SE527069C2 - Förfarande och anordning för administrering av läkemedelspulver - Google Patents

Description

2 Majoriteten av större partiklar följer inte luftströmmen in i de många grenade luftvägarna, utan fastnar i strupen och de övre luftvägarna. Det är inte ovanligt för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt att endast ha en effektivitet av 10 - 20 %, dvs. endast 10 - 20 % av den uppmätta dosens massa avlämnas verkligen som partiklar med en aerodynamisk storlek mindre än 5 pm. Eftersom de flesta läkemedel har oönskade sidoeffekter, och några kan vara rätt giftiga om överdoserade, är det viktigt att konstruera avlämningssystemet, t. ex. en inhalator, sådant att effektiviteten blir mycket högre än 10 - 20 %, och därmed minska den krävda mängden läkemedel i dosen. Även beroende på den avsedda platsen för verkan, må vara systemiskt eller lokalt i strupen och luftvägarna, är det önskvärt att skräddarsy den fysiska formuleringen av ett läkemedelspulver på ett sådant sätt att det resulterar i en fördelaktig aerodynamisk partikelstorleks- fördelning per massa i den uppmätta dosen.

Ett intressant forskningsområde berör möjligheterna för samtidig administrering av kombinationer av olika läkemedel. Naturligtvis är det väl känt i teknikens ståndpunkt ett en framgångsrik behandling ev ett medicinskt tillstånd kan kräva administrering av mer än en aktiv substans, t.ex. ett läkemedel för att mildra de omedelbara symptomen som smärta eller bronksammandragning och ett annat läkemedel för behandling av det underliggande onormala tillståndet som_ systemisk kemisk obalans respektive en luftvägsinflammation. Det är emellertid svårt att blanda läkemedlen till en uppmätt dos, eftersom läkemedlen kan vara kända att inte vara kompatibla, eller det âr annars kanske okänt om och hur de vâxelverkar innan de avlämnas till ett objekt. Därför administreras allmänt läkemedel separat i sekvens eller genom olika vägar.

Under den senaste tioårperiodens forskning i andningsrubbningar, deras profylax och behandling, har avgörande vistats att samtidig administrering av kombinationer av olika läkemedel kan betydligt förbättra det kliniska tillståndet för patienter. I Schweiznhar patienter diagnostiserade med astma o | n o ou a 527 069 s ordinerats FORADIL (formoterol, en bronkutvidgande substans) tillsammans med PULMICORT (budesonid, en anti-inflammatorisk steroid) sedan 1980- talet för behandling av deras astma. Tills nyligen har emellertid olika astmaläkemedel allmänt administrerats separat, i följd eller genom olika vägar, men inte i sammansättningar innefattande mer än en aktiv ingrediens. Det finns emellertid flertalet publicerade patentansökningar och e beviljade patent som visar metoder för behandling av andningsrubbningar som astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) och farmakologiska sarnrnansättningar av olika biologiska och kemiska substanser för detta ändamål, där kombinationerna erbjuder totalt sett fördelar i behandlingen av dessa tillstånd. Se till exempel EP O 416 950 Bl "Medicaments", EP O 416 951 Bl "Medicaments comprising salmeterol and fluticasone", EP O 613 337 Bl "New combination of formoterol and budesonid" WO98/ 15280 "New combination", WOO0/ 48587 "Combinations of formoterol and fluticasone asthma", WOOl/ 70198 Al "Stabilized dry powder WOO1/78737 A1 "Medical formoterol and budesonid" WO 01/ 78745 A1 " Medical combinations comprising formoterol and fluticasone propionate", WO 02 / 28368 A1 "New combination for the treatment of astma", WOO3/ 13547 A1 "Pharmaceutical propionate for formu1ations", ' combinations comprising composition comprising salmeterol and budesonid, for the treatment of respiratory disorders". De citerade dokumenten har emellertid att göra med aspekter för formulering, bearbetning, Stabilisering och användning av blandningar av åtminstone två ingredienser. De kemiska sammansätt- ningarna och blandningsförhållandena mellan aktiva ingredienser fokuseras allmänt på, men inte metoder för administrering av sådana samman- sättningar eller anordningar för detta ändamål. Det är emellertid svårt att konsistent blanda torra läkemedelspulver och valfria excipienter i en viss proportion. Andelarna i en sådan uppmätt kombinerad dos kan inte enkelt kontrolleras, eftersom förhållandet för läkemedel i en individuell kombinerad dos signifikant beror av partikelkrafter som finns i varje läkemedelspulver, mellan partiklar från olika läkemedel och mellan läkemedelspulver och dosförpackningsmaterial. Följaktligen kan verkliga variationer i förhållandet ' 527 069 4 mellan aktiva läkemedel från kombinerad dos till kombinerad dos vara alltför stor, vilket orsakar allvarliga problem om en potent ingrediens avlämnas i en högre eller lägre mängd än förväntat.

Följaktligen finns det plats för förbättringar avseende förfaranden 'och anordningar för samtidig administrering av olika läkemedel som fördelaktigt kombineras vid behandling av vissa medicinska rubbningar.

SUMMERING Ett förfarande för administrering av uppmätta torra kombinerade pulverdoser av fint uppdelade torra läkemedelspulver visas. En uppmätt torr medicinsk kombinerad pulverdos som innefattar åtminstone två läkemedel av ' separata torra pulverformuleringar prepareras, varvid en uppmätt pulverkvantitet per läkemedel deponeras i ett dosutformningssteg, där summan av depositionerna utgör de uppmätta pulverkvantiteterna i den kombinerade . låkemedelsdosen. Depositionerna av de åtminstone två läkemedlen hålls lämpligt åtskilda från varandra så att läkemedlen inte kan menligt växelverka efter utformningen av den kombinerade dosen och den medicinska kombinerade dosen kan introduceras i en inhalatoranordning för ett avlämnande av den medicinska kombinerade dosen under loppet av en enstaka inhalation, medicinska användares varvid den avlämnade kombinerade dosen per massa i en hög grad är sammansatt av deaggregerade fina partiklar av vart och ett av de åtminstone två läkemedlen.

Vidare visas en farmaceutisk torr kombinerad dosering av fint uppdelade torra läkemedelspulver. i vilken den terapeutiska uppmätta kombinerade dosen innefattar uppmätta kvantiteter av åtminstone två läkemedel, separat deponerade, samt den medicinska kombinerade dosen är anpassad för en användarinitierad avgivning av den kombinerade dosen under loppet av en enstaka inhalation genom en inhalatoranordning. De åtminstone två läkemedlen i den medicinska kombinerade doseringen aerosolieras allmänt samtidigt eller allmänt sekventiellt under en inhalation, beroende på hur o n n Q g; V' 527 069 5 dosen fysikaliskt är sammansatt, varvid en avgiven dos till en användare består av en hög grad per massa av fina partiklar av varje läkemedel så att en stor andel av varje läkemedel slår sig ner i det avsedda målområdet i användarens luftvägar och lungor.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfinningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning låst tillsammans med de bifogade ritningarna, ivilka: FIG. l FIG. 2 FIG. 3 FIG. 4 FIG. 5 illustrerar sett uppifrån och från sidan en första utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsdepositioner i separata avdelningar på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en andra utföringsform av kombinerade doser som innefattar tre läkemedelsdepositioner i separata avdelningar på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en tredje utföringsforrn av kombinerade doser som innefattar två parallella läkemedels- depositioner på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en fjärde utföringsform av innefattar ett flertal läkemedels- depositioner och separerande excipientdepositioner på en dosbâdd, kombinerade doser som illustrerar sett uppifrån och från sidan en femte utföringsform av kombinerade doser som innefattar fyra läkemedelsdepositioner och separerande deponeringar på en dosbädd, 0 ...e o n c . g. n o | n n n FIG. 6 FIG. 7 FIG. 8 FIG. 9 FIG. lOa FIG. 10b 527 069 6 illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjätte utföringsform av kombinerade doser som innefattar två parallella läkemedels- depositioner ovanpå varandra på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjunde utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsdepositioner ovanpå varandra på en dosbädd, men separerade genom en deponering av en excipient, _ illustrerar sett uppifrån och från sidan en annan utföringsform av en kombinerad dos som innefattar två låkemedelsdepositioner separat deponerade på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan ännu en annan utföringsform av en kombinerad dos som innefattar två läkemedelsdepositioner separat deponerade på en dosbädd, men med någon grad av överlappning, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en kombinerad dos som innefattar två låkemedelsdepositioner ovanpå varandra, men separerade genom en deposition av en excipient, på en dosbädd och nåraliggande den kombinerade dosen ett sugrör i ett utgångsläge innan den kombinerade dosen frigörs, illustrerar i en genomskämingsvy ett exempel på en kombinerad dos som innefattar två låkemedelsdepositioner ovanpå varandra, men separerade genom en deposition av en excipient, på en dosbådd och nåraliggande den kombinerade dosen ett sugrör i relativ rörelse som suger upp pulverpartiklarna som skall spridas i luftströmmen.

Q Q u o ou a 527 069 7 DETALJERAD BESKRIVNING Den föreliggande uppfinningen grundar sig på ett nytt förfarande att utforma kombinerade doser som innefattar mer än ett läkemedel deponerat på en dosbädd samt ett nytt förfarande för att avlämna sådana kombinerade doser genom en inhalationsväg till en användare av en inhalator för torrt pulver (DPI).

I sammanhanget med denna ansökning definieras ordet "läkemedel" som en farmakologisk substans som innefattar åtminstone en kemiskt eller biologiskt aktiv beståndsdel. Vidare kan ett läkemedel existera i en ren form av en eller flera rena aktiva beståndsdelar, eller kan ett läkemedel vara en sammansättning som innefattar en- eller flera aktiva beståndsdelar, valfritt formulerade tillsammans med andra substanser, t. ex. förstärkare, bärare, spådare eller excipienter. Hädanefter används "eiccipient" för att beskriva vilken som helst kemisk eller biologisk substans blandad med en ren aktiv beståndsdel av vilken som helst anledning. I detta dokument diskuteras endast läkemedel i torr pulverform.

En "dosbädd" definieras hädanefter som ett element i stånd att hårbärgera en uppmätt kombinerad dos av ett eller flera torra pulver, där dosen är avsedd för avlåmning till en användare av en DPI i en enda inhalation utförd av användaren. I den föreliggande uppfinningen innefattar en kombinerad dos depositioner av åtminstone två läkemedel. Dosbådden kan vara uppdelad i flertalet områden eller inkludera två eller flera avdelningar avsedda för depositioner av torra pulver. I en föredragen utföringsform är den kombinerade dosen förpackad för ett kontinuerligt förlängt avgivande, dvs. avgivningsperioden är i området 0,01 till 6 sekunder, vanligen i ett område 0,1 till 2 sekunder, varvid avgivandet sker någon gång under loppet av en inhalation, som styrts genom en ändamålsenligt konstruerad DPI.

Fördelaktigt anamrnar en sådan DPI ett lufthyvelförfarande med gradvis aerosolisering av den kombinerade dosen innefattande introduktion av en relativ rörelse mellan ett luftsugande sugrör och pulverdosen. Fördelar med I ' I . I 0 oc 527 069 8 ett förlängt avgivande av en dos för inhalation visas i vårt amerikanska patent US 6,571,793 Bl (WO02/24264 A1, SE 517225) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

En föredragen utföringsform av en uppmätt kombinerad dos använder en dosbädd uppdelad i åtminstone två separata avdelningar, varje avdelning är avsedd för en uppmätt deposition av ett specifikt läkemedel.

Varje avdelning som innehåller en uppmätt mängd av ett specifikt läkemedelspulver kan sedan förseglas, t.ex. genom folie, så att de olika läkemedlen i de olika avdelningarna på dosbädden inte kan vâxelverka på något sätt och inte kan kontarnineras av främmande substanser eller fukt.

Alternativt innesluter en gemensam folie alla avdelningar, men tätning mellan avdelningar kan utelämnas om individuell tätning inte år ett krav. En dosbärare anlitas normalt för att bära åtminstone en dosbâdd laddad med en dos, varvid dosbäraren kan sättas in i en DPI för administrering av en kombinerad dos eller doser -sekventiellt till en användare i behov av En lämplig bärare patentpublikation SE 517 806 C2 (WOO1/34233 Al) vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. En dosbädd kan behandling. av doser visas i vår svenska emellertid konstrueras att verka som en bärare avsedd för direkt insättning i en DPI. En lämplig DPI för kontinuerligt dosavlämnande visas i vårt amerikanska patent US 6,422,236 Bl, vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Om fullständig fysisk separation av depositionerna av de olika läkemedlen som bildar den kombinerade dosen inte krävs, utan någon grad av överlappning eller blandning är acceptabel ur fysisk, kemisk och medicinsk synpunkt, då kan andra metoder för separering av depositionerna implementeras. Beroende på vilken grad av blandning som tillåts, måste olika sätt för separering av depositíoner införas. Till exempel i en utföringsform kan de olika läkemedlen deponeras i parallella strängar på dosbädden. Dosbädden kan använda separata fördjupningar där pulvret 527 069 9 _ skall deponeras, men platta målområden för depositionerna i ett enda plan på dosbädden är lika möjliga. I en annan utföringsform deponeras de olika läkemedlen sekventiellt punktvis eller strängvis på olika målområden på dosbädden. Ännu ett annat sätt att deponera läkemedlen skulle vara ovanpå varandra i skikt på skikt, så att varje läkemedel deponeras ovanpå det tidigare deponerade. Om nödvändigt, för att stoppa kemisk eller biologisk växelverkan eller upplösning orsakad av till exempel att närliggande läkemedelspulver är oförenliga, kan ett isolerande skikt av en biologiskt acceptabel neutral substans som kolhydrater, t.ex. glukos eller laktos deponeras mellan närliggande läkemedelsskikt. Ett liknande förfarande för separation kan även användas för att positivt separera närliggande prickar eller strängar med läkemedel, genom att deponera en neutral substans mellan närliggande prickar eller strängar av olika läkemedelsdepositioner på dosbädden. När den kombinerade dosen har fullständigt utformats tätas den vanligen frän inträngning av smuts och fukt genom en folie som täcker hela dosbädden. Ett förfarande för att deponera mikrogram- och milligram? kvantíteter av torra pulver med användning av elektrisk fältteknologi visas i vår amerikanska patentansökan 2003 / 0012865 Al vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Bildande av en kombinerad dos innefattande åtminstone två läkemedel i separata pulverformuleringar kan göras på olika sätt, som är kända enligt teknikens ståndpunkt. Uppñnningen visar att komponenterna i den kombinerade dosen, dvs. de åtminstone två läkemedlen, inte behöver blandas eller bearbetas tillsammans före dosutformningen och skall normalt hållas separerade under dosutformningen liksom efter att den kombinerade dosen är utformad och förseglad. Läkemedlen i den kombinerade dosen hålls alltså separerade på dosbädden genom en lämplig metod, som beskrivits i det föregående, till dess den kombinerade dosen skall avlämnas genom en ínhalationsväg till en användare. 10 Förfaranden för dosutformning inkluderar konventionell mass- eller volumetrisk mätning och anordningar och maskínutrustning väl känd för den farmaceutiska industrin för fyllning av till exempel blisterförpackningar.

Se det europeiska patentet EP 0 319 131 Bl och det amerikanska patentet US 5,187,921 för exempel på teknikens ståndpunkt i volumetriska metoder och/ eller massmetoder, samt anordningar för att producera doser med läkemedel i pulverforrn. Elektrostatiska metoder för utformning kan även användas, till exempel som visat i amerikanska patenten US 6,007,63O och 5,699,649. Vilken som helst metod i stånd att producera uppmätta mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulverläkemedel kan tillämpas, även fullständigtiskilda metoder kan tillämpas, för att passa de olika läkemedlen valda att vara del av de kombinerade doserna som skall produceras. Total massa i en kombinerad dos enligt den föreliggande uppfinningen är typiskt i området från 50 pg till 50 mg. Oberoende av vilken utformnings- och fyllningsmetod som används för ett speciellt läkemedel, är det viktigt under dosutformning att säkerställa att avsedda läkemedel individuellt uppmäts och deponeras pä sina respektive mälområden eller avdelningar på dosbädden. Målområdena eller avdelningarna pä dosbädden, vilka kombineras för att hålla en dos, kan vara av sarnrna storlek eller olika storlekar. Formen påiavdelningar styrs av fysiska begränsningar definierade av typen av använd dosbädd. Som ett exempel är en föredragen typ av dosbädd en utsträckt remsa av ett biologiskt acceptabelt, neutralt material, t.ex. plast eller metall, mellan 5 och 50 mm lång och mellan 2 och 10 mm bred. Remsan är vidare uppdelad i separata målomräden eller avdelningar anordnade längs den utsträckta remsans längd. Dosbädden eller, om nödvändigt varje avdelning, tar emot en individuell försegling, till exempel i form av en folie, i ett steg omedelbart påföljande dosutformningen.

En fördel med den föreliggande uppfinningen är den att ett potentiellt intressant läkemedel kan individuellt väljas på sina egna meriter för medtagande i en kombinerad dos, oberoende av huruvida det är kemiskt eller biologiskt förenligt med andra potentiellt intressanta läkemedel. Den ' ~ 527 069 11 kombinerade dosen kan designeras att innefatta läkemedel som har visat medicinsk effekt av olika, önskvärda slag, även fastän de valda läkemedlen kan vara kemiskt eller biologiskt oförenliga eller ostabila i form av en blandning. Följaktligen kan den regulatoriska processen före introduktion av kombinerade doser av olika läkemedelskombinationer på marknaden drastiskt förenklas. Ännu en annan fördel med uppfinningen är möjligheten att använda rena, mer ellergmindre potenta medicinska beståndsdelar som valda läkemedel i den kombinerade dosen, utan några inkluderade excipienter. Icke-exklusiva, illustrativa exempel, som inte begränsar uppfinningens omfattning, av typiska läkemedel för behandling av astma och COPD för att kombineras i en enda kombinerad dos i enlighet med den föreliggande uppfinningen listas nedan: Formoterol och budesonid, formoterol och ipratropium, formoterol och *fluticason, formoterol och tiotropium, ipratropium och budesonid, ipratropium och salbutamol. lllustrativa exempel, som inte begränsar omfattningen av uppfinningen och analoga med andningsläkemedel av lämpliga läkemedel för smärtkontroll, som fördelaktigt kan kombineras för att kombineras i enstaka kombinerade doser i enlighet med den föreliggande uppfinningen inkluderar icke- exklusivt: Almotriptan, smärtstillande, medel mot epilepsi, antidepressiva medel, medel mot kräkningar och illamående, aspirin (lysinactetylsalisylsyra), betablockerare, kalciumkanalantagonister, kodein, DHE, domperidon, eletriptan, ergotamin, frovatriptan, metoklopramid, naratriptan, isomethepten, opiater, paracetamol, rizatriptan, serotonin, sumatriptan, triptaner, zolmitriptan.

Optimala doseringar av de respektive aktiva siubstanserna för förhindrande eller behandling av rubbningar kan fastställas av fackmannen, och kommer 527 069 12 att variera med typ av rubbning, valda sammansättningar, deras respektive potens och framskridandet av sjukdomssituationen. Vidare bestämmer faktorer associerade med individen som undergår behandling korrekta doseringar, såsom ålder, vikt, kön etc. Beroende på vad som är korrekta doseringar, kan de korrekta depositionerna per massa för de preparerade läkemedlen beräknas, så att uppmätta depositioner av varje läkemedel som skall inkluderas i den uppmätta kombinerade dosen kan produceras i ett dosutformningssteg. Vid beräkning av en korrekt nominell deposition av massa för varje läkemedelskomponent måste tas med i beräkningen finpartikelfraktionen, dvs. partiklar som har en aerodynamisk massmediandiameter (MMAD) mindre än 5 pm, per komponent av den verkligt avlâmnade dosen. Som diskuterat il det föregående skiljer sig effektiviteten för inhalatorer väsentligt och det är alltså viktigt att inkludera den förväntade effektiviteten för den valda inhalatorn i beräkningen av vad som är en lämplig nominell massdepositíon. En annan parameter att ta i beaktande vid utformning av den kombinerade dosen är den fysiska formuleringen av inkluderade 'läkemedelspulven Formuleringsändamål kan skilja för de olika läkemedelskomponenterna i den kombinerade dosen. Den aerodynamiska partikelstorleksfördelningen per massa kan målsättas olika för de olika doskomponentema för att optimera effektiviteten för varje komponent vid behandlingen av en värdanvändares specifika sjukdom. Till exempel skall MMAD för en steroidläkemedelskomponent vara större än den för en bronkvidgande läkemedelskomponent. Huruvida maximal inträngning i lungorna krävs för en bronkutvidgare, krävs ett minimum av systemisk absorbering och maximal lokal deposition i luftvägarnas målområde för steroiden.

Jämfört med teknikens ståndpunkt öppnas fler möjligheter genom den föreliggande uppfinningen för val av läkemedel baserade på existerande sammansättningar med visade medicinska effekter, snarare än att först utveckla en blandning eller formulering av olika läkemedel och då visa att den nya kombinationen är effektiv, stabil och saknar allvarliga sidoeffekter. 13 Den föreliggande uppñnningen gör det möjligt att definiera kombinerade doser genom användning av vilken som helt kombination av rena läkemedel, i dvs. rena farmakologiska beståndsdelar, samt läkemedel som innefattar excipienter. En kombinerad dos utformad sålunda på en dosbädd kan introduceras i en inhalator för torrt pulver (DPI) så att läkemedels- komponenterna som bildar den kombinerade dosen kan aerosoliseras och avlämnas i inandningsluften under loppet av en inhalation av användaren genom denna DPI.

Uppfinningen erbjuder även intressanta möjligheter för kombinationer av nya läkemedel och kombinationer av nya läkemedel med existerande beprövade sådana. Att hålla de olika läkemedlen separerade i enlighet med uppfinningen kan minska investeringen i tid och nödvändiga resurser för att få de kombinerade läkemedlen godkända av de relevanta regulatoriska organen och släppta till de respektive marknaderna. Till exempel kommer inte behövas någon tillagd substans för att stabilisera den kombinerade produkten och behöver ingen prövning utföras för att visa att den tillagda substansen är ofarlig. Nya områden för terapi är nu alltså lämpliga för behandling genom inhalation. Förutom astma, COPD och smärta, kan andra exempel som inte begränsar uppñnningens omfattning av medicinska terapiområden, där kombinationer av läkemedel administrerade i enstaka kombinerade doser genom en inhalationsväg förbättra behandlings- kvaliteten, sänka kostnaderna och göra patienters liv behagligare, vilka icke- exklusivt år: Rubbningar i näringsområdet eller matsmältningssystemet Rubbningar i det kardiovaskulära systemet Rubbningar i det endokrina systemet Genitala eller sexuella rubbningar Rubbningar i det muskulära eller neuromuskulära systemet Rubbningar i nervsystemet Psykosomatiska rubbningar 527 069 14 Infektionshåmmare Allergiska rubbningar Skydds eller motgiftsmedel Den föreliggande uppfinningen skiljer sig från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt och relaterade dosavlämningsmetoder genom att tillhandahålla en kombinerad dos som innefattar två eller flera 'separata läkemedel, mer eller mindre separat deponerade på en dosbädd. Den kombinerade dosen är därför inte en komposition av läkemedel som utgör en enda fysisk enhet, utan snarare två eller flera fysiska enheter innehållna i en enda kombinerad en DPI, dosens kommer den kombinerade dosen att så att läkemedlen, huvudsakligen i följd' eller altemativt huvudsakligen samtidigt i in enstaka dos. Insatt i aerosoliseras enheter, dvs. avlåmnas inandningsluften under en användares inhalation. Huruvida läkemedel inkluderade i en kombinerad dos aerosoliseras huvudsakligen Vi följd eller huvudsakligen samtidigt beror delvis på den kombinerade dosens fysiska form, dvs. hur läkemedelsdepositionerna inbördes är relaterade och delvis på vilken typ av inhalator som används för att administrera den kombinerade dosen. Det är uppenbart att en inhalator som utsätter allt i den kombinerade dosen för en jetström av luft kommer att aerosolisera de inkluderade depositionerna samtidigt och mer eller mindre blandat, medan en inhalator som utsätter den kombinerade dosen gradvis för en jetström, likt en rörlig tornado, som därmed inte attackerar allt den kombinerade dosen ögonblickligen, kan aerosolisera depositionerna i den kombinerade dosen gradvis över tid. Ett syfte med uppfinningen är att erbjuda bättre kontroll av »kombinerad dosfrigöring och möjliggöra en förlängning av dosavgivningen för att producera en hög ñnpartikelfraktion (FPF) i den avlåmnade, kombinerade dosen. Ett annat syfte med uppfinningen år att uppnå ett högt förhållande av avgiven, kombinerad dos i förhållande till uppmätt kombinerad dos. Även om-det är möjligt att framgångsrikt tillämpa uppfinningen på inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt tenderar dessa att avlämna den kombinerade dosen under alltför kort tid, vilket resulterar i * - 527 069 15 dåligt FPF-tal och låg effektivitet. Å andra sidan är en gradvis kombinerad dosavgivning möjlig med användning av en ny inhalatorkonstruktion där en relativ rörelse introduceras mellan dosen och ett sugrör genom vilket inandningsluftflödet kanaliseras. Detta arrangemang utnyttjar användarens inhalationsansträngning för att aerosolisera den kombinerade dosen gradvis under en förlängd period, som alltså använder kraften i sugningen mer effektivt och eliminerar i de flesta fall behovet av yttre kraft för att aerosolisera den kombinerade dosen.

En pulverlufthyvelmetod används fördelaktigt för att aerosolisera läke- medelspulver i den kombinerade dosen, varvid lufthyveln tillhandahåller deaggregering och spridning till luft av de fint uppdelade läkemedelspulvren, Med användning av en ansträngning att suga luft igenom ett munstycke i en inhalator, varvid munstycket är kopplat till ett sugrör varvid partiklarna i de deponerade läkemedelspulvren, som gjorts tillgängliga för sugröret, deaggregeras gradvis och sprids in i en luftström som går in i sugröret. Den gradvisa deaggregationen och spridningen alstras genom de höga skärkrafterna i den strömmande luften och en relativ rörelse introducerad mellan sugröret och pulvren i' den kombinerade dosen. I en föredragen utföringsform är läkemedelspulvren vdeponerade på en dosbädd, så att pulverdepositionerna upptar en area av lika eller större storlek än arean för sugrörets inlopp. Sugröret är lämpligen placerat utanför depositionsarean, och inte åtkommande pulvret genom den relativa rörelsen förrän luftströmmen in i sugröret, skapad genom en pålagd sugning, har passerat en tröskelflödeshastighet. Samtidigt med påläggandet av sugningen eller kort därefter kommer den relativa rörelsen börja så att sugröret gradvis passerar över den kombinerade pulverdosen. Luften som med hög hastighet går in i sugrörets ingång erbjuder mycket av skärande påfrestning och tröghets- energi när den flödande luften träffar framkanten av gränskonturen för den första läkemedelsdepositionen; Denna pulverlufthyvelmetod skapad genom den skärande päfrestningen och trögheten i luftströmmen är så kraftfull att partiklarna i partikelaggregaten i pulvret närliggande inloppet av det rörliga onøobo I 0 I vaccin ' e 5 2 7 o e 9 . jjf; . -':¿ 16 sugröret frigörs, deaggregeras till en mycket hög grad liksom sprids och därefter infångas i den skapade luftströmmen som går genom sugröret. Om läkemedelsdepositionerna har orts i separata avdelningar på dosbädden och individuellt förseglats, då måste uppenbarligen avdelningarna öppnas upp först så att sugröret kan åtkomma det deponerade pulvret i varje avdelning när sugningen påförs. Naturligtvis är detta också sant om depositionema delar den gemensam förseglig utan en individuell förseglig för varje deposition. Ett arrangemang för detta ändamål visas i vår svenska patentpublikation SE 517 227 C2 (WOOZ/ 24266 Al), vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. Beroende på hur depositionema är utlagda på dosbädden, kommer sugröret antingen suga upp depositionerna sekventiellt eller i parallell eller i någon serie/ parallell kombination.

Alltså förbättras kvaliteten på avlämnad astmados dramatiskt jämfört med teknikens ståndpunkt, vilket leder till viktiga framsteg i avlämnade av en majoritet av fina partiklar av läkemedlen i den kombinerade dosen till det avsedda målområdet eller områdena i användarens luftvägar och lungor med mycket liten förlust av partiklar som stannar i strupen och de övre luftvägarna. Administrering av läkemedelskombinationer i enlighet med den föreliggande uppfinningen har en mycket positiv terapeutisk effekt ur en medicinsk, psykologisk och social synpunkt på en värd i behov av behandling med en kombination av åtminstone två läkemedel.

Detaljerad beskrivning av ritningar-na Med hänvisning till hänvisningssiffrorna 1 - 100 i ritningarna i vilka lika siffror indikerar lika element igenom de olika vyerna av tio olika utföringsforrner av en kombinerad dos som innefatta åtminstone två depositioner av åtminstone två läkemedel på en dosbädd som illustreras i figur l - 10 presenterade här som icke begränsande exempel. 17 Figur 1 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande två olika läke- medelsdepositioner, 1 och 2, i separata avdelningar 21 och 22 på en dosbädd 20, vilken kan vara kapslar eller blisterförpackningar eller gjutningar i dosbädden. En individuell försegling 13 av varje avdelning garanterar att läkemedlen inte kan kontarnineras genom främmande materia eller av varandra. De illustrerade depositionerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker under en inhalation.

Figur 2 illustrerar en kombinerad dos 100 som innefattar tre olika läkemedelsdepositioner, 1, 2 och 3, i separata avdelningar 21, 22 och 23 liknande figur 1, I men anordnade under dosbädden 20. Förutom ett skilt arrangemang med avdelningar på dosbädden 20 och de respektive förseg- lingama 13, är huvudskillnaden mellan figur 1 och figur 2 att depositionen 3 kan bestå av ett skilt läkemedel från depositionerna 1 och 2 eller kan det bestå av endera läkemedlet i deposition 1 eller 2. Det alltså möjligt att inte endast administrera fler »ett läkemedel, utan också att sammansätta kombinerade doser av två läkemedel med ett mycket stort massförhållande i mellan dessa. De illustrerade depositionerna år avsedda för en Sekventiell avgivning som sker genom en inhalation. _ Figur 3 illustrerar en kombinerad dos 100 som innefattar två olika läkemedelsdepositioner, 1 och 2, utlagda i parallella remsor på separata målområden 11 respektive 12 på dosbädden 20. En gemensam skyddande folie 13 skyddar läkemedlen i den kombinerade dosen från att kontamineras genom främmande materia. De illustrerade depositionerna är avsedda för en fullt samtidig avgivning av de två läkemedlen som sker under en inhalation.

Figur 4 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, vart och ett innefattande flertalet depositioner separerade genom depositioner av en icke aktiv excipient 3. Depositionerna är utlagda i en sträng av prickar på ett målområde 11 på en dosbädd 20. Depositionerna delar en gemensam försegling 13. Den kombinerade dosen är avsedd för en ooo ooo o o oo o o o o o oo oo I I I o o o o o o o o o o o o o o oo-o: o o o o o o o o o o o o o o o o o ooo o o o o o o oooo o o o o I 0 000* I 0 o o o o o o o o n o o o o o o o o o o o o o oo o oooo o 0 18 Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedelspunkter, varvid avgivningen sker under en inhalation. Depositionerna av excipient hjälper till att minimera oavsedd blandning av läkemedlen. Om viss blandning av läkemedlen kan accepteras, då kan excipienten helt utelämnas.

Kombinerade doser sammansatta av punktdepositioner kan naturligtvis innefatta mer än två läkemedel. Massförhållandet mellan läkemedlen kan lätt sättas genom kontroll av förhållandet .mellan antalet punkter per läkemedel i kombination med storleken för de respektive punkterna i termer av deponerad massa. Naturligtvis behöver punkterna inte nödvändigtvis vara cirkulär till formen, de kan ta en utsträckt eller elliptisk form beroende på vilka typer av kombinerade dosutformningsmetoder som används.

. Figur 5 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande depositioner av fyra olika läkemedel, 1, 2, 4, och 5, separerade genom depositioner av en icke aktiv excipient 3. Depositionerna är utlagda i två parallella grupper om två läkemedel per grupp i linjerade remsor på ett gemensamt målområde 11 på en dosbädd 20. Depositionerna delar en gemensam försegling 13.

Depositionerna av excipient hjälper till att minimera oavsedd växelverkan mellan läkemedlen. Den kombinerade dosen är avsedd för en kombinerad parallell /samtidig och Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedel, varvid avgivningen sker under en inhalation.

Figur 6 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, vart och ett innefattande en remsa av deponerat pulver, läkemedel 1 deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och läkemedel 2 deponerat ovanpå depositionen av läkemedel 1. Denna metod med kombinerad dosutformning är ett alternativ till de tidigare visade och kan användas när en viss nivå av växelverkan mellan läkemedlen kan tolereras.

Figur 7 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, och en excipient 3, vardera innefattande en remsa av deponerat pulver. Läkemedel 1 är deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 oo ooboal I 19 och excipient 3 är deponerad på läkemedel 1 för att isolera läkemedel 1 från en deposition av läkemedel 2 ovanpå depositíonerna av läkemedel 1 och excipient 3. Detta sätt att utforma kombinerade doser är inte begränsat till att innefatta endast två läkemedel, utan flertalet läkemedel kan deponeras ovanpå varandra, om nödvändigt med ett isolerande deposition av excipient mellan skikten.

Figur 8 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande två olika läkemedelsdepositioner, 1 och 2, av något oregelbundna former men separat utlagda på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade depositíonerna är avsedda för en Sekventiell avgivning av de två läkemedlen _ som sker under en inhalation.

Figur 9 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande två olika läke- medelsdepositioner, 1 och 2, av något oregelbundna former men allmänt utlagda separat på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade depositíonerna överlappar lätt, vilket resulterar i en godtycklig blandning 9. Depositionema är avsedd för en till största delen Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en inhalation.

Figur 10a och lOb illustrerar en avgivning av kombinerad dos 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, och en excipient 3, vart och ett innefattande en remsa med pulver sekventiellt deponerat i tre olika skikt. Ett sugrör 25 med ett etablerat luftflöde 26 som går in i detta sätts i en relativ rörelse, parallell med dosbädden 20, så att sugröret passerar över den kombinerade dosen med början på högra sidan R och slutar vid den vänstra sidan L på dosbädden. Denna lufthyvelmetod resulterar i samtidig, gradvis avgivning av läkemedlen 1 och 2 tillsammans med excipienten 3. Pulvren i depositíonerna blandas till en aerosol 27 genom luften som flyter in i sugröret vilket leder till samtidig avgivning av de två läkemedlen och excipientcn. Denna lufthyvelmetod kan tillämpas på alla utföringsformer av den föreliggande uppñnningen och resulterar i samtidig eller sekventiell eller 5 2 7 o 6 9 . j; . 3; 20 en kombinerad samtidig/ Sekventiell avgivning av alla inkluderade läkemedel och eventuella excipienter.

Claims (20)

527 069 'Zl PATENTKRAV

1. Inhalatoranordning avsedd för avgivande av i förväg uppmätta kombinerade torra pulverdoser av torra pulversubstanser, kännetecknad av att en i förväg uppmätt torr kombinerad pulverdos innefattande åtminstone två substanser preparerad av separata torra pulver- formuleringar, varvid i förväg uppmätt pulverkvantitet per substans deponerats på en gemensam dosbädd, där summan av depositionema utgör den uppmätta pulverkvantiteten i den kombinerade dosen, depositionema av de åtminstone två substansema separerats från varandra på den gemensamma dosbädden, så att substanser-na inte menligt kan växelverka efter utformandet av den kombinerade dosen, den kombinerade dosen förseglats mot intrångande av fukt och potentiellt skadliga medel, inhalatoranordningen avlämnar under loppet av en enda sugning av luft den kombinerade dosen i luftströmmen, varvid den i luften avgivna kombinerade dosen per massa är sannnansatt till en hög grad av deaggregerade partiklar av var och en av de åtminstone två substanserna.

2. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att en kontinuerlig ton-pulverinhalator har valts konstruerad för en förlängd avgivning av den kombinerade dosen.

3. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 2, kännetecknar! av att en torrpulverinhalator har valts konstruerad för ett per kombinerad dos enstaka avgivande av en dylik kombinerad dos.

4. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 2, kännetecknar! av att en kontinuerlig tonpulverinhalator har valts konstruerad för sekventiellt avgivande per kombinerad dos av två eller flera kombinerade doser med varje avgivande initierat av en användare. P380SE00/030181 5-7 527 069 (J-

5. Inhalatoranordning enligt krav 1, 2, 3 eller 4, kännetecknad av att den tillämpar ett lufthyvelförfarande för aerosolisering av den kombinerade dosen, så att en hög andel av den uppmätta kombinerade dosmassan avlämnas till luften genom inhalatoranordningen för torrt pulver (DPI).

6. Inhalatoranordning enligt krav 1, 2, 3 eller 4, kännetecknar] av att den tillämpar ett lufthyvelfórfarande för aerosolisering av den kombinerade dosen, så att en hög andel av var och en av de åtminstone två substansema i den kombinerade pulverdosen avges till luften.

7. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att den använder en torr pulverforrnulering av ett rent, kemiskt eller biologiskt medel i åtminstone en av de åtminstone två substansema i den kombinerade dosen.

8. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att den använder åtminstone en av de åtminstone två substansema i form av en torr piilversammansättriing bestående av en eiïektiv mängd av ett rent, kemiskt eller biologiskt medel blandat med lämpliga excipienter.

9. Inhalatoranordning enligt något av kraven 1, 7 eller 8, kännetecknad av att en dosbädd är utformad som en blisterpack konstruerad att ta emot depositioner av substansema, varvid depositionerna utgör den uppmätta kombinerade dosen.

10. Inhalatoranordning enligt något krav 1 eller 9, kännetecknar! av att varje separat deposition är försedd med en separat förseglíng för att förhindra växelverkan mellan de deponerade substansema. P380SE00/0301 81 5-7 527 069 .Q .ås

11. Kombinerad dos av uppdelade torra pulver avsedda för avgivande med en inhalatoranordning för torrt pulver, kännetecknas! av att den i förväg uppmätta kombinerade dosen innefattar uppmätta kvantiteter av åtminstone två substanser, separat deponerade på en dosbädd, den kombinerade dosen år anpassad för en anvåndarinitierad avgivning av den kombinerade dosen under loppet av en enstaka insugning av luft genom inhalatoranordningen för torrt pulver, de åtminstone två substansema i den kombinerade dosen aerosoliseras allmänt samtidigt eller allmänt sekventiellt under en insugning av luft, beroende på hur dosen fysiskt är sammansatt på den gemensamma dosbädden, varvid en avgiven dos per massa består av en hög grad av partiklar av vaije substans så att en stor andel av varje substans avges på avsett sätt.

12. Kombinerad dos i enlighet med krav 1 1, kännetecknad av att åtminstone en av de åtminstone två substansema i en torr pulverformulering är sammansatt av ett rent, kemiskt eller biologiskt medel.

13. Kombinerad dos i enlighet med krav 1 1, kännetecknad av att åtminstone en av de åtminstone två substansema presenteras i fonn av en torr pulversammansåttning bestående av en effektiv mängd av ett rent, kemiskt eller biologiskt medel blandat med lämpliga excipienter.

14. Kombinerad dos i enlighet med krav ll, 12 eller 13, kännetecknad av att ett lufthyvelförfarande för aerosolisering av den kombinerade dosen tillämpas, så att en hög procent av den uppmätta kombinerade dosmassan avlämnas av den använda inhalatoranordningen för torrt pulver (DPI). P380SE00l0301 81 5-7 527 069 lf!

15. Kombinerad dos i enlighet med krav 11, 12 eller 13, kännetecknad av att ' ett lufthyvelförfarande för aerosolísering av den kombinerade dosen tillämpas, så att en hög andel av var och en av de åtminstone två substansema i den kombinerade pulverdosen avges på avsett sätt vid ett sugning av luft.

16. Kombinerad dos i enlighet med krav 11, kännetecknad av att en dosbädd utformas som en blisterpack där dosbädden år konstruerad att ta emot depositioner av substanserna som bildar den uppmätta kombinerade dosen.

17. Terapeutisk uppmätt medicinsk kombinerad dos i enlighet med krav 11, kännetecknad av att varje separat deposition av en substans tillhandahålls med en separat försegling för att förhindra växelverkan mellan deponerade substanser.

18. I förväg uppmätt kombinerad dosering av fint uppdelade torra pulver avsedda för avgivande med en inhalatoranordning för torrt pulver, kännetecknas! av att åtminstone två substanser väljs och uppmäts för att bilda denna kombinerade dosering, varvid varje substans valts för ett speciellt ändamål, den kombinerade doseringen avlärnnas genom sugande av- luft i inhalatoranordningen, varvid substansema i den, kombinerade doseringen avges samtidigt eller i följd under loppet av en enda insugning av luft.

19. I förväg uppmätt kombinerad dosering enligt krav 18, kännetecknad av att ett lufthyvelförfarande för aerosolisering av den kombinerade doseringen tillämpas så att en hög andel av uppmätt kombinerad dosmassa avges genom inhalatoranordningen för torrt pulver (DPI). P380SE00/0301 81 5-7 527 069 J, š'

20. I förväg uppmätt kombinerad dosering enligt krav 18, känneteclmad av att ett lufthyvelförfarande för aerosolisering av den kombinerade doseringen tillämpas så att en hög andel av var och en av de åtminstone två substansema i den uppmätta doseringen avges på avsett sätt vid ett insugande av luft. P380SE00/0301 81 5-7