SI20327A - Postopek za pripravo simvastatina - Google Patents
Postopek za pripravo simvastatina Download PDFInfo
- Publication number
- SI20327A SI20327A SI9920024A SI9920024A SI20327A SI 20327 A SI20327 A SI 20327A SI 9920024 A SI9920024 A SI 9920024A SI 9920024 A SI9920024 A SI 9920024A SI 20327 A SI20327 A SI 20327A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- simvastatin
- derivative
- triolic
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- -1 diol lactone Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims abstract description 26
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPOXHVWQQXPCGC-YOXFSPIKSA-N C(C)C1(OCC[C@@H](O1)C(=O)OC)C Chemical compound C(C)C1(OCC[C@@H](O1)C(=O)OC)C NPOXHVWQQXPCGC-YOXFSPIKSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Predloženi izum zagotavlja enostaven in učinkovit postopek za pripravo simvastatina, zelo uporabnega kot inhibitorja HMG-CoA reduktaze, ki obsega deaciliranje lovastatina z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom in izpostavitev dobljenega diolnega laktona selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju in deprotekciji-laktonizaciji, da nastane simvastatin.ŕ
Description
Postopek za pripravo simvastatina
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo simvastatina, ki obsega deaciliranje lovastatina z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane diolni lakton, in izpostavitev le-tega zaporedno selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju in deprotekciji-laktonizaciji. Simvastatin je znan kot spojina za uporabo kot inhibitor HMG-CoA reduktaze.
Do sedaj znana tehnologija za pripravo simvastatina vključuje (1) postopek, ki obsega hidrolizo lovastatina z litijevim hidroksidom, laktonizacijo, da nastane diolni lakton, selektivno sililiranje s TBDS, aciliranje in desililiranje (US patent 4444784), (2) postopek, pri katerem kalijevo sol lovastatina direktno metilirajo (US patent 4582915) in (3) postopek, pri katerem lovastatin monoalkilamid direktno metilirajo (US patent 4820850) itd.
Za zgornji postopek (1) je potrebna visoka temperatura in dolgo časa za hidrolizno reakcijo, tako da sta oba, dobitek in produktivnost, nizka. Poleg tega selektivno sililiranje in nadaljnje stopnje niso zadosti ugodne za reakcijsko selektivnost, in celotni dobitek ni tako visok, kot je želeno. V postopku (2) izhodni lovastatin ostane delno nezreagiran, tako da je potreben zapleten postopek čiščenja. V postopku (3) je treba reakcijo voditi pri izjemno nizki temperaturi. Tako je treba vse postopke precej izboljšati za pripravo v komercialnem merilu.
Izumitelji predloženega izuma smo raziskali tehnologijo, s katero je možno pripraviti simvastatin z visokim učinkom brez uporabe dragih reagentov in pri sorazmerno blagih pogojih ter razvili nov postopek, ki obsega deaciliranje lovastatina z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom in izpostavitev dobljenega diolnega laktona selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju in deprotekciji-laktonizaciji, da nastane simvastatin. Skladno s tem smo razvili predloženi izum.
Tako se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo simvastatina s formulo
ki obsega obdelovanje lovastatina s formulo (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali tercialnim alkoholom, da nastane triolna kislina s formulo (2)
zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolnih kislin (2), da nastane diolni lakton s formulo (3)
obdelovanje triolne kisline (2) ali diolnega laktona (3) s kislino in spojino s formulo (RO^C^R2, *· kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika,
R in R sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, .10 · ali sta R in R lahko spojena na prostih koncih, da tvorita obroč, da nastane derivat
kjer so R, R1 in R2 kot je definirano zgoraj, obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2-dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat s formulo (5)
kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj, in obdelovanje simvastatinskega derivata (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo diolnega laktona (3), ki obsega obdelovanje lovastatina (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane triolna kislina (2), zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolne kisline (2), da nastane diolni lakton (3).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo derivata triolne kisline s formulo(4), ki obsega obdelovanje triolne kisline (2) ali diolnega laktona (3) s kislino in spojino s formulo (RO^C^R2, kjer so R, R in R, kot je definirano zgoraj, da nastane derivat triolne kisline s formulo (4).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo simvastatinskega derivata (5), ki obsega obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2-dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat (5).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo simvastatina, ki obsega obdelovanje simvastatinskega derivata (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6).
Končno se predloženi izum nanaša na derivat triolne kisline s formulo (4) in simvastatinski derivat (5).
Predloženi izum je v nadaljevanju podrobno opisan.
Lovastatin z zgornjo formulo (1), izhodno spojino v smislu izuma, lahko pripravimo s fermentacijskim postopkom, pri čemer uporabimo sev mikroorganizma, ki spada v rod Aspergillus (US patent 4444784).
Novi postopek v smislu predloženega izuma obsega deaciliranje lovastatina (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ah terciarnim alkoholom in izpostavitev deacilirane spojine laktonizaciji, da nastane diolni lakton (3), selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju, deprotekciji - laktonizaciji, da nastane simvastatin s formulo (6) z visokim učinkom.
Postopek v smislu izuma izvedemo naslednje:
Najprej lovastatin (1) obdelamo z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane triolna kislina (2).
Bolj podrobno, lovastatin (1) presnovimo z anorgansko bazo v prisotnosti topila sekundarnega ali terciarnega alkohola v inertni atmosferi, kot je npr. plinasti dušik, da nastane triolna kislina (2). Reakcijska temperatura je od 60 do 100 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 60 ur.
Sekundami ali terciarni alkohol, omenjen zgoraj, je prednostno sekundami ali terciarni alkohol, katerega ogljikovodkov del je alkilna skupina, ki vsebuje od 3 do 8 atomov ogljika. Za alkohol ni posebne omejitve in vključuje sekundarne alkohole, kot npr.
izopropilni alkohol, sek.butilni alkohol in cikloheksanol, in terciarne alkohole, kot npr. t-butilni alkohol. Prednosten je izopropilni alkohol ali t-butilni alkohol.
Za anorgansko bazo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in vključuje hidrokside alkalijskih kovin, kot npr. litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid itd., in alkokside alkalijskih kovin, kot npr. kalijev t-butoksid, natrijev izopropoksid itd. Bolj prednosten je kalijev hidroksid. Navadno anorgansko bazo uporabimo v razmerju od 1 do 10 mol.ekvivalentov glede na lovastatin (1).
Nato triolno kislino (2) nakisamo in laktoniziramo, da nastane diolni lakton (3). Bolj podrobno, reakcijsko zmes, ki se jo da dobiti z gornjo obdelavo, koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek nakisamo z anorgansko kislino, kot sta npr. klorovodikova in žveplova, ter ekstrahiramo z organskim topilom. Ekstrakt koncentriramo pri znižanem tlaku, da nastane nakisana triolna kislina (2). To nakisano triolno kislino (2) laktoniziramo s segrevanjem v organskem topilu ob refluksu in reakcijski produkt kristaliziramo iz organskega topila. Sistem filtriramo in sušimo, da nastane diolni lakton (3). Navadno triolne kisline (2) prednostno ne izoliramo, ampak jo izpostavimo laktonizacijski reakciji v obliki koncentrata nakisane reakcijske zmesi.
Za organsko topilo za segrevanje ob refluksu ni posebne omejitve, med drugim pa vključuje toluen, heksan, etil acetat in izopropil acetat. Za organsko topilo za kristalizacijo ni omejitve, med drugim pa vključuje toluen, heksan, etil acetat in izopropil acetat.
Nato triolno kislino (2) ali diolni lakton (3) obdelamo s kislino in ketalom ali acetalom v organskem topilu, da nastane derivat triolne kisline s formulo (4). Reakcijska temperatura je od 20 do 60 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 10 ur.
Formula (RO)2CR*R2 za navedeni ketal ali acetal pomeni dialkoksi ketal ali acetal. V formuli pomeni R nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, kot je npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil itd., in je prednostno metil. R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, npr. metil,
Ί etil, propil, izopropil, butil, t-butil itd., arilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, kot npr. fenil, p-klorofenil itd., ali aralkilno skupino, kot npr. benzil, pklorobenzil itd., ali sta lahko R1 in R2 spojena na prostih koncih, da tvorita obroč. Prednostno oba R1 in R2 pomenita metilno skupino. Ketal ali acetal naj bi teoretično uporabili v ekvimolamem razmerju glede na diolni lakton (3), dejansko pa ga uporabimo v razmerju od 1 do 10 mol. ekvivalentov.
Kislina, omenjena zgoraj, je lahko npr. p-toluensulfonska, metansulfonska, kaffasulfonska, trifluoroocetna, klorovodikova ali žveplova in deluje kot kislinski katalizator. Količina uporabljene kisline je od 0,01 do 1 mol. ekvivalent glede na diolni lakton (3).
Organsko topilo, omenjeno zgoraj, je tako, ki nima škodljivega učinka na reakcijo, sicer pa zanj ni posebne omejitve in vključuje npr. metilenklorid, aceton, toluen, heksan, etilacetat, metil t-butil eter itd.
Po reakciji reakcijsko zmes značilno nevtraliziramo z bazo, kot je npr. piridin in koncentriramo pri znižanem tlaku, pri čemer dobimo derivat triolne kisline s formulo (4). Ta derivat triolne kisline s formulo (4) nadalje presnovimo z 2,2dimetilbutirilkloridom v prisotnosti organske baze in terc.amina, da nastane simvastatinski derivat (5). Reakcijska temperatura je od 40 do 120 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 100 ur.
Za organsko bazo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in med drugim vključuje piridin, 2-pikolin, 3-pikolin in 4-pikolin. Za terciarni amin, omenjen zgoraj, ni posebne omejitve in vključuje 4-dimetilaminopiridin, 4-pirolidinopiridin itd. Te snovi uporabimo v količinah od 10 do 60 mol oz. od 0,01 do 1 mol glede na derivat triolne kisline s formulo (4).
Tako dobljeno reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku, dodamo organsko topilo, kot je npr. etil acetat, speremo s kislino in nato koncentriramo pri znižanem tlaku, da nastane simvastatinski derivat (5).
Nazadnje ta simvastatinski derivat (5) obdelamo s kislinskim katalizatorjem in protičnim topilom, prednostno z majhno količino vode v organskem topilu, pri čemer ga pretvorimo v simvastatin (6). Reakcijska temperatura je od 20 do 60 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 10 ur.
Za kislinski katalizator, omenjen zgoraj, ni posebne omejitve in med drugim vključuje klorovodikovo, žveplovo, metansulfonsko, kafrasulfonsko in trifluoroocetno kislino. Kislinski katalizator uporabimo v razmerju od 0,01 do 1 mol na 1 mol simvastatinskega derivata (5).
Količina vode, ki jo je treba uporabiti, je med 1 in 100 % organskega topila na osnovi volumen-volumen.
Za organsko topilo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in vključuje acetonitril, THF, metanol itd.
Za protično topilo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in lahko poleg vode omenimo tudi metanol, etanol, n-propanol, i-propanol itd.
Tako dobljeno reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek kristaliziramo iz organskega topila, kot je npr. cikloheksan, filtriramo in sušimo, da nastane simvastatin (6).
Najboljši način za izvedbo izuma
Naslednji Primeri ponazarjajo predloženi izum bolj podrobno in nikakor niso oblikovani tako, da bi omejevali obseg izuma.
V spodnjih Primerih (Primeri 7, 8 in 9) triolno kislino (2) in/ali diolni lakton (3) določimo kvalitativno in kvantitativno s HPLC pri naslednjih pogojih (nastavitev patametrov A).
Nastavitev parametrov A: instrument: LC-1 kolona:
eluent:
pretočna hitrost detekcija:
temperatura:
LC-10A, Shimadzu Corporation ODS-kolona, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300 acetonitril· 0,1 % fosforjeva kislina (vodna) = 100/50 (vol./vol.)
1,5 ml/min
238 nm (UV-detektor) °C
Spojine s formulo (3), (4), (5) in (6), izvedene iz triolne kisline, kvantitativno določimo s HPLC pri naslednjih pogojih (nastavitev parametrov Β):
Nastavitev parametrov B:
instrument:
kolona:
eluent:
pretočna hitrost:
detekcija:
temperatura:
LC-10A, Shimadzu Corporation
ODS-kolona, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300 acetonitril/ 0,1 % fosforjeva kislina (vodna) = 150/50 (vol./vol.) 1,0 ml/min
238 nm (UV-detektor) °C
Primer 1
Postopek za pripravo diolnega laktona (spojina s formulo (3))
V raztopino KOH (7,92 g) v 300 ml t-butil alkohola dodamo 8,09 g (20 mmol) lovastatina in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 30 minut. Nato temperaturo zvišamo in zmes segrevamo ob refluksu in mešanju 4 ure. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku, dodamo vodo, nakisamo s fosforjevo kislino (pH = 3,5) in ekstrahiramo z etil acetatom. Ekstrakt koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo rjavo obarvano olje. To rjavo obarvano olje raztopimo v 200 ml izopropil acetata in po dodatku 65 μΐ (1 mmol) metansulfonske kisline raztopino koncentriramo na približno 1/5 volumna pri znižanem tlaku. Ostanek speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, ohladimo na -20 °C in mešamo. Dobljeno brozgo filtriramo in sušimo v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 2
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8-(S)-hidroksi-2(S),6(R)dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S)etil)-4(R)-(metiloksikarbonil)metil1,3-dioksana (spojina s formulo (4))
V raztopino diolnega laktona (1,62 g, 5 mmol) v 25 ml metilen klorida dodamo 3,69 ml (30 mmol) 2,2-dimetoksipropana in 48 mg (0,25 mmol) p-toluensulfonske kisline in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 1 uro. To reakcijsko zmes nevtraliziramo s piridinom, koncentriramo pri znižanem tlaku in koncentrat očistimo s kromatografijo na koloni silikagela, da dobimo bistro olje. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,89 (d, 3H), 1,1-1,9 (m, 16H), 1,2 (d, 3H), 2,2-2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,3 (m, IH), 5,5 (bt, IH), 5,78 (dd, IH), 6,0 (d, IH).
Primer 3
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8-(S)-(2,2-dimetilbutiriloksi)2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S))etil)-4(R)-(metiloksikarbonil) metil-l,3-dioksana (spojina s formulo (5))
V raztopino 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8-(S)-hidroksi-2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)heksahidronaftil-l(S))etil-4(R)-(metiloksikarbonil)metil-l,3-dioksana (1,96 g, 5 mmol) v 16,2 ml (40 mmol) piridina dodamo 122 mg (1 mmol) 4-dimetilamino piridina in 2,69 g (20 mmol) 2,2-dimetilbutiril klorida in zmes mešamo pri 100 °C 6 ur. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in dodamo etil acetat. Organsko plast speremo z 10 % vodno raztopino citronske kisline in koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s kromatografijo na koloni silikagela, da dobimo bistro olje. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,2-1,7 (m, 1 IH), 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,88-2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (m, IH), 4,3 (m, IH), 5,3 (m, IH), 5,5 (bt, IH), 5,78 (dd, IH), 6,0 (d, IH)
Primer 4
Postopek za pripravo simvastatina (spojina s formulo (6))
V raztopino 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8(S)-(2,2-dimetilbutiriloksi)-2(S),6(R)dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S))etil-4(R)-(metiloksikarbonil)metil-l,3dioksana (2,45 g, 5 mmol) v 45 ml acetonitrila dodamo 5 ml 1 N-HC1 in zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ekstrahiramo s cikloheksanom ter ekstrakt kristaliziramo s koncentriranjem. Dobljeno brozgo filtriramo in sušimo v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 5
Postopek za pripravo diolnega laktona (spojina s formulo (3))
V raztopino KOH (7,92 g) v 100 ml izopropil alkohola dodamo 8,09 g (20 mmol) lovastatina in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 30 minut. Temperaturo povišamo in zmes nadalje mešamo pri temperaturi refluksa 4 ure. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku, ostanku dodamo vodo, nakisamo s fosforjevo kislino (pH=3,5), in ekstrahiramo z 200 ml izopropil acetata. V ekstrakt dodamo 65 μΐ (1 mmol) metansulfonske kisline in zmes koncentriramo na približno 1/5 volumna pri znižanem tlaku. Ostanek speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in kristaliziramo pri -20 °C. Nato izvedemo filtracijo in sušenje v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 6
Postopek za pripravo simvastatina (spojina s formulo (6))
V raztopino belili kristalov diolnega laktona (5 mmol), dobljenega v Primeru 5, v 25 ml metilen klorida dodamo 3,6 ml (30 mmol) 2,2-dimetoksipropana in 48 mg (0,25 mmol) p-toluensulfonske kisline in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 1 uro. V to reakcijsko zmes dodamo piridin in koncentriramo pri znižanem tlaku.
V raztopino zgoraj dobljenega ostanka v 16,2 ml (40 mmol) piridina dodamo 122 mg (1 mmol) 4-dimetilaminopiridina in 2,69 g (20 mmol) 2,2-dimetilbutiril klorida in zmes mešamo pri 100 °C 6 ur. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanku dodamo etil acetat. Organsko plast speremo z 10 % vodno raztopino citronske kisline in koncentriramo pri znižanem tlaku.
V raztopino tako dobljenega ostanka v 45 ml acetonitrila dodamo 5 ml 1 N-HC1 in zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ekstrahiramo s cikloheksanom in ekstrakt kristaliziramo s koncentriranjem. Dobljeno brozgo filtriramo in sušimo v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 7
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8(S)-hidroksi-2(S),6(R)dimetil-l,2,6,7,8,8a(R)-heksahidronaftil-l(S))etil)-4(R)-(metiloksikarbonil)metil- 1,3-dioksana (spojina s formulo (4))
Z uporabo 2-propanola namesto topila za deacilimo reakcijo, uporabljenega v Primeru (1), deaciliramo 8,09 g (20 mmol) lovastatina pri sicer enakih pogojih kot v Primeru (1) in nakisamo s fosfoijevo kislino, da pripravimo vodno raztopino. Produkt triolno kislino v raztopini ekstrahiramo s toluenom kot ekstrakcijskim topilom. Ta toluenski ekstrakt (305 g) koncentriramo pri znižanem tlaku na približno 1/3, tako da odstranimo spremljajočo vodo. Nato dodamo 190 mg (1 mmol) p-toluensulfonske kisline, nato pa še 12,5 g (120 mmol) 2,2-dimetoksipropana. Dobljeno zmes mešamo pod plinom dušikom pri sobni temperaturi 1 uro. Eno uro po začetku reakcije iz reakcijske zmesi vzamemo vzorec in analiziramo s HPLC ter potrdimo, da se je derivat triolne kisline (spojina s formulo (4)) tvoril z dobitkom, ki ni manjši od 90 %. To reakcijsko zmes nevtraliziramo s piridinom, dodamo vodo in mešamo, da ekstrahiramo piridinijevo sol p-toluensulfonske kisline; stranska produkta metanol in aceton v vodni fazi. Ločeno toluensko raztopino koncentriramo pri znižanem tlaku, da odstranimo spremljajočo vodo in preostali dimetoksipropan, da dobimo toluensko raztopino (80,1 g) zadevnega derivata triolne kisline (spojina s formulo (4)).
Primer 8
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8(S)-(2,2-dimetilbutiriloksi)2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S))etil)-4(R)-(metiloksikarbonil) metil- 1,3-dioksana (spojina s formulo (5))
V toluensko raztopino (40,0 g) derivata triolne kisline (spojina (4)), dobljenega v Primeru 7, dodamo 15,8 g (200 mmol) piridina, 122 mg (1 mmol) 4dimetilaminopiridina in 5,38 g (40 mmol) 2,2-dimetilbutiril klorida ter zmes mešamo pod dušikom pri 100 °C 6 ur. 6 ur po začetku reakcije del reakcijske zmesi kvantitativno določimo s HPLC analizo, da potrdimo da se je simvastatinski derivat (spojina (5)) tvoril s stopnjo konverzije, ki ni manjša od 70 %. Po 8 urah reakcije dodamo reakcijski zmesi vodo in mešamo pri sobni temperaturi 3 ure, da razgradimo preostali kislinski klorid v karboksilno kislino. Vodno raztopino ločimo, da odstranimo nečistoče, topne v vodi, vključno karboksilno kislino in piridin. Organsko raztopino nato speremo trikrat z vodo, da dobimo 42 g toluenske raztopine spojine (spojina (5)) z vsebnostjo preostalega piridina, ki ni večja od 1 %.
Primer 9
Postopek za pripravo simvastatina (spojina s formulo (6))
V 20 g toluenske raztopine simvastatinskega derivata (spojina (5)), dobljenega v Primeru 8, dodamo 20 ml 1 N-HC1 in zmes temeljito mešamo pod plinom dušikom pri sobni temperaturi. Po 10 urah potrdimo s TLC, da je začetni simvastatinski derivat (spojina (5)) v bistvu popolnoma izginil in po dodatku 200 ml toluena ločimo vodno plast. Organsko plast speremo z vodo in nato z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Nato dodamo 38 mg (0,2 mmol) p-toluensulfonske kisline in začnemo laktonizacijsko reakcijo s segrevanjem ob refluksu pod dušikom. Po 6 urah vzamemo del reakcijske zmesi in analiziramo s HPLC. Iz rezultata je razvidno, da smo dobili simvastatin s stopnjo pretvorbe, ki ni manjša od 95 %. Po ohladitvi dodamo reakcijski zmesi vodo, in speremo z vodo ob mešanju ter koncentriramo toluen, dokler se ne izločijo kristali simvastatina. Takrat ko zaznamo kristalizacijo, sistem ohladimo na 5 °C in trdno snov, podobno brozgi, ločimo s sesalnim filtriranjem, speremo s toluenom in sušimo v vakuumu pri 50 °C. Z analizo suhega produkta s HPLC potrdimo tvorbo simvastatina s 93 % čistoto.
Industrijska uporabljivost
S tehnologijo priprave v smislu izuma lahko proizvedemo simvastatin, ki je zelo uporaben kot inhibitor HMG-CoA reduktaze, iz lovastatina z visokim učinkom.
Claims (8)
- Patentni zahtevki1. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) označen s tem, da obsega obdelovanje lovastatina s formulo (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane triolna kislina s formulo (2) in zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolne kisline (2), da nastane diolni lakton (3)·
- 2. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) po zahtevku 1, označen s tem, daje sekundami ali terciarni alkohol i-propanol ali t-butanol.
- 3. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, daje anorganska baza hidroksid alkalijske kovine ali alkoksid alkalijske kovine.
- 4. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) po zahtevku 3, označen s tem, da je hidroksid alkalijske kovine litijev hidroksid, natrijev hidroksid ali kalijevSj,hidroksid.
- 5. Postopek za pripravo derivata triolne kisline s formulo (4) kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ali sta lahko R1 in R2 spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč, označen s tem, da obsega obdelovanje triolne kisline s formulo (2) ali diolnega laktona s formulo (3) s kislino in spojino s formulo (RO^CR^2, kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj, da nastane triolna kislina (4) * · 1*2 kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R in R sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ali sta R1 in R2 lahko spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč, označen s tem, da obsega obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat (5) (4) kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj.označen s tem, da obsega obdelovanje simvastatinskega derivata s formulo (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6) kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ali sta lahko R1 in R2 spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč.označen s tem, da obsega obdelovanje lovastatina s formulo (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkohol, da nastane triolna kislina s formulo (2) zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolne kisline (2), da nastane diolni lakton s formulo (3) (3) obdelovanje diolnega laktona (3) s kislino in spojino s formulo (RO)2CR1R2, kjer R1 O pomem nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R in R sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ah arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ah sta lahko R in R spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč, da nastane derivat triolne kisline s formulo (4) kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj, obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2-dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat s formulo (5) kjer so R, R in R , kot je definirano zgoraj, in obdelovanje simvastatinskega derivata (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6).
- 9. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 5 do 8, označen s tem, da je R = R1 = R2 = metil.
- 10. Derivat triolne kisline s formulo (4) (4) označen s tem, da R, R in R vsak pomeni merilno skupino.
- 11. Simvastatinski derivat s formulo (5) (5) | Λ označen s tem, da R, R in R vsak pomeni merilno skupino.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35186598 | 1998-12-10 | ||
| PCT/JP1999/006929 WO2000034264A1 (en) | 1998-12-10 | 1999-12-10 | Process for producing simvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20327A true SI20327A (sl) | 2001-02-28 |
| SI20327B SI20327B (sl) | 2015-02-27 |
Family
ID=18420148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9920024A SI20327B (sl) | 1998-12-10 | 1999-12-10 | Postopek za pripravo simvastatina |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6331641B1 (sl) |
| EP (2) | EP1055671B1 (sl) |
| JP (2) | JP4440476B2 (sl) |
| KR (1) | KR100672269B1 (sl) |
| CN (2) | CN1226296C (sl) |
| AT (1) | ATE283849T1 (sl) |
| AU (1) | AU1683000A (sl) |
| CA (1) | CA2320163C (sl) |
| CZ (2) | CZ299566B6 (sl) |
| DE (1) | DE69922348T2 (sl) |
| ES (1) | ES2234323T3 (sl) |
| HU (1) | HUP0103021A3 (sl) |
| SI (1) | SI20327B (sl) |
| WO (1) | WO2000034264A1 (sl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| AU2127500A (en) | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| KR100361833B1 (ko) * | 2000-06-20 | 2002-11-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 심바스타틴의 제조방법 |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| KR100888408B1 (ko) | 2001-07-13 | 2009-03-13 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 |
| KR100435142B1 (ko) * | 2002-01-09 | 2004-06-09 | 한미약품 주식회사 | 개선된 심바스타틴의 제조방법 |
| KR100502833B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-25 | 보령제약 주식회사 | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 |
| KR100502834B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-20 | 보령제약 주식회사 | 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| EP1375493A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| KR20060129196A (ko) * | 2003-10-21 | 2006-12-15 | 다이버사 코포레이션 | 심바스타틴 및 중간체의 제조 방법 |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| AU2003289546A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-07-05 | Uk Chemipharm Co., Ltd. | Process for preparing simvastatin. |
| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US20110059493A1 (en) * | 2007-08-27 | 2011-03-10 | Brian Morgan | Methods for Making Simvastatin and Intermediates |
| JP2009114121A (ja) * | 2007-11-06 | 2009-05-28 | Kaneka Corp | シンバスタチンの製造方法 |
| CN102690254B (zh) * | 2008-05-09 | 2014-06-04 | 上海医药工业研究院 | 辛伐他汀铵盐中间体及其制备方法 |
| CN101575328B (zh) * | 2008-05-09 | 2012-07-04 | 上海医药工业研究院 | 一种辛伐他汀中间体的合成方法 |
| CN110483459A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-11-22 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种辛伐他汀的合成方法 |
| CN110563680A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-13 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种治疗高脂血症药物的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81703B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-29 | Merck & Co Inc | New antihypercholesterolemic compounds,intermediates and processes |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| JPS58188872A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Suntory Ltd | オクタヒドロナフタレン誘導体及びその製造法 |
| US4837205A (en) * | 1986-09-02 | 1989-06-06 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| US4916239A (en) * | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
| GB8915280D0 (en) * | 1989-07-04 | 1989-08-23 | British Bio Technology | Compounds |
| US5072002A (en) * | 1989-07-18 | 1991-12-10 | The Governors Of The University Of Alberta | Synthesis of cholesterol-lowering agents |
| US5093363A (en) * | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
| DE69008277D1 (de) * | 1989-08-31 | 1994-05-26 | Merck & Co Inc | 7-Subsituierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. |
| US5393893A (en) * | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
| ES2131037T3 (es) * | 1995-12-06 | 2001-12-16 | Balkanpharma Razgrad Ad | Procedimiento de preparacion de lovastatina. |
| US5763653A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
| CA2185961A1 (en) * | 1996-09-19 | 1998-03-20 | K.S. Keshava Murthy | Process for producing simvastatin |
| US5763646A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid |
| SI9700202A (sl) * | 1997-01-24 | 1998-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Postopek izdelave simvastatina iz lovastatina ali mevinolinske kisline |
| PT971913E (pt) * | 1997-01-28 | 2003-08-29 | Plus Chemicals Bv | Processo para a producao de estatinas semi-sinteticas atraves de novos intermediarios |
| SI9800057A (sl) * | 1998-02-26 | 1999-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| EP0940395A1 (en) * | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Process for producing simvastatin and/or its derivatives |
-
1999
- 1999-12-10 AU AU16830/00A patent/AU1683000A/en not_active Abandoned
- 1999-12-10 EP EP99959738A patent/EP1055671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 DE DE69922348T patent/DE69922348T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 US US09/601,794 patent/US6331641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 SI SI9920024A patent/SI20327B/sl active Search and Examination
- 1999-12-10 EP EP04023298.5A patent/EP1533308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 JP JP2000586711A patent/JP4440476B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CN CNB031530451A patent/CN1226296C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 KR KR1020007008648A patent/KR100672269B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CZ CZ20080099A patent/CZ299566B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 CA CA002320163A patent/CA2320163C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 AT AT99959738T patent/ATE283849T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 WO PCT/JP1999/006929 patent/WO2000034264A1/ja not_active Ceased
- 1999-12-10 CN CN99802754A patent/CN1122029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 HU HU0103021A patent/HUP0103021A3/hu unknown
- 1999-12-10 ES ES99959738T patent/ES2234323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 CZ CZ20003149A patent/CZ299522B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-01 JP JP2009089110A patent/JP5048709B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4440476B2 (ja) | 2010-03-24 |
| ATE283849T1 (de) | 2004-12-15 |
| HUP0103021A2 (hu) | 2001-12-28 |
| JP2009185041A (ja) | 2009-08-20 |
| CZ299522B6 (cs) | 2008-08-27 |
| CN1290261A (zh) | 2001-04-04 |
| WO2000034264A1 (en) | 2000-06-15 |
| SI20327B (sl) | 2015-02-27 |
| EP1533308B1 (en) | 2014-01-15 |
| AU1683000A (en) | 2000-06-26 |
| CN1493570A (zh) | 2004-05-05 |
| CZ20003149A3 (cs) | 2000-12-13 |
| EP1055671B1 (en) | 2004-12-01 |
| HUP0103021A3 (en) | 2002-04-29 |
| KR20010040760A (ko) | 2001-05-15 |
| DE69922348D1 (de) | 2005-01-05 |
| EP1533308A2 (en) | 2005-05-25 |
| ES2234323T3 (es) | 2005-06-16 |
| CZ299566B6 (cs) | 2008-09-03 |
| EP1055671A4 (en) | 2002-05-08 |
| CN1226296C (zh) | 2005-11-09 |
| CN1122029C (zh) | 2003-09-24 |
| EP1055671A1 (en) | 2000-11-29 |
| JP5048709B2 (ja) | 2012-10-17 |
| US6331641B1 (en) | 2001-12-18 |
| CA2320163C (en) | 2008-09-23 |
| DE69922348T2 (de) | 2005-12-01 |
| EP1533308A3 (en) | 2005-09-14 |
| KR100672269B1 (ko) | 2007-01-23 |
| CA2320163A1 (en) | 2000-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI20327A (sl) | Postopek za pripravo simvastatina | |
| JPWO2000034264A1 (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| Shiina et al. | A new condensation reaction for the synthesis of carboxylic esters from nearly equimolar amounts of carboxylic acids and alcohols using 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride | |
| Saidhareddy et al. | Glycal approach to the synthesis of macrolide (−)-A26771B | |
| US8258299B2 (en) | Process for preparation of temsirolimus | |
| Izawa et al. | A CONVENIENT METHOD FOR THE PREPARATION OF δ-HYDROXY-β-KETOESTERS AND 6-ALKYL-5, 6-DIHYDRO-4-HYDROXY-2-PYRONES. APPLICATION TO THE SYNTHESES OF KAWAIN AND DIHYDROKAWAIN | |
| FI72721B (fi) | Vid framstaellning av gamma-pyroner saosom mellanprodukt anvaendbar 6,6'oxi-bis/4-halogen-2,6-dihydro-3-pyron/ och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| US4384144A (en) | Process for preparing cyclopentenone derivatives | |
| HRP20000467A2 (en) | Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof | |
| Hoffmann et al. | Stereoselective Synthesis of Alcohols, XLVI. Synthesis of a Hydroxytrioxaadamantane, a Model for the Trioxaadamantane Moiety of Muamvatin | |
| JP4892472B2 (ja) | ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| WO1999065892A1 (en) | Process to manufacture simvastatin and intermediates | |
| MXPA00007791A (en) | Process for producing simvastatin | |
| US7566792B2 (en) | Method for the manufacture of Lovastatin | |
| Yakura et al. | Stereoselective synthesis of fully substituted δ-lactone; the C1-C8 fragment of discodermolide | |
| Perlmutter et al. | The NARC-Based Approach to the Enantioselective Synthesis of the Zaragozic Acids. Synthesis of a C 5-Alkoxycarbonyl-Substituted 2, 8-Dioxabicyclo [3.2. 1] octane. | |
| Schabbert et al. | A Facile Asymmetric Synthesis of the Compactin Lactone Moiety | |
| US4173572A (en) | Preparation of gamma-pyrones from 3-substituted furans | |
| Kant Belwal et al. | Synthetic methods for simvastatin–An overview | |
| US5200531A (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5- (arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| EP1786765B1 (en) | An improved process for lactonization in the preparation of statins | |
| KR100565958B1 (ko) | 심바스타틴의 제조방법 | |
| WO2005077928A1 (en) | Improved process for producing simvastatin | |
| HK1113930B (en) | Process for production of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| SP73 | Change of data on owner |
Owner name: KANEKA CORPORATION; JP Effective date: 20081010 |
|
| OU02 | Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims |
Effective date: 20150109 |