BG62594B1 - 2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване - Google Patents
2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG62594B1 BG62594B1 BG101901A BG10190197A BG62594B1 BG 62594 B1 BG62594 B1 BG 62594B1 BG 101901 A BG101901 A BG 101901A BG 10190197 A BG10190197 A BG 10190197A BG 62594 B1 BG62594 B1 BG 62594B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formulation
- olanzapine
- formulation according
- methylcellulose
- hydroxypropylcellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(54) 2-МЕТИЛ-ТИЕНО-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВА ФОРМУЛИРОВКА ЗА ПРИЕМАНЕ ПРЕЗ УСТАТА И МЕТОД ЗА НЕЙНОТО ПОЛУЧАВАНЕ
Област на техниката
Изобретението се отнася до подобрена фармацевтично изискана таблетна формулировка на 2-метил-4- (4-метил-1 -пиперазинил) -1 ОН-тиено[2,3-Ь] [1,5]бензодиазепин, посочен след това като оланзапин и метод за получаването й.
Предшестващо състояние на техниката
Оланзапинът е показвал голяма ефективност при лечението на психично болни. Известни са таблетни формулировки на оланзапин (US 5229382). Желателно е да се подобрят формулировките за приемане през устата по отношение устойчивостта на влага, метастабилността на оланзапина, нежелателното обезцветяване на известната таблетна формулировка от оланзапина, дължащо се на силната му природа.
Техническа същност на изобретението
Изобретението, за което се претендира, осигурява фармацевтично изискана твърда формулировка за приемане през устата, включваща оланзапин, смесен интимно с обемен пълнител, свързващо разлагащо и сухо свързващо вещество, за да осигури трошливост, и смазващо вещество. Тази твърда формулировка е покрита с полимер, избран от групата, включваща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон, диметиламиноетил метакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат-метилметакрилаткополимер, метилцелулоза и етилцелулоза.
В частност се предпочита полимерното покритие да не съдържа полиетиленгликол.
Изобретението осигурява метод за. получаване на фармацевтично изискани, стабилни и твърди оланзапинови формулировки за приемане през устата, притежаващи полимерно покритие, от групата, съдържащата хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриев карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон, диметиламиноетил-метакрилатметилакрилат кисел есетр кополимер, етилакрилат-метилметакрилаткополимер, метилцелулоза и етилцелулоза. По методи се използват мокро гранулиране с голяма срязваща сила и флуидно легло за процеса на сушене.
Устойчивото съединение оланзапин показва активност, когато се използва за лечение на психично болни, клоняща към метастабилност, предизвикваща фармацевтично нежелано обезцветяване, което изисква да се подсигури хомогенността на крайната твърда формулировка.
Разкрито е, че оланзапинът предизвиква нежелано обезцветяване, когато контактува с известни инертни пълнители, включващи прахообразни смеси. Обезцветяването се усилва от въздуха на околната среда и повишена температура и влажност на околната среда.
Въпреки че обезцветяването не се получава при увеличаване броя на свързаните общо вещества, появяването на потъмняване и петна обикновено не е приемливо фармацевтично за търговски цели. Обезцветяването е особено обезпокоително, когато таблетната формулировка се прилага спрямо психично болни, което може да бъде особено тревожно вследствие появяването на възможност за подмяна на техните назначени лекарства.
Заявителите разкриват, че покриването на твърдата формулировка за приемане през устата с полимер, избран от групата, включваща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметил целулоза, хидроксипропилцелулоза, пливинилпиролидон, диметиламиноетил метакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат - метилметакрилат кополимер, метилцелулоза и етилцелулоза, като покритието или субпокритието осигурява постоянна физическа стабилност и ефективно предотвратява нежелателното обезцветяване на формулировката. Найпредпочитано е формулирането в таблетна форма, но и формулирането на гранули и други подобни също е желателно.
По-предпочитани полимерни покрития са хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза и етилцелулоза. Специално предпочитано полимерно покритие е хидроксипропилметилцелулоза.
Специално предпочитана е тази формулировка, с която съдържа по-стабилната безводна форма на оланзапина, посочена като форма II.
Обмислени са и други форми на оланзапина. Формата II притежава типична рентгенопрахова дифракционна характеристика, представена със следващите междуплоскостни разстояниия:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
Типичен пример на рентгенодифракционна характеристика на форма II е както следва: където d представлява междуплоскостно разстояние и I/Ι е типичните относителни плътности:
| d | I/It |
| 10.2689 | 100.00 |
| 8.577 | 7.96 |
| 7.4721 | 1.41 |
| 7.125 | 6.5 |
| 6.1459 | 3.12 |
| 6.071 | 5.12 |
| 5.4849 | 0.52 |
| 5.2181 | 6.86 |
| 5.1251 | 2.47 |
| 4.9874 | 7.41 |
| 4.7665 | 4.03 |
| 4.7158 | 6.80 |
| 4.4787 | 14.72 |
| 4.3307 | 1.48 |
| 4.2294 | 23.19 |
| 4.141 | 11.28 |
| 3.9873 | 9.01 |
| 3.7206 | 14.04 |
| 3.5645 | 2.27 |
| 3.5366 | 4.85 |
| 3.3828 | 3.47 |
| 3.2516 | 1.25 |
| 3.134 | 0.81 |
| 3.0848 | 0.45 |
| 3.0638 | 1.34 |
| 3.0111 | 3.51 |
| 2.8739 | 0.79 |
| 2.8102 | 1.47 |
| 2.7217 | 0.20 |
| 2.6432 | 1.26 |
| 2.6007 | 0.77 |
Изложените рентгенови дифракционни характеристики са получени, като се използва рентгенов прахов дифрактометър Simens D5000, притежаващ меден източник на Ка радиация с дължина на вълната λ= 1.541 А.
Формулировката от изобретението за предпочитане съдържа по същество чиста форма II като активен компонент.
Както се използва тук терминът “по същество чиста” се отнася до форма II, свързана с по-малко от около 5% нежелана полиморфна форма на оланзапин (тук отбелязана като “нежелана форма”), за предпочитане по-малко от 2% нежелана форма и повече се предпочита по-малко от 1% нежелана форма. По-нататък, “по същество чиста” форма II ще съдържа по-малко от 0.5% свързани вещества, където терминът “свързани вещества” се отнася до нежелателни химически примеси или остатъчен разтворител, или вода. По-специално, по същество чиста форма II за предпочитане съдържа по-малко от 0.05% ацетонитрил, като повече се предпочита по-малко от 0.005% съдържание на ацетонитрил. В допълнение, форма II за предпочитане съдържа помалко от 0.5% свързана вода.
Използваният тук термин “бозайник” означава клас млекопитаещи бозайници от висши гръбначни животни, който включва и хора, но не се ограничава до тях. Терминът “лечение”, както е използван в описанието, включва профилактика на посоченото състояние или подобряване, или отстраняване на състоянието, доказано няко3 га, че съществува.
Форма II е най-стабилната известна безводна форма на оланзапина и затова е важна за развитието на търговията с фармацевтично изискани формулировки. Оланзапинът може да образува нежелателни кристални форми в присъствието на известни разтворители и инертни пълнители. Затова при производството на съставите от изобретението е повече желателно да се приготвя формулировката, като се използва метод, който не изисква разтваряне на оланзапиновата субстанция. Желаната форма II може да бъде превърната в по-малко желани полиморфни форми, например чрез контакт с метиленхлорид. В допълнение полиетиленгликолът например, контактува с оланзапиновата субстанция и предизвиква нежеланото обезцветяване, по-специално при влажни условия.
Сухото смесване непосредствено по време на процеса на пресоване или процесите на сухо гранулиране за получаване на твърдите формулировки съгласно изобретението създават по-голяма възможност за разпространяване на еднообразна некачествена дозировка. Поради устойчивата природа на оланзапина е наложителна еднородност на консистентната доза. Мокрото гранулиране с голяма срязваща сила и с флуидно легло за изсушаване е най-ефективния метод за получаване на фармацевтично изискани стабилни оланзапинови формуриловки за приемане през устата.
Непокрити таблетки, съхранявани при заобикалящите ги условия (приблизително 23°С и 40% относителна влажност) в кехлибарени бутилки от полиетилен висока плътност, не показват признаци на обезцветяване след 24 месеца. Ако бутилката е отворена така, че таблетките да са изложени непосредствено на въздуха на околната среда условия, тогава се осъществява обезцветяване за 5 дни.
Нова твърда формулировка за приемане през устата се получава, като се използва хидроксипропилметилцелулозно субпокритие и покритие с бял цвят. Новата формулировка не се обезцветява след съхраняване в продължение на 90 дни в отворена чаша при 40°С, 60°С, 40°С/75% RH, температура на околната среда с 75% RH или при температура на околната среда с 85% RH. Хидроксипропил метил целулозното покритие, което е свободно от полиетиленгликол, се предпочита, тъй като осигурява необезцевтяване на таблетната повърхност. Създава се ефективна преграда между покритието с бял цвят, което осигурява приемлива среда за отпечатък и изравняване цвета на продукта. Хидроксипропилметилцелулозното покритие осигурява достатъчна преграда за предотвратяване обезцветяващото свойство на полиетиленгликала в покритието с бял цвят. Оценени са алтернативни рецептори на бяло филмово покритие, съдържащи алтернативни пластификатори, които обаче не са способни да предотвратяват обезцветяване при всички условия на изследване след 90 - дневно съхраняване. Ето защо, хидроксипропилметилцелулозното покритие или субпокритие е важен компонент на фармацевтично изисканите твърди формулировки на оланзапина за приемане през устата.
Резредителят или обемният пълнител се избират така, че да се увеличи големината на таблетките. Специалистът може да използва известни методи, за да избере обемния пълнител, който осигурява твърдост, трошливост и време на разлагане, задоволителни за фармацевтичната практика. Обемният пълнител трябва да осигури таблетка, която да притежава желаните характеристики за пациента и да се съобрази с прилаганите регулиращи указания.
Един специално предпочитан разредител или обемен пълнител е лактозата. Различни форми на лактоза са подходящи за такива формулировки, включващи безводни, водни и изсушени форми за разпръскване. По-желана форма на лактоза може да е на базата на желаната разтворимост и задоволителни еднородност, твърдост, трошливост и време за разлагане. Специалистите знаят необходимите изисквания за твърдост, трошливост и време за разлагане и могат да подберат разредителя или обемните пълнители, като използват известни техники, за да се постигнат желаните физични характеристики.
Формулировката включва свързващо вещество, което се използва в етапа на гранулиране. Може да се избере подходящо свързващо вещество на базата на приемлив вискозитет и желана хидратация. Хидроксипропилцелулозата е специално предпочитана за използване като свързващо вещество в етапа на гранулиране и може да варира по отношение размера на частиците. Чиста фракция хидроксипропилцелулоза е специално предпочитана за най-много от претендираните формулировки.
Желаната формулировка включва разлагащ агент, който се използва при гранулирането и в работните прахове, за да се улесни процесът на разлагане. Има различни налични фракции. Фракцията може да се избере по отношение на нейната фармацевтична приемливост. Специално предпочитан разлагащ агент е кросповидонът. Чиста фракция от него осигурява желаната констистенция между отделните порции.
Могат да се изберат подходящи сухи свързващи вещества, като се използват известни методи. С тези вещества е сигурно, че се постига задоволителна трошливост, като повече се предпочита веществото да е микрокристална целулоза. Могат да се изберат и други подходящи сухи свързващи вещества.
Може да се избере подходящо смазващо вещество, за да се предотврати залепване и ръчно сортиране на таблетките при механичното обработване и пресоване. Предпочитано смазващо вещество е магнезиев стеарат.
Специалистът може лесно да избере други подходящи водни дисперсионни филмови покрития (цветна смес) за приложение над хидроксипропилметилцелулозния слой. Обикновено цветната смес е суха смес от компоненти, които могат да се диспергират във вода и да се използват като водна дисперсия на филмово покритие върху твърди формулировки. Един пример на типична цветна смес включва хидроксипропилметилцелулоза, полиетиленгликол, полисорбат 80 и титанов диоксид.
Известни са разнообразни, годни за консумация мастила, които са подходящи при печатане върху крайна формулировка. Например, едно такова типично мастило включва шеллак, етилов алкохол, изопропилов алкохол, η -бутилов алкохол, пропиленов гликол, амониев хидроксид и синя боя FD&C.
Повече се предпочита твърдата формулировка да е субпокрита с хидроксипропилметилцелулоза, покрита с цветно покритие и напечатана с годно за ядене мастило. Ако е желателно, твърдата формулировка може да се полира, като се използват стандартни методи като полиране с карнаубски восък.
Оланзапинът е ефективен при широк дозов обхват, като действително прилаганата доза по същество е в зависимост от условието на лечение. Например, при лечение на възрастни хора могат да бъдат използвани дози от 0.25 до 50 mg, за предпочитане от 1 до 30 mg, като най-много се предпочита от 1 до 23 mg, на ден. Една доза дневно обикновено е достатъчна, въпреки че могат да бъдат прилагани разделени дози. За лечение на заболяване на централната нервна система е подходяща доза от 1 до 30 g, за предпочитане от 1 до 20 mg, на ден. Радиоактивнобелязана форма II на 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)10Н-тиено[2,3-Ь] [1,5] бензодиазепин може да се докаже в слюнката, като по този начин съединението може потенциално да бъде наблюдавано при пациенти, за да се оцени съвместимостта.
Предпочитана формулировка от изобретението е твърда формулировка за приемане през устата, включваща от 1 до 20 mg оланзапин като активен компонент, като формулировката се покрива с хидроксипропилметилцелулоза. Специално предпочитана е формулировка, включваща от 1 до 20 mg безводна форма II на оланзапин като ефективно количество на активния компонент, която е покрита с хидроксипропилметилцелулоза.
Повече се предпочита твърдата формулировка за приемане през устата да бъде включена в опаковъчен материал, който да я защитава от злага и светлина. Например, подходящи опаковъчни материали включват кехлибареноооветени бутилки от полиетилен с висока плътност, кехлибарено оцветени стъклени бутилки и други опаковки от материали, които намаляват преминаването на светлина. Повече се предпочитат опаковки, имащи изсушаващ ефект. Опаковката може да бъде изолирана с ципа от алуминиево фолио, за да се осигури желаната защита и да се поддържа стабилността на продукта.
Изучаване на таблетки, субпокрита с хидроксипропилметилцеулулоза в кехлибаренооцветена бутилка с изсушаваща опаковка, съхранявана при неприятни - 40°С /75% RH, условия за 6 месеца, показва фармацевтично приемлива стабилност при 0.4% до около 1.2% увеличение на общо CBbp3dkrje вещества.
Веществата за осъществяване на изобретението могат да бъдат купени или приготвени по различни, добре известни процедури за специалистите от тая област. Оланзапинът може да се получи както е описано в US 5229382 (*382), вмъкнат тук изцяло чрез цитиране. По-желателно е той да се получава бързо, като се разтваря формулировка, включваща по същество чиста кристална форма II. Такава форма II на оланзапина може да се получи, като се използват техникитец описани в частта “Получаване”.
Методите за характеризиране на съединението включват, например определяне на рентгенова прахова характеристика, термогравиметричен анализ (TGA), диференциална сканираща калориметрия (DSC), титраметричен анализ за вода и H‘-NMR анализ за съдържанието на разтворител.
Формулировките са изследвани, за да се провери, че полиморфната форма II е по същество чиста, като се използва 13С напречна поляризация (магичен ъгъл на изтегляне (CP/MAS)NMR. Спектърът се получава, като се използва спектровеър Varian Unity 400 MHz, работещ при честота на въглерода 100.577 MHz и снабден със спомагателни комплекси твърди вещества и проби Varian 5 mm или 7 mm VT CP/MAS. Условията на измерване са оптимизирани за оланзапиновата форма II и са както следва: 90° протон r.f., пулсация 4.5 ms, контактно време 1.1 ms., време на повторна пулсация 5 s, MAS честота 7.0 kHz, спектрална ширина 50 kHz и време на придобиване 50 ms. Химически премествания са отнесени към СН3 на хексабетилбензена (d=17.3 ppm) чрез заместваща проба. Определено е, че по същество чистата полиморфна форма II се запазва във всяко отношение при процеса на формулиране, за който се претендира тук. Затова формулировките от това изобретение осигуряват по същество чиста полиморфна оланзапинова форма II във фармацевтично изисквана формулировка, без да се получават нежелателни полиморфни трансформации.
Следващите примери са осигурени за целите на илюстрирането и не ограничава обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване 1. Технически чист оланзапин
Полупродукт 1
В подходяща тригьрлена колба се добавят следните съставки: диметилсулфоксид (за анализ): 6 обема;
полупродукт 1:75 g;
N-метилпиперазин (реагент): 6 еквивалента
Полупродъктът 1 може да бъде получен, като се използват методи, известни на квалифицирания специалист. Например, получаването на полупродукт 1 се изследва в US 5229 382.
По разпръскваща тръба, в дълбочина, се добавя азот, за да се отдели образуваният амоняк по време на реакцията. Реакционната смес се загрява до 120°С и се поддържа при тази температура от началото до край по време на взаимодействието. Реакциите се доказват чрез HPLC докато < 5% от полупродукта 1 остава нереагирал. След завършване на реакцията сместа се оставя бавно да се охлади до 20°С (около 2 h). След това реакционната смес се пренася в подходяща тригьрлена облодънна колба и водна баня. При разбъркване към този разтвор се добавят 10 обема от метанолна фракция, след която се разбърква при 20°С в продължение на 30 min. Бавно се добавят 3 обема вода в продължение на около 30 min. Реакционната суспензия се охлажда от 0 до 5°С и се разбърква в продължение на 30 min. Веществото се филтрува, мократа утайка се промива със студен метанол, след което се суши под вакуум цяла нощ при 45°С. Веществото е идентифицирано като технически оланзапин.
Добив: 76.7%; Ефективност: 98.1 % Получаване 2. Форма II
Пробата от 270 g технически чист 2-метал4- (4-метил-1 -пиперазинил) -1 ОН-тиено [2,З-Ь] [ 1,5] бензодиазепин се суспендира в безводен етилов ацетат (2.7 I). Сместа се загрява до 76°С и се поддържа при тази температура в продължение на 30 min. Сместа се оставя да се охлади до 25°С. Полученият продукт се изолира, като се използва вакуумно филтруване. Продуктът се идентифицира като форма II, като се използва рентгенов прахов анализ.
Добив: 197 g.
Описаният процес за получаване на форма II осигурява фармацевтично изискан продукт с ефективност <97 %, общо свързани вещества <0.5% и изолиран добив >73%.
Пример 1. Порция хидроксипропилцелулоза се разтваря в пречистена вода, за да се образува разтвор за гранулиране. Оставащата хидроксипропилцелулоза (общо 4.0 w/w от крайното тегло на таблетката), която е висококачествена и техниечски чиста, се комбинира с олан-запина (1.18% w/w) в гранулатор с голяма срязваща сила. Всички компоненти задължително се пресяват, преди да се добавят и смесят на сухо в гранулатора. След това сместа се гранулира с хидроксипропилцелулозния разтвор в гранулатора с голяма срязваща сила. При гранули райето се извършва мокро сортиране, като се използват стандартни методи. След това мокрият гранулат се изсушава в сушилня с флудизирано легло и се сортира, след което материалът се добавя в резервоара на барабанен смесител.
Външните прахове, съдържащи гранулирана микрокристална целулоза (10% w/w), магнезиев стеарат (0.5% w/w) и остатъкът от кросповидона се добавят към сортирания гранулат. Сместа се приготвя и пресова с подходящ комплект от инструменти в устройство за пресоване на таблетки.
Субпокритие:
Хидроксипропилметилцелулоза (10% w/w) се смесва с пречистена вода, за да се образува разтвор. Сърцевината на таблетките се разделя на приблизително равни части и се напръсква, за да се покрие с хидроксипропилметил-целулозния разтвор. Операцията се осъществява в перфорирана тава за покрития.
Покритие на сърцевина на таблетки
Смес с бял цвят (хидроксипропилметилцелулоза, полиетиленгликол, полисорбат 80 и титанов диоксид) се смесва с пречистена вода, за да се образува суспензионното покритие. Субпокритите таблетки се разделят на приблизително равни части и се напръскват, за да се покрият с описаното суспензионно покритие. Операцията се осъществява в перфорирана тава за покрития.
Покритите таблетки леко се посипват с прах от карнаубски восък и се щамповат с подходящо обозначение.
Пример 2. Процесът, както е описан в пример 1, се повтаря, като се използват следните компоненти, за да се осигурят фармацевтично изискани таблетни формулировки, съдържащи 1, 2.5, 5, 7.5, и 10 mg оланзапин, съответно на таблетка:
mg оланзапин на таблетка:
| Наименование на компонентите | Количество (mg/таблетка) |
| Активен компонент | 1.0 |
| Оланзапин | 1.0 |
| Други компоненти | |
| Лактоза | 67.43 |
| Хидроксипропилцелулоза | 3.40 |
| Кросповидон | 4.25 |
| Микрокристална целулоза | 8.50 |
| Магнезиев стеарат Субпокритие | 0.42 |
| Хидроксипропилметилце- лулоза | 1.70 |
| Покритие | |
| Смес с бял цвят | 3.47 |
| Полиране | |
| Карнаубски восък | следи |
| Щамповане | |
| Годно за консумация синьо | |
| мастило | следи |
Таблетки, оланзапин 2.5 mg
| Наименование на | Количество |
| компонентите | (mg/таблетка) |
| Активен компонент | |
| Оланзапин | 2.5 |
| Други компоненти | |
| Лактоза | 102.15 |
| Хидроксипропилцелулоза | 5.20 |
| Кросповидон | 6.50 |
| Микрокристална целулоза | 13.00 |
| Магнезиев стеарат | 0.65 |
| Субпокритие | |
| Хидроксипропилметилце- | |
| лулоза | 2.60 |
| Покритие | |
| Смес с бял цвят | 5.30 |
| Полиране | |
| Карнаубски восък | следи |
| Щамповане | |
| Годно за консумация | |
| синьо мастило | следи |
Таблетки, оланзапин 5.0 mg
| Наименование на | Количество |
| компонентите | (mg/таблетка) |
| Активен компонент | |
| Оланзапин | 5.00 |
| Други компоненти | |
| Лактоза | 156.00 |
| Хидроксипропилцелулоза | 8.00 |
| Кросповидон | 10.00 |
| Микрокристална целулоза | 20.00 |
| Магнезиев стеарат | 1.00 |
| Субпокритие | |
| Хидроксипропилметилце- | |
| лулоза | 4.00 |
| Покритие | |
| Смес с бял цвят | 8.16 |
| Полиране |
| Карнаубски восък | следи |
| Щамповане | |
| Годно за консумация | следи |
| синьо мастило |
Таблетки, оланзапин 7.5 mg
| Наименование на | Количество |
| компонентите | (mg/таблетка) |
| Активен компонент | |
| Оланзапин | 7.5 |
| Други компоненти | |
| лактоза | 234.00 |
| Хидроксипропилцелулоза | 12.00 |
| Кросповидон | 15.00 |
| Микрокристална целулоза | 30.00 |
| Магнезиев стеарат | 1.50 |
| Субпокритие | |
| Хидроксипропилметил- | |
| целулоза | 6.00 |
| Покритие | |
| Смес с бял цвят | 12.24 |
| Полиране | |
| Карнабуски восък | следи |
| Щамповане | |
| Годно за консумация | |
| синьо мастило | следи |
Таблетки, оланзапин 10.0 mg:
| Наименование на | Количество |
| компонентите | (mg/таблетка) |
| Активен компонент | |
| Оланзапин | 10.00 |
| Други компоненти | |
| лактоза | 312.00 |
| Хидроксипропилцелулоза | 16.00 |
| Кросповидон | 20.00 |
| Микрокристална целулоза | 40.00 |
| Магнезиев стеарат | 2.50 |
| Субпокритие | |
| Хидроксипропилметилце- | |
| лулоза | 8.00 |
| Покритие | |
| Смес с бял цвят | 16.32 |
| Полиране | |
| Карнаубски восък | следи |
| Щамповане | |
| Годно за консумация | |
| синьо мастило | следи |
Патентни претенции
Claims (17)
1. Твърда формулировка за приемане през устата, характеризираща се с това, че включва оланзапин като активен компонент, смесен интимно с обемен пълнител, свързващо, разлагащо вещество и сухо свързващо вещество, за да осигури адекватна трошливост, и смазващо вещество, при което формулировката се покрива с полимер, избран от групата, съдържаща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидин, диметиламиноетилметакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат-метилметакрилат кополимер, метилцелулоза и етилцелулоза.
2. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че полимерното покритие е от групата, съдържаща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза и етилцелулоза.
3. Формулировка съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че полимерното покритие е хидроксипропилметилцелулоза.
4. Формулировка съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризираща се с това, че полимерното покритие е свободно от пропиленгликол.
5. Формулировка съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че обемният пълнител е лактоза.
6. Формулировка съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че свързващото вещество е хидроксипропилцелулоза и разлагащото вещество е кросповидон.
7. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че сухото свързващо вещество е микрокристална целулоза.
8. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че смазващото вещество е магнезиев стеарат.
9. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че хидроксипропилметилцелулозата е субпокритие, което понататък се покрива с филмово покритие от водна дисперсия.
10. Формулировка съгласно претенция 9, характеризираща се с това, че твърдата формулировка се щампова, като се използва годно за консумация мастило.
11. Формулировка съгласно претенция 9, характеризираща се с това, че включва 1 - 3 % w/w оланзапин, от 69.5 до 87.5% w/w лактоза; 3.5 4.5% w/w хидроксипропилцелулоза; 4-6% w/ w кросповидон; 9-11% w/w микрокристална целулоза и 0.25 - 1 % магнезиев стеарат.
12. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че твърдата формулировка е таблетка.
13. Формулировка съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че всяка таблетка осигурява доза от оланзапин, избрана от групата, включваща 1,2.5,5,7.5, 10, 15 и 20 mg.
14. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това че оланзапинът е по същество чиста полиморфна форма II с типична рентгенопрахова дифракционна характеристика, както е представена чрез следващите междуплоскостни разстояния:
d (А)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
15. Метод за получаване на стабилна фармацевтично изискана твърда формулировка за приемане през устата, характеризиращ се с това, че формулировката съдържа оланзапин като активен компонент и има полимерно покритие от групата, включваща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон, диметиламиноетил-метакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат метилметакрилат кополимер, метилцелулоза и етилцелулоза, и че включва мокро гранулиране с голяма срязваща сила и изсушаване във флуидно легло.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че оланзапинът е по същество чиста полиморфна форма II, имаща типична рентгенопрахова дифракционна характеристика както е представена чрез следващите междуплоскостни разстояния:
d (А)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
17. Използване на твърда формулировка съгласно претенция 1 при лечение на състояния като психози, шизофрения, шизофренна форма на заболяване, безобидна потиснатост, стомашночревно заболяване и акутна мания.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41046595A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101901A BG101901A (bg) | 1998-10-30 |
| BG62594B1 true BG62594B1 (bg) | 2000-03-31 |
Family
ID=23624847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101901A BG62594B1 (bg) | 1995-03-24 | 1997-09-22 | 2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване |
Country Status (46)
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| JP2001501207A (ja) * | 1996-09-24 | 2001-01-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | コーティングされた粒子製剤 |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| DK1246827T3 (da) * | 1999-12-28 | 2005-05-23 | Cipla Ltd | Nye polymorfe former af olanzapin |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| AU2002255196A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
| WO2003101997A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparation of olanzapine form i |
| SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7429619B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| US7029112B2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-04-18 | Mars, Incorporated | Ink-jet printing on surface modified edibles and products made |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| WO2005009407A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of olanzapine |
| CA2785138A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Andrx Pharmaceuticals Llc | Rapidly disintegrating formulation |
| AU2004291043A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US7785635B1 (en) * | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| JP4940152B2 (ja) | 2005-01-05 | 2012-05-30 | イーライ リリー アンド カンパニー | パモ酸オランザピン二水和物 |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| BRPI0610780A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2016-09-06 | Teva Pharma | formulação farmacéutica em tablete desintegrante, e, métodos para tratar um paciente em necessidade de tratamento com olanzapina, e para produzir a formulação farmacêutica em tablete |
| EP1885383B1 (en) * | 2005-05-31 | 2016-09-21 | IAMS Europe B.V. | Feline probiotic bifidobacteria |
| EP2261323A1 (en) * | 2005-05-31 | 2010-12-15 | The Iams Company | Feline probiotic lactobacilli |
| US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
| BRPI0613611A2 (pt) * | 2005-07-22 | 2011-01-18 | Myriad Genetics Inc | formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens |
| WO2007049304A2 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jubilant Organosys Limited | Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same |
| GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| GB0522474D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
| EP2043612B1 (en) * | 2006-07-05 | 2010-04-28 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | A stable olanzapine formulation with antioxidants |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| EP2124966B1 (en) | 2007-02-01 | 2015-09-09 | IAMS Europe B.V. | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetabolites, avocado or avocado extracts |
| EP2246051B1 (en) * | 2008-01-31 | 2013-12-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US8505322B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-08-13 | Pax Scientific, Inc. | Battery cooling |
| US20110048048A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-03-03 | Thomas Gielda | Personal Cooling System |
| KR20120093060A (ko) * | 2009-03-25 | 2012-08-22 | 카이틴, 아이엔씨. | 초음파 냉각 시스템 |
| US20110051549A1 (en) * | 2009-07-25 | 2011-03-03 | Kristian Debus | Nucleation Ring for a Central Insert |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US8365540B2 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Pax Scientific, Inc. | System and method for heat transfer |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| HK1215170A1 (zh) | 2012-11-14 | 2016-08-19 | The Johns Hopkins University | 治療精神分裂症的方法和組合物 |
| US9517212B1 (en) * | 2012-11-15 | 2016-12-13 | Chandra Zaveri | Medicated adhesive pad arrangement |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
| WO2015036512A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions containing refametinib |
| CN107007559B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-05-15 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |
| US11020403B2 (en) * | 2017-06-02 | 2021-06-01 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
| CN113143878A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-07-23 | 杭州新诺华医药有限公司 | 奥氮平组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| ZA922776B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
| ES2153373T3 (es) * | 1992-05-29 | 2001-03-01 | Lilly Co Eli | Derivados de tienobenzodiazepina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5696115A (en) * | 1995-04-21 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating nicotine withdrawal |
-
1996
- 1996-03-12 CR CR5278A patent/CR5278A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 EG EG25196A patent/EG24077A/xx active
- 1996-03-22 DE DE69615887T patent/DE69615887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 EP EP96301997A patent/EP0733367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DE DE69634053T patent/DE69634053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ306111A patent/NZ306111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003918 patent/WO1996029995A1/en not_active Ceased
- 1996-03-22 SI SI9630707T patent/SI1093815T1/xx unknown
- 1996-03-22 PE PE1996000204A patent/PE44997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9620041A patent/SI9620041A/sl unknown
- 1996-03-22 DE DE19681287T patent/DE19681287T1/de not_active Ceased
- 1996-03-22 DK DK00204708T patent/DK1093815T3/da active
- 1996-03-22 FI FI973749A patent/FI973749A0/fi unknown
- 1996-03-22 CA CA002216372A patent/CA2216372C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AT AT96301997T patent/ATE206924T1/de active
- 1996-03-22 ZA ZA9602338A patent/ZA962338B/xx unknown
- 1996-03-22 CO CO96014566A patent/CO4700474A1/es unknown
- 1996-03-22 IL IL11761196A patent/IL117611A/en unknown
- 1996-03-22 KR KR1019970706592A patent/KR100408172B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AT AT00204708T patent/ATE284695T1/de active
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001064A patent/AP679A/en active
- 1996-03-22 AR ARP960101877A patent/AR002720A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 SI SI9630404T patent/SI0733367T1/xx unknown
- 1996-03-22 EE EE9700328A patent/EE03551B1/xx unknown
- 1996-03-22 AT AT0902296A patent/AT405606B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EA EA199700260A patent/EA000938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 CH CH02246/97A patent/CH691217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 RO RO97-01776A patent/RO118370B1/ro unknown
- 1996-03-22 AU AU54280/96A patent/AU696601B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 TR TR97/01018T patent/TR199701018T1/xx unknown
- 1996-03-22 CZ CZ19973001A patent/CZ296007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 ES ES96301997T patent/ES2164837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 HU HU9800410A patent/HU225269B1/hu unknown
- 1996-03-22 EP EP00204708A patent/EP1093815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 PL PL96322579A patent/PL188316B1/pl unknown
- 1996-03-22 GB GB9719817A patent/GB2313783B/en not_active Revoked
- 1996-03-22 PT PT00204708T patent/PT1093815E/pt unknown
- 1996-03-22 SK SK1282-97A patent/SK283745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 JP JP8529533A patent/JPH11502848A/ja active Pending
- 1996-03-22 MY MYPI96001086A patent/MY113440A/en unknown
- 1996-03-22 AR AR33587496A patent/AR001405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 TW TW085103453A patent/TW426526B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT96301997T patent/PT733367E/pt unknown
- 1996-03-22 BR BR9607791A patent/BR9607791A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 UA UA97094738A patent/UA44766C2/uk unknown
- 1996-03-22 CN CNB96192778XA patent/CN1178662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 ES ES00204708T patent/ES2232379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DK DK96301997T patent/DK0733367T3/da active
- 1996-09-20 US US08/716,922 patent/US5919485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-30 LU LU90115A patent/LU90115B1/fr active
- 1997-09-05 SE SE9703206A patent/SE9703206D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 LT LT97-149A patent/LT4350B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 NO NO19974363A patent/NO320388B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 IS IS4565A patent/IS1903B/is unknown
- 1997-09-22 BG BG101901A patent/BG62594B1/bg unknown
- 1997-09-23 DK DK199701090A patent/DK173323B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 OA OA70083A patent/OA10511A/en unknown
- 1997-10-14 LV LVP-97-199A patent/LV11983B/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 US US09/144,188 patent/US6190698B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/766,218 patent/US6780433B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,017 patent/US7229643B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62594B1 (bg) | 2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване | |
| US20010020032A1 (en) | Coated particle formulation | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| MXPA97007186A (en) | Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep | |
| HK1009754A (en) | Formulation comprising coated olanzapine particles |