SI9720060A - Uporaba 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-ona za pripravo farmacevtskega pripravka za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni - Google Patents
Uporaba 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-ona za pripravo farmacevtskega pripravka za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni Download PDFInfo
- Publication number
- SI9720060A SI9720060A SI9720060A SI9720060A SI9720060A SI 9720060 A SI9720060 A SI 9720060A SI 9720060 A SI9720060 A SI 9720060A SI 9720060 A SI9720060 A SI 9720060A SI 9720060 A SI9720060 A SI 9720060A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- alzheimer
- disease
- cells
- phenyl
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 abstract description 28
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dichloro-3,6-dihydroxy-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C21 XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dichlorofluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(O)=C1 VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000012190 sympathetic paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Predloženi izum se nanaša na farmacevtski pripravek za preventivo in/ali zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Farmacevtski pripravek vsebuje kot učinkovino 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-on (označen kot spojina A), pri čemer je dokazana njegova učinkovitost za zmanjševanje nevronske toksičnosti, inducirane s proteinom beta-amiloidom.ŕ
Description
Uporaba 2-fenil-l,2-benzizoselenazoI-3(2H)-ona za pripravo farmacevtskega pripravka za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni
Predloženi izum se nanaša na preventivni in/ali terapevtski farmacevtski pripravek za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, ki vsebuje kot učinkovino 2-fenil-l,2benzizoselenazol-3(2H)-on, pri čemer ta učinkovina znižuje nevronsko toksičnost, katero inducira protein β-amiloid.
V nekaterih državah se kot preventivna in/ali terapevtska zdravila za Alzheimerjevo bolezen uporabljajo inhibitorji acetilholinstearaze, kot je npr. fisostigmin ali tetrahidroaminoakridin (THA). Pri tem pa niso opazili nobenih rezultatov. Prav tako so poizkušali razviti antagoniste 5-HT, ki delujejo na živčni sistem, vendar pa njihov mehanizem še ni povsem pojasnjen.
Patološke značilnosti Alzheimerjeve bolezni obsegajo senilne plake in kopičenje PHF (paired helical filaments = sparjenih vijakastih filamentov) v možganih.
Protein β-amiloid, ki je v nadaljevanju označen tudi kot Αβ in ki je glavna sestavina senilnih plakov, je netopen peptid, ki sestoji iz okoli 40 aminokislinskih ostankov. Ugotovljeno je bilo, da sam Αβ biokemično poškoduje nevrone ter da ta učinek še zlasti izzove koaguliran, neraztopljen Αβ.
Tako je bilo željeno, da bi razvili snov, ki bi preprečevala napredovanje senilne demence Alzheimerjevega tipa in/ali ki bi jo zdravila, pri čemer bi ta snov sestojila iz farmacevtskega pripravka, ki bi zaviral odmiranje nevronov, povzročeno s toksičnim Αβ.
Izumitelji predloženega izuma so izvedli dve obsežni študiji za razvoj nizkomolekulamih spojin, ki so sposobne premagati bariero pretoka krvi možgan in ki so sposobne znižati nevronsko toksičnost Αβ. Pri tem so presenetljivo ugotovili, da 2fenil-l,2-benzizoselenazol-3(2H)-on (v nadaljevanju tudi kratko označen kot spojina A) izraža odlično delovanje, ki dopolnjuje predloženi izum.
Spojina A, uporabljena v predloženem izumu, zavira odmiranje nevronov, povzročeno zaradi prisotnosti Αβ. Tako je uporaba spojine A v smislu izuma kot preventivnega in/ali terapevtskega farmacevtskega pripravka, primerna za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.
Αβ je bil identificiran kot glavna sestavina senilnih plakov, ene izmed glavnih značilnosti Alzheimerjeve bolezni. Sestoji iz 39-40 aminokislinskih ostankov. Nadalje je znano, da Αβ deluje nevrotoksično, s čimer izzove celično smrt. Šele nedavno je bilo ugotovljeno, da se nevrotoksično, z Αβ inducirano odmiranje PC12-celic v prisotnosti Αβ zavre, če dodamo spojino A (ebselen). Potemtakem gre pričakovati, da predstavlja spojina A odličen preventivni in/ali terapevtski farmacevtski pripravek za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.
Spojino A, uporabljeno v predloženem izumu, lahko sintetiziramo s postopkom, ki je bil objavljen v japonskem patentnem spisu (kokoku) št. 2-38591 (objavljena japonska patentna prijava (kokai) št. 57-67568).
Spojino A lahko dajemo v različnih oblikah kot so, npr., tablete, kapsule, prašek, granulat, sirup in injekcija, z uporabo znanih tehnik priprave ob uporabi aditivov, nosilnih snovi, veziv, razpadnih sredstev in topil.
Naslednja tabela podaja za primer sestavo ene tablete:
spojina A 50 mg karboksimetilceluloza 25 mg škrob 5 mg kristalinična celuloza 40 mg magnezijev stearat_2 mg skupaj 122 mg
Spojina A obdrži svoj primarno pričakovan učinek pri kakršnikoli vrsti dajanja, tako npr. pri običajni oralni uporabi, kot pri peroralni uporabi, npr. pri injekciji.
V primeru oralne uporabe je doza spojine A za odraslega med 100 in 2000 mg/dan, prednostno med 200 in 1000 mg/dan, pri čemer lahko to dozo ustrezno povišamo ali znižamo v odvisnosti od kliničnega stanja pacienta.
Pri preverjanju toksičnosti spojine A so bile določene LDso-vrednosti pri miših in podganah. Pri poizkusih izumiteljev so bile LD50-vrednosti, določene pri miših, pri >6810 mg/kg pri oralni uporabi in pri 740 mg/kg pri intraperitonealni uporabi. LD5o-vrednosti, določene pri podganah, so bile > 6810 mg/kg pri oralni uporabi in 580 mg/kg pri intraperitonealni uporabi. Te LD50-vrednosti dokazujejo, daje spojina A zelo vama.
Poleg tega ni bilo moč opaziti nobenih problematičnih stranskih učinkov niti takrat, kadar je bila mišim ali podganam dajana visoka doza spojine A.
Predloženi izum je v nadaljevanju natančneje opisan s pomočjo primerov, pri čemer pa ti primeri ne omejujejo predloženega izuma.
PRIMER 1
Učinek spojine A kot inhibitorja odmiranja nevronov, induciranega z Αβ, v prisotnosti Αβ:
Kultivirane PC12-celice (izvedene iz podgan, kromafmski tumor) smo subkultivirab v 100 mm skodelo (proizvajalec Corning), ki je bila prevlečena s polilizinom in je vsebovala medij DMEM, dopolnjen z 10 % FCS in 5 % konjskega seruma (produkt Sigma). Z drugimi besedami, PC12 celice (lxl06 celic/skodelo) smo zasejali v 100 mm skodelo, prevlečeno s polilizinom. Za prikaz razlik v PC 12 celicah smo PC12-celice pustili rasti 7 dni v mediju DMEM, ki je vseboval 5 % FCS, 50 ng/ml NGF in 1 % konjskega seruma. PC12-celice smo nato s pipetiranjem odluščili in suspendirali v primernem mediju, tako da smo pripravili celično suspenzijo. Celično suspenzijo smo zasejali v vsako jamico s polilizinom prevlečene skodele s 96 jamicami (lxl04 celic/jamico. Nato smo dodali Αβ (Bachem Feinchemikalien AG), da smo dosegli končno koncentracijo 10 μΜ. Prav tako smo dodali spojino A, tako da smo dosegli končno koncentracijo 0,1, 1,0 ali 2,5 μΜ. Kot kontrolno snov smo v enakih koncentracijah in na enak način uporabili spojino B (spojina A substituirana z žveplom, nima glutation-peroksidazi podobne aktivnosti; 2-fenil-l,2-benzotiazol3(2H)-on, na voljo pri Nattermannu). Celice smo kultivirali 48 ur po dodatku spojine A ali spojine B.
K tako obdelanim celicam smo dodali reagent MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5difenil-tetrazolijev-bromid). Inkubacijo smo izvajali 4 ure in celice so lizirale. Naslednjo obdelavo smo izvedli z uporabo takoimenovanega MTT postopka, ki deluje kolorimetrično na osnovi redukcijske reakcije reagenta, s čimer določimo sposobnost celic v suspenziji za življenje (viabilnost) (Behl, C. et al., Celi, 77 : 817-827, 1994).
spojina A spojina B
TABELA 1:
Učinek spojin A in B na odmiranje celic PC12-nevronov
| dodane snovi (μΜ) | Sposobnost celic za življenje | |||
| Αβ | Spojina | Spojina | (% kontrole) | (Študent) |
| A | B |
| lh. 10 | |||
| 10 | - | 15 ±9,5 | - |
| 10 | 0,1 | 45 ±2,1 | * |
| 10 | 0,1 | 14 ±4,5 | |
| 10 | 1,0 | 59 ± 14,5 | ** |
| 10 | 1,0 | 13 ±1,0 | |
| 10 | 2,5 | 66 ± 4,5 | *** |
| 10 | 2,5 | 10 ±5,0 | |
| *: P <0,01, | **: P < 0,002, | ***: P < 0,0001, n=6 |
T-test smo izvedli na skupinah, katerim smo dodali Αβ (10 μΜ).
Kot lahko jasno povzamemo iz tabele 1, je Αβ povzročil odmiranje nevronov, pri čemer stopnje umiranja ni bilo moč zmanjšati z dodatkom spojine B. Kadar pa smo dodali spojino A v količini 0,1 μΜ, 1 μΜ ali 2,5 μΜ, smo lahko v vseh primerih znatno zmanjšali odmiranje nevronov (P < 0,0082, P < 0,0018 in P < 0,0001).
PRIMER 2
Kultivirane PC12-celice (izvedene iz podgan, kromafinski tumor) smo podkultivirali v 100 mm skodelo (proizvajalca Corning), ki je bila prevlečena s polilizinom in je vsebovala medij DMEM, dopolnjen z 10 % FCS in 5 % konjskim serumom (produkt Sigma). Z drugimi besedami, PC12-celice (lxl06 celic/skodelo) smo zasadili v 100 mm skodelo, prevlečeno z polilizinom. Za prikaz razlik v PC12-celicah smo PC 12celice pustili rasti 7 dni v mediju DMEM, kije vseboval 5 % FCS, 50 ng/ml NGF in 1 % konjskega seruma. PC12-celice smo nato s pipetiranjem odluščili in suspendirali v primernem mediju, tako da smo pripravili celično suspenzijo. Celično suspenzijo smo zasejali v vsako jamico s polilizinom prevlečene 60 mm skodele s 96 jamicami (lxl04 celic/jamico). Potem, ko smo potrdili adhezijo celic, smo izvedli naslednji postopek.
Tako pritrjene PC12-celice smo namestili v medij DMEM. Celicam smo dodali 10 μΜ SNAP in 2,5 μΜ spojine A. Pri kontrolni skupini smo dodali le SNAP. Vsak vzorec smo inkubirali 3 me. Nato smo vsak vzorec, ki je vseboval PC 12, dolnili s predpripravljeno raztopino DCFH-DA (Molecular Probes, Inc.) v DMSO (1 mg/413 μΐ), tako da smo dosegli končno koncentracijo 5 μΜ. Vzorce smo nato inkubirali 30 minut. Celice smo odstranili z uporabo tripsin-EDTA in jih rekuperirali s centrifugiranjem (1000 obr. na min. x 5 min). Rekuperirane celice smo suspendirali v 50 μΐ PBS(-), pri čemer smo jih hladili z ledom. Količino intracelulamega vodikovega peroksida smo določili z pretočnim citometrom. Celično suspenzijo smo podvrgli FACS (Fluorescence-activated celi sorting = s fluorescenco aktivirano celično sortiranje) in izmerili količino s peroksidi oksidirane fluorescirajoče snovi, 2', 7'diklorofluorescina (DCFH). Kot rezultat smo ugotovili, da je bil v primeru dodatka SNAP nastanek vodikovega peroksida 1,3 - 1,4-krat višji kot v primeru, ko SNAP nismo dodali. Nadalje smo zaradi dodatka SNAP povišano nastajanje vodikovega peroksida občutno zmanjšali z dodatkom 2,5 μΜ spojine A (P < 0,0015).
TABELA 2:
Učinek spojine A na zmanjšano nastajanje vodikovega peroksida, povzročeno z NO (v PC12-celicah, katerim je bil dodan SNAP)
| obdelane z | količine razvitega H2O2 f®/» Inn flitnrpcppnpp VnntmlpA |
| SNAP spojino B | 1/0 lUfc A1UU1 toLvllvt A.U1J.I»!Ul.wJ (*) |
| 0 0 | 100,0 |
| 10 0 | 135,8 ±5,25 |
| 10 2,5 | 45,7 ± 6,03 |
SNAP: S-nitrozo-N-acetil-DL-pencilinamin **: P < 0,0015 [skladno s Študent T-testom glede na SNAP (10 μΜ); η=3]
Upoštevamo, da NO, ki izvira iz Αβ, pospešuje nastajanje vodikovega peroksida. Kot pa lahko povzamemo iz tabele 2, smo nastajanje vodikovega peroksida zadovoljivo zavrli z dodatkom 2,5 μΜ spojine A.
Nedavno je bilo poudarjeno, daje pri Alzheimerjevi bolezni lahko apoptoza povezana z odmiranjem nevronov. Nadalje je bilo poročano, daje odmiranje nevronov izzvano z Αβ in da je nevrotoksičnost povzročena z nastajanjem vodikovega peroksida (Proč. Natl. Acad. Sci. USA., 90:7951-7955, 1993).
Kot je bilo opisano že predhodno, nastajanje vodikovega peroksida, inducirano z Αβ, občutno zavremo z dodatkom spojine A. Potemtakem smo lahko prikazali, da ima spojina A odlične preventivne ali terapevtske učinke na Alzheimerjevo bolezen. Tako spojina A, uporabljena v predloženem izumu, predstavlja še zlasti uporaben preventivni ali terapevtski pripravek za senilno demenco, še zlasti za Alzheimerjevo bolezen.
Okrajšave, uporabljane v predloženi prijavi, pomenijo naslednje:
polilizin je lizin-polipeptid z variabilno dolžino verige;
DMEM pomeni Delbeccov modificiran Eagleov medij;
DCFM je 2',7'-diklorfluorescein;
FCS pomeni zarodkovih telečji serum;
DMSO je dimetilsulfoksid;
tripsin EDTA je tvorec kompleksov na osnovi etilendiamintetraocetne kisline in NO je dušikov oksid.
Predloženi izum se torej nanaša na farmacevtski pripravek za zdravljenje in/ali na zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Farmacevtski pripravek v smislu izuma vsebuje kot učinkovino 2-fenil-l,2-benzizoselenazol-3(2H)-on (označen kot spojina A), katerega učinkovitost temelji na zmanjšanju nevronske toksičnosti, inducirane s proteinom β-amiloidom.
Claims (5)
- Patentni zahtevki1. Uporaba 2-fenil-l,2-benzizoselenazol-3(2H)-ona za pripravo farmacevtskega pripravka za profilakso in/ali terapijo demence.
- 2. Uporaba po zahtevku 1 za pripravo farmacevtskega pripravka za profilakso in/ali terapijo senilne demence.
- 3. Uporaba po zahtevku 1 ali 2 za pripravo farmacevtskega pripravka za profilakso in/ali terapijo demence Alzheimerjevega tipa.
- 4. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da pripravek kot učinkovino vsebuje 2-fenil-l,2-benzizoselenazol-3(2H)-on in da je farmacevtski pripravek uporaben za profilakso in/ali terapijo Alzheimerjeve bolezni.
- 5. Farmacevtsko sredstvo po enem izmed predhodnih zahtevkov, označeno s tem, da je farmacevtsko sredstvo uporabno kot tableta, kapsula, prašek, granulat, sirup ali injekcija.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22551296 | 1996-08-27 | ||
| PCT/DE1997/000701 WO1998008511A1 (de) | 1996-08-27 | 1997-04-07 | Verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung für die behandlung der alzheimer-krankheit |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9720060A true SI9720060A (sl) | 1999-06-30 |
| SI9720060B SI9720060B (en) | 2001-12-31 |
Family
ID=16830487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9720060A SI9720060B (en) | 1996-08-27 | 1997-04-07 | Use of 2-phenyl-1, 2-benzisoselenazol-3(2h)-one for producing a pharmaceutical preparation intended for treatment of the alzheimer's disease |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948800A (sl) |
| EP (1) | EP0826370B1 (sl) |
| KR (1) | KR20000035859A (sl) |
| CN (1) | CN1112922C (sl) |
| AT (1) | ATE219361T1 (sl) |
| AU (2) | AU3866997A (sl) |
| BR (1) | BR9711259A (sl) |
| CA (1) | CA2213794C (sl) |
| CZ (1) | CZ295364B6 (sl) |
| DE (2) | DE59707550D1 (sl) |
| DK (1) | DK0826370T3 (sl) |
| EE (1) | EE03953B1 (sl) |
| ES (1) | ES2177849T3 (sl) |
| FI (1) | FI119622B (sl) |
| HU (1) | HU225264B1 (sl) |
| IL (1) | IL127113A (sl) |
| LT (1) | LT4602B (sl) |
| LV (1) | LV12251B (sl) |
| NO (1) | NO312812B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ332292A (sl) |
| PL (1) | PL188481B1 (sl) |
| PT (1) | PT826370E (sl) |
| SI (1) | SI9720060B (sl) |
| TR (1) | TR199700858A2 (sl) |
| TW (1) | TW501925B (sl) |
| UA (1) | UA59367C2 (sl) |
| WO (2) | WO1998008511A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA977644B (sl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0729756T3 (da) * | 1993-10-27 | 2000-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Granulært farmaceutisk præparat |
| JP2000016935A (ja) * | 1998-07-01 | 2000-01-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ阻害剤 |
| AU3457300A (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substrates for thioredoxin reductase |
| WO2003010153A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| WO2003010154A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| GB201102248D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Isis Innovation | Treatment of bipolar disorder |
| CN103965188A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 中山大学 | 含硒多奈哌齐类似物 |
| EP2950102A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-02 | Biocross, S.L. | Method for the diagnosis of alzheimer s disease and mild cognitive impairment |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| EP3067699A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-14 | Neuron Bio, S.A. | Method for diagnosing alzheimer's disease |
| PL237739B1 (pl) | 2018-06-06 | 2021-05-17 | Univ Gdanski | Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera |
| CN113116888B (zh) * | 2021-04-19 | 2022-08-26 | 上海兴糖生物技术有限公司 | 依布硒啉的用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3616923A1 (de) * | 1986-05-20 | 1987-11-26 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on |
| DE3638124C2 (de) * | 1986-11-08 | 1996-09-05 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen |
| JPH01131113A (ja) * | 1987-08-27 | 1989-05-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 脳障害治療剤 |
| JPH0238591A (ja) | 1988-07-27 | 1990-02-07 | Fujikura Ltd | 高純度銅の製造方法 |
| US5385726A (en) * | 1990-08-06 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one |
| DE4024885C2 (de) * | 1990-08-06 | 2002-07-18 | Nattermann A & Cie | Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| FR2669633B1 (fr) * | 1990-11-23 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH07233056A (ja) * | 1993-09-03 | 1995-09-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
-
1997
- 1997-03-17 AT AT97104503T patent/ATE219361T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-17 EP EP97104503A patent/EP0826370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 DE DE59707550T patent/DE59707550D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-17 PT PT97104503T patent/PT826370E/pt unknown
- 1997-03-17 DK DK97104503T patent/DK0826370T3/da active
- 1997-03-17 ES ES97104503T patent/ES2177849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-07 NZ NZ332292A patent/NZ332292A/en unknown
- 1997-04-07 CZ CZ1999317A patent/CZ295364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 EE EEP199900007A patent/EE03953B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 WO PCT/DE1997/000701 patent/WO1998008511A1/de not_active Ceased
- 1997-04-07 HU HU9903213A patent/HU225264B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 BR BR9711259A patent/BR9711259A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-07 SI SI9720060A patent/SI9720060B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 CN CN97195890A patent/CN1112922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 IL IL12711397A patent/IL127113A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-04 UA UA99010526A patent/UA59367C2/uk unknown
- 1997-08-04 DE DE19733690A patent/DE19733690A1/de not_active Withdrawn
- 1997-08-04 US US08/905,530 patent/US5948800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 WO PCT/JP1997/002883 patent/WO1998008831A1/ja not_active Ceased
- 1997-08-20 KR KR1019997001554A patent/KR20000035859A/ko not_active Ceased
- 1997-08-20 AU AU38669/97A patent/AU3866997A/en not_active Abandoned
- 1997-08-21 TW TW086112018A patent/TW501925B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 CA CA002213794A patent/CA2213794C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 NO NO19973912A patent/NO312812B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 PL PL97321796A patent/PL188481B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 AU AU35298/97A patent/AU725534B2/en not_active Ceased
- 1997-08-26 ZA ZA977644A patent/ZA977644B/xx unknown
- 1997-08-27 TR TR97/00858A patent/TR199700858A2/xx unknown
-
1998
- 1998-10-22 LV LVP-98-231A patent/LV12251B/lv unknown
- 1998-12-11 FI FI982689A patent/FI119622B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-23 LT LT99-016A patent/LT4602B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9720060A (sl) | Uporaba 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-ona za pripravo farmacevtskega pripravka za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni | |
| US20130295068A1 (en) | Combination preparation for improving sperm quality | |
| HU228014B1 (en) | Use of 4-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzene for prophylaxis and treatment of sequelae of reduced circulation in the brain and neurodegenerative disorders | |
| JP2023087054A (ja) | ミトコンドリア障害を処置するための方法 | |
| KR20040063977A (ko) | 화학요법의 바람직하지 않은 작용을 개선하기 위한 방법과조성물 | |
| WO2000045829A1 (en) | Brassica extracts or sulforaphane in combination with resveratrol as antitumor agents | |
| EP0904070B1 (en) | The use of buckminsterfullerene for treatment of neurotoxic injury | |
| Valian et al. | Effect of methamphetamine on rat primary midbrain cells; mitochondrial biogenesis as a compensatory response | |
| WO2011008052A2 (ko) | 콜포신 다로페이트를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CA2226340A1 (en) | Drug for ameliorating brain diseases | |
| JP7509423B2 (ja) | Ｃａｐｅロードされた標的化微小胞抗がん剤およびその開発方法 | |
| WO2019098674A1 (ko) | 어큐빈을 포함하는 신경정신 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN110621304A (zh) | 活性成分的组合、包含该组合的组合物及其在治疗肌肉减少症中的用途 | |
| Lee et al. | Deferoxamine-induced cytotoxicity in human neuronal cell lines: protection by free radical scavengers | |
| RS49595B (sr) | Primena 2-fenil-1,2- benzizoselenazol-3(2h)-ona za izradu farmaceutskog preparata za lečenje alchajmerove bolesti | |
| Kamradt et al. | The effect of hydrazine sulfate on prostate cancer growth. | |
| KR20060033071A (ko) | 페룰산을 유효성분으로 하는 항산화, 항노화 또는항염증용 조성물 | |
| Van den Bogert et al. | Inhibition of mitochondrial protein synthesis influences the glucocorticoid sensitivity of lymphoid cells | |
| FR2778564A1 (fr) | Utilisation de composes reduisant l'apoptose | |
| HK1020317B (en) | Use of 2-pheny1-1,2-benzisoselenazol3(2h)-one for producing a pharmaceutical preparation intended for treatment of the alzheimer's disease | |
| CN103505735A (zh) | 包含r-氨基丁酸、牛磺酸和抗癫痫药物的组合 | |
| Jackson | Barbara Stauch Slusher, Paul F. Jackson, and Lisa A. Arvanitis | |
| KR20060025693A (ko) | 베타인을 유효성분으로 하는 항산화, 항노화 또는항염증용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20041231 |