[go: up one dir, main page]

SI9620041A - Oralna formulacija 2-metil-tieno-benzodiazepina - Google Patents

Oralna formulacija 2-metil-tieno-benzodiazepina Download PDF

Info

Publication number
SI9620041A
SI9620041A SI9620041A SI9620041A SI9620041A SI 9620041 A SI9620041 A SI 9620041A SI 9620041 A SI9620041 A SI 9620041A SI 9620041 A SI9620041 A SI 9620041A SI 9620041 A SI9620041 A SI 9620041A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
methyl
thieno
benzodiazepine
piperazinyl
oral formulation
Prior art date
Application number
SI9620041A
Other languages
English (en)
Inventor
George Randall Cochran
Tommy Clifford Morris
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23624847&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9620041(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SI9620041A publication Critical patent/SI9620041A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Izum določa farmacevtsko elegantno trdno oralno formulacijo 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno (2,3-b)(1,5)benzodiazepina in postopek za izdelavo take formulacije.ŕ

Description

ORALNA FORMULACIJA 2-METIL-TIENO-BENZODIAZEPINA
Ta izum predstavlja izboljšano farmacevtsko eleganto tabletno formulacijo 2-tnetil-4-(4-metil-lpiperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina, tukaj imenovanega z generičnim imenom olanzapine, in postopek priprave le tega.
Olanzapine je pokazal visoke obete pri zdravljenju psihotičnih pacientov in je bil pred kratkim evalviran za uporabo v ta namen. Določene tabletne formulacije olanzapine-a so poznane in opisane v U.S. patentu številka 5,229,382. Zaradi neveijetno učinkovite narave delovanja olanzapine”-^ je bilo željeno izboljšanje oralne formulacije v okviru občutljivosti na vlago, metastabilne narave olanzapine-a, ter težnje spreminjanje barve olanzepine-a v poznani tabletni formulaciji.
Tukaj predstavljena inovacija določa farmacevtsko elegantno trdno oralno formulacijo, ki vsebuje olanzapine, kateremu je homogeno primešano polnilo, vezivo, disintegrant (sredstvo, ki omogoča enakomeren časovno sproščanje), suho vezivo, ki omogoča friabilnost (lahko drobljenje v prah) in lubrikant (mazivo); taka trdna oralna formulacija je prevlečena s polimerom izbranim iz skupine, ki vsebuje hidroksipropil metil celulozo, hidroksietil celulozo, metilhidroksietilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, polivinil pirolidon, dimetilaminoetil metakrilatmetilakrilat kisli ester kopolimer, etilakrilat-metilmetakrilat kopolimer, metilcelulozo in etilcelulozo.
Zaželjeno je, da polimerna prevleka ne vsebuje polietilen glikola.
Nadalje inovacija določa metodo za pripravo farmacevtsko elegantne stabilne trdne oralne olanzapine-ske formulacije, katera ima polimerno prevleko izbrano iz skupine, katero sestavljajo hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, metilhidroksietilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polivinil pirolidon, dimetilaminoetil metakrilatmetilakrilat kisli ester kopolimer, etilakrilat-metilmetakrilat kopolimer, metilceluloza in etilceluloza, nastale s procesom uporabe visoko strižne vodno vlažne granulacije in sušenjem v lluidiziranem sloju.
Olanzapine, učinkovito sredstvo, katero kaže obetajočo aktivnost ob uporabi pri zdravljenju psihoze, shizofrenije, shizofrenične oblike motenj, blage aneksijoznosti, gastrointestinalne motnje in akutne manije (psihotičnih pacientov), ima težnjo do metastabilnosti in je podvrženo farmacevtsko nežeijenim spremembam barve, zahteva pozornost pri zagotavljanju homogenosti končne trdne formulacije.
Prijavitelji so ugotovili, daje olanzapine podvržen spremembi barve, kadar je v kontaktu z določenimi farmakološko neaktivnimi substancami tudi s prašnimi komponentami. Nadalje se barva moteče spreminja pod vplivom okoliškega ambienta, ob povišani temperaturi in vlažnosti. Kljub temu da fenomen spreminjanja barve ne povzroča povečanja števila celokupne sproščene substance, je pojav rjavenja in lisavosti na splošno farmacevtsko neželjen za komercialne namene. Nadalje je spreminjanje barve moteče predvsem, ko se predpiše tabletno formulacijo psihotičnim pacientom, kateri so lahko še posebaj vznemirjeni s spreminjanjem izgleda njihovih zdravil.
Prijavitelji so odkrili, da se prevlečena trdna oralna formulacija s polimerom izbranim iz skupine, ki vsebuje hidroksipropil metil celulozo, hidroksietil celulozo, metilhidroksietilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, polivinil pirolidon, dimetilaminoetil metakrilatmetilakrilat kisli ester kopolimer, ehlakrilat-metilmetakrilat kopolimer, metilcelulozo in etilcelulozo za prevleko ali predprevleko. zagotavlja enotno fizikalno stabilnost in učinkovito prepreči neželjeni fenomen sprememinjanja barve formulacije. Formulacija je največkrat v obliki tablete; vendar se lahko nahaja kot granulama formulacija in podobno.
Prednostne polimerne prevleke so iz hidroksipropil metil celuloze, hidroksipropilceluloze, metilceluloze in etilceluloze. Hidroksipropil metilceluloza, kot sestavina polimernega plašča, ima še posebno prednost.
v
Zeljeno je, da formulacija vsebuje najstabilnejšo anhidridno obliko olanzepine-a, navedeno tukaj kot oblika H; vendar so druge oblike olanzapine-a tudi v raziskavi. Oblika Π ima značilen xžarkovni praškovni difrakcijski vzorec, ki je predstavljen s sledečimi medžarkovnimi razdaljami:
d (xlO^m)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7214
2.6432
2.6007
Značilen primer x-žarkovnega difrakcijskega vzorca oblike nje naveden spodaj, kjer d predstavlja medžarkovno razdaljo in I/Ij predstavlja značilne relativne intenzitete:
d (xl0 m) Mi
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7214 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
x-žaikovni difrakcijski vzorec je bil dobljen z x-žarkovnim praškovnim difraktometrom Siemens D5000, kateri ima za izvor radiacije Koc bakra valovne dolžine, X=1.541xl0”10m.
Dalje izum predvideva polimorfno obliko Π v zelo čisti obliki.
Besedna zveza zelo čisto uporabljena v besedilu se nanaša na obliko H, katera vsebuje manj kot okoli 5 % polimorfne oblike olanzepine-a (tukaj navedene kot neželjene oblike), prednostno manj kot okoli 2 % neželjene oblike in še bolj zaželjeno manj kot okoli 1 % neželjene oblike. Nadalje zelo čista oblika Π naj bi vsebovala manj kot okoli 0.5 % sorodnih substanc, kjer se besedna zveza sorodne substance nanašajo na neželjene kemijske nečistoče ali preostanek solvatov ali vode. Prednostno naj bi zelo čista oblika Π vsebovala manj kot okoli 0.05 % vsebnosti acetonitrila, bolj zaželjeno manj kot okoli 0.005 % vsebnosti acetonitrila. Dodatno, polimorfna oblika izuma naj bi vsebovala manj kot okoli 0.5 % pridružene vode.
Termin sesalci kateri se uporablja tukaj se nanaša na razred Sesalcev, višjih vretenčarjev. Termin sesalci vključuje, vendar ni omejen samo na, človeka. Termin zdravljenje kot je uporabljen tukaj vključuje profilakso imenovanega zdravstvenega stanja ali izboljšanje ali eliminacijo zdravstvenega stanja, kije končno ugotovljeno.
Oblika Uje najbolj stabilna anhidridna oblika olanzapine-a, katera je poznana, in je zato pomembna za komercialno razvijanje farmacevtsko elegantne formulacije. Olanzapine lahko formira neželjene kristalne oblike v prisotnosti določenih solvatov in farmacevtsko inertnih dodatkov, zaradi tega je željena izdelava sestavine izuma metoda, katera ne zahteva raztapljanja substance olanzapine-a. Željena oblika Uje lahko, na primer, pretvorjena v manj željene polimorfne oblike ob stiku z metilen kloridom. Poleg tega, na primer, polietilen glikol povzroča ob kontaktu z olanzapine-om neželjeno spremembo barve, še posebno v vlažnih pogojih.
Prijavitelji veijamejo, da proces stiskanja suhe mešanice ali proces suhe granulacije pri pripravi trdne oralne formulacije poveča homogenost in kakovost primerkov. V luči mogočne narave olanzapine-a je pogoj stalna homogenos doze. V skladu s tem izumom, so prijavitelji ugotovili, daje visoko strižna vodno vlažna granulacija s sušenjem fluidiziranega sloja najbolj efektivna metoda za pripravo farmacevtsko elegantne stabilne oralne formulacije olanzapine-a. Neprevlečene tablete shranjene v pogojih ambienta (približno 23 °C in 40 % vlažnosti) v temni steklenici iz polietilena visoke gostote ne kažejo znakov spreminjanja barve po 24 mesecih vendar, če je steklenica odprta tako, da so tablete podvržene okoliškemu zraku, nastane sprememba barve v 5 dneh.
Nova oralna formulacija je bila pripravljena z uporabo hidroksipropil metilceluloze kot predprevleke in prevleke bele barve. Nova formulacija ni spremenila barve po 90 dneh v odprti posodi shranjeni pri 40 °C, 60 °C, 40 °C / 75 % relativne vlažnosti, pri okoliški temperaturi in relativni vlagi 85 %. Željeno je, da prevleka iz hidrokisipropil metilceluloze ne vsebuje polietilen glikola, ker zagotavlja, da se na površini tablet barva ne spremeni. Predstavlja učinkovito oviro med belo prevleko, katera je sprejemljiv medij za odtis in barvno apreturo produkta. Prevleka iz hidroksipropil metilceluloze omogoča zadostno oviro pri preprečevanju spreminjanja barve pripisano potietilen glikolu, ki je v beli prevleki. Alternativne formule bele tanke prevleke, katere vsebujejo alternativna sredstva za plasticiranje, so še v fazi evalvacije. Vendar nobena ni bila sposobna preprečiti spremembo barve v vseh testih po 90 dneh shranjevanja. Zaradi tega je prevleka ali predprevleka iz hidroksipropil metilceluloze presenetljiv in pomemben del farmacevtsko lične trdne formulacije olanzapine-a.
Razredčilo ali polnilo naj bi bilo izbrano z namenom povečati volumen tablete. Strokovnjak lahko uporabi poznane metode za izbiro polnila, ki zagotavlja trdnost, friabilnost in disintegracijski čas, kot je predpisano za uporabo v farmaciji. Polnilo naj bi bilo izbrano tako, da zagotovi tableti značilnosti, kijih želijo pacienti kot tudi, da zadovolji predpisom.
Eden od zelo priljubljenih polnil ali razedčil je laktoza. Več oblik laktoze je primernih za tako formulacijo vključno z anhidridno, hidridno ali laktozo, kije bila posušena z razprševanjem. Prednostno obliko laktoze se lahko izbere na podlagi željenih lastnosti raztapljanja, zadovoljive enotnosti, trdnosti, krhkosti in časovnega razpada. Strokovnjak na tem področju se zaveda predpisanih zahtev za trdnost, krhkost in časovnega razpada in lahko prilagodi razredčilo ali polnilo ob uporabi poznanih tehnik, da doseže fizikalne karakteristike.
Formulacija naj bi granulacijskem koraku vsebovala tudi vezivo. Strokovnjak lahko izbere primemo vezivo glede na sprejemljivo viskoznost in željeno hidratacijo. Uporaba veziva hidroksipropil celuloze je prednostna v granulacijskem koraku. Hidroksipropil celuloza lahko varira v velikost delcev, [e posebaj zaželjena je uporaba hidroksipropil celuloze visoke kakovosti za zahtevano formulacijo.
Željena formulacija vključuje disintegrant (substanco, ki uravnava časovni razkroj), pri uporabi v granulaciji kot tudi razsutih praških, da uravnava proces razpada. Tukaj je na voljo veliko različnih kakovosti, ki naj bi bile izbrane na osnovi sprejemljive različnosti serij. Prednostna substanca, ki omogoča enakomerni časovni razkroj je krospovidone. Krospovidone visoke kakovosti zagotavlja željeno konsistenco med serijami.
Ob uporabi poznanih metod lahko strokovnjak izbere primereno suho vezivo. Taka veziva naj bi zagotovila zahtevano krhkost. Najprimernejše suho vezivo je mikrokristalinična celuloza, vendar so lahko v uporabi tudi druga primerna suha veziva. Mikrokristalinična celuloza se lahko nahaja v granulirani obliki.
Strokovnjak lahko izbere primerni lubrikant (mazivo), ki preprečuje lepljenje in natikanje tablet na orodje za stiskanje tablet. Magnezijev stearat je eden od prednostnih lubrikantov.
Strokovnjak lahko izbere drug vodno dispergirano tanko prevleko (barvno mešanico) za dodajanje preko plasti hidroksipropil metilceluloze. Značilna je barvna mešanica suho mletih sestavin, ki so lahko dispergirani v vodi in uporabljeni kot vodno dispeigiran tanek plašč trdne formulacije. Eden od primerov značilne barvne mešanice je sestavljen iz hidroksipropil metilceluloze, polietilen glikola, polisorbata 80 in titanijevega dioksida.
Množica različnih mešanic jedilnega črnila je poznana strokovnjakom in je primerna za odtis končane formulacije. Na primer eden od značilnih jedilnih črnil je sestavljen iz smole, etanola, isopropanola, n-butanola, polipropilen glikola, amonijevega hidroksida in FD&C Blue.
Zeljeno je, daje trdna formulacija predprevlečena s hidroksipropil metilcelulozo, prevlečena z barvno prevleko in odtisnjena z jedilnim črnilom. Trdna formulacija je lahko po želji polirana z uporabo standardnih metod kot poliranje s kamauba voskom.
Olanzapine je učinkovit preko širokega obsega doziranja, velikost predpisanega odmirka je odvisna od oblik zdravljenja. Na primer pri zdravljenju odraslih ljudi je lahko uporabljena doza od okoli 0.25 do 50 mg, željeno od 1 do 30 mg in najbolj željeno od 1 do 20 mg na dan. Enkrat dnevna doza je normalno dovolj, kljub temu je lahko le ta porazdeljena glede na predpisano. Za zdravljenje motenj centralnega živčnega sistema je ustrezen obseg doze od 1 do 30 mg, željeno od
2.5 do 20 mg na dan. Radioaktivno označena oblika Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperanizil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepina je moč detektirati v slini in je zaradi tega možno opazovati komponento v pacientih z namenom, da se oceni učinkovitost.
Prednostna formulacija izuma je trdna oralna formulacija, ki vsebuje od 1 do 20 mg olanzapinea kot aktivne komponente, katere trdna oralna formulacija je prevlečena s hidroksipropil metilcelulozo. Zelo zaželjenaje oralna formulacija, ki vsebuje od 1 do 20 mg anhidridne oblike Π olanzapine-a kot učinkovita količina aktivne substance pod pogojem, daje taka trdna oralna formulacija prevlečena s hidroksipropil metilcelulozo.
Prednostno je trdna oralna formulacija shranjena v takem pakimem materialu, ki ščiti formulacijo pred vlago in svetlobo. Na primer, primemo pakimo sredstvo vključuje temno steklenico izdelano iz polietilena visoke gostote, temno stekleno steklenico in druge konteineije izdelane iz materialov, ki inhibirajo svetlobno prepustnost. Željeno je, da pakiranje vsebuje sušilno sredstvo. Kontejnerje lahko obdan z aluminjasto folijo, ki daje željeno zaščito in ohranja stabilnost produkta.
[tudija tablet prevlečenih s hidroksipropil metilcelulozno predprevleko v zatemnjenih steklenicah, katere vsebujejo sušilno sredstvo, shranjenih v ostrih pogojih 40 °C / 75 % relativne vlage za 6 mesecev, je pokazala farmacevtsko sprejemljivo stabilnost z 0.4 % do okoli 1.2 % povečanja celokupnih sorodnih substanc.
Material za predstavljeni izum se lahko kupi ali pripravi z veliko različnimi postopki dobro poznanimi strokovnjakom. Olanzapine je lahko pripravljen po navodilih Chakrabartija, kateri je postopek podal v U.S. Patentu številka 5,229,382 ('382), ki se ga tukaj uporablja v celoti kot referenca. Zaželjeno je, da se pripravi hitro topljivo formulacijo, ki vsebuje kvalitetno čisto kristalno obliko Π. Tako kvalitetno čisto kristalno obliko H olanzapine-a je moč pripraviti po tehniki opisani v sekciji Preparcij.
Karakterizacija komponent vsebuje metode na primer, x-žarkovno praškovno vzorčno analizo, termogravimetrično analizo, diferenčno kalorimetrijo, titrimetrično analizo vode in HA-NMR analizo za vsebnost solvatov.
Formulacije so bile preučevane z namenom zagotoviti, daje polimorfna oblika Π pretežno čista, z uporabo CP/MAS NMR. Spektri so bili dobljeni z uporabo Varian Unit 400 MHz spektrometerom, kateri deluje na frekvenci ogljika 100.577 MHz in je opremljen s popolno dodatno opremo za trdne vzorce in Varian 5 mm ali 7 mm VT CP/MAS sonde. Pogoji merjenja so bili optimizirani za obliko Π olanzapine-a in so bili sledeči: 90° proton r.f. pulse 4.5 ms, contaktni čas 1.1 ms, ponavljanje pulsa 5 s, MAS frekvenca 7.0 kHz, spektralna širina 50 kHz in akvizijcijski čas 50 ms. Kemični premiki so bili primerjani na metil heksametilbenzena (d= 17.3 ppm) z zamenjavo vzorca. Bilo je določeno, da kvantitativno čista polimorfna oblika Π obdrži čistost preko formuliranega postopka navedenega zgoraj. Zaradi tega formulacija tega izuma zagotavlja kvantitativno čisto polimorfno obliko Π olanzapine-a v farmacevtsko elegantni formulaciji brez nastanka neželjenih polimorfnih transformacij.
Sledeči primeri so tukaj navedeni z namenom ilustracije in niso namenjeni omejevanju pomena zahtevanega izuma.
Preparacija 1
Olanzapine tehnične kakovosti
V primemo steklenico s tremi vratovi je bilo dodano sledeče: Dimetilsutfoksid (analitični): 6 volumnov Intermediat 1: 75 g
N-metilpiperazin (reagent): 6 ekvivalentov
Intermediat 1 je lahko pripravljen po metodi poznani iskušenim strokovnjakom. Na primer, priprava intermediata 1 je opisana v '382 patentu.
Pod gladino je bila dodana razpršilna linija za dušik, ki je odstranjevala amoniak. Reakcijska zmes je bila segreta do 120 °C in temperatura je bila vzdrževa v času trajanja procesa. S HPLC so opazovali potek reakcije dokler ni ostalo nezreagiranega < 5 % intermediata 1. Ko je bila reakcija končana, so mešanico počasi ohladili na 20 °C (okoli 2 uri). Reakcijsko zmes so prenesli v primemo steklenico s tremi vratovi in okroglim dnom na vodno kopel. Tej mešanici so ob mešanju dodali 10 volumnov metanola kakovosti reagenta in mešali reakcijsko zmes pri 20 °C 30 minut.
Tri volumne vode so dodali počasi v časovnem obdobju 30 minut. Reakcijsko mešanico so ohladili na nič do 5 °C in mešali 30 minut. Produkt so filtrirali in mokro pogačo sprali z mrzlim metanolom. Mokra pogača je bila posušena pod vakuumom pri 45 °C preko noči. Produkt je bil identificiran kot tehnični olanzapine.
Izkoristek: 76.7 %; Moč: 98.1 %
Preparacija 2
Oblika Π
270 g vzorca tehnične kakovosti 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][l,5]benzodiazepina je bilo suspendirano v anhidridni etil acetat (2.3 L). Mešanica je bila segreta do 76 °C in temperatura je bila ohranjena 76 °C 30 minut. Mešanico so nato ohladili na 25 °C. Nastali produkt je bil izoliran z vakuumsko filtracijo. Produkt je bil identificiran kot oblika Π z uporabo x-žarkovne praškovne analize.
Dobitek; 197g.
Postopek razložen zgoraj za pripravo oblike Π zagotavlja farmacevtsko eleganten produkt, kateri ima moč > 97 %, vsebnost vseh sorodnih substanc < 0.5 % in izkoristek izolacije > 73 %.
Primer 1
Del hidroksipropil celuloze je bil raztopljen v čisti vodi, da nastane raztopina za granulacijo. Ostali del posebno fine kakovosti hidroksipropil celuloze (skupaj 4.0 % m/m končne teže tablete) je bil združen z obliko Π (1.18 % m/m), laktozo (79.32% m/m) in dela krospovidona (5 % m/m) v granulatorju z visokimi strižnimi silami. Vse komponente so varnostno presjane pred dodajanjem in suho blendane v granulatorju. Ta mešanica je nato granulirana skupaj s hidroksipropil celulozno raztopino v granulatorju z visokimi strižnimi silami. Velikost granulata je bila določena z mokrim tehtanjem uporabljajoč standardne metode. Moker granulat je bil posušen v sušilcu fluidiziranega sloja in porazdeljen po velikosti. Materjal je nato dodan v rotirajoče mešalo.
Zunanji praški, kateri so vsebovali mikrokristalinično celulozo (granulatno) (10 % m/m), magnezijev stearat (0.5 % m/m) in ostanek krospovidona, so bili dodani v granulacijo do določene velikosti. Mešanica je bila premešana gladko in neločljivo in stisnjena z ustreznim orodjem opreme za stiskanje tablet.
Predprevieka:
Hidroksipropil metilceluloza (1.5 % m/m) je bila zmešana s čisto vodo, da nastane raztopina. Surove tablete so bile razdeljene v približno enake sekcije in prevlečeno s pomočjo razpršilca s hidroksipropil metilcelulozno raztopino. Operacija je bila izvedena v perforirani posodi za izdelavo prevlek.
Prevleka surove tablete:
Belo barvno mešanico (hidroksipropil metilceluloze, polietilen glikola, polisorbata 80 in titanov dioksid) so zmešali s čisto vodo, daje nastala suspenzija za prevleko. Predpreviečene tablete seje porazdelilo na približno enake dele in popršilo s suspenzijo za izdelavo prevleke opisane zgoraj. Proces je bil izveden v perforirani posodi za izdelavo prevlek.
Prevlečene tablete so bile lahno oprašene s kamauba voskom in odtisnjene s primemo identifikacijo.
Primer 2
Postopek v večini razložen v primem 1 je bil ponovljen z uporabo sledečih komponent, z namenom da zagotovi farmacevtsko elegantne tabletne formulacije, katere vsebujejo 1, 2.5, 5, 7.5 in 10 mg olanzapine-a na tableto.
mg olanzapine na tableto:
Ime komponente količina (mg/na tableto)
Aktivna komponenta
Olanzapine 1.0
Druge komponente
Laktoza 67.43
Hidroksipropil celuloza 3.40
Krospovidone 4.25
Mikrokristalinična celuloza 8.50
Magnezijev stearat 0.42
Predprevleka
Hidroksipropil metilceluloza 1.70
Prevleka
Bela barvna mešanica 3.47
Polimo sredstvo
Kamauba vosek v sledovih
Potiskava
Jedilno modro črnilo v sledovih
2.5 mg olanzapine na tableto: Ime komponente količina (mg/na tableto)
Aktivna komponenta
Olanzapine 2.5
Druge komponente
Laktoza 102.15
Hidroksipropil celuloza 5.20
Krospovidone 6.50
Mikrokristalinična celuloza 13.00
Magnezijev stearat 0.65
Pred prevleka
Hidroksipropil metilceluloza 2.60
Prevleka
Bela barvna mešanica 5.30
Potimo sredstvo
Kamauba vosek v sledovih
Potiskava
Jedilno modro črnilo v sledovih
5.0 mg olanzapine na tableto: Ime komponente količina (mg/na tableto)
Aktivna komponenta
Olanzapine 5.0
Druge komponente
Laktoza 156.00
Hidroksipropil celuloza 8.00
Krospovidone 10.00
Mikrokristalinična celuloza 20.00
Magnezijev stearat 1.00
Pred prevleka
Hidroksipropil metilceluloza 4.00
Prevleka
Bela barvna mešanica 8.16
Polirno sredstvo
Kamauba vosek v sledovih
Potiskava
Jedilno modro črnilo v sledovih
7.5 mg olanzapine na tableto Ime komponente količina (mg/na tableto)
Aktivna komponenta
Olanzapine 7.5
Druge komponente
Laktoza 234.00
Hidroksipropil celuloza 12.00
Krospovidone 15.00
Mikrokristalinična celuloza 30.00
Magnezijev stearat 1.50
Pred prevleka
Hidroksipropil metilceluloza 6.00
Prevleka
Bela barvna mešanica 12.24
Polirno sredstvo
Kamauba vosek v sledovih
Potiskava
Jedilno modro črnilo v sledovih mg olanzapine na tableto: Ime komponente količina (mg/na tableto)
Aktivna komponenta
Olanzapine 10.00
Druge komponente
Laktoza 312.00
Hidroksipropil celuloza 16.00
Krospovidone 20.00
Mikrokristalinična celuloza 40.00
Magnezijev stearat 2.00
Pred prevleka
Hidroksipropil metilceluloza 8.00
Prevleka
Bela barvna mešanica 16.32
Polimo sredstvo
Kamauba vosek v sledovih
Potiskava
Jedilno modro črnilo v sledovih

Claims (17)

1. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)- 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, značilna po tem, da ji je primešano polnilo; vezivo, disintegrant, suho vezivo, katero daje primemo krhkost, in lubrikant; taka trdna oralna formulacija je prevlečena s polimeri izbranimi iz skupine, katera vsebuje hidroksipropil metil celulozo, hidroksietil celulozo, metilhidroksietilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, polivinil pirolidon, dimetilaminoetil metakrilatmetilakrilat kislinski ester kopolimer, etilakrilat-metilmetakrilat kopolimer, metilcelulozo in etilcelulozo.
2. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 1, značilna po tem, daje polimerni plašč izbran iz skupine, ki vsebuje hidroksipropil metil celulozo, hidroksipropilcelulozo, metilcelulozo in etilcelulozo.
3. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-ΙΟΗ-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 2, značilna po tem, da polimerni plašč sestavlja hidroksipropilmetil celuloza.
4. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevkih od 1 do 3, značilna po tem, daje polimerni plašč brez propilen glikola.
5. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-ΙΟΗ-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 4, značilna po tem, daje polnilo laktoza.
6. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-ΙΟΗ-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 4, značilna po tem, daje vezivo hidroksipropil celuloza in da je krospovidone disintegrant.
7. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l -piperazinil)- 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevkih od 1 do 6, značilna po tem, daje suho vezivo mikrokristahnična celuloza.
8. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevkih od 1 do 7, značilna po tem, daje lubrikant magnezijev stearat.
9. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-ΙΟΗ-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevkih od 1 do 8, značilna po tem, daje hidroksipropil metilceluloza uporabljena kot predprevleka, kije nadalje prevlečena z vodno dispergirano tenko prevleko.
10. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)- 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 9, značilna po tem, daje vsebina trdne formulacije odtisnjena uporabljajoč jedilno črnilo.
11. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 9, značilna po tem, da formulacija vsebuje od okoli 1 do okoli 3 %m/m 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)- 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin; od okoli 69.5 do okoli 87.5 % m/m laktoze; od okoli 3.5 do okoli 4.5 % m/m hidroksipropil celuloze; od okqli 4 do okoli 6 % m/m krospovidona; od okoli 9 do okoli 11 % m/m mikrokristalinične celuloze; in okoli 0.25 do okoli 1 % magnezijevega stearata.
12. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-me til-4-( 4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, kot je zahtevana v enem od zahtevkov od 1 do 11, značilna po tem, daje trdna formulacija tableta.
13. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)- 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 12, značilna po tem, da vsaka tableta zagotavlja količino 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin izbrane iz skupine, ki jo sestavlja 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 in 20 mg.
14. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-ΙΟΗ-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevkih od 1 do 13, značilna po tem, da predstavlja v veliki količini 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin čisto polimorfno obliko Π, katera ima značilni x-žarkovni dilfakcijski vzorec predstavljen z sledečim medžarkovnimi razdaljami:
d (χ10 Ιθπι)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.21-81
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7214
2.6432
2.6007
15. Postopek za pripravo stabilne farmacevtsko elegantne trdne oralne formulacije, značilen po tem, da vsebuje 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, in ima polimerno prevleko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, metilhidroksietilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polivinil pirolidone, dimetilaruinoetil metakrilatmetilakrilat kisli ester kopolimer, etilakrilat-metilmetakrilat kopolimer, metilceluloza in etilceluloza, obsega visoko strižno vodno mokro granulacijo s sušenjem v iluidiziranem sloju.
16. Postopek za pripravo stabilne farmacevtsko elegantne trdne oralne formulacije, katera vsebuje 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevku 15, značilen po tem, daje 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin v večji količini čista polimorfna oblika Π, katera ima značilen x-zarkovni difrakcijski vzorec predstavljen s sledečim medžarkovnimi razdaljami:
d (xlO1Om)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7214
2.6432
2.6007
17. Trdna oralna formulacija, ki obsega 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin kot aktivno substanco, po zahtevkih od 1 do 14 za uporabo pri zdravljenju stanj izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo psihoze, shizofrenija, shizofrenične oblike motenj, blaga aneksijoznost, gastrointestinalne motnje in akutne manije.
Izvleček
Izum določa farmacevtsko elegantno trdno oralno formulacijo 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil) 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepina in postopek za izdelavo take formulacije.
SI9620041A 1995-03-24 1996-03-22 Oralna formulacija 2-metil-tieno-benzodiazepina SI9620041A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41046595A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620041A true SI9620041A (sl) 1998-06-30

Family

ID=23624847

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9630707T SI1093815T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Oralni pripravek 2-metil-tieno-benzodiazepina
SI9620041A SI9620041A (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Oralna formulacija 2-metil-tieno-benzodiazepina
SI9630404T SI0733367T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Oralna formulacija olanzepina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9630707T SI1093815T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Oralni pripravek 2-metil-tieno-benzodiazepina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9630404T SI0733367T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Oralna formulacija olanzepina

Country Status (46)

Country Link
US (4) US5919485A (sl)
EP (2) EP0733367B1 (sl)
JP (1) JPH11502848A (sl)
KR (1) KR100408172B1 (sl)
CN (1) CN1178662C (sl)
AP (1) AP679A (sl)
AR (2) AR002720A1 (sl)
AT (3) ATE284695T1 (sl)
AU (1) AU696601B2 (sl)
BG (1) BG62594B1 (sl)
BR (1) BR9607791A (sl)
CA (1) CA2216372C (sl)
CH (1) CH691217A5 (sl)
CO (1) CO4700474A1 (sl)
CR (1) CR5278A (sl)
CZ (1) CZ296007B6 (sl)
DE (3) DE19681287T1 (sl)
DK (3) DK1093815T3 (sl)
EA (1) EA000938B1 (sl)
EE (1) EE03551B1 (sl)
EG (1) EG24077A (sl)
ES (2) ES2164837T3 (sl)
FI (1) FI973749A0 (sl)
GB (1) GB2313783B (sl)
HU (1) HU225269B1 (sl)
IL (1) IL117611A (sl)
IS (1) IS1903B (sl)
LT (1) LT4350B (sl)
LU (1) LU90115B1 (sl)
LV (1) LV11983B (sl)
MY (1) MY113440A (sl)
NO (1) NO320388B1 (sl)
NZ (1) NZ306111A (sl)
OA (1) OA10511A (sl)
PE (1) PE44997A1 (sl)
PL (1) PL188316B1 (sl)
PT (2) PT733367E (sl)
RO (1) RO118370B1 (sl)
SE (1) SE9703206L (sl)
SI (3) SI1093815T1 (sl)
SK (1) SK283745B6 (sl)
TR (1) TR199701018T1 (sl)
TW (1) TW426526B (sl)
UA (1) UA44766C2 (sl)
WO (1) WO1996029995A1 (sl)
ZA (1) ZA962338B (sl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
PL332503A1 (en) * 1996-09-24 1999-09-13 Lilly Co Eli Coated particles containing preparation
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
NZ519926A (en) * 1999-12-28 2004-02-27 Cipla Ltd New polymorphic forms of olanzapine
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003086361A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rapidly dispersing solid oral compositions
DE60336226D1 (de) 2002-05-31 2011-04-14 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
US7029112B2 (en) * 2002-08-05 2006-04-18 Mars, Incorporated Ink-jet printing on surface modified edibles and products made
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
US20050112196A1 (en) * 2003-10-07 2005-05-26 Jianbo Xie Rapidly disintegrating formulation
AU2004291043A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
US8877178B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US7785635B1 (en) * 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
DK1838716T3 (da) 2005-01-05 2011-07-25 Lilly Co Eli Olanzapinpamota-dihydrat
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
PL385455A1 (pl) * 2005-04-22 2008-11-24 Teva Pharmaceuticals Usa,Inc. Doustna rozpadająca się farmaceutyczna tabletka preparatów olanzapiny
AU2006253007B2 (en) * 2005-05-31 2012-12-20 Alimentary Health Ltd Feline probiotic Bifidobacteria
CA2609617C (en) * 2005-05-31 2014-07-08 The Iams Company Feline probiotic lactobacilli
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
NZ564789A (en) * 2005-07-22 2010-07-30 Myriad Genetics Inc High drug load formulations and dosage forms
WO2007049304A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jubilant Organosys Limited Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same
GB0522474D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
GB0522473D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
US20070293479A1 (en) * 2006-05-18 2007-12-20 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
CN101484141A (zh) * 2006-07-05 2009-07-15 比利姆制药工业和贸易公司 包含抗氧化剂的稳定的奥氮平制剂
AR063043A1 (es) * 2006-09-29 2008-12-23 Synthon Bv Composicion farmaceutica de olanzapina
RU2436581C2 (ru) 2007-02-01 2011-12-20 Дзе Иамс Компани Способ уменьшения воспаления и снижения стресса у млекопитающего
EP2246051B1 (en) * 2008-01-31 2013-12-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US20110048048A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Personal Cooling System
KR20120093060A (ko) * 2009-03-25 2012-08-22 카이틴, 아이엔씨. 초음파 냉각 시스템
US8505322B2 (en) * 2009-03-25 2013-08-13 Pax Scientific, Inc. Battery cooling
US20110051549A1 (en) * 2009-07-25 2011-03-03 Kristian Debus Nucleation Ring for a Central Insert
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8365540B2 (en) * 2009-09-04 2013-02-05 Pax Scientific, Inc. System and method for heat transfer
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9517212B1 (en) * 2012-11-15 2016-12-13 Chandra Zaveri Medicated adhesive pad arrangement
CN103919782B (zh) * 2013-01-15 2016-12-28 天津药物研究院有限公司 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法
CA2923990A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
CN107007559B (zh) * 2017-04-21 2020-05-15 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法
EP3630061B1 (en) * 2017-06-02 2024-04-03 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
CN113143878A (zh) * 2021-03-19 2021-07-23 杭州新诺华医药有限公司 奥氮平组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
CA2097016A1 (en) * 1992-05-29 1993-11-30 John Fairhurst Pharmaceutical compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5696115A (en) * 1995-04-21 1997-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating nicotine withdrawal

Also Published As

Publication number Publication date
DE69634053T2 (de) 2005-12-22
CN1179102A (zh) 1998-04-15
EP0733367B1 (en) 2001-10-17
LV11983B (en) 1998-07-20
CA2216372A1 (en) 1996-10-03
US5919485A (en) 1999-07-06
MY113440A (en) 2002-02-28
LU90115B1 (fr) 1997-09-10
FI973749L (fi) 1997-09-22
CZ296007B6 (cs) 2005-12-14
AP9701064A0 (en) 1997-10-31
LV11983A (lv) 1998-03-20
EG24077A (en) 2008-05-11
PT733367E (pt) 2002-03-28
RO118370B1 (ro) 2003-05-30
GB2313783A (en) 1997-12-10
NZ306111A (en) 1999-02-25
BG101901A (bg) 1998-10-30
NO974363L (no) 1997-11-17
GB9719817D0 (en) 1997-11-19
AR002720A1 (es) 1998-04-29
IS4565A (is) 1997-09-22
LT97149A (lt) 1998-01-26
KR100408172B1 (ko) 2004-02-18
SK283745B6 (sk) 2003-12-02
HU225269B1 (en) 2006-08-28
DK173323B1 (da) 2000-07-24
NO320388B1 (no) 2005-11-28
ATE284695T1 (de) 2005-01-15
EP0733367A1 (en) 1996-09-25
MX9707186A (es) 1997-11-29
US20050085462A1 (en) 2005-04-21
IL117611A (en) 2002-05-23
BG62594B1 (bg) 2000-03-31
ATA902296A (de) 1999-02-15
IL117611A0 (en) 1996-07-23
EP1093815A1 (en) 2001-04-25
HUP9800410A3 (en) 2000-01-28
CZ300197A3 (en) 1997-12-17
NO974363D0 (no) 1997-09-22
CH691217A5 (de) 2001-05-31
WO1996029995A1 (en) 1996-10-03
EE03551B1 (et) 2001-12-17
DE69615887T2 (de) 2002-04-11
SI0733367T1 (sl) 2002-06-30
DE69634053D1 (de) 2005-01-20
DK1093815T3 (da) 2005-04-25
AT405606B (de) 1999-10-25
SE9703206D0 (sv) 1997-09-05
EE9700328A (et) 1998-06-15
TW426526B (en) 2001-03-21
TR199701018T1 (xx) 1998-01-21
AP679A (en) 1998-09-28
DK0733367T3 (da) 2001-11-26
IS1903B (is) 2003-11-20
OA10511A (en) 2002-04-24
ATE206924T1 (de) 2001-11-15
US20010018071A1 (en) 2001-08-30
AU696601B2 (en) 1998-09-17
AR001405A1 (es) 1997-10-22
ZA962338B (en) 1997-09-22
PE44997A1 (es) 1997-10-23
UA44766C2 (uk) 2002-03-15
DK109097A (da) 1997-11-12
LT4350B (lt) 1998-05-25
KR19980703189A (ko) 1998-10-15
SE9703206L (sv) 1997-09-05
PL188316B1 (pl) 2005-01-31
DE69615887D1 (de) 2001-11-22
SI1093815T1 (sl) 2005-06-30
PL322579A1 (en) 1998-02-02
SK128297A3 (en) 1998-03-04
FI973749A7 (fi) 1997-09-22
CA2216372C (en) 2007-11-20
DE19681287T1 (de) 1998-03-19
US6190698B1 (en) 2001-02-20
PT1093815E (pt) 2005-03-31
EP1093815B1 (en) 2004-12-15
JPH11502848A (ja) 1999-03-09
FI973749A0 (fi) 1997-09-22
CO4700474A1 (es) 1998-12-29
US6780433B2 (en) 2004-08-24
US7229643B2 (en) 2007-06-12
ES2164837T3 (es) 2002-03-01
EA000938B1 (ru) 2000-06-26
AU5428096A (en) 1996-10-16
CR5278A (es) 1996-07-04
HUP9800410A2 (hu) 1998-07-28
CN1178662C (zh) 2004-12-08
GB2313783B (en) 1998-11-18
ES2232379T3 (es) 2005-06-01
BR9607791A (pt) 1998-07-07
EA199700260A1 (ru) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9620041A (sl) Oralna formulacija 2-metil-tieno-benzodiazepina
AU719788B2 (en) Coated particle formulation
JP2018177789A (ja) コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物
MXPA97007186A (en) Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep
TW201244757A (en) Solid preparation
HK1009754A (en) Formulation comprising coated olanzapine particles