SI21400A - Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze - Google Patents

Abstract

Pričujoči izum se nanaša na stabilne farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovine, občutljive na vplive okolja in pomožne farmacetske snovi, ki omogočajo obstojnost ene ali več učinkovin na pH okolja in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihovih kombinacij. Opisane so tudi stabilne farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovine, ki so občutljive na pH okolja, oksidacijo in/ali vlago v okolju, pomožne farmacevtske snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, in oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred vplivi okolja, predvsem pred oksidacijo in/ali vlago v okolju. Opisani so še postopki priprave stabilnih farmacevtskih oblik ter uporaba takšnih učinkovin za pripravo farmacevtskih oblik za zdravljenje dislipidemij, kardiovaskularnih bolezni in drugih bolezni.ŕ

Description

Lek farmacevtska družba d.d.

Verovškova 57

Sl-1526 Ljubljana, Slovenija

Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze

Področje tehnike, na katerega se izum nanaša

Pričujoči izum se nanaša na področje farmacevtske industrije in podrobneje na stabilne farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovine, ki so občutljive na vplive okolja. Prednostno je učinkovina občutljiva na pH okolja, na oksidacijo in/ ali na vlago v okolju in je izbrana iz skupine inhibitorjev HMG-CoA reduktaze. Najbolj prednostno je učinkovina atorvastatin.

Stabilna farmacevtska oblika po tem izumu obsega eno ali več učinkovin, občutljivih na pH okolja, in eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost ene ali več učinkovin na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5 %, prednostno pod 3 %, mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije. V takšni farmacevtski obliki je ena ali več pomožnih farmacevtskih snovi izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo različne vrste mikrokristalne celuloze in modificirane oblike mikrokristalne celuloze.

Nadalje iahko stabilna farmacevtska oblika vsebuje neobložene ali obložene delce, ki obsegajo učinkovino, ki je občutljiva na vplive okolja in je prednostno občutljiva na pH okolja, na oksidacijo in/ ali na vlago v okolju ter je izbrana iz skupine inhibitorjev HMGCoA reduktaze.

Obloženi delci po tem izumu so delci učinkovine, ki so obloženi z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred vplivi okolja in predvsem pred oksidacijo in/ ali pred vlago v okolju. Takšni obloženi delci so bodisi v neobloženi farmacevtski obliki bodisi v obloženi farmacevtski obliki, pri čemer obloga takšne oblike omogoča zaščito učinkovine in pomožnih farmacevtskih snovi pred vplivi okolja in predvsem pred oksidacijo in/ ali pred vlago v okolju.

Druge farmacevtske oblike po tem izumu obsegajo neobložene delce učinkovine, eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5%, prednostno pod 3 %, mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije, ter oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine in pomožnih farmacevtskih snovi pred vplivi okolja in predvsem pred oksidacijo in/ ali pred vlago v okolju.

Obložene farmacevtske oblike po tem izumu so stabilne glede na vplive okolja oziroma omogočajo stabilnost učinkovine in tudi farmacevtskih pomožnih snovi glede na vplive okolja s tem, da zaščitijo učinkovino in farmacevtske pomožne snovi pred vplivi okolja.

Ta izum se nanaša tudi na metode in postopke izdelave stabilnih farmacevtskih oblik po tem izumu. Hkrati se pričujoči izum nanaša na uporabo učinkovine za pripravo stabilnih farmacevtskih oblik po tem izumu za zdravljenje in na postopke zdravljenja različnih obolenj z aplikacijo obloženih delcev in/ ali farmacevtskih oblik po tem izumu, pri čemer so obolenja izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnje krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni (WO 0158443), bolezni kosti (WO 0137876), motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom (VVO0132161).

Prikaz problema, ki ga izum rešuje

Mnoge zdravilne učinkovine so občutljive na vplive okolja in se zaradi teh vplivov njihove aktivne oblike pretvorijo v razpadne produkte, ki imajo pogosto manjšo učinkovitost kot aktivne oblike. Poleg manjše učinkovitosti pa razpadni produkti lahko povzročajo tudi neželene učinke in s tem vplivajo na varnost uporabe zdravila. Že zelo majhen delež nečistoč ali razpadnih produktov aktivne učinkovine lahko bistveno poslabša varnost zdravila. Zato je pomembno, daje pri aplikaciji zdravilna učinkovina čimbolj čista, kar pomeni, daje delež razpadnih produktov učinkovine kot tudi nečistoč čim manjši. Na delež razpadnih produktov in nečistoč v učinkovini in v farmacevtski obliki vplivajo postopki proizvodnje same učinkovine (npr. postopki izolacije in čiščenja) kot tudi vmesne faze shranjevanja učinkovine in/ ali njenih intermediatov v postopku njene proizvodnje ter faze shranjevanja učinkovine do postopka proizvodnje farmacevtske oblike in v postopku njene proizvodnje. Hkrati na delež razpadnih produktov učinkovine in nečistoč v učinkovini v farmacevtski obliki vplivajo tudi pomožne farmacevtske snovi, ki jih farmacevtska oblika obsega. Navedene pomožne farmacevtske snovi so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo polnila oziroma razredčevala, veziva, maziva, drsila, razgrajevala, barvila, arome, adsorbenti, mehčala in druge podobne pomožne farmacevtske snovi.

Pod vplivi okolja se ne razgrajuje le učinkovina, lahko se razgrajujejo tudi pomožne farmacevtske snovi v farmacevtski obliki. Razpadni produkti le-teh lahko delujejo kot reaktivna mesta, ki sprožijo razpadne reakcije učinkovine v farmacevtski obliki.

Med vplivi okolja, ki vplivajo na učinkovino, so npr. temperatura, vlaga, svetloba (npr. UV žarki) ter plini, prisotni v okolju, kot npr. kisik ali ogljikov dioksid. Pomemben dejavnik je tudi pH okolja oziroma prisotnost snovi, ki vplivajo na kislost ali bazičnost okolja (npr. kisline, baze, soli, kovinski oksidi) ter na reaktivnost medija okolja oziroma učinkovine (prosti radikali, težke kovine) itd.

Večina zdravilnih učinkovin je občutljivih na temperaturo, predvsem na visoko. Z višanjem temperature kemijske reakcije potekajo hitreje in tako nastane v krajšem času več razpadnih produktov. V določenih primerih pri povišani temperaturi potečejo reakcije, ki sicer pri normalni temperaturi ne bi potekle. Tako temperatura vpliva na kinetske in termodinamske parametre kemijskih reakcij nastanka razpadnih produktov.

Mnogo učinkovin je občutljivih na vlago. Pri povišani vlagi se na učinkovino samo in/ ali na pomožne farmacevtske snovi v okolici učinkovine veže voda, ki lahko v povezavi z enim ali več drugimi vplivi okolja sproži razpadne reakcije učinkovine. Iz stanja tehnike je poznano, da so na vlago občutljivi tudi inhibitorji HGM-CoA reduktaze npr. pravastatin in atorvastatin.

Na kislo okolje so na splošno občutljive spojine, ki vsebujejo strukturne elemente, ki pri nizkem pH prehajajo v laktonsko obliko. Med njimi so najbolj poznani HGM-CoA reduktazni inhibitorji (statini) in podobne spojine, ki obsegajo 7-substituirane-3,5dihidroksiheptanojske in/ ali 7-substituirane-3,5-dihidroksiheptenojske kisle skupine. Poleg prehajanja v laktonsko obliko lahko v kislem potekajo še drugi mehanizmi razgradnje teh učinkovin, npr. izomerizacija pri pravastatinu. (Serrajuddin, A. T. M. in ostali, Biopharm. Sci. 80, 830-834, 1991; Kearney, A. S. in ostali, Pharm. Res. 10, 1993, 1461-1465).

Statini in podobne spojine, ki se nahajajo v obliki cikličnega estra - laktona, pa so med drugim občutljivi na bazični medij, oziroma okolje, kjer prehajajo v kislinsko obliko.

Spojine v okolju, ki povišajo kislost ali bazičnost okolja, sprožijo razpadne reakcije učinkovine, občutljive na kislo oziroma bazično okolje. Ogljikov dioksid ob prisotnosti vlage oziroma vode, v kateri je dobro topen, tvori ogljikovo kislino, ki zviša kislost okolja.

Svetloba, predvsem pa UV žarki povzročajo razpadne reakcije učinkovin, predvsem organskih učinkovin. Znano je, daje na svetlobo občutljiv med drugimi tudi atorvastatin (Hurley, T. R. in ostali, Tetrahedron 49, 1993, 1979-1984).

Kisik povzroča oksidacijo oziroma oksidativne razpadne reakcije učinkovine in/ ali pa pomožnih farmacevtskih snovi, pri čemer nastanejo reaktivna mesta in/ ali razpadni produkti, ki vodijo do nadaljnje oksidacije oziroma do nadaljnjih oksidativnih razpadnih reakcij učinkovine in/ ali pomožnih farmacevtskih snovi. Iz stanja tehnike je znano, da so na oksidacijo občutljivi tudi inhibitorji HGM-CoA reduktaze npr. pravastatin, atorvastatin, simvastatin in lovastatin (Javernik, S., in ostali, Pharmazie 56, 2001,738-740; Smith, G. B., in ostali, Tetrahedron 49, 1993, 4447-4462; prijava P-200200244).

Med učinkovinami, ki so občutljive na pH okolja, vlago, svetlobo, temperaturo, ogljikov dioksid in kisik so inhibitorji HMG-CoA reduktaze (statini). Ti so poznani kot terapevtsko najbolj učinkovite učinkovine za zdravljenje dislipidemij in kardiovaskularnih obolenj, ki so izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni in podobne bolezni, povezane z metabolizmom lipidov in holesterola. Statini učinkujejo po mehanizmu inhibicije biosinteze holesterola in drugih sterolov v jetrih človeka ali živali, Delujejo na principu kompetitivne inhibicije encima HMG-CoA reduktaze oziroma 3-hidroksi-3-metil-glutanl-koencim A reduktaze, ki katalizira pretvorbo HMG-CoA v mevalonat v jetrih človeka ali živali, kar je pomembna stopnja v biosintezi holesterola v jetrih. Nedavne raziskave kažejo, da imajo statini poleg navedenih terapevtskih učinkov, tudi druge terapevtske učinke in so zato uporabni za zdravljenje bolezni, bolezenskih stanj in motenj, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo motnje krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni (WO 0158443), bolezni kosti (WO 0137876), motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom (VVO0132161).

Med statini so poznani npr. pravastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, mevastatin ali kompaktin, fluvastatin aii fluindostatin, cer(i)vastatinali rivastatin, rosuvastatin ali visastatin, in itavastatin oziroma pitavastatin ali nisvastatin.

Pravastatin je kemijsko (betaR*, deltaR,1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,8,8a-heksahidro-beta, delta, 6-trihidroksi-2-metil-8-((2S)-2-metil-1-oksobutoksi)-1-naftalenheptanojska kislina. Natrijeva sol te kisline je natrijev pravastatin. Prvič je bil opisan v patentu US 4346227.

Atorvastatin je kemijsko hemikalcijeva sol (R-(R*,R*))-2-(4-fluorofenil-beta, deltadihidroksi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)karbonil))-1 H-pirol-1 -heptanojske kisline. Prvič je bil opisan v patentu US 5273995.

Rosuvastatin je kemijsko kalcijeva sol (2:1) (3R,5S,6E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-(1 -metiletil)2-(metil(metilsulfonil)amino)-5-pirimidinil)-3,5-dihidroksi-6-heptenojske kisline. Prvič je bil opisan v patentu US 5260440.

Fluvastatin je kemijsko R*,S*-(E)-(+-)-7-(3-(4-fluorofenil)-1 -(1 -metiletil)-1 H-indol-2-iI)-3,5dihidroksi-6-heptenojska kislina. Natrijev fluvastatin je natrijeva sol navedene kisline. Prvič je bil opisan v patentu EP 114027.

Simvastatin je kemijsko (1S-(1alfa, 3alfa, 7beta, 8beta (2S*, 4S*) 8a beta))-1,2,3,7,8,8aheksahidro-3,7-dimetil-8-(2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil)-1-naftalenil-2,2dimetilbutanoat. Prvič je bil opisan v patentu US 4444784.

Lovastatin je kemijsko (1S-(1alfa, 3alfa, 7beta, 8beta (2S*. 4S*) 8a beta))-1,2,3,7,8,8aheksahidro-3,7-dimetil-8-(2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil)-1-naftalenil-2metilbutanoat Prvič je bil opisan v patentih US 4231938 in JP 8425599.

Itavastatin je kemijsko (S-(R*,S*-(E)))-7 (2-ciklopropil-4~(4-fluorofentl)-3-kinolinil)-3,5dihidroksi-6-heptenojska kislina. Pitavastatin je laktonska oblika itavastatina. Prvič sta bila opisana v patentu EP 304063 oz. US 5011930.

Mevastatin je kemijsko (3R, 5R)-3,5-dihydroxy-7-((1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-2-methyl-8-((2S)· 2-metilbutanoil)oksi)-1,2,6,7,8,8a-heksahidronaftalen-1-il)heptanojska kislina.Prvič je bil opisan v patentu US 3983140.

Cerivastatin je kemijsko (S-(R*,S*-(E)))-7-(4-(4-fluorofenil)-5-(metoksimetil)-2,6-bis (1metiletil)-3-piridinil)-3,5-dihidroksi-6-heptanojska kislina. Prvič je bil opisan v patentu EP 491226.

Mnogi izmed navedenih statinov so občutljivi predvsem na vplive okolja, na primer na atmosferske vplive in pH okolja. V stanju tehnike je poznano, da so nekateri statini občutljivi npr. na kislo okolje oziroma na okolje z nizkim pH, v katerem se razgrade v svoje laktonske oblike in različne izomere. Tako se npr. v kislem okolju pravastatin, atorvastatin, itavastatin, in fluvastatin pretvorijo v laktonske oblike.

Kearney, A.S., in ostali v The Interconversion Kinetics, Equilibrium, and Solubilities of the Lactone and Hydroxyacid Forms of the HMG-CoA Reductase Inhibitor, CI-981, Pharmaceutical Research Vol. 10, No. 10,1993,1461-1465, opisujejo prehajanje atorvastatina v obliki hidroksi kisline v laktonsko obliko pri nizkem pH, ki se začne pri vrednosti pH okolja okoli 4, s povečevanjem kislosti medija pa se ravnotežna reakcija prehoda premika v smer nastajanja laktona.

Raziskali smo vpliv vlage in farmacevtskega polnila laktoze na nastanek atorvastatin laktona v amorfnem in štirih polimorfnih oblikah atorvastatina. Vzorce amorfnega in polimorfnih oblik od I do IV atorvastatina in binarnih zmesi z laktozo v razmerju 1 : 2, smo za 3 dni izpostavili 80 °C v zračni atmosferi z relativno vlago 5% in 100%. Z analitsko metodo tekočinske kromatografije smo določili vsebnost atorvastatin laktona. Kot referenčne vzorce smo analizirali vse izmed izbranih oblik atorvastatina, ki so bile hranjene pri 4 °C.

Tabela 1. Prirast vsebnosti atorvastatin laktona v amorfnem atorvastatinu in različnih kristalnih oblikah atorvastatina in binarnih mešanicah z laktozo, shranjenega 3 dni pri 80 °C v zračni atmosferi z relativno vlago 5% in 100%, glede na pripadajoče referenčne vzorce.

Prirast atorvastatin laktona %	Amorfen atorvastatin	Kristalna oblika I	Kristalna oblika II	Kristalna oblika III	Kristalna oblika IV
Relativna vlaga 5%	0,21	0,43	0,40	0,32	0,15
Relativna vlaga 100 %	0,62	0,49	1,15	1,00	0,88
Relativna vlaga 5% Zmes z laktozo 1:2	0,37	0,58	0,70 I	0,48	0,27
Relativna vlaga 100 % Zmes z laktozo 1:2	8,60	1,43	3,29	5,43	9,27

Ta raziskava je pokazala, da so različne oblike atorvastatina sorazmerno podobno občutljive na vpliv vlage glede nastanka atorvastatin laktona. Pri višji relativni vlagi je prirastek laktona bistveno večji pri vseh oblikah razen pri kristalni obliki I.

Pri nizki relativni vlagi laktoza ne vpliva bistveno na nastanek atorvastatin laktona, medtem ko je ta vpliv pri visoki vlagi zelo močan, Ta pojav si razlagamo s tem, da laktoza ob prisotnosti vode deluje kislo, kar vpliva na nastanek atorvastatin laktona.

V stanju tehnike je tudi poznano, da so statini, ki so v laktonski obliki, npr. lovastatin in simvastatin občutljivi na alkalno okolje, v katerem prehajajo v kislinsko obliko.

Občutljivost različnih farmacevtskih učinkovin na oksidativno razgradnjo opisujejo VVaterman, K.C., in ostali v “Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation”, Pharmaceutical Development and Techno!ogy, 7(1), 2002, 1-32, in nakazujejo tudi možne načine stabiliziranja farmacevtskih učinkovin pred oksidativno razgradnjo. V tem članku se navaja, daje študij oksidacijskih mehanizmov v trdnih farmacevtskih oblikah težak in zahteven, na kar kažejo tudi maloštevilni članki na tem področju. Oksidira lahko sama spojina, ki je učinkovina, pogosteje pa učinkovina v farmacevtski obliki. V pripravi trdne farmacevtske oblike lahko zaradi mehanske obdelave nastane tudi amorfna oblika, četudi je učinkovina sama kristalne oblike. Delež nastale amorfne oblike je ponavadi majhen in pod 1 %. Predeli amorfne oblike učinkovine imajo večjo mobilnost (primanjkljaj stabilizacijske energije kristalne rešetke) in so zato bolj prepustni za kisik in se v njih kisik bolj raztaplja, hkrati pa večja mobilnost in višje koncentracije kisika v amorfni učinkovini pospešijo prenos elektronov na kisik (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).

Byrn, S.R., in ostali (Solid-State Chemistry of Drugs, 2^nd Ed., SSCI, VVest Lafayette,

1999) opisujejo, da molekularni kisik iz atmosfere reagira z organskimi kristali in da je ta reaktivnost odvisna od kristalne oblike oziroma morfologije, ki določa permeabilnost za kisik in njegovo topnost v kristalni mreži. V nekaterih primerih reaktivnost pada z naraščajočim tališčem, kar kaže na to, da večja energija kristalne rešetke inhibira difuzijo kisika.

Na splošno velja, da je občutljivost učinkovine na oksidacijo večja pri višjem pH in nižja pri nižjem pH, vendar je to odvisno tudi od same farmacevtske oblike in pomožnih snovi v njej. Na oksidacijo učinkovine v farmacevtski obliki vplivajo tudi pomožne farmacevtske snovi (ekscipienti). Te lahko povzročijo oksidacijo direktno preko omočenja učinkovine ali pa posredno s prevajanjem vlage do učinkovine. Pomožne snovi so same lahko izvor oksidantov ali kovin (npr. prisotne nečistoče) in so lahko vključene v nastanek mobilnih oksidativnih spojin, kot peroksidni radikali, superoksidi in hidroksilni radikali. Peroksidne nečistoče so pogosto prisotne zaradi polimernih pomožnih snovi. To je odvisno od jakosti vodikovih vezi in prisotnosti elektrondonorskih skupin v pomožni snovi (npr. amino skupine) (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).

Pri raziskavah smo ugotovili, da so nekateri izmed navedenih statinov posebej občutljivi na oksidacijo. Med njimi so posebej občutljive nekatere polimorfne ali amorfne oblike atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina in rosuvastatina.

Raziskali smo vpliv kisika na nastanek razpadnih produktov amorfnega in štirih polimorfnih oblik atorvastatina. Vzorce amorfnega in polimorfnih oblik od I do IV atorvastatina smo za 3 dni izpostavili 80 °C v zračni in kisikovi atmosferi. Z analitsko metodo tekočinske kromatografije smo določili vsebnost oksidacijskih produktov. Kot referenčne vzorce smo analizirali vse izmed izbranih oblik atorvastatina, ki so bile hranjene pri 4 °C.

Tabela 2. Prirast vsebnosti razpadnih produktov amorfnega atorvastatina in različnih kristalnih oblik atorvastatina, shranjenega 3 dni pri 80 °C v zračni in kisikovi atmosferi, glede na pripadajoče referenčne vzorce

Prirast razpadnih produktov %	Amorfen ATV	Kristalna oblika I	Kristalna oblika II	Kristalna oblika lil	Kristalna oblika IV
ZRAK	1,04	0,04	0,25	0,11	1,14
KISIK	3,4	0,07	0,71	0,47	3,67

Ta raziskava je pokazala, da so različne oblike atorvastatina različno občutljive na vpliv kisika glede nastanka razpadnih produktov. Pri amorfnem atorvastatinu in pri kristalni obliki IV seje v kisikovi atomsferi in v zračni atmosferi bistveno povečal delež oksidacijskih razpadnih produktov. Pri kristalnih oblikah I, II in lil je v zračni atmosferi tekom te raziskave delež teh razpadnih produktov nizek, v kisikovi atmosferi pa je narastel pri kristalnih oblikah II in lil. To kaže, daje kristalna oblika I obstojna na kisik in oksidacijo, da sta kristalni obliki II in III malo občutljivi na oksidacijo in da sta na oksidacijo zelo občutljivi kristalna oblika IV in amorfna oblika atorvastatina.

-1010

Podatki o stanju tehnike

Patentni dokumenti, ki rešujejo problem zagotavljanja stabilnosti nekaterih izmed navedenih statinov pri nizkem pH okolja, so:

- za atorvastatin z bazičnimi spojinami US 5686104, US 6126971, WO 9416693 in EP 680320 ter z bazičnimi in/ ali pufernimi spojinami WO 02072073;

- za pravastatin z bazičnimi spojinami EP 336298, US 5030447 in US 5180589, z bazičnimi in/ ali pufernimi spojinam in drugimi pomožnimi farmacevtskimi snovmi WO 02076376, s pufernimi spojinami WO 03000239 in WO 03000177,

- za fluvastatin z alkalnim medijem EP 547000 in US 5356896;

- za itavastatin z bazično spojino WO 9723200 in EP 814782;

za atorvastatin, pravastatin in druge statine s polimeri, ki vsebujejo amino skupine ali amido skupine, WO 0176566 in US 20020035142;

- za atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, mevastatin, pitavastatin, rosuvastatin, lovastatin in simvastatin z amino sladkorji WO 02089788;

- za atorvastatin, pravastatin, fluvastatin in cerivastatin s pufernimi spojinami WO 0035425;

- za atorvastatin, pravastatin, fluvastatin in cerivastatin z bazičnimi in/ ali pufernimi spojinami WO 0193860.

WO 02/076376 opisuje stabilizacijo pravastatina z nosilci, ki obsegajo vsaj eno razredčevalo in vsaj eno mazivo, pri čemer je razredčevalo nadalje specificirano kot vodotopno in izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo npr. kalcijev karbonat, kalcijev fosfat, kalcijev hidrogen fosfat, tribazični kalcijev fosfat, kalcijev sulfat, stisljivi sladkor, laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, dekstrati, dekstrini, dekstroza, maltodekstrin in mešanice teh, ali kot disperzibilno v vodi in izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo npr. celuloza in njeni derivati, škrob in njegovi derivati, glina in minerali gline in mešanice teh, in je lubrikant izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijev stearil fumarat, palmitinska ksl, kalcijev stearat, magnezijev stearat, cinkov stearat, smukec, vosek carnuba, silicijev dioksid, hidrogenirano rastlinsko olje in mešanice teh.

WO 0176566 oziroma US 20020035142 opisujeta stabilne farmacevtske oblike za

-1111 zdravljenje dislipidemij, ki obsegajo kot učinkovino vsaj eno odprto-obročasto 7substituirano-3,5-dihidroksiheptanojsko kislino ali odprto-obročasto 7-substituirano-3,5dihidroksiheptenojsko kislino in polimerno spojino, ki vsebuje vsaj eno amido skupino (npr. PVP, prečno-povezani PVP, kopolimeri vinilpirolidona in vinilacetata, polinoksilin), ali polimerno spojino, ki vsebuje vsaj eno amino skupino (polimer s kvartarno amonijevo skupino kot npr. holestiramin), ali s kombinacijo obeh, pri čemer so ostali stabilizatorji kot pufri in baze izključeni. Navedeni polimeri so prisotni v količini, ki omogoča učinkovito stabilizacijo.

WO 02089788 opisuje stabilizacijo statinov, med katerimi so pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, mevastatin, rivastatin, pitavastatin, rosuvastatin, lovastatin in simvastatin z amino sladkorji kot npr. meglumin oz. N-metil-glukamin.

EP 336298 oz. US 5030447 in US 5180589 opisujejo stabilizacijo pravastatina z bazificirajočimi snovmi, med katerimi so navedene predvsem močne baze kot hidroksidi aIkalijskih kovin in zemljoaIkalijskih kovin ter amonijev hidroksid in so prednostno specificirane snovi kot magnezijev oksid, magnezijev hidroksid, kalcijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in litijev hidroksid ter amonijev hidroksid in magaldrat.

WO 9416693 oz. US 5686104 oz. EP0680320 opisujejo stabilizacijo atorvastatina s kovinsko soljo kot aditivom, ki je zemljoalkalijska kovinska sol npr, kalcijev ali magnezijev karbonat, kalcijev ali magnezijev hidroksid, magnezijev silikat, magnezijev aluminat in aluminij magnezijev hidroksid.

WO 0035425 opisuje stabilizacijo statinov s pufri, med katerimi so navedeni npr. natrijev in kalijev citrat, natrijev fosfat, dinatrijev fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev hidrogen fosfat, kalcijev fosfat, kalcijev sulfat, natrijev ali magnezijev karbonat, natrijev askorbinat, benzoatt, natrijev ali kalijev hidrogen karbonat, natrijev ali kalijev lavril sulfat in njihove mešanice.

WO 0193860 opisuje stabilizacijo statinov s kokristalizacijo in/ ali koprecipitacijo statina in puferne snovi ali bazificirajoče snovi v homogeni mešanici statina in navedene puferne ali bazificirajoče snovi. Med pufernimi snovmi so opisane npr. natrijev in kalijev citrat, natrijev in kalijev fosfat ali hidrogen fosfat, dibazični natrijev fosfat, natrijev, kalijev magnezijev ali kalcijev karbonat ali hidrogen karbonat, sulfati, aminogvanidin karbonat ali hidrogen

-1212 karbonat, gvanidin karbonat ali hidrogen karbonat, sukcinimid karbonat ali hidrogen karbonat, 1-adamantil amin karbonat ali hidrogen karbonat itd. Med bazificirajočimi snovmi so opisane npr. kovinski oksidi, kot magnezijev oksid, aluminijev oksid, hidroksidi alkalijskih in zemljoalkalijskih kovin ter organske baze kot sukcinimid, 1-adamanatil amin, Ν,Ν'-bis (2-hidroksietil) etilendiamin, tris (hidroksimetil) aminometan, D(-)-N-metilglukamin in tudi organske kisline z bazičnim značajem kot 3-(N-morfolino) propansulfonska kislina, 4-(cikloheksil amino)- 1-butansulfonska kislina, 4-(cikloheksil amino)-1-etansuffonska kislina in soli alkalijskih in zemljoalkalijskih kovin s temi kislinami ali z argininom, ornitinom, lizinom itd.

WO 9723200 oz. EP0814782 opisujeta stabilizacijo NK-104 oziroma itavastatina (pitavastatin) z bazično spojino kot npr. antacidi iz skupine, ki jo sestavljajo magnezijev metasilikat aluminat, magnezijev silikat aluminat, magnezijev aluminat, aluminijev hidroksid, sintetični hidrotalcit, sintetični aluminijev silikat, magnezijev karbonat, kalcijev karbonat, magnezijev oksid, aluminijev hidroksid, natrijev hidrogen karbonat, in kot npr. pH regulatorji iz skupine, ki jo sestavljajo L-arginin, natrijev fosfat, dinatrijev hidrogen fosfat, natrijev dihidrogen fosfat, kalijev fosfat, dikalijev hidrogen fosfat, kalijev dihidrogen fosfat, dinatrijev citrat, natrijev sukcinat, amonijev klorid in natrijev benzoat.

EP 547000 oz. US 5356896 opisujejo stabilizacijo fluvastatina z alkalnim medijem, ki je bodisi baza ali pufer in specificira vodotopne alkalne snovi iz skupine, ki jo sestavljajo anorganske karbonatne soli kot natrijev ali kalijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev hidrogen karbonat, fosfatne soli kot brezvodni natrijev, kalijev ali kalcijev dibazični fosfat, trinatrijev fosfat, ter hidroksidi alkalijskih kovin kot natrijev, kalijev ali litijev hidroksid in tudi njihove mešanice. Dodatno specificira tudi nevodotopne ali slabo topne alkalne snovi kot magnezijev oksid, hidroksid ali karbonat, magnezijev hidrogen karbonat, aluminijev ali kalcijev hidroksid in karbonat, sestavljene spojine aluminija in magnezija kot magnezij aluminijev hidroksid, pa tudi soli fosfornih kislin kot tribazični kalcijev fosfat ter mešanice teh.

WO 03000239 opisuje stabilizacija pravastatina s pufri kot npr. TRIS - trometamin in dinatrijev hidrogen fosfat.

Med patentnimi dokumenti, ki rešujejo problem zagotavljanja stabilnosti nekaterih izmed

-1313 navedenih statinov pri visoki vlažnosti in temperaturi, je WO 9949896, ki opisuje stabilizacijo pravastatina z beta-ciklodekstrinom.

Pregled poznanih metod (antioksidanti, pakiranje) za stabilizacijo učinkovin pred oksidacijo na splošno najdemo npr. v VVaterman, K. C., in ostali, Pharm. Dev. and Technol. 7,2002,1-32.

Za preprečitev ali znižanje oksidacije učinkovin v farmacevtski obliki so v uporabi različni pristopi, kot npr.:

zviševanje koncentracije učinkovine v farmacevtski obliki, kadar so vzrok oksidacije peroksidne in kovinske nečistoče v pomožnih snoveh;

- dodajanje kelatorjev (kot npr. citronska kislina, EDTA, fumarna in maleinska kislina) v pripravek za odstranitev kovinskih nečistoč;

- uporaba pomožnih snovi visoke čistosti;

uporaba alternativnih pomožnih snovi ali pa znižanje njihove količine v farmacevtski obliki, predvsem kadar so vzrok oksidacije peroksidne nečistoče; uporaba antioksidantov, ki lahko preprečijo ali znižajo nastajanje peroksidov v farmacevtski obliki, vendar ne morejo znižati nivoja že prisotnih peroksidov,

Za posamezne učinkovine pa optimalnih načinov ni mogoče predvideti in o tem je le malo publikacij (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).

Med primernimi antioksidanti so opisani:

verižni terminatorji (npr. tioli in fenoli);

reducenti, ki se bolj oksidirajo kot učinkovina in zato odstranjujejo prisotni kisik (npr. sulfiti in askorbinska kislina), pri čemer ima lahko njihovo kombiniranje sinergistični učinek (npr. kombinacija askorbinskega palmitata in tokoferola); “dušilci” peroksida, ki razgrajujejo perokside (npr. Fe2+) na principu Fentonovega postopka, vendar je njihova uporaba omejena, ker po tem postopku nastane prosti hidroksilni radikal, ki lahko nadalje povzroči reakcije prostih radikalov in s tem razgradnjo učinkovine; ciklodekstrini, ki prekrijejo mesto učinkovine, ki je podvrženo oksidaciji (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).

-1414

Poleg navedenih načinov je opisano preprečevanje oksidacije z embalažo in embalažnimi elementi, kjer se regulirata količina kisika v prostoru embalaže okoli učinkovine in prepustnost kisika skozi stene in zamašek embalaže. Možno je pakiranje v dušiku, da se zniža količina kisika v prostoru embalaže. V primeru uporabe zdravila pa je najbolj primerna embalaža omot. Omoti, ki so za kisik manj prepustni ali neprepustni (npr. folijafolija), so ponavadi dražji. Kljub opisanim metodam stabilizacije na različne načine, na primer z dodajanjem antioksidantov v farmacevtsko obliko ali s pakiranjem farmacevtskih oblik v ustrezno embalažo, se te rešitve niso pokazale primerne za vse učinkovine oziroma za vse trge (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).

Različne vrste embalaže za zaščito farmacevtskih učinkovin in farmacevtskih oblik pred oksidacijo opisujejo številni patentni dokumenti.

Prijava WO 0076879 opisuje embalažo, ki je zračno-tesna in ki obsega prekrivni del, povezan na osnovni del, kjer ima prekrivni del vsaj eno vdolbino (predelek), v kateri je proizvod, in kjer ima prekrivni in/ali osnovni del absorbent (npr. desikant).

Patent EP 370755 opisuje embalažo za zdravilo, ki je posebej oblikovana s folijo, ki obsega notranjo polipropilensko plast, srednjo olefinsko plast in zunanjo polipropilensko plast. Nadalje lahko takšna embalaža obsega še alu folijo.

EP 595800 opisuje embalažo, ki vsebuje plast za odstranjevanje kisika iz embalaže z encimsko reakcijo, pri čemer ima embalaža zunanjo plast, ki je neprepustna za plin in vodne hlape (npr. laminat kot poliamid in polietilen), notranjo plast, ki je prepustna za plin in neprepustna za tekočine (npr. poletilen in njegovi kopolimeri), ter srednjo plast, ki odstranjuje kisik in obsega tekočo fazo z encimom za odstranjevanje kisika (oksidaza kot glukozna oksidaza), pri čemer je netopno polnilo suspendirano v tekoči fazi.

V stanju tehnike so na področju prehrambene industrije poznane tudi metode oblaganja snovi ali proizvodov, občutljivih na oksidacijo, z oblogo, ki takšne snovi oziroma proizvode ščitijo pred oksidacijo. Opisane so obloge iz mlečnih proteinov, ki obsegajo tudi karboksimetilcellulozo, za zaščito jabolk in krompirja pred oksidacijo (Le Tien, C., in ostali,

-1515

Milk Protein Coatings Prevent Oxidative Browning of Apples and Potatoes, Journal of Food Science Vol. 66, No. 4, 2001,512-516).

Na področju farmacije je poznana uporaba etilceluloze za oblaganje granul askorbinske kisline za zaščito pred oksidacijo (Wade, A., in ostali, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed, American Pharmaceutical Association, VVashington, and The Pharmaceutical Press, London, 1994, 186-190).

Občutljivost lovastatina na oksidacijo in njegovo stabilizacijo in zaščito pred oksidacijo z naravnimi antioksidanti opisujejo Javernik, S., in ostali, v Pharmazie 56(9), September 2001,738-740.

Občutljivost lovastatina in simvastatina ter drugih učinkovin (npr. bazične učinkovine s pKa od 1 do 10 oziroma od 5 do 9, ki imajo nadalje redoks potencial okoli 1300 mV oziroma okoli 1000 mV) na oksidacijo opisujeta prijavi US 20020132359 in EP 1241110, ki rešujeta problem oksidacije s posebno obliko embalaže, ki sestoji iz več enot na kisik občutljivega zdravila, zamaška in omota, pri čemer je vsaka enota zdravila posebej vstavljena med zamašek in omot s pomočjo tesnilne ploskve na navedenem zamašku in pri čemer je v to ploskev, v ta omot, v ta zamašek ali v plast med ploskvijo in zamaškom vgrajen absorbent kisika, tako da navedeni absorbent odstrani vsaj del kisika iz okolice zdravila. Absorbent kisika je izbran iz skupine, ki ga sestavljajo absorbenti, ki se bodisi aktivirajo sami ali pa z vlago (npr. bakrov prah, cinkov prah), UV žarki, elektronskim žarkom, obsevanjem, mikrovalovi ali kombinacijo teh.

Preprečevanje oksidacije atorvastatina s primernim pakiranjem (v dušikovo atmosfero) opisuje tudi patentna prijava P-200200244.

Med patentnimi dokumenti in drugimi dokumenti stanja tehnike niso bili najdeni dokumenti, ki bi se nanašali na drugačne načine reševanja problema zaščite farmacevtskih učinkovin pred pH okolja, oksidacijo in/ ali vlago v okolju, in farmacevtskih oblik pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju. Problem prehajanja inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, ki so v obliki hidroksi kislin, kot npr, atorvastatin, pravastatin, mevastatin, cerivastatin, rosuvastatin, fluvastatin in itavastatin v laktonsko obliko in različne izomere pri nizkih pH, so do sedaj reševali z dodajanjem alkalnih oziroma bazificirajočih oziroma

-1616 alkalizirajočih snovi (alkalizatorjev) in/ ali pufernih snovi v farmacevtsko obliko.

Zato si pričujoči izum zastavlja nalogo stabilizirati učinkovino, ki je občutljiva na vplive okolja, in stabilizirati farmacevtsko obliko, ki obsega takšno učinkovino in pomožne farmacevtske snovi. Nadalje si pričujoči izum zastavlja nalogo stabilizirati učinkovino, ki je občutljiva na pH okolja, oksidacijo in/ ali vlago v okolju, in stabilizirati farmacevtsko obliko, ki obsega takšno učinkovino, in pomožne farmacevtske snovi. Prednostno je naloga tega izuma stabilizirati učinkovino, ki je statin in najbolj prednostno atorvastatin, pred vplivi okolja in prednostno pred pH okolja, oksidacijo in/ ali vlago v okolju.

Opis novih rešitev

Predmet izuma je stabilna farmacevtska oblika, ki vsebuje učinkovino inhibitor HMG CoA reduktaze in zagotavlja zaščito učinkovine pred vplivi okolja in prednostno pred pH okolja, oksidacijo in/ ali vlago v okolju. Prednostno je učinkovina atorvastatin.

Nadalje je predmet izuma farmacevtska oblika, ki presenetljivo, pri pogojih nizke vlage, to je pri 3,5% izgube pri sušenju (IPS pod 3,5%) in prednostno IPS pod 3%, preprečuje prehajanje učinkovine inhibitorja HMG CoA reduktaze iz oblike hidroksi kisline v laktonsko obliko, brez dodajanja bazificirajočih snovi oziroma alkalizatorjev ali pufrov v farmacevtsko obliko. Stabilna farmacevtska oblika po tem izumu obsega eno ali več učinkovin, občutljivih na pH okolja, in eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost ene ali več učinkovin na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in prednostno pod 3% in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihovih kombinacij.

Pomožna farmacevtska snov stabilnih farmacevtskih oblik po tem izumu je je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo različne vrste mikrokristalne celuloze in modificirane oblike mikrokristalne celuloze. Prednostno je izbrana iz skupine fizikalnih zmesi mikrokristalne celuloze in koloidnega SiO2 in je najbolj prednostno izbrana izmed različnih vrst mikrokristalne celuloze kot npr. ProSolv™ SMCC® 90, ProSolv™ HD 90 in Avicel® PH 200.

-1717

Predmet tega izuma je tudi stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na vlago v okolju in/ ali na oksidacijo;

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase in prednostno pod 3% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, kije izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

Pri takšni obliki je učinkovina prednostno inhibitor HMG-CoA reduktaze.

Nadalje je predmet tega izuma tudi stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na oksidacijo in/ ali na vlago v okolju, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in/ ali vlago in ki obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol; in

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase in prednostno pod 3% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije.

Takšna farmacevtska oblika je lahko tudi obložena z oblogo, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju, pri čemer obloga obloženega delca in farmacevtske oblike obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

-1818

Med puferne komponente, ki so izključene iz stabilne farmacevtske oblike po tem izumu, se uvrščajo soli šibkih kislin in močnih baz ali soli močnih kislin in šibkih baz oziroma druge podobne snovi, ki vzdržujejo pH v določenem območju. Prednostno so to puferne komponente izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:

a) alkalijske kovinske soli, zemljoalkalijske kovinske soli in amonijeve soli citronske kisline, askorbinske kisline, maleinske kisline, sorbinske kisline, sukcinske kisline, benzojeve kisline, fosforjeve kisline, ogljikove kisline, žveplove kisline, dušikove kisline, borove kisline in silicijeve kisline;

b) amini v kombinaciji z močno ali šibko kislino (npr. trometamin, EDTA);

c) ionski izmenjevalci; in

d) njihove kombinacije.

Med bazificirajoče snovi oziroma alkalizatorje oziroma bazične komponente, ki so izključene iz stabilne farmacevtske oblike po tem izumu, se uvrščajo organske ali anorganske spojine, ki vsebujejo skupine, ki delujejo bazično, in so izbrane iz skupine, ki obsega:

a) okside in hidrokside alkalijskih in/ ali zemljoalkalijskih kovin, okside 4, 5 in/ ali 6 skupine periodnega sistema, kot npr. MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2;

b) amine kot npr.TRIS (trometamin), etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin, glukozamin, etilendiamin, dietilamin, trietilamin, izopropilamin, diizopropilamin;

c) alkalne amino kisline kot npr. arginin, histidin in lizin.

Sama učinkovina ali pa učinkovina z eno ali več pomožnimi farmacevtskimi snovmi je lahko v obliki delcev, ki so lahko pravilnih ali nepravilnih oblik. Oblikovani delci so lahko na primer mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete. Navedeni delci so lahko ne obloženi ali pa obloženi. Več navedenih delcev, ki so lahko neobloženi ali obloženi, lahko sestavlja večje oblikovane ali neoblikovane enote (farmacevtske oblike), ki so lahko obložene z oblogo.

Farmacevtska oblika po tem izumu je prednostno trdna farmacevtska oblika in je lahko v obliki delcev pravilnih ali nepravilnih oblik in je izbrana iz skupin farmacevtskih oblik, ki so na primer praški, praški za suspenzije, granule, tablete in kapsule.

-1919

Farmacevtska oblika, ki je predmet tega izuma, obsega poleg ene ali več obloženih učinkovin in/ ali ene ali več neobloženih učinkovin ter izbranega polnila še eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo:

a) eno ali več veziv;

b) eno ali več razgrajeval;

c) eno ali več drsil;

d) eno ali več površinsko aktivnih snovi;

e) in druge komponente za trdne farmacevtske oblike, ki so poznane na področju tehnike in ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo, barvila, arome in snovi za adsorbcijo.

Vezivo farmacevtske oblike po tem izumu je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, mikrokristalna celuloza (MCC), hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza in njihove kombinacije.

Razgrajevalo farmacevtske oblike po tem izumu je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo premrežena natrijeva karboksimetilceluloza, premrežen karboksimetilni škrob, različne vrste škroba in mikrokristalne celuloze in njihove kombinacije.

Drsilo farmacevtske oblike po tem izumu je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo magnezijev, kalcijev in cinkov stearat, kalcijev behenat, smukec, vosek karnauba, silicijev dioksid in njihove kombinacije.

Površinsko aktivna snov farmacevtske oblike po tem izumu je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, kot natrijev lavrilsulfat, neionske površinsko aktivne snovi, kot različni tipi poloksamerov (kopolimeri polioksietilena in polioksipropilena), naravni ali sintezni lecitini ter estri sorbitana in maščobnih kislin (kot Špan® (Atlas Chemie)), estri polioksietilensorbitana in maščobnih kislin (npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat kot Polisorbat 80 oziroma Tvveen® (Atlas Chemie)), polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje (kot Cremophor® (BASF)), polioksietilen

-2020 stearati (kot Myrj® (Atlas Chemie)) ali kationske površinsko aktivne snovi, kot je cetilpiridinijev klorid ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.

Druge komponente za trdne farmacevtske oblike so komponente, ki so poznane in običajne na tem področju tehnike in se na tem področju tehnike uporabljajo za trdne farmacevtske oblike. Izbrane so iz skupine, ki jo sestavljajo, barvila, arome in snovi za adsorbcijo.

Farmacevtske oblike, ki so predmet predloženega izuma, lahko pripravimo na sledeče načine:

a) zmes ene ali več obloženih in/ ali ene ali več neobloženih zdravilnih učinkovin, polnila, veziva, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, zmes kompaktiramo na ustreznih kompaktirkah ali briketiramo na strojih za briketiranje ali običajnih tabletirkah, kompakte ali brikete zdrobimo in/ali presejemo, dodamo polnila, razgrajevala, drsila, lubrikatorje in druge običajne pomožne snovi za tablete ali kapsule in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule;

b) zmes ene ali več obloženih in/ ali ene ali več neobloženih zdravilnih učinkovin, polnila, veziva, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, dodamo drsila in lubrikatorje in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule;

c) zmes ene ali več obloženih in/ ali ene ali več neobloženih zdravilnih učinkovin, polnila, veziva, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, granuliramo z ustreznim topilom, kot so voda, etanol, metanol, izopropil alkohol, n-butil alkohol,

-2121 aceton, dietileter, etilacetat, izopropilacetat, metilacetat, diklormetan, kloroform, zmesi teh topil kot etanol in aceton, metanol in aceton, diklormetan in metanol, in zmesi le-teh. Dobljeni granulat posušimo v primernih sušilnikih, kot so klasični sušilniki s pladnji, vrtinčnoslojni sušilniki, vakumski in mikrovalovni sušilniki, pri temperaturi do 60°C. K posušenemu granulatu dodamo polnila, razgrajevala, drsila in lubrikatorje ter po potrebi še druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike. Dobljeno zmes ponovno homogeno premešamo in tabletiramo ali polnimo v kapsule.

Delce pravilnih ali nepravilnih oblik (mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete) lahko pripravimo po enem od poznanih tehnoloških postopkov.

Učinkovino, delce pravilnih ali nepravilnih oblik kot npr. mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete in podobne oblike ter večje oblikovane ali neoblikovane enote kot npr. tablete, kapsule in druge podobne oblike lahko po potrebi oblagamo s filmsko oblogo, ki je predmet tega izuma in zagotavlja zaščito učinkovine pred dejavniki okolja, lahko pa jih oblagamo tudi s katerokoli drugo filmsko oblogo, ki je poznana v stanju tehnike.

V obsegu tega izuma izraz obloga pomeni oblogo oziroma plast, ki je nanesena neposredno na jedro, ki je bodisi sama učinkovina ali pa učinkovina z enim ali več ekscipienti v obliki delcev pravilnih ali nepravilnih oblik, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete in druge podobne oblike, poznane v stanju tehnike, bodisi farmacevtska oblika, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo tablete, kapsule in druge podobne farmacevtske oblike, poznane v stanju tehnike. Takšna obloga je lahko obloga, ki omogoča zaščito učinkovine oziroma pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju, V obsegu tega izuma je takšna obloga lahko tudi katerakoli druga poznana filmska ali lakirna obloga, ki je nanešena neposredno na tableto, kapsulo ali drugo podobno obliko, ki obsega obloženo učinkovino v obsegu tega izuma.

Obloga v obsegu tega izuma je obloga ali plast okoli delca učinkovine ali okoli jedra farmacevtske oblike, ki obsega enega ali več tvorcev filma. Primerni tvorec filma je vsak tvorec filma, ki nanešen v obliki obloge na delec učinkovine ali na jedro farmacevtske oblike, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na navedene vplive okolja, omogoča zaščito

-2222 učinkovine pred navedenimi vplivi okolja in prednostno zaščito učinkovine pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju. Najbolj prednostno je takšen tvorec filma vsak tvorec filma, ki omogoča zaščito učinkovine pred oksidacijo. Takšen tvorec filma je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo polivinil alkohol (PVA) in derivati celuloze. Med derivati celuloze je tvorec filma prednostno natrijeva karboksimetil celuloza (Na CMC) ali hidroksietil celuloza (HEC) in najbolj prednostno natrijeva karboksimetil celuloza (Na CMC). Hkrati je tvorec filma lahko tudi kombinacija enega ali več takšnih tvorcev filma in to v vseh možnih razmerjih.

Obloga v obsegu tega izuma lahko nadalje obsega še eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih farmacevtskih snovi (ekscipientov), ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo:

d) eno ali več mehčal;

e) ena ali več snovi za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje;

f) eno ali več drsil;

g) eno ali več barvil;

h) eno ali več površinsko aktivnih snovi; in

i) druge pomožne farmacevtske snovi, ki se na tem področju tehnike uporabljajo za filmske obloge.

Mehčalo obloge je lahko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo glicerol, diglicerol, etanolamini, etilen glikol, polietilen glikoli, glicerol alfa-monometil eter, glicerol monokloridin, 2,3-butilen glikol, 1,2,6-heksantriol, 2-nitro-2-metil-1,3-propandiol, propilen glikol, gliceril triacetat, polioksietilen/polioksipropilen kopolimeri, trietil citrat, oleinska kislina, frakcionirano kokosovo olje in njihove kombinacije. Mehčalo dodajamo v koncentracijah 1-50 %, prednostno v koncentracijah 5-40 %, glede na količino tvorca filma v oblogi, še bolj prednostno pa v koncentracijah 10-30 %.

Snov za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, ksantan, alginati, hitosan in kombinacije le-teh. Snovi za povečevanje viskoznosti dodajamo v koncentracijah 0-50 %, prednostno v koncentracijah 0,1-20%.

Drsilo obloge je lahko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo smukec, magnezijev stearat, kalcijev stearat in njihove kombinacije.

-2323

Barvilo obloge je lahko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo aluminijevi laki, netopni pigmenti, vodo-topne barve, titanov dioksid, smukec in njihove kombinacije.

Površinsko aktivna snov obloge je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, kot natrijev lavril sulfat, neionske površinsko aktivne snovi, kot različni tipi poloksamerov (kopolimeri polioksietiiena in polioksipropilena), naravni ali sintetični lecitini ter estri sorbitana in maščobnih kislin (kot Špan® (Atlas Chemie)), estri polioksietilensorbitana in maščobnih kislin (npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat kot Polisorbat 80 oziroma Tween® (Atlas Chemie)), polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje (kot Cremophor® (BASF)), polioksietilen stearati (kot Myrj® (Atlas Chemie)) ali kationske površinsko aktivne snovi, kot je cetilpiridinijev klorid ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.

Druge pomožne farmacevtske snovi obloge, so snovi, ki se na tem področju tehnike uporabljajo za filmske obloge in ki so poznane v stanju tehnike.

Kot topilo disperzije za oblaganje se lahko uporabljajo voda, različne kombinacije organskih topil alt kombinacije organskih topil in vode.

Količina nanešene filmske obloge na učinkovino, delce pravilnih ali nepravilnih oblik (mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete) ter večje oblikovane ali neoblikovane enote (tablete, kapsule) je v mejah od 2-20% glede na maso, prednostno 4 - 12%.

Predmet tega izuma je tudi uporaba učinkovine v obsegu tega izuma za pripravo obloženih delcev in/ali farmacevtskih oblik po tem izumu za zdravljenje in postopek zdravljenja različnih obolenj z aplikacijo obloženih delcev in/ ali farmacevtskih oblik po tem izumu, pri čemer so obolenja izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnje krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni (WO 0158443), bolezni kosti (WO 0137876), motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom

-2424 (VVO0132161).

Izvedbeni primeri

Primer 1

Sestava ene filmsko obložene tablete

1.1. Jedro tablete

Tabela 3. Sestava jedra

Sestavina	Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca)	40,00
Natrijev lavril sulfat	5,00
ProSolv SMCC 90	139,00
Preželatiniran koruzni škrob	3,00
Premrežena karboksimetil celuloza	10,00
Magnezijev stearat	1,00
Smukec	i 2,00

Izdelava jedra tablete

Raztopino natrijevega lavril sulfata razpršujemo v toku toplega zraka na atorvastatin Ca. Dobljeni granulat posušimo in presejemo. Dodamo ProSolv SMCC 90, preželatiniran koruzni škrob in premreženo karboksimetil celulozo in homogeno zmešamo. Dodamo magnezijev stearat in smukec, homogeno zmešamo in tabletiramo tablete z maso 200 mg.

1.2. Obloga tablete

Tabela 4. Sestava obloge

Sestavina obloge

Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in

-2525

	masa sestavine v oblogi (mg)
	8 %
Natrijeva karboksimetil celuloza	14,90 mg
Glicerol	1,50 mg

Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete

Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (109,00 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (11,00 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2513,60 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili 8% nanos v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge.

1.3. Določanje pH vrednosti tablete

Vrednost pH tablete po Primeru 1, ki smo jo določili potenciometrično, je 6.7. Po enakem postopku smo določili tudi vrednost pH zmesi atorvastatin Ca in ProSolv SMCC 90 (zmes v razmerju, ki je enako njunem utežnem razmerju v tableti), ki je bila 7,93.

Vrednosti pH tabete in zmesi učinkovine in polnila ProSolv SMCC 90 smo določili v 20 ml vodne disperzije 1 tablete z vsebnostjo 40 mg atorvastain Ca oziroma disperzije zmesi učinkovine in polnila ProSolv SMCC 90 v količini, ki je prisotna v takšni tableti. Vrednost pH smo določali na analitski opremi 720 KFS Titrino Methrom z uporabo kombinirane mikro pH elektrode Methrom 6.0204.100 pH 14/0 70°C.

1.4. Analiza stabilnosti učinkovine v farmacevtski obliki po Primeru 1 v različnih atmosferah

Vpliv vode / vlage in pomožnih snovi na nastanek razpadnih produktov (laktona in oksidacijskih razpadnih produktov) smo ugotavljali s testiranjem filmsko obloženih tablet v embalažah (HDPE plastenke) z različnimi sušilnimi sredstvi (brez, silikagel, molekularna sita). Filmsko obložene tablete smo shranjevali 1 mesec, pri pogojih 40/75 (40 °C ± 2 °C, 75 % rel.vl. ± 5 %). Z analitsko metodo tekočinske kromatografije smo določili vsebnost razpadnih produktov atorvastatina (laktona in oksidacijskih razkrojev) v tabletah. Kot

-2626 referenčni vzorec smo analizirali tablete, ki so bile hranjene v hladilniku (od 2 do 8 °C). Količino vlage v tabletah smo vrednotili z gravimetričnim določanjem izgube pri sušenju (IPS).

Tabela 5. Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina (laktona) v filmsko obloženih tabletah po tem izumu, shranjenih 1 mesec pri pogojih 40/75 (40 ^cC ± 2 °C, 75 % rel.vl. ±5%)

Sušilno sredstvo	IPS* (%)	Pogoji shranjevanja	Prirast vsebnosti
Referenčni vzorec	5,08	Hladilnik, 1 mesec (referenca)	laktona v % glede na referenčni vzorec
brez sušilnega sredstva	5,17	40/75, 1 mesec	0,21
2 g silikagela	3,49	40/75, 1 mesec	0,05
4 g silikagela	2,73	40/75, 1 mesec	0,04
2 g molekularnih sit	1,99	40/75, 1 mesec	0,03
4 g molekularnih sit	1,55	40/75, 1 mesec	0,03
2 g silikagela + 2 g molekularnih sit	1,73	40/75, 1 mesec	0,03

IPS* - izguba pri sušenju

Po enem mesecu testiranja na pogoju pospešene stabilnosti ugotavljamo, da zaradi manjšega deleža vlage v tabletah, kjer je bilo dodano sušilno sredstvo, lakton v teh tabletah nastaja v precej manjšem obsegu (nivo 0,05 %), kot v tabletah brez dodatka sušilnega sredstva (nivo 0,22 %). Pod določenim nivojem vlage v tabletah ni bistvenih razlik v odstotkih nastalega laktona, t.j. pod 3,50 % vlage, ovrednotene kot izguba pri sušenju.

Tabela 6. Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina (oksidacijskih razpadnih produktov) v filmsko obloženih tabletah po tem izumu, shranjenih 1 mesec pri pogojih 40/75 (40 °C ± 2 °C, 75 % rel.vl. ± 5 %)

-2727

Sušilno sredstvo	IPS* (%)	Pogoji shranjevanja	Prirast vsebnosti oksidacijskih razpadnih produktov v % glede na referenčni vzorec
Neobložene	Obložene
Referenčni vzorec	5,08	Hladilnik, 1 mesec (referenca)	tablete	tablete po primeru 1
brez sušilnega sredstva	5,17	40/75,1 mesec	0,20	0,14
2 g silikagela	3,49	40/75, 1 mesec	0,42	0,12
4 g silikagela	2,73	40/75, 1 mesec	0,34	0,12
2 g molekularnih sit	1,99	40/75, 1 mesec	0,43	0,15
4 g molekularnih sit	1,55	40/75, 1 mesec	0,38	0,13
2 g silikagela + 2 g molekularnih sit	173 i	40/75, 1 mesec	0,36	0,11

IPS* - izguba pri sušenju

Po enem mesecu testiranja na pogoju pospešene stabilnosti ugotavljamo, daje prirast razpadnih produktov atorvastatina (oksidacijskih razpadnih produktov) v obloženi tableti po tem izumu bistveno manjši kot v neobloženi tableti.

Primer 2

Sestava ene filmsko obložene tablete

2.1. Jedro tablete

Tabela 7. Sestava jedra

Sestavina	Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca)	40,00
Natrijev lavril sulfat	30,00
ProSolv HD 90	160,00
Preželatiniran koruzni škrob	3,75
Premrežena karboksimetil celuloza	12,50

-2828

Magnezijev stearat	1,25
Smukec	2,50

Izdelava jedra tablete

Atorvastatin Ca, ProSolv H D 90, natrijev lavril sulfat, preželatiniran koruzni škrob in premreženo karboksimetil celulozo homogeno zmešamo, Dodamo magnezijev stearat in smukec, homogeno zmešamo in tabletiramo v prostoru s kontrolirano nizko relativno zračno vlago tablete z maso 250 mg.

2.2. Obloga tablete

Tabela 8. Sestava obloge

Sestavina obloge	Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
	6 %	8%
Natrijeva karboksimetil celuloza	12,275 mg	16,363 mg
Glicerol	1,225 mg	1,637 mg
Titanov dioksid	1,406 mg	1,875 mg
Pigment rumen	0,094 mg	0,125 mg

Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete

Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (98,178 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (9,822 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2230 g) ter nato dodali med mešanjem disperzijo barvnega koncentrata. Barvni koncentrat smo pripravili z mletjem vodne disperzije titanovega dioksida (11,250 g) in pigmenta rumenega (Sicopharm 10, BASF), (0,750 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili dva različna nanosa 6 % in 8 % v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko obložene tablete s 6 % nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.

V tem opisu izuma se smatra, da se lahko izum izvede v okviru širokih in ekvivalentnih območij parametrov, tehničnih značilnosti in pogojev, kot jih razume strokovnjak s

-2929 področja tehnike, pri čemer se tu opisani izvedbeni primeri in značilnosti, parametri in pogoji izuma ne smejo razlagati kot omejitev obsega izuma ali kateregakoli njegovega predmeta. Vse v tem opisu citirane reference so v ta opis vključene s celotnim obsegom in vsebino reference.

Claims (27)

1. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega eno ali več učinkovin, občutljivih na pH okolja, in eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost ene ali več učinkovin na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihovih kombinacij.

2. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega eno ali več učinkovin, občutljivih na pH okolja, in eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost ene ali več učinkovin na pH okolja in ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo različne vrste mikrokristalne celuloze in modificirane oblike mikrokristalne celuloze, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihovih kombinacij.

3. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega eno ali več učinkovin, občutljivih na pH okolja, in eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost ene ali več učinkovin na pH okolja in ki so izbrane iz skupine fizikalnih zmesi mikrokristalne celuloze in koloidnega SiO2, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihovih kombinacij.

4. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 3, pri kateri je učinkovina izbrana iz skupine inhibitorjev HMG-CoA reduktaze.

5. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 4, pri kateri je učinkovina prednostno atorvastatin.

6. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na vlago v okolju in/ ali na oksidacijo;

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika

-3131 vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene alt več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, kije izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

7. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na vlago v okolju in/ ali na oksidacijo, in ki so izbrane iz skupine inhibitorjev HMG-CoA reduktaze;

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

8. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na vlago v okolju in/ ali na oksidacijo;

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja in ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo različne vrste mikrokristalne celuloze in modificirane oblike mikrokristalne celuloze, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več

-3232 tvorcev filma, kije izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

9. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na vlago v okolju in/ ali na oksidacijo, in ki so izbrane iz skupine inhibitorjev HMG-CoA reduktaze;

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja in ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo različne vrste mikrokristalne celuloze in modificirane oblike mikrokristalne celuloze, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, kije izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

10. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na vlago v okolju in/ ali na oksidacijo;

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja in ki so izbrane iz skupine fizikalnih zmesi mikrokristalne celuloze in koloidnega SiO2, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

-3333

11. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na vlago v okolju in/ ali na oksidacijo, in ki so izbrane iz skupine inhibitorjev HMG-CoA reduktaze;

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja in ki so izbrane iz skupine fizikalnih zmesi mikrokristalne celuloze in koloidnega SiO2, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

12. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na oksidacijo in/ ali na vlago v okolju, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in/ ali vlago v okolju in ki obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol; in

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije.

13. Stabilna farmacevtska oblika, ki obsega:

a) enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na pH okolja, na oksidacijo in/ ali na vlago v okolju, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in/ ali na vlago v okolju; in

-3434

b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki omogočajo obstojnost učinkovine na pH okolja, pri čemer ima navedena farmacevtska oblika vsebnost vode pod 3,5% mase glede na maso celotne farmacevtske oblike in ne vsebuje bazificirajočih ali pufernih snovi ali njihove kombinacije; in

c) oblogo, okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in/ ali vlago v okolju, pri čemer obloga obloženega delca in farmacevtske oblike obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.

14. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 6 do 13, pri kateri je učinkovina prednostno atorvastatin.

15. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 6 do 11 in 12, pri kateri obloga farmacevtske oblike nadalje obsega še eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več mehčal, ena ali več snovi za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje, eno ali več drsil, eno ali več barvil, eno ali več površinsko aktivnih snovi in druge pomožne farmacevtske snovi, ki se uporabljajo za filmske obloge.

16. Stabilna farmacevtska oblika po predhodnem zahtevku 13, pri kateri obloga farmacevtske oblike in/ ali obložene učinkovine nadalje obsega še eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več mehčal, ena ali več snovi za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje, eno ali več drsil, eno ali več barvil, eno ali več površinsko aktivnih snovi in druge pomožne farmacevtske snovi, ki se uporabljajo za filmske obloge.

17. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku 15 ali 16, pri kateri je mehčalo obloge izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo glicerol, diglicerol, etanolamini, etilen glikol, polietilen glikoli, glicerol alfa-monometil eter, glicerol monokloridin, 2,3-butilen glikol, 1,2,6-heksanetriol, 2-nitro-2-metil-1,3-propanediol,

-3535 propilen glikol, gliceril triacetat, polioksietilen/polioksipropilen kopolimeri, trietil citrat, oleinska kislina, frakcionirano kokosovo olje in njihove kombinacije.

18. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 15 do 17, pri kateri je snov za povečevanje viskoznosti obloge izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, ksantan, alginati, hitosan in njihove kombinacije.

19. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 15 do 18, pri kateri je drsilo obloge izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo smukec, magnezijev stearat, kalcijev stearat in njihove kombinacije.

20. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 15 do 19, pri kateri je barvilo obloge izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo aluminijevi laki, netopni pigmenti, vodo-topne barve, titanov dioksid in smukec.

21. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 15 do 20, pri kateri je površinsko aktivna snov obloge izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, neionske površinsko aktivne snovi ali kationske površinsko aktivne snovi ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.

22. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 21, ki nadalje obsega še eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več veziv, eno ali več razgrajeval, eno ali več različnih drsil, ena ali več površinsko aktivnih snovi in druge podobne snovi.

23. Stabilna farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 22, značilna po tem, da je trdna farmacevtska oblika.

24. Stabilna farmacevtska oblika po zahtevku 23, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo praški, praški za suspenzije, granule, tablete, kapsule in druge podobne oblike.

-3636

25. Postopek priprave farmacevtske oblike po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 24.

26. Uporaba učinkovine, občutljive na pH okolja, oksidacijo in/ ali vlago v okolju, za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 24 za zdravljenje bolezni, izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnja krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni, bolezni kosti, motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom.

27. Uporaba učinkovine, občutljive na pH okolja, za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 24 za zdravljenje bolezni, izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnja krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni, bolezni kosti, motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom.