SE514908C2 - Medel för benrekonstruktion - Google Patents

Description

Ü 20 25 30 35 514 908 2 benbank. struktur som gått förlorad p g a sjukdom eller ska- da kan del konstruktioner vilka mekaniskt förankras i tet. serat benmatrix från en s k Vävnader och idag till viss ersättas av protetiska skelet- Höftproteser, konstgjorda knäleder och dentala implantat är exempel på hur förlorad vävnad, struk- tur och funktion kan ersättas med den här typen av konstruktioner.

Ersättning av förlorade tänder genom placering av dentala implantat i skelettet (käkarna) har hög lyckandefrekvens förutsatt att det finns tillräck- lig mängd ben av god kvalitet i nära angränsning till och runt om implantatet, Efter en individuellt avpassad läkningstid (3 månader - 2 år) kan i de flesta fall protetiska konstruktioner förankras till de osseointegrerade (beninläkta) implantaten.

En del patienter har ;> g a flerårig avsaknad av tänder fått sämre förutsättningar än andra att er- hålla behandling med hjälp av benförankrade implan- tat. Det är främst områden i överkäken som drabbats kraftigast av bennedbrytning då tänderna förloras p g a anatomiska betingelser, men även områden långt bak i underkäken kan uppvisa undermåliga egenskaper för implantatbehandling.

Generella sjukdomstillstånd som t ex osteoporos och lokala defekter och avsaknad av ben på grund av t kroniska in- ex akuta skador, kongenitala defekter, fektioner eller lokala biologiska processer såsom cystor och tumörer i käkarna påverkar i de flesta fall implantat om inte ben tillförs eller ersätts på nå- sätt att lokalt implantaten och därmed den initiala stabiliteten. och kan t o m omöjliggöra behandling med got för öka mängden ben runt För de patienter som behandlas med implantat och benersättningmaterial är det viktigt att reducera inläkningstiden och garantera en högre lyckandefre- 10 U 20 25 30 35 514 9018 .s kvens efter installationen än vad vi har möjlighet att ersätta ben med organiska och syntetiska material från olika källor, (l992>* inkluderande resorberbara och icke-resorberbara po- bioaktivt att göra idag. I decennier har försök gjorts se review, Smiler et al lymerer, glas, kalciumfosfatföreningar, kalciumkarbonater och naturligt förekommande mate- rial sàsom ko-ben och korall. Att transplantera ben fràn patienten själv, s k autograft, är som beskri- vet ovan ett alternativ, men ett relativt stort in- grepp som kräver specialistkompetens, sjukhusvàrd, en förlängd inläkningsperiod av transplantatet pà minst sex mànader samt extra besvär och smärta för patienten. Demineraliserat frystorkat ben fràn en s k benbank och spongiöst ben med mineral fràn ko- ben, innebär också en förlängd inläkningsperiod, risk för immunologiska reaktioner och infektiösa tillstànd, ter inkluderande lyckandefrekvensen. men även ett risktagande ur andra aspek- Det finns således ett stort behov hos bade specia- att medel lister och icke-specialister kunna applicera ett struktion i samband med implantatbehandling hos de lättillgängligt, säkert för benrekon- patienter som har otillräcklig volym ben och/eller för dàlig benkvalitet.

Ett ändamål med denna uppfinning är att åstadkomma ett medel för benrekonstruktion som möjliggör implantatbehandling för patienter i olika situatio- ner inom framför allt omràden som annars ej kan be- handlas och/eller har sämre prognos.

Kalciumfosfatföreningar är s k biokompatibla mate- rial, d v s material som är milt reaktiva med om- givningen, d v s främjar reparation och inläkning av t ex ett implantat, se Jarchoz och Lemonss. Den vanligaste formen av kalciumfosfatförening som an- vänds för att stimulera benbildning är hydroxylapa- 10 Ü 20 25 30 35 51 4 908 9 cin (HA), caw(Pog,(oH)w och men även andra föreningar innehållande kalcium- fosfatjoner förekommer och som liknar de oorganiska beståndsdelarna i ske- et ai (1997>°. stökio- med Ca:P kvot pà 1.67 Kalcium är till viss del ut- lett och emalj, se Daculsi metriskt HA, Cam(POQ6(OH)w hittas sällan in vivo. bytt och ersatt av andra joner, sàsom magnesium, fluor och föda, HA kan förekomma i en keramisk och i en icke- natrium, aluminium, strontium, karbonat, klor, etc. beroende pà bl a. individens àlder, kön keramisk form där graden av kristallinitet kan va- rieras beroende pà under vilken temperatur kalcium- fosfatföreningen framställs, Ricci et al (l992)Ü Kalciumfosfatföreningar sàsom hydroxylapatit finns kommersiellt tillgängligt och tillverkas av mànga olika företag; Impladent Ltd., Holliswood, New york, USA, Asahi Optical Co., Ltd., Tokyo, Japan, Interpore Int. och Irvine, California, USA. Materi- alen tillverkas med olika egenskaper sàsom storlek pà granulerna/partiklarnaq grad. av resorberbarhet och kemisk sammansättning.

Partiklarna/granulerna som resorberas gör det läng- Det anses att de- fekten och därmed tillåter en pàskyndad inläknings- Under tiden det samt efter applikation i benvävnaden. granulerna frán början fysiskt upptar plats i process jämfört med en tom defekt. nya benet bildas, mineraliseras och remodelleras, resorberas granulerna långsamt ca 3-8 månader bero- ende pà patientrelaterade faktorer inkluderande de- fektstorlek och patientàlder.

Det finns experimentella studier, Hürzeler et al (l995)6 och Wetzel et al (l995f dier, Smiler' et al (l992)1, et al (l992)ï Judy <19ss>” (19s9>ï <199o>”, som visar pà en viss effekt av resorberbara granu- och kliniska stu- Ricci Wagner och Corsair ler (OsteogenCH utblandade med 1: ex patientblod, 10 15 20 25 30 35 5114 9108 . s koksalt eller främst i kombination med deminerali- serat frys-torkat ben. Möjligheten att göra en ut- bihàla), för att öka möjligheterna till implantatförankring pà hund, rar väl och produkten är lämplig att använda för fyllnad av sinus maxillaris, (överkäkens visar att resorberbara HA-granuler funge- att stimulera benbildning runt dentala weuzel en al. <1995)Ä patientblod eller koksalt vilket gör produkten svär implantat, Dock blandas granulerna med att hantera. En stor nackdel med denna berednings- form/teknik är att det är tekniskt svàrt att föra Efter att stor risk att blod och andra kroppsvätskor fràn sàromràdet späder ut fràn En annan nackdel med en okontrollerad granulmassan till defekt/kavitetomràdet. granulerna applicerats är det och transporterar iväg materialet applika- tionsomràdet. blandning av t ex koksalt eller patientens blod är att risken för kontamination av preparatet ökar. (19s9)“ Dock visar denna referens att gene- Alper et al har försökt att lösa hante- ringsproblemen. rellt stimulerar inte en formbar hydroxylapatitbe- redning baserad pà fosfolipider och stearinsyra bildning av nytt ben eller bentillväxt utan istäl- let pekar resultaten pa en reducering av benbild- ningen.

Lipider kan indelas i olika klasser. Triglycerider är den mest förekommande klassen av lipider och är en viktig energidepot i celler. Triglycerider an- tingen byggs upp eller bryts ned i kroppen via dig- lycerider frán eller till monoglycerider och fett- I kroppen förekommer också olika typer av fosfatídylkolin, sfingomyelin, syror. membranlipider, exempelvis fosfa- tidyletanolamin, kolesterol, mono- och digalaktosyldiacylglycerol.

Fosfolipider kan framställas helt syntetiskt, men också renas fràn biologiska ràvaror sàsom växter 10 15 20 25 30 35 514 äns 5 eller djur. Exempel pá rävaror är äggula, vegetabi- liska oljor säsom sojabönsolja, rapsolja osv: Att föredra är också att beredningen innehäller an- tioxidantia valda enligt kända principer eller na- turligt förekommande. Ett exempel pá en fördelaktig antioxidantia i det här fallet kan vara tokoferol.

Liposomer bestár av ett sfäriskt skal av amfifila lipider som innesluter en vattenfas. Dessa lipidve- siklars potential som bärare för läkemedel har stu- derats och beskrivits i ett flertal artiklar. et allz Huang har föreslagit att negativt laddade liposo- mer kan pàverka mineraliseringsprocessen dat ben. av nybil- Detta koncept testades i en defektmodell pà minigris dock utan effekt. Benbildning mellan obelagda och liposombelagda kalciumfosfatföreningar jämfördes och de obelagda kalciumfosfatföreningarna omgivna av mer ben än de var och mer moget ben liposombelagda. I en experimentell <19s6>” påverkar studie av Raggio et al visar författarna att komplexa sura lipider hydroxylapatit-mineral-utfällning i en fysiologisk miljö.

Pà senare tid har eni del forskning fokuserat pà tillämpningen av att introducera exogena molekyler celler med hjälp av lipidkomplex. klinisk och genterapi. in i Dessa nya lipider har en viktig tillämpning för “drug-delivery” Eftersom lipiderna kan skräddarsys med olika fysiska egenskaper kan tillämpningen varieras, Ashley et al (l996)l° och Barber en ai <1996)”_ Olika system baserade pá kalciumfosfatgranuler och lipid bärare finns beskrivna i litteraturen, se ex- empelvis EP 0429419 som visar ett system där kalci- umfosfat, speciellt hydroxylapatit används som be- nersättningsmaterial. Härvid används en monoglyce- rid-baserad bärare vilket kan innebära en nackdel vid implantatbehandling eftersom preliminära studi- 10 15 20 25 30 35 5141-. 9103 7 er visar att kapselbildning kan förekomma vilket i sin tur kan påverka implantatinläkning negativt.

Olika system för frisättning av läkemedel som inne- hàller biokeramiska granuler och lipid finns också beskrivna i litteraturen sen tidigare, vis JP 2,63l,890. droger och molekyler som ska frisättas i benvävnad se exempel- Som exempel pà olika bärare för kollagen, lipider, polymerer (t ex kan nämnas PLA/PGA och hyaluronsyra) och keramer. Åtskilliga studier visar att mineraldeponering i brosk som häller pà att förkalkas först hittas i phophatidylserine- och alkaliskt phosphatase-inne- hàllande vesiklar och att den endokondrala förkalk- ningsprocessen vid tillväxtplattan i epifysen kan vara medierad av dessa. Matrixvesiklar och de nega- tivt laddade fosfolipider som finns i dem förefal- den initiala bildningen av ler vara involverade i kalciumhydroxylapatitkristaller via interaktionen mellan kalcium och fosfatjoner med phosphatidylse- bildandet av phospholipidzkalciumzfos- <19s9>”. rine i fatjon-komplex, Boyan et al Det är främst de systemiskt blodkalciumreglerande hormonerna som. pà olika sätt styr benceller och därmed häller kroppens benmassa i balans. Pá senare tid finns det många studier som indikerar att vis- sa biopolymerer av polypeptidtyp producerade av benceller själva och/eller blodceller fràn benmärg eller vid inflammation efter t ex trauma, har en viktig och sannolikt en mer direkt betydelse för aktivering av de enskilda cellerna i samband med benbildningsprocessen.

Benbildning och benresorption är kopplade till var- andra. Systemiskt och lokalt producerade faktorer reglerar processerna. Manga av tillväxtfaktorerna kan ha olika effekt pä olika celler. T.ex. kan PTH 10 Ü 20 25 30 35 Sfllâ 908 s och vitamin D stimulera benresorption och remodel- lering via de benbildande cellerna, <19ssW7. ne benbiiaanae sidan av TGF-beta se Nijweide et al. cellerna kan å andra stimuleras frisatt från matrix under benresorptionsprocessen, se Pfeilschifter et ai. <199o)“.

De tillväxtfaktorer och cytokiner som produceras av benceller kan ha en autokrin eller parakrin effekt.

TGF, IGF-I OCh IGF-II, Beta2 och CSFS. Trombocytderiverade PDGF och EGF, Exempel på dessa är: Mikroglobulin, PDGF faktorer såsom TGF, men även inter- leukiner, TNFs och Interferon-gamma är faktorer av hematologiskt ursprung som har effekt pà de benbil- dande cellerna. Tillväxtfaktorer som finns lagrade i benmatrisen är den allra största reservoaren för tillväxtfaktoraktivitet. De faktorer som finns lag- rade är som nämnts ovan TGF, IGF-I och IGF-II, Be- ta2 Mikroglobulin, PDGF, men även FGF. Bone morpho- genetic proteins, BMP, och osteogenin tillhör TGF-familjen. Vanligtvis brukar BMP kombineras med urkalkat benmatrix och kollagen, se Sampath och Reaai al. (l995fl har visat att BMP inducerar bara ben bättre om HA-bäraren består av partiklar som är po- rösa jämfört med icke-porösa.

I en nyligen publicerad studie av Urist et al experimentell (l997)” undersöks olika system för ad- ministration av tillväxtfaktorn BMP-2 och dess ef- fekt på benbildning. Författarna föreslår att lipi- der som extraherats från ben kan fungera väl som bärare för benstimulerande peptider i benbildnings- processen.

Andra molekyler eller joner som kan binda starkt till kristallytor är exempelvis bisphosphonater som kan påverka osteoblaster och därmed upplösning av 10 U 20 25 30 35 514 908 9 kalciumfosfatföreningar i skelettet, se Ebrahimpour en al. <1995)” Enligt uppfinningen utgöres medlet för ben- rekonstruktion av en blandning av resorberbara kal- ciumfosfatgranuler och/eller en bärare av biopoly- mer eller lipidtyp där lipiden innehåller en fö- restrad fettsyra vald frán gruppen triglycerider, diglycerider eller fosfolipider eller kombinationer därav. Uppfinningen avser att övervinna de svárig- heter som beskrivits ovan och utgöra en beredning som lätt och pà ett upprepbart sätt kan användas i samband med benimplantat. Mer specifikt menas att materialet enligt uppfinningen ska motstá utspäd- ning och transportering bort frán applikationsomrà- det. ”rätt” beroende pá applikationsform, En sàdan blandning kan ges konsistens kan exempelvis göras kontrollera och formbar, och är lätt att hantera, applicera.

Ett önskvärt 'viktförhällande mellan kalciumfosfat och fosfolipid. är i. storleksordningen 70:15 till 60:40. Ett önskvärt viktförhàllande mellan fosfoli- pid och vatten eller andra vattenbaserade vätskor 1:2 till l0:l, helst 3:2 är i storleksordningen till 4:1.

Med hänvisning till den vattenbaserade vätskan som används för att göra beredningen formbar föredras isoton saltlösning eller en farmaceu- Vid vissa fall dà bered- ningen färdigställs in situ, rent vatten, tisk accepterbar lösning. kan kroppsvätskor in- kluderande blod användas.

I det följande skall uppfinningen närmare beskrivas i samband med nägra olika applikationer av be- nimplantat där den omgivande benvävnaden behöver förstärkas och/eller byggas UPP, varvid 10 15 20 25 30 35 514 908 I0 figur l visar ett fall där benet bildar ett alltför glest, lastbärande nätverk, figur 2 visar ett fall där den laterala benvolymen är otillräcklig, figur 3 visar ett fall med angulära och/eller för smala benkristor, figur 4 visar ett fall där den vertikala benhöjden är otillräcklig, och figur 5 visar en bild pà applicerad beredning i ka- ninben.

Som nämndes inledningsvis utgörs medlet för benre- konstruktion av en blandning av resorberbara kalci- umfosfatgranuler och en bärare av biopolymer eller För att kunna appliceras i lipid. typ. anslutning till ett benimplantat och hållas kvar pà i applika- tionsomràdet är det viktigt att blandningen är formbar och har rätt konsistens. Om partiklarna transporteras bort fràn applikationsomrádet finns möjligheten att dom skulle kunna orsaka irritation eller komplikation pà andra ställen i kroppen. bör ha Granulerna bör ha en medel- Kalciumfosfatgranulerna en Ca/P kvot som ligger mellan l och 2. diameter pà 0.05 - 5 mm och en mikro/makro- porositet pà O-80%.

I en studie av Neo et al (l992)“ studerades gräns- zonen mellan bioaktiva keramer och ben med hjälp av svepelektronmikroskopi och transmissionselektron- mikroskopi. Kalciumfosfatgranuler med en medeldia- meter pá O.l till 0.3 mm studerades och karaktäri- Efter 8 veckor var de icke-resorberbara granulerna förbund- serades med avseende pà resorberbarheten. 10 15 20 25 30 35 514 90.8 U || na med ben genom ett tunt Ca-P rikt lager bestående av' fina apatit-kristaller, dock annorlunda än de som finns i ben vad avser form, storlek och orien- tering. De resorberbara granulerna däremot hade di- rektkontakt med benet. grund. av degradering och analyser visade att ben Granulernas yta var ràare på växte in i. de minsta ytoregelbundenheterna. I en annan studie av Kitsugi et al” jämfördes fyra oli- ka typer av kalciumfosfatkeramer. Ca/P-kvoten var i det fallet 1, 1.5 1.66 (granulernas) storlek varierade mellan 0.15 och 0.3 och och partiklarnas mm. Transmissionselektonmikroskopiska observationer visade att Ca/P-kvoten ej påverkade förbindelsen och kontakten mellan partiklarna och det omgivande benet.

Enligt uppfinningen fordras en bärare för de resor- berbara kalciumfosfatgranulerna, vilken kan utgöras av en biopolymer eller lipid som innehåller estrar såsom triglycerid, eller av fettsyror, diglycerid, fosfolipider eller kombinationer därav, exempelvis någon av de lipider som beskrivs i WO 95/34287.

Företrädesvis är kalciumfosfatgranulerna fördelade i en lamellär, flytande, kristallin fas som inne- håller åtminstone en fosfolipid och bildas antingen i kroppen eller dessförinnan.

Exempel l Följande exempel beskriver ett test på hanterbarhe- hos en HA-granul/lipidblandning varvid en fos- (Epikuron 200 blandats (I detta fall Apaceram från Pentax) ten folipid med HA-granuler från Lucas Meyer) och etanol, serie A prov l-8. Dessa prover har se- dan frystorkats till konstant vikt. Proverna har en sammansättning efter frystorkningen som framgår av nedanstående tabell. 10 15 20 514 908 /2 I serie B har prover 9~l7 blandats enligt nedanstà~ tabell, Proverna gjordes genom att 0.9 vikts-% ende varefter formbarheten har bedömts.

NaCl i vat- ten (fysiologisk koksaltlösning) (PC) Alla prov i denna serie in- vägdes in och blandades med fosfolipid varefter hydroxyapa- titgranuler tillsattes. neháller 70 vikt% lits HA och mängden granuler har hål- förhållandet till innehåller konstant medan fosfolipid Vatten varierats. De prover som endast tvà komponenter hade PC och granuler, samt vatten och granuler, inte en tillfredsställande hanter- barhet.

Serie A, prov 1-8 PROV NR PC % HA % KONSISTENS 1 10.1 89.9 smulig 2 15.1 84.9 smulig 3 20.1 79.9 smulig 4 25.0 75.0 något forrnbar 5 30.1 69.9 formbar 6 35.1 64.9 formbar 7 40.0 60.0 forrnbar 8 45.0 55.0 formbar Serie B, prov 9-17 PROV NR PC % 0.9% NACL ISG HA % KONSISTENS 9 3.2 27.0 69.9 smulig 10 6.0 24.0 70.0 smulig 11 9.2 20.9 69.9 smulig, något formbar 12 12.0 18.1 69.9 smulig, något formbar 13 15.0 15.2 69.9 något formbar 14 18.0 12.0 70.0 formbar 15 21.1 9.1 69.8 formbar 16 24.1 6.1 69.8 formbar 17 27.0 3.0 70.0 smulig, något formbar 10 15 20 25 30 35 514_§Û3 /3 Viktsförhàllandet mellan och lipiden samt vatteninblandning bestäms av kra- kalciumfosfatkomponenten vet pà att beredningen skall vara lätt hanterbar viktsförhàllandet mellan kalciumfosfat och fosfolipid_ligga inom in- tervallet 70:15 till 60:40. Viktsförhállandet fos- folipid till vatten eller annan vattenbaserad väts- och formbar. Företrädesvis bör ka bör ligga inom intervallet 1:2 till lO:1, före- trädesvis 3:2 till 4:1.

Exempel 2 Formbara beredningar tillverkades genom att blanda 0.21 gram fosfolipid (1,2-dioleyl-sn-glycero-3- phosphocholine, Avanti Polar Lipids, Inc.) med 0.12 gram 0.9% fysiologiskt koksalt. Efter en timme tillsattes 0.71 gram hydroxyapatit granuler (OsteoGen® (HA Resorb)®, Impladent Ltd.). Bered- ningen blandades till en formbar konsistens och var lätt att packa i en applikator.

Beredningen utvärderades med avseende pà hanterbar- het och applicerbarhet i en defektmodell där cirku- lära defekter med diam. (tibia) deringen visar att beredningen. var hanterbar och 4 mm skapats i underbenet pà vuxna New Zealand White-kaniner. Utvär- lätt att applicera i defektomràdet med en modifie- rad spruta. Beredningen hölls ihop och påverkades ej av det relativt kraftiga blodflödet frán sàrom- ràdet. beredningen I figur 5 visas en bild av den applicerade insatt i kaninbenet. Utvärdering görs nybildat i defektomrádet och resultatet nu med avseende pà mängd ben (histomorfometriskt) kommer att jämföras parvist med en obehandlad de- fekt skapad pà identiskt sätt.

Istället för en lipid av det slag som beskrivits ovan kan bäraren utgöras av en biopolymer, 10 Ü 20 25 30 35 514 908 .l-'f enproteoglykan, en glykosaminoglykan, exempelvis hyaluronsyra. Hyaluronsyra är en anjonisk polysack- arid sammansatt av repeterade disacakaridenheter av beta-l-4-glukoronat-beta-l-3-N-acetyl-glukosamin och är en del av den extracellulära matrisen. Hyal- uronsyra fungerar som smörjmedel i leder, finns i stora kvantiteter i bindväv samt är rikligt före- kommande i ögat. I en studie där det undersökts om fagocyterbara partiklar av har en skadlig effekt på hyaluron använts Wang J-S, hydroxyapatit benbildningen, har natrium- som bärarlösning' för hydroxyapa- tic, se et a1.<1994>“.

Följande formulering av hyaluronsyra och hydroxya- patit kan användas som benersättningsmedel enligt uppfinningen. En frystorkad blandning av natrium- hyaluron (Healon®) och hydroxyapatit (65:35%w/w) sväller i närvaro av vatten och är därmed lätt att forma och hantera. Den frystorkade blandningen av natriumhyaluron och hydroxyapatit packas lätt i en applikator och/eller modifierad spruta vilken re- hydreras med vatten, vattenlösning eller kropp- svätska. i nära anslutning till appliceringen för att bilda en formbar hydroxyapatit-formulering för benrekonstruktion.

Benrekonstruktionsmedlet enligt uppfinningen eller granulerna i sig kan med fördel kombineras med nå- och för sig känd cellstimulerande substans, såsom BMP tillhörande gon i t.ex. tillväxtfaktorer och TGF-beta-familjen. Benstimulerande substanser och molekyler överför signaler och påverkar celler och cellulära aktiviteter i ben. Proteiner och polypep- tider är exempel på substanser som visat olika sätt främst lokal. sig på effekt, Förutom att beredningen kan blandas kunna ha en benstimulerande med benimplantat från patienten själv kan kalcium- fosfatgranuler tillföras innehållande benstimule- rande substanser eller delar därav. 10 15 20 25 30 35 514 908 /5 Beroende pá de beninducerande eller vävnadsfrämjan- de faktorernas egenskaper så existerar vissa av dem i en aktiv respektive inaktiv form och behöver kom- bineras med olika typer av bärare för att inducera Förklaringen_till detta var diffunderade snabbt och inte hölls pà plats tillräckligt länge ben och brosk in vivo. först att tillväxtfaktorn iväg för för att uppnà effekt. Senare studier har visat att bäraren fungerar även som stöd och underlag för celler att fästa till och differentiera pá eftersom benbildningen endast kan ske pà en yta eller sub- se Kuboki et al. (l995)". pá bärare för BMP är urkalkat benmatrix och kolla- gen, (l98l)n och Saito et al. (1994>*°. (1995>“ har visat an: BMP inducerar bara ben om HA-bäraren bestàr av partik- <1997)”har teo- rier om att celldifferentiering och benbildning är strat, Vanliga exempel se Sampath och Reddi Kuboki et al. lar som är porösa. Tsuruga et al. starkt beroende av bäraren i egenskap av substra- tyta och mikromiljö. Enligt uppfinningen föreslas sàledes att den formbara kalciumfosfatgranul-lipid- tillväxt- blandningen fàr utgöra bärare för t.ex. faktorer.

I det följande visas i samband med figurerna l-4, nägra exempel pá situationer där uppfinningen kan tillämpas: Figur l. av benet B. hålet hjälp av en spruta eller ett insereringsinstrument. (och förgängning) det A. Efter uppborrning appliceras beredningen i skapade med Beredningen trycks ut mot kavitetsväggarna och pà grund av att benarkitekturen utgörs av inget eller ett glest nätverk möjliggörs penetration av bered- Ett skruvformat ningen perifert ut i vävnaden. C. 10 Ü 20 25 30 35 514 9GB :a benimplantat (fixtur) installeras enligt en stan- dardprocedur och efter inläkning har benet runt fixturen remodellerats och antagit ett mer la- mellärt strukturellt utseende och har därmed också möjlighet att uppta belastning pà ett mer fördelak- tigt sätt.

Figur 2 A.Efter uppborrning (och förgängning) B. appliceras beredningen i det skapade hálet med hjälp av t ex Be- redningen appliceras i defekten och pà grund av be- en spruta eller liknande insereringsinstrument. redningens konsistens stannar granulerna kvar i ap- plikationsomràdet och möjliggör därmed nybildning av ben i defektomràdet. C. Fixturen kan installeras enligt en standardprocedur direkt genom bikortikal efter en men även förankring, D. kortare eller längre inläkningsperiod då benet i omradet omvand- lats och antagit ett mer lamellärt strukturellt och kortikalt utseende.

Eignri A. Efter uppborrning Bl. ras beredningen före fixturen installeras eller B2 fall med otill- räcklig vertikal och horisontell benvolym t ex an- defekter och/eller Dessa två situationer är exempel pá situationer då (och förgängning) applice- efter att fixturen installerats i gulära för smala benkristor. en del av fixturen initialt ej har tillfredsstäl- lande kontakt med omgivande benvävnad. C. Efter in- läkning har läkningsförloppet àterskapat den norma- la benarkitekturen i omràdet. 10 15 20 25 30 35 514 90-8 /7 Figur 4 Efter tandlöshet nushàlan expanderat samtidigt som benkristan resor- i överkäken har i mánga fall si- berats. Detta medför att den vertikala höjden som krävs för förankring av fixturer är otillräcklig.

Alt. I A. appliceras beredningen med en modifierad spruta el- Efter uppborrning (och förgängning) B. ler annat instrument under sinusslemhinnan. C. Fix- turen installeras och efter obelastad inläkning medför beredningen att nytt ben bildas i anslutning till och i kontakt med fixturen.

Alt. II Vid en så kallad ”sinus-lift” kan bered- ningen även appliceras lateralt ifran, d v s kommu- nikation med sinushàlan sker genom en lateralt ska- pad defekt varefter sinusslemhinnan lyftes och de- lar av botten av sinushàlan kan fyllas med bered- ningen.

Figur 5 Bilden visar en beredning enligt exempel 2 ovan ap- plicerad i. ett kaninben, sà som redan beskrivits OVaIl . 10 15 20 25 30 35 514 908 /8 Referenser L Smiler D. G., Johnson P. W., Lozada (I. L..

Misch C., Rosenlicht J. L., Tatum O. H. And Wag- ner J. R. (1992), Sinus lift grafts and endosse- ous implants. Treatment of the atrophic posteri- or maxilla. Dent Clin North Am, Jan 1, 36 (1), 151-186. 2.Jarcho M. (1981), Calcium phosphate ceramics as hard tissue prosthetics. Clin Orthop and Rel Res, 157, 259-278. 3.Lemons J. E. (1996), Ceramics: Past, present and future. Bone 19 (1) Suppl., 121S-128S. 4 Daculsi G., Bouler J.-M., and LeGeros R. Z. (1997), Adaptive crystal formation in normal and pathological calcifications in synthetic calcium phosphate and related biomaterials. Internatio- nal Review of Cytology 172, 129-191. 5.Ricci J. L., Blumenthal N. C., Spivak J. M. and Alexander H., (1992), J Oral Maxillofac Surg 50, 969-978. 6 Hürzeler DL B., Quiñones C. R., Morrison E.

C., Caffesse R. G., (1995) Treatment of peri- implantitis using guided bone regeneration and bone grafts, alone or in combination, in beagle dogs. Part 1: Clinical findings and histologic observations, Int J Oral Maxillofac Implants, 10, 474-484.

T Wetzel Ad C., Stich PL, and Caffesse Il. G., (1995), Bone apposition onto oral implants in the sinus area filled with different grafting materials. A histological study in beagle dogs.

Clin Oral Impl Res, 6, 155-163. 8. Judy K. W. M., Reports, The New York State Dental Journal, 52 (10), 24-26. 9 Wagner J. R., (1989) A clinical and histolo- gical case study using resorbable hydroxylapap- (1986) Oral Implantology Case 10 15 20 25 30 35 *51-4 908 /ff tite for the repair of osseous defects prior to endosseous implant surgery. J Oral Implant, XV, 3, 186-192. 10. Corsair A., (1990) A clinical evaluation of resorbable hydroxylapatite for the repair of hu- man intra-osseous defects, J OraL Implant, XVI, 2, 125-128. 11. Alper G., Bernick S., Yazdi M., and Nimni ME. (1989). Osteogenesis in bone defects in rats; the effects of hydroxyapatite and demineralized bone matrix. Am J Med Sci. Dec; 298(6): 371-376. 12. Huang J-S., Liu K-M., Chen C-C., Ho K-Y., Wu Y-M., Wang C-C., Cheng Y-M., Ko W-L., Liu C-S., Ho Y-P., Wang Y-P. And Hong K. (1997). Liposo- mescoated hydroxyapatite and tricalciumphosphate implanted in the mandibular bony defect of mini- ture swine. Kaohsiung J Med Sci 13; 213-228. 13. Raggio C. L., Boyan B. D., and Boskey A. L. (1986), In vivo hydroxyapatite formation induced by lipids, J Bone Miner Res, Oct; l(5), 409-415. 14. Ashley G. W., Shida M. M., Qiu R., Lahiri M.

K., Levisay P. C., Jones R. D., Baker K. A., and Macdonald R. C. (1996), compounds: A new class of cationic phospholipids Phosphatidylcholinium with transfection activity and unusual physical properties. (abstract) Biophysical J. 70: A88. 15. Barber K., Mala R. R., Lambert M. P., Qiu R., MacDonald R. C. and Klein W. L. (1996), Delivery of membrane-impermeant fluorescent probes into living neural cell populations by lipotransfer.

Neurosci letter, 207, 17-20. 16 Boyan B. ID., Schwartz Z., Swain In D., and Kahre A. (1989), Role of lipids in calcification of cartilage, Anat Rec, 224(2), 211-219. 17. Nijweide P.I., Feyen I.H.M., (1986), Cells of bone; proliferation, differen- Burger E.H., tiation and hormonal regulation. Physiol. Rev., 66:855-886. 10 15 20 25 30 35 5714 9 0.8 20 18. Pfeilschifter I., Wolf O., Nauman A., Minne H.W., Mundy G.R , Ziegler R., (1990). Chemotac- tic response of osteoblastlike cells to trans- forming growth factor beta. J.Bone Min.

Res.5:825-830 19. Sampath T.K. and Reddi A.H., (1981). Dissoci- ative extraction and reconstruction of extracel- lulär matrix components involved in local bone differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 7599-7603. 20. Saito A., Kato H. And Kuboki Y., (1994). A study of periodontal regenerative therapy using BMP in horizontal bone defects. Jpn J Periodont. 36, 810-822. 21. Kuboki Y., Saito T., Murata M., Takita H., Mizuno M., Inoue M., Nagai N. and Pool R. (l995). Two distinct BMP-carriers induce zonal chondrogenesis and membranous ossification, re- spectively; geometrical factors of matrices for cell-differentiation. Connect. Tissue. Res. 32, 2l9-226.. 22. Urist M. R., Behnam K., Kerendi F., Raskin K., Nuygen T. D., Shamie A. N., and Malinin T.

I. (l997), Lipids closely associated with bone morphogenetic protein (BMP) and induced he- terotopic bone formation. With. preliminary ob- servations of deficiencies in lipid and osteoin- duction in lathyrism in rats, Connective Tissue Research 36(l), 9-20. 23. Ebrahimpour A., and Francis M.D. (1995), Bisphosphonate therapy in acute and chronic bone loss: Physical chemical considerations in biop- hosphonate related therapies. In: Bisphosphonate Bijvoet O L:M, Fleisch H.A., Can- field R.E. and Russell R G.G , Elsevier, Amster- on Bones. Eds. dam. 24 Neo M., Kotani S., Fujita Y., Nakamura T., Yamamuro T., Bando Y., Ohtsuki C. och Kobuko T. 10 15 20 25 30 35 514 908 2! (1992) Differences in ceramic-bone interface between surface-active ceramics and resorbable ceramics; a study' by scanning and transmission electron microscopy. J .Biomed Mater Res., Feb;26(2):255-267. 25. Kitsugi T., Yamamuro T., Nakamura T.. and Oka M. (1995). Transmission electron microscopy ob- servations at the interface of bone and four ty- pes of calcium phosphate ceramics with different calcium/phosphorus molar ratios. Biomaterials Sep;l6(l4):ll0l-1107. 26. Wang J-S, Goodman S., Aspenberg P. Bone for- mation in the presence of phagocytosable hyd- roxyapatite particles, Clin. Orthop. 304, 272- 279, 1994. 27. Tsuruga E., Takita H., Itoh H., Wakisaka Y.

And Kuboki Y. roxyapatite as the cell-substratum controls PMP- (1997). Pore size of porous hyd- induced osteogenesis. J. Biochem. 121, 317-324.

Claims (23)

10 15 20 25 30 35 514 908 22 PATENTKRAV

1. l. Medel för benrekonstruktion i kroppen hos männi- ska eller djur i anslutning till en befintlig struktur, ett benimplantat eller annan protetisk konstruktion varvid medlet är avsett att appliceras pà det ställe i anslutning till exempelvis ett be- nimplantat eller annan protetisk konstruktion där tillräcklig benvolym saknas, eller där benets kva- litet är för dålig eller för att medge en lastbä- av en lätt rande funktion, varvid medlet utgöres hanterbar, kontrollerbar och nedbrytbar bärarbered- ning av kalciumfosfatgranuler och en biologisk or- ganisk komponent av biopolymer och/eller lipid typ k ä n n e t e c k n a t a v att beredningen genom inblandning av vatten eller annan vattenbaserad vätska, exempelvis kroppsvätska, getts en formbar konsistens vid applikationstillfället.

2. Medel enligt patentkrav l k ä n n e t e c k - n a t a v att lipiden utgöres av en blandning av förestrad glycerol och fosfolipid.

3. Medel enligt patentkrav 2 k ä n n e t e c k - n a t a v att den förestrade glycerolen utgöres av di- och triglycerid.

4. Medel enligt patentkrav 2 k ä n n e t e c k - n a t a v att den förestrade glycerolen är en di- ester.

5. Medel enligt patentkrav 2 k ä n n e t e c k - n a t a v att den förestrade glycerolen är en triester. 10 15 20 25 30 35 514 908 23

6. Medel enligt patentkrav 1 k ä n n e t e c k - n a t a V att lipiden utgörs av en blandning av fosfolipider.

7. Medel enligt patentkrav 6 k ä n ne t e c k - n a t a v att fosfolipiden är en sfingomyelin.

8. Medel enligt patentkrav 6 k ä n n e t e c k - n a t a v att fosfolipiden är en fosfatidylkolin.

9. Medel enligt patentkrav 1 k ä n n e t e c k - n. a t a v att lipiden är framställd fràn en växtolja eller äggula.

10. k ä n n e t e c k n a t Medel enligt nágot av föregående patentkrav a v att lipiden utgöres av àtminstone en fosfolipid och vatten eller annan vattenbaserad vätska som bärare.

11. k ä n n e t e c k- nat Medel enligt patentkrav 10 a v att lipiden är j. lamellär flytande kristalÉin fas.

12. k ä n n e t e c k - n a t Medel enligt patentkrav 10 att viktsförhàllandet mellan lipid och vatten eller annan vattenbaserad vätska ligger inom âV storleksomràdet 1:2 till lO:l, företrädesvis 3:2 till 4:1.

13. Medel enligt patentkrav 1 k ä n n e t e c k - n a t a v att biopolymeren innehàller en glykosa- minoglykan, exempelvis hyaluronsyra.

14. Medel enligt patentkrav 13 k ä n n e t e c k - n a t a v att det utgöres av en friflytande blandning av natrium-hyaluron och kalciumfosfatgra- nuler som kan packas och sedan rehydreras i samband med användning. 10 15 20 25 30 35 514 908 24

15. Medel enligt patentkrav 1 k ä n n e t e c k - n a t a v att kalciumfosfatgranulerna har en Ca/P kvot som ligger mellan 1 och 2.

16. k ä n n e t e c k - n a t Medel enligt patentkrav 15 a v' att kalciumfosfaten innehåller hyd- roxyapatit av formen Ca1o(PO4)s(OH)z

17. k ä n n e t e c k - nat Medel enligt patentkrav 15 a v att kalciumfosfaten innehåller dikal- cium-fosfat-dihydrat, octakalcium-fosfat, trikalci- umfosfat och/eller hydroxyapatit.

18. k ä n n e t e c k - n a t Medel enligt patentkrav 15 a v att kalciumfosfaten innehåller magnesi- um-, fluor-, eller karbonatjoner.

19. k ä n n e t e c k- n a t Medel enligt patentkrav 15 a V att kalciumfosfatgranulerna har en dia- meter i storleksordningen 0.05 mm till 5 mm.

20. k ä n n e t e c k - n a t Medel enligt patentkrav 15 a v att kalciumfosfatgranulerna har en po- rositet på 0-80%.

21. Medel k ä n n e t e c k n a t föregående att viktsforhållandet enligt något av patentkrav a v ligger mellan kalciumfosfatgranulerna och lipiden inom storleksområdet 70:15 till 60:40.

22. Medel k ä n n e t e c k n a t föregående patentkrav att det innehåller enligt något av âV vävnadsfrämjande faktorer och/eller faktorer som hämmar nedbrytning av vävnad, exempelvis en till- växtfaktor, såsom BMP och TGF-beta eller delar där- aV. 10 15 20 25 30 35 514 908 25

23. t e c k n a t 14 och 22 k ä n n e- att den vävnadsfrämjande fak- Medel enligt patentkrav l, a v torn helt eller delvis tillsättes.