LT4602B - 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2h)-ono panaudojimas alchaimerio ligos gydymui skirtai farmacinei kompozicijai gauti - Google Patents
2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2h)-ono panaudojimas alchaimerio ligos gydymui skirtai farmacinei kompozicijai gauti Download PDFInfo
- Publication number
- LT4602B LT4602B LT99-016A LT99016A LT4602B LT 4602 B LT4602 B LT 4602B LT 99016 A LT99016 A LT 99016A LT 4602 B LT4602 B LT 4602B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compound
- alzheimer
- treatment
- disease
- phenyl
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 7
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 7
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dichloro-3,6-dihydroxy-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C21 XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 208000012190 sympathetic paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- CLKJBNAGQKQOAV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1[se]N(O)C2=O CLKJBNAGQKQOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMQSUUXKLZVNU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 KDMQSUUXKLZVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017612 Acute Hemorrhagic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Šis išradimas yra skirtas profilaktinei ir/arba terapinei Alchaimerio ligai gydyti skirtai farmacinei kompozicijai, kurioje kaip veiklioji medžiaga yra 2feni!rl,2-benzizoselenazol-3(2H)-onas; be to, ši veiklioji medžiaga sumažina toksiškumą neuronams, kurį sukelia baltymas β-amiloidas.
Kai kuriose šalyse kaip profilaktiniai ir/arba terapiniai vaistai nuo Alchaimerio ligos yra naudojami acetilcholinesterazės inhibitoriai, tokie kaip pvz. fizostigminas arba tetrahidroaminoakridinas (THA). Tačiau jie rezultatų nedavė. Taip pat buvo bandyta panaudoti nervų sistemą veikiančius 5-HTantagonistus, bet jų poveikio mechanizmas dar nėra visiškai ištirtas,
Yra žinoma (žr. S. J. Stohs, J. of Basic and Clin. Phys. and. Pharm., 1995, 6: 205-228 apžvalgą), kad su amžiumi susijusių ligų, įskaitant Alchaimerio ligą ir kitus neurologinius sutrikimus, patofiziologijoje didelį vaidmenį vaidina reaktingos deguonies formos (laisvieji radikalai). Jų metabolinėje detoksikacijoje dalyvauja fermentas - glutationperoksidazė.
Patologiniai Alchaimerio ligos požymiai apima seniūnes plokšteles ir PTH (suporuotų spiralinių skaidulų) sankaupą smegenyse.
β-Amiloidas (toliau žymimas Αβ), kuris yra seniūnių plokštelių pagrindinė sudėtinė dalis, yra netirpus peptidas, susidedantis iš maždaug 40 aminorūgščių liekanų. Buvo nustatyta, kad Αβ biochemiškai kenkia neuronams ir kad šj poveikį ypatingai sukelia koaguliuotas netištirpęs Αβ.
Todėl buvo norima surasti medžiagą, kuri tiktų Alchaimerio tipo senatvinės silpnaprotystės progresavimo profilaktikai ir/arba gydymui ir sukurti kompoziciją, kuri slopintų toksinio Αβ sukeltą neuronų žuvimą, bei neutralizuotų oksidacinio streso sukeltus laisvuosius radikalus.
Yra žinoma, kad 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-onas (arba ebselenas) in vivo pasižymi panašiu j glutationperoksidazę aktyvumu (A. Muller et ai., Biochem. Pharmacol. 1984, 33: 3235; (A. Muller et ai., Biochem.
Pharmacol. 1985, 34: 1185; H. Sies, Free Radical. Biol. Med. 1993, 14:313) ir gali naikinti aukščiau minėtus laisvuosius radikalus. Ebselenas veikia prieš hipoksijos/išemijos sukeltą neuronų pažeidimą (S. Knollema et ai., Neuroscience Res. Comm., 1996, 19: 47-56), pasižymi neuroapsauginėmis savybėmis prieš smegenų pažeidimus, sukeltus žiurkėms panaudojant trumpalaikės židininės smegenų išemijos modelį (D. A. Dawson et ai., Neurosci. Lett., 1995, 185: 65-69), sumažina kepenų intoksikaciją, hemoraginį pankreatitą (H. Johshita et ai., Actą Neurochir., suppl. 1990, 51:239). PCT paraiškoje WO 92/02221 aprašytas ebseleno panaudojimas cis-platinos šalutinių poveikių (nefrotoksiškumo ir neurotoksiškumo) sumažinimui ir profilaktikai.
Šio išradimo autoriai atliko du plačius tyrimus, ir netikėtai surado, kad 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-onas (ebselenas) (toliau žymimas junginys A) inhibuoja neuronų žuvimą, kurį sukelia Αβ. Tokiu būdu šiame išradime siūloma panaudoti junginį A, kaip profilaktinę ir/arba terapinę farmacinę priemonę Alchaimerio ligai gydyti.
Αβ buvo identifikuotas kaip patologinio Alchaimerio ligos požymio seniūnių plokštelių pagrindinė sudedamoji dalis. Jis susideda iš 39-40 aminorūgščių liekanų. Be to, yra žinoma, kad Αβ turi neurotoksinj poveiki ir tuo būdu sukelia ląstelės žuvimą. Visai neseniai buvo rasta, kad neurotoksinio Αβ sukeltas PC12 ląstelių žuvimas, esant Αβ, slopinamas, kai įvedamas junginys A (ebselenas). Todėl galima manyti, kad junginys A yra puiki profilaktinė ir/arba terapinė priemonė Alchaimerio ligos gydymui.
Šiame išradime naudojamas junginys A gali būti susintetintas Japonijos patente (kokoku) Nr. 2-38591 (Japonijos patentinė publikacija (kokai) Nr. 57-67568) aprašytu būdu.
Junginys A gali būti paruošiamas vartojimui įvairiomis vaistinėmis formomis, tokiomis, kaip pavyzdžiui, tabletės, kapsulės, milteliai, granulės, sirupai arba injekcijoms skirtos formos, panaudojant žinomas vaistų gaminimo metodikas ir priedus, nešiklius, rišančias medžiagas, tabletes ardančias medžiagas bei tirpiklius.
Toliau duodamoje lentelėje pateikiama, pavyzdžiui, tabletės sudėtis:
| junginys A | 25 mg |
| karboksimetilceliuliozė | 25 mg |
| krakmolas | 5 mg |
| kristalinė celiuliozė | 40 mg |
| maanio stearatas | 2 mg |
| Iš viso: | 122 mg |
Junginys A turi aukščiau aprašytą poveikį bet kokiu vartojimo būdu, pavyzdžiui, įprastu peroraliniu būdu arba parenteriniu būdu, pvz. injekcijomis.
Naudojant peroraliniu būdu, junginio A dozė suaugusiam yra 100-2000 mg/dienai ribose, geriausia 200-1000 mg/dienai ribose; be to, priklausomai nuo paciento klinikinės būklės, ji gali būti atitinkamai padidinta arba sumažinta.
Tiriant junginio A toksiškumą, buvo nustatyta LD5o vertė pelėms ir žiurkėms. Pagal išradėjų duomenis nustatytos LD5o vertės pelėms yra >6810 mg/kg, įvedant peroraliniu būdu, ir 740 mg/kg - įvedant intraperitoniniu būdu. Nustatytos LD5o vertės žiurkėms yra >6810 mg/kg, įvedant peroraliniu būdu, ir 580 mg/kg - įvedant intraperitoniniu būdu. Šios LD5o vertės rodo, kad junginys A yra labai netoksiškas.
Taigi, kai pelėms ir žiurkėms buvo duodama didelė junginio A dozė, nebuvo stebima jokių problemas sukeliančių šalutinių poveikių.
Toliau šis išradimas aprašytas -pavyzdžiais, kurie neapriboja jo apimties.
pavyzdys
Junginio A, kaip Αβ sukelto neuronų žuvimo inhibitoriaus, poveikis, esant Αβ
Išaugintos PC12 ląstelės (iš žiurkių, chromafininis auglys) buvo vėl auginamos 100 mm lėkštelėje (Corning gaminys), kuri padengta polilizinu ir į kurią įpilta DMEM terpės, turinčios 10 % FCS ir 5 % arklio serumo (Sigma produktas). Kitaip tariant, PC12 ląstelės (1x 106 ląstelių/lėkštelei) buvo auginamos polilizinu padengtoje 100 mm lėkštelėje. Skirtingai nuo nurodymų PC12 ląstelėms, šios PC12 ląstelės buvo auginamos 7 dienas DMEM terpėje, kurioje buvo 5 % FCS, 50 ng/ml NGF ir 1 % arklio serumo. Norint gauti ląstelių suspensiją, PC12 ląstelės susiurbiamos pipete ir suspenduojamos tinkamoje terpėje. Ląstelių suspensija išpilstoma j polilizinu padengtą plokštelę su 96 duobutėmis po 1x104 ląstelių/duobutei. J duobutes pridedama Αβ (Bachem Feinchemikalien AG), kad galutinė jo koncentracija būtų 10 μΜ. Po to pridedamas junginys A, kad jo galutinė koncentracija būtų 0,1, 1,0 arba
2,5 μΜ. Kaip kontrolinė medžiaga naudojamas junginys B (junginys A, kuriame Se pakeistas siera, neturintis j glutationoksidazę panašaus poveikio; 2-fenil-1,2-benzotiazol-3(2H)-onas; gautas iš Nattermann) lygiai tokios pačios koncentracijos ir tokiu pačiu būdu. Pridėjus junginio A arba junginio B, ląstelės buvo auginamos 48 vai.
J taip apdorotas ląsteles pridedama MTT reagento (3-(4,5-dimetiltiazol2-il)-2,5-difeniltetrazolio bromido). Inkubuojama 4 vai., ir ląstelės iizuojamos. Toliau apdorojama panaudojant taip vadinamą MTT būdą, kuris paremtas kolorimetriškai nustatoma reagento redukcijos reakcija, ir iš to įvertinamas suspensijoje esančių ląstelių gyvybingumas (Behl, C. et ai., Cell, 77: 817827).
Junginys A
lentelė
Junginių A ir B poveikis į PC 12 neuronų ląstelių žuvimą
| Pridėta medžiaga (μΜ) | Ląstelių gyvybingumas (% nuo kontrolės) | T-testas (Stjudento) | ||
| Αβ | Junginys A | Junginys B | ||
| 1h.10 10 | 15±9,5 | |||
| 10 | 0,1 | - | 45±2,1 | * |
| 10 | - | 0,1 | 14±4,5 | |
| 10 | 1,0 | - | 59±14,5 | ** |
| 10 | - | 1,0 | 13±1,0 | |
| 10 | 2,5 | - | 66±4,5 | *** |
| 10 | - | 2,5 | 10±5,0 |
*:P<0,01, **: P<0,002, **: P<0,0001, n=6.
T testas skaičiuojamas grupėms, kuriose buvo pridėtas Αβ (10 μΜ). Kaip galima vienareikšmiškai matyti iš 1 lentelės, neuronų žuvimą sukėlė Αβ, be to, junginys B žuvimo greičio nepaveikė. Tačiau pridėjus 0,1 μΜ, 1 μΜ arba 2,5 μΜ junginio A, visais atvejais žymiai inhibuojamas neuronų žuvimas (P<0,0082, P<0,0018 ir P<0,0001).
pavyzdys
Išaugintos PC12 ląstelės (iš žiurkių, chromafininis auglys) buvo vėl auginamos 100 mm lėkštelėje (Corning gaminys), kuri padengta polilizinu ir į kurią įpilta DMEM terpės, turinčios 10 % FCS ir 5 % arklio serumo (Sigma produktas). Kitaip tariant, PC12 ląstelės (1x 106 ląstelių/lėkštelei) buvo auginamos polilizinu padengtoje 100 mm lėkštelėje. Skirtingai nuo nurodymų PC12 ląstelėms, šios PC12 ląstelės buvo auginamos 7 dienas DMEM terpėje, kurioje buvo 5 % FCS, 50 ng/ml NGF ir 1 % arklio serumo. Norint gauti ląstelių suspensiją, PC12 ląstelės susiurbiamos pipete ir suspenduojamos tinkamoje terpėje. Ląstelių suspensija išpilstoma j 60 mm polilizinu padengtą lėkštelę su 96 duobutėmis po 1x104 ląstelių/duobutei. Kai ląstelės prilipo, buvo atliktas toks bandymas.
Tokios prilipusios PC12 ląstelės patalpinamos į DMEM terpę, pridedama 10 μΜ SNAP ir 2,5 μΜ junginio A. j kontrolinę grupę pridedama tik SNAP. Kiekvienas bandinys inkubuojamas 3 vai. Kiekvienas PC12 turintis bandinys sumaišomas su paruoštu DCFH-DA tirpalu (Molecular Probes, Ine.) DMSO (1 mg/413 μΙ), kad galutinė jo koncentracija būtų 5 μΜ. Po to bandiniai inkubuojami 30 min. Ląstelės pašalinamos panaudojant tripsinąEDTA ir vėl surenkamos centrifuguojant (1000 aps. x 5 min.) Vėl surinktos ląstelės suspenduojamos 50 μΙ PBS(-) šaldant ledu. Viduląstelinio vandenilio peroksido kiekis nustatomas srovės citometru. Atliekamas ląstelių suspensijos FACS (fluorescencinis aktyvuotų ląstelių rūšiavimas) ir išmatuojamas peroksidu oksiduotos fluorescuojančios medžiagos - 2’,7’dichlorfluoresceino (DCFH) - kiekis. Buvo nustatyta, kad pridėjus SNAP pasigamino 1,3-1,4 kartus daugiau vandenilio peroksido, negu tuo atveju, kai SNAP nebuvo pridėta. Šis padidintas vandenilio peroksido susidarymas dėl SNAP pridėjimo yra aiškiai slopinamas, kai pridedama 2,5 μΜ junginio A (P < 0,0015).
lentelė
Junginio A poveikis, mažinant NO sukelto vandenilio peroksido kiekio susidarymą (sumaišytose su SNAP PC12 ląstelėse)
| Paveikta: | Gautas H2O2 kiekis (% log fluorescencija pagal kontrolę) * | |
| SNAP (μΜ) | Junginys A | |
| 0 | 0 | 100,0 |
| 10 | 0 | 135,8 ±5,25 |
| 10 | 2,5 | 45,7±6,03 |
SNAP: S-nitrozo-N-acetil-DL-penicilinaminas **: P < 0,0015 [pagal Stjudento t-testą SNAP (10 μΜ) atžvilgiu; n=3j.
Čia turima omenyje tai, kad iš Αβ atsiradęs NO pagreitina vandenilio peroksido susidarymą. Tačiau, kaip matyti iš 2 lentelės, vandenilio peroksido susidarymas yra gana gerai slopinamas pridėjus 2,5 μΜ junginio A.
Neseniai buvo pabrėžiama, kad esant Alchaimerio ligai, apoptozė turi ryšį su neuronų žuvimu. Dėl to vėliau buvo teigiama, kad Αβ sukelia neuronų žuvimą ir kad vandenilio peroksido susidarymas yra neurotoksiškumo priežastis (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 90: 7951-7955, 1993).
Kaip aprašyta aukščiau, Αβ sukeltas vandenilio peroksido susidarymas yra aiškiai slopinamas, pridėjus junginio A. Todėl galima teigti, kad junginys A turi turėti puikų profilaktinį arba terapinį poveikį gydant Alchaimerio ligą. Taigi, šiame išradime aptariamas junginys A yra ypatingai tinkamas profilaktinei arba terapinei kompozicijai, skirtai senatvinės silpnaprotystės, ypač Alchaimerio ligos, gydymui gauti.
Išradimo aprašyme naudojami tokie sutrumpinimai:
Polilizinas - lizino polipeptidas, turintis įvairaus ilgio grandines;
DMEM - Delbecco modifikuota Eagle terpė;
DCFH - 2’,7'-dichlorfluoresceinas;
FCS - fetalinis veršiuko serumas;
DMSO - dimetilsulfoksidas;
Tripsino EDTA - kompleksas etilendiaminotetraacto rūgšties pagrindu;
NO - azoto oksidas.
Taigi, šis išradimas yra skirtas farmacinei kompozicijai Alchaimerio ligos gydymui. Išradime siūlomoje farmacinėje kompozicijoje, kaip veiklioji medžiaga, yra 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-onas (junginys A), kurio poveikis pagrįstas β-amiloido sukelto neurotoksiškumo sumažinimu.
Claims (5)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. 2-Fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-ono panaudojimas farmacinei kompozicijai, skirtai silpnaprotystės profilaktikai ir/arba gydymui, pagaminti.
- 2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ši farmacinė kompozicija yra skirta senatvinės silpnaprotystės profilaktikai ir/arba gydymui.
- 3. Panaudojimas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad ši farmacinė kompozicija yra skirta Alchaimerio tipo senatvinės silpnaprotystės profilaktikai ir/arba gydymui.
- 4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje kaip veiklioji medžiaga yra 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-onas, ir ši kompozicija yra skirta Alchaimerio ligos profilaktikai ir/arba gydymui.
- 5. Vaistas pagal bet kurį iš aukščiau apibrėžtų punktų, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis yra vartojamas tablečių, kapsulių, miltelių, granulių, sirupo arba injekcijoms skirtų vaistinių formų pavidalu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22551296 | 1996-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT99016A LT99016A (lt) | 1999-10-25 |
| LT4602B true LT4602B (lt) | 2000-01-25 |
Family
ID=16830487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT99-016A LT4602B (lt) | 1996-08-27 | 1999-02-23 | 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2h)-ono panaudojimas alchaimerio ligos gydymui skirtai farmacinei kompozicijai gauti |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948800A (lt) |
| EP (1) | EP0826370B1 (lt) |
| KR (1) | KR20000035859A (lt) |
| CN (1) | CN1112922C (lt) |
| AT (1) | ATE219361T1 (lt) |
| AU (2) | AU3866997A (lt) |
| BR (1) | BR9711259A (lt) |
| CA (1) | CA2213794C (lt) |
| CZ (1) | CZ295364B6 (lt) |
| DE (2) | DE59707550D1 (lt) |
| DK (1) | DK0826370T3 (lt) |
| EE (1) | EE03953B1 (lt) |
| ES (1) | ES2177849T3 (lt) |
| FI (1) | FI119622B (lt) |
| HU (1) | HU225264B1 (lt) |
| IL (1) | IL127113A (lt) |
| LT (1) | LT4602B (lt) |
| LV (1) | LV12251B (lt) |
| NO (1) | NO312812B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ332292A (lt) |
| PL (1) | PL188481B1 (lt) |
| PT (1) | PT826370E (lt) |
| SI (1) | SI9720060B (lt) |
| TR (1) | TR199700858A2 (lt) |
| TW (1) | TW501925B (lt) |
| UA (1) | UA59367C2 (lt) |
| WO (2) | WO1998008511A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA977644B (lt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69328128T2 (de) * | 1993-10-27 | 2000-08-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Granuläre zubereitung |
| JP2000016935A (ja) | 1998-07-01 | 2000-01-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ阻害剤 |
| AU3457300A (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substrates for thioredoxin reductase |
| WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010153A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| GB201102248D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Isis Innovation | Treatment of bipolar disorder |
| CN103965188A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 中山大学 | 含硒多奈哌齐类似物 |
| EP2950102A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-02 | Biocross, S.L. | Method for the diagnosis of alzheimer s disease and mild cognitive impairment |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| EP3067699A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-14 | Neuron Bio, S.A. | Method for diagnosing alzheimer's disease |
| PL237739B1 (pl) | 2018-06-06 | 2021-05-17 | Univ Gdanski | Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera |
| CN113116888B (zh) * | 2021-04-19 | 2022-08-26 | 上海兴糖生物技术有限公司 | 依布硒啉的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0238591A (ja) | 1988-07-27 | 1990-02-07 | Fujikura Ltd | 高純度銅の製造方法 |
| WO1992002221A1 (en) | 1990-08-06 | 1992-02-20 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3616923A1 (de) * | 1986-05-20 | 1987-11-26 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on |
| DE3638124C2 (de) * | 1986-11-08 | 1996-09-05 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen |
| JPH01131113A (ja) * | 1987-08-27 | 1989-05-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 脳障害治療剤 |
| US5385726A (en) * | 1990-08-06 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one |
| FR2669633B1 (fr) * | 1990-11-23 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH07233056A (ja) * | 1993-09-03 | 1995-09-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
-
1997
- 1997-03-17 AT AT97104503T patent/ATE219361T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-17 EP EP97104503A patent/EP0826370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 PT PT97104503T patent/PT826370E/pt unknown
- 1997-03-17 DE DE59707550T patent/DE59707550D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-17 DK DK97104503T patent/DK0826370T3/da active
- 1997-03-17 ES ES97104503T patent/ES2177849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-07 SI SI9720060A patent/SI9720060B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 CZ CZ1999317A patent/CZ295364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 HU HU9903213A patent/HU225264B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 NZ NZ332292A patent/NZ332292A/en unknown
- 1997-04-07 IL IL12711397A patent/IL127113A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 BR BR9711259A patent/BR9711259A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-07 WO PCT/DE1997/000701 patent/WO1998008511A1/de not_active Ceased
- 1997-04-07 EE EEP199900007A patent/EE03953B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 CN CN97195890A patent/CN1112922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-04 UA UA99010526A patent/UA59367C2/uk unknown
- 1997-08-04 US US08/905,530 patent/US5948800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-04 DE DE19733690A patent/DE19733690A1/de not_active Withdrawn
- 1997-08-20 AU AU38669/97A patent/AU3866997A/en not_active Abandoned
- 1997-08-20 WO PCT/JP1997/002883 patent/WO1998008831A1/ja not_active Ceased
- 1997-08-20 KR KR1019997001554A patent/KR20000035859A/ko not_active Ceased
- 1997-08-21 TW TW086112018A patent/TW501925B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 CA CA002213794A patent/CA2213794C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 NO NO19973912A patent/NO312812B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 AU AU35298/97A patent/AU725534B2/en not_active Ceased
- 1997-08-26 ZA ZA977644A patent/ZA977644B/xx unknown
- 1997-08-26 PL PL97321796A patent/PL188481B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-27 TR TR97/00858A patent/TR199700858A2/xx unknown
-
1998
- 1998-10-22 LV LVP-98-231A patent/LV12251B/lv unknown
- 1998-12-11 FI FI982689A patent/FI119622B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-23 LT LT99-016A patent/LT4602B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0238591A (ja) | 1988-07-27 | 1990-02-07 | Fujikura Ltd | 高純度銅の製造方法 |
| WO1992002221A1 (en) | 1990-08-06 | 1992-02-20 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| D.A. DAWSON ET AL.: "The neuroprotective efficacy of ebselen (a glutathione peroxidase mimic) on brain damage induced by transient focal cerebral ischaemia in the rat", NEUROSCIENCE LETTERS, 1995, pages 65 - 69, XP002040434, DOI: doi:10.1016/0304-3940(94)11226-9 |
| MÜLLER A, ET AL.: "A novel biologically active seleno-organic compound--I. Glutathione peroxidase-like activity in vitro and antioxidant capacity of PZ 51 (Ebselen).", BIOCHEM PHARMACOL., 1984, pages 3235 - 3239, XP000654591, DOI: doi:10.1016/0006-2952(84)90083-2 |
| STOHS SJ.: "The role of free radicals in toxicity and disease", J BASIC CLIN PHYSIOL PHARMACOL., 1995, pages 205 - 228, XP002040436 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5911992A (en) | Method for controlling weight with hypericum perforatum and garcinia cambogia | |
| Zhang et al. | 3‐Hydroxymorphinan, a metabolite of dextromethorphan, protects nigrostriatal pathway against MPTP‐elicited damage both in vivo and in vitro | |
| LT4602B (lt) | 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2h)-ono panaudojimas alchaimerio ligos gydymui skirtai farmacinei kompozicijai gauti | |
| US6420429B1 (en) | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds | |
| JP2024170571A (ja) | 少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのｎ－アセチルシステイン又はその誘導体と、少なくとも１つのニコチンアミドリボシド又はｎａｄ＋前駆体と、を使用する組成物及び方法 | |
| AU2022501A (en) | Treatment of ischemic brain injuries with brain targetted antioxidant compounds | |
| US20090312273A1 (en) | Compositions compromising Dimethyl Sulfoxide (DMSO) | |
| JP2023087054A (ja) | ミトコンドリア障害を処置するための方法 | |
| US6353015B1 (en) | Method of treating neurodegenerative disorders | |
| US20040167217A1 (en) | Neuroprotective effects of polyphenolic compounds | |
| CA2494503C (en) | Treatment of multiple sclerosis with brain targeted anti oxidant compounds | |
| EP0904070B1 (en) | The use of buckminsterfullerene for treatment of neurotoxic injury | |
| JP2004511514A (ja) | ジベンゾシクロオクタン系リグナン化合物を含有する退行性脳神経系疾患の予防および治療効果を有する薬剤学的製剤 | |
| AU702422B2 (en) | Use of fused benzothiazoles as neuroprotectants | |
| WO2019098674A1 (ko) | 어큐빈을 포함하는 신경정신 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20030077902A (ko) | 누에산물을 이용한 항치매환자식의 조성물 | |
| KR100633344B1 (ko) | 권백 추출물을 포함하는 급성 또는 만성 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP7774324B2 (ja) | キノン化合物及びその薬学的使用 | |
| JP2007186431A (ja) | 抗酸化組成物及び脳神経細胞保護用医薬組成物、抗酸化剤及び脳神経細胞保護剤、並びにそれらの使用方法 | |
| JP4866728B2 (ja) | 筋萎縮及び筋縮退疾病の処置のためのボーマン−バークインヒビター組成物 | |
| RS49595B (sr) | Primena 2-fenil-1,2- benzizoselenazol-3(2h)-ona za izradu farmaceutskog preparata za lečenje alchajmerove bolesti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20050407 |