | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
| CN103384665B (zh) | 2011-01-14 | 2018-01-09 | 斯派罗吹耐姆公司 | 制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法 |
| CA2824401A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
| EP2721026B1 (en) | 2011-06-20 | 2016-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors |
| WO2014015105A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
| US9572809B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
| WO2020048949A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Univerza V Ljubljani | New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria |
| US20250002455A1 (en) | 2020-12-17 | 2025-01-02 | Univerza V Ljubljani | New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
| CA2249471A1 (fr) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Marion Roussel | Composes tricycliques ayant une activite vis-a-vis des integrines notamment vis-a-vis de l'integrine alphavbeta3, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2749585B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
-
1998
- 1998-12-18 TW TW087121194A patent/TW538046B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-06 MA MA25418A patent/MA26593A1/fr unknown
- 1999-01-06 DZ DZ990003A patent/DZ2702A1/xx active
- 1999-01-07 HU HU0100847A patent/HUP0100847A3/hu unknown
- 1999-01-07 PT PT99900500T patent/PT1045856E/pt unknown
- 1999-01-07 DE DE69906684T patent/DE69906684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 CA CA002317951A patent/CA2317951A1/fr not_active Abandoned
- 1999-01-07 SI SI9930174T patent/SI1045856T1/xx unknown
- 1999-01-07 IL IL13720199A patent/IL137201A0/xx unknown
- 1999-01-07 WO PCT/FR1999/000014 patent/WO1999035155A1/fr not_active Ceased
- 1999-01-07 DK DK99900500T patent/DK1045856T3/da active
- 1999-01-07 AP APAP/P/2000/001857A patent/AP2000001857A0/en unknown
- 1999-01-07 RS YUP-427/00A patent/RS50047B/sr unknown
- 1999-01-07 CN CNB2003101141348A patent/CN1257164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 SK SK1015-2000A patent/SK284734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 CZ CZ20002523A patent/CZ299840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 US US09/600,053 patent/US6420538B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 AU AU19736/99A patent/AU750742B2/en not_active Revoked
- 1999-01-07 EA EA200000749A patent/EA003275B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 BR BR9906819-2A patent/BR9906819A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-07 TR TR2000/02009T patent/TR200002009T2/xx unknown
- 1999-01-07 NZ NZ505523A patent/NZ505523A/xx unknown
- 1999-01-07 CN CNB998035033A patent/CN1269833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 EP EP99900500A patent/EP1045856B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 AT AT99900500T patent/ATE236918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 ES ES99900500T patent/ES2192031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 JP JP2000527551A patent/JP2002500229A/ja active Pending
- 1999-01-07 PA PA19998466601A patent/PA8466601A1/es unknown
- 1999-01-07 ID IDW20001325A patent/ID27558A/id unknown
- 1999-01-07 KR KR1020007007523A patent/KR100604290B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-08 PE PE1999000017A patent/PE20000175A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 TN TNTNSN99003A patent/TNSN99003A1/fr unknown
- 1999-01-08 AR ARP990100061A patent/AR015211A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 CO CO99001031A patent/CO4810298A1/es unknown
- 1999-04-05 SA SA99191247A patent/SA99191247B1/ar unknown
-
2000
- 2000-07-07 NO NO20003496A patent/NO20003496L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 PL PL341590A patent/PL193130B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-05 US US10/162,852 patent/US6583119B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK10152000A3 (sk) | Aromatické amidy, ich postup prípravy a ich použitie ako liečiv | |
| CZ300106B6 (cs) | 6-O-substituované makrolidové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující | |
| KR100693258B1 (ko) | 리보스로 치환된 신규 방향족 아미드, 그 제조 방법 및의약 용도 | |
| CZ296204B6 (cs) | Aromatický derivát substituovaný ribózou, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který jej obsahuje | |
| KR100490074B1 (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
| DE69828924T2 (de) | Ribosesubstituierte aromatische Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CA1236830A (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
| AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| US20050107310A1 (en) | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof | |
| JP2003512473A (ja) | ハイグロマイシン誘導体 | |
| CA2464311A1 (en) | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00006621A (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| KR100466988B1 (ko) | 리보오스치환된신규방향족유도체들,이들의제조방법및의약으로서의용도 | |
| FR2784681A1 (fr) | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JPS61225194A (ja) | 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| MXPA01010624A (en) | Novel ribose-substituted aromatic amides, method for the production and use thereof as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100107 |