SA99200198B1 - ادخال عامل ايروسولي نشط aerosolized active agent - Google Patents

Abstract

الملخص: يتوجه الإختراع الحالي بطرق وأجهزة لإدخال تركيبة عامل نشط active agent formulation في رئة lung المريض البشري . وتكون تركيبة العامل النشط في بعض الأحيان في شكل بودرة جافة dry powder ، أو مرززة nebulized أو في خليط مع دافع . ويتم إدخال تركيبة العامل النشط في المريض بمعدل تدفق شهيق يبلغ أقل من 17 لتر في الدقيقة . وتزداد القدرة على الإتاحة الحيوية عند معدلات التدفق تلك ، إذا ما قورنت بمعدلات تدفق الشهيق inspiratory البالغة 17 لتر في الدقيقة أو أكثر .

Description

‎Y —‏ _ إدخال عامل أيروسولي نشط ‎aerosolized active agent‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الإختراع الحالي بالإدخال الرثوي لتركيبة عامل نشط ‎active agent formulation‏ . وعلى وجه الخصوص؛ بطريقة وجهاز للإدخال 1 65 5( لتركيبة عامل نشط ‎active agent formulation‏ وذلك من أجل القدرةعلى الاتاحه الحيويه النظاميه الزائده للعامل النشط من أجل إمتصاصه في 0 عمق الرئة . ويجب حفظ نسبة تدفق التنفس العادية والتي تقل عن ‎١7‏ لتر في الدقيقة لتركيبة العامل النشط ؛ وذلك للحصول على القدرة الزائده الاتاحه الحيويه . يعتبر الإدخال الفعال لأي مريض جانب حرج لأي علاج دوائي ناجح . هناك مسالك عديدة للإدخال ولكل واحدة مزايا وعيوب . ويعتبر أخذ الحبوب والكبسولات والشراب وما إلى ذلك ؛ عن طريق الفم ؛ أنسب الطرق ؛ ولكن تتحلل العقاقير في القناة الهضمية قبل إمتصاصها ؛

‎٠‏ وغالبا ما يكون الحقن تحت الجلد مسلك فعال للإدخال النظامي للعقار ؛ يتضمن إدخال البروتينات ؛ ولكنها تحظى بالإرضاء المنخفض للمريض ؛ حيث أن حقن العقاقير مثل الإنسولين ‎insulin‏ ¢ مرة واحدة أو أكثر يوميا ؛ غالبا ما يكون مصدر لشكوى المريض وقد ثم إستحداث مجموعة من مسالك فعالية العقاقير البديلة تتضمن الإدخال عبر الجلد ؛ وداخل الأنف وداخل المستقيم وداخل المهبل والإدخال الرثوي .

‎١‏ والإنسولين ‎insulin‏ هو 56 من هرمون عديد الببتيد ‎polypeptide‏ لحمض الأمينو ‎amino acid‏ يحتوي على وزن ‎Suds‏ حوالي ‎Tees‏ دالتون ‎daltons‏ ؛ الذي تم إنتاجه في خلية- بيتا البنكرياسية ‎JOU pancreatic B-cells‏ الطبيعيين (الغير مصابين بالديابيطس

‎Yolo

اس ‎diabetic‏ ). ويعتبر الإنسولين ‎insulin‏ ضروريا لتنظيم الإستقلاب الأساسي للكربوهيدرات ‎carbohydrate‏ بواسطة تقليل مستوى الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم . وهناك نوعان من الديابيطس ‎Ee diabetic‏ النوع الأول ؛ تتدمر خلايا تكائر الإنسولين ‎insulin‏ في البنكرياس. وعليه فيتوقف إنتاج الإنسولين ‎LE insulin‏ وفى النوع الثانى إما ينتج الجسم م٠‏ الإنسولين ‎insulin‏ ولكن في كميات تكفي لتنظيم مستويات السكر في الدم في إطار المدى الطبيعي وإلا لن تستطيع مستقبلات الإنسولين ‎insulin‏ تشغيل الإنسولين «نا0ع0ة في الدم على نحو مناسب ويتوقف إستمرار حياة النوع الأول من مرضى الديابيطس ‎diabetic‏ على فعالية الإنسولين ‎insulin‏ المتكررة والطويلة المدى لحفظ مستويات الجلوكوز ‎glucose‏ ‏المقبولة في الدم . ويتطلب النوع الثاني من مرضى الديابيطس ‎diabetic‏ فعالية الإنسولين ‎insulin)‏ ؛ ولكن بإستخدم تنظيم الأغذية أو الرياضة أو اخذ العقاقير عن طريق الحقن ؛ لتجنب ضرورية الحقن اليومي للأنسولين ‎insulin‏ ‏ويؤخذ الإنسولين ‎Adleinsulin‏ بواسطة الحقن تحت الجلد ؛ أو في البطن أو الأفخاد العلوية على نحو نموذجي . ومن أجل حفظ مستويات الجلوكوز ‎glucose‏ المقبولة في الدم . ويُستلزم أحياناً حقن الإنسولين ‎insulin‏ الأساسي مرة أو مرتين يوميا على الأقل ؛ مع إعطاء الحقن ‎١‏ - التكميلي للأنسولين السريع الفعالية؛ إذا اقتضت الضرورة ؛ ودائما قبل الوجبات . وتستمر مستويات الجلوكوز 08]ع .في الدم على نحو نموذجي بين ‎٠٠‏ مجم/ ديسيلتر ‎mg/dl‏ و ‎Ve‏ مجم/ ديسيلتر ‎mg/dl‏ ويفضل ‎Op‏ بين حوالى ‎A‏ مجم/ ‎She fa aad Yee las‏ 1 حيث يكون مستوى الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم المطلوب ‎٠٠١‏ مجم/ديسيلتر ‎mg/dl‏ ‏ويتطلب العلاج الصارم للديابيطس ‎diabetic‏ حقن أكثر تكراراً ؛ بالإقتران مع المراقبة ‎٠‏ - الشديدة لمستويات الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم للمرض المستخدمين لأجهزة ‎arid al‏ المنزلي . ٍ ‎Yolo‏

ع ويكون إعطاء الإنسولين ‎insulin‏ بواسطة الحقن ¢ غير مرغوب فيه لعدد من الأسباب . ‎UJ‏ ‏يجد بعض المرضى صعوبة وإرهاق في حقن أنفسهم بتكرار؛ كما تقتضي الضرورة ؛ لحفظ مستويات الجلوكوز ‎glucose‏ المقبوله في الدم . وتؤدي هذه المعارضة لعدم الإذعان للأنظمة العلاجية المطلوبة مما يشكل خطراً على الحياة في بعض الحالات . وعلاوة على ذلك ؛ 0 فيعتبر إمتصاص ‎insulin Gl sd)‏ النظامي من الحقن تحت الجلد بطيء نسبيا ؛ عند مقارنته بإلاطلاق الطبيعي للأنسولين من البنكرياس؛والذي يتطلب £0 حتى 0 دقيقة غالبا ؛ ‎Ja‏ عند إستخدام تركيبات الإنسولين ‎insulin‏ السريعة الفعالية . وعليه فقد ظل تقديم تركيبات أنسولين ‎Aly insulin‏ ومسالك للفعالية تتجنب الحالة للحقن البدني المتكرر؛ وتقدم مستويات دم نظامية للأنسولين ‎Lelie insulin‏ تظهر في الأشخاص الطبيعيين ؛ هدفاً . ‎٠‏ ولقد وصف ‎77٠١7 7- YAY (Y4AY) Elliot et al, Aust.

Paediatr.

J.‏ الإدخغال المرزز 0 للأنسولين ‎g80) insulin‏ الشبة نظامي في القناة التنفسية لسته أطفال مصابين بالديابيطس ‎diabetic‏ وبالرغم من إنخفاض فعالية الإمتصاص ‎)779-7١(‏ إذا ما تم مقارنتها بالإدخال تحت الجلد . ولقد أكد ‎Laube‏ وآخرون في البراءة الأمريكية رقم 8,975,044 بعد ملاحظة ‎Elliot‏ وعدد ‎gee‏ الدراسات الأخرى ؛ انه بالرغم من إدخال الإنسولين ‎insulin‏ في الرئة لم يستجيب أي من المرضى للعلاج الرثوي للأنسولين ‎insulin‏ الكافي لتقليل مستويات الجلوكوز ‎glucose‏ ‏المقبولة في الدم في إطار المدى الطبيعي. فلقد إفتقرض ‎Laube‏ وآخرون ؛ أن هذه المشكلة نتجت عن فقدان العقار في نظام الإدخال و/أو الحلقوم ‎oropharynx‏ ؛ كنتيجة لطريقة الإدخال وأن زيادة الترسيب في الرئة ‎Tung‏ ؛ تحُسن من التحكم في الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم. ومن ‎٠‏ | أجل الحصول على الإدخال الأقصى ؛ تحكم ‎Os ATs Laube‏ في معدل تدفق الشهيق وقت ه٠١‏

‎Q —‏ ب_

‏خروج الأيروسول في معدل تدفق يقل عن ‎9١‏ لتر/دقيقة ويفضل حوالي ‎١١7‏ لتر/دقيقة .

‏يتضمن نظام الإدخال غرفة للعقار لإستقبال الإنسولين ‎insulin‏ وثقب إخراج ينسحب خلاله

‏الإنسولين ‎insulin‏ و معدل تدفق يحدد من الثقب من أجل التحكم في معدل تدفق الشهيق .

‎Rubsamen «aay 28‏ وأخرون في البراءات الأمريكية أرقام مك أ ,8و 2

‎gus . aerosolized insulin ‏إدخال كمية تتم قياسها من الإنسولين الأيروسولي‎ 2,197,081 o

‏إطلاق الإنسولين ‎insulin‏ آليا ؛ في ممر تدفق الشهيق بالاستجابه للمعلومات التى تم

‏الحصول عليها من تحويل معدل تدفق الشهيق وحجم شهيق المريض .ويرسل جهاز المراقبة

‏المعلومات بإستمرار للمشغل الدقيق ؛ وعند ما يحدد المشغل الدقيق الوصول للنقطة التكميلية

‏من دورة التنفس ؛ يقوم المشغل الدقيق بعمل فتحة الصمام للسماح بإطلاق الإنسولين ‎insulin‏ ‎٠‏ 0 . ويكون معدل تدفق الشهيق من حوالي ‎١,١‏ حتى ‎7,٠‏ لتر/ثانية ويتراوح الحجم من حوالي

‎. ‏لتر‎ +, A ‏حثتى‎ ٠ ١

‏وبالرغم من حجم العمل المبذول لفعالية إدخال الإنسولين ‎insulin‏ الخارج لا يوجد نظام

‏وطريقة ‎(JADU‏ توفر الإدخال الكافي للأنسولين ‎insulin‏ في الرئة لحفظ مستويات المطلوبة

‏للجلوكوز في الدم عند مرضى الديابيطس ‎diabetic‏ . ويكونا هذ ان النظام والطريقة الخاصين ‎١‏ بالإدخال صالحين لإدخال عوامل نشطة أخرى أيضاً . ‏وصف عام ‎SAMY‏ اع

‏وبالتالي ؛ ففي جائب واحد ؛ تم توجيه الإختراع الحالي لطريقة لإدخال تركيبة عامل نشط

‎active agent formulation‏ في رئة المريض ؛ وتتضمن الطريقة المذكورة تقديم تركيبة عامل

‏نشط ‎Jamas active agent formulation‏ تدفق الشهيق لأقل من ‎١١‏ لتر/دقيقة . ويتم تقديم

‎Yolo

—_ ١ —_

تركيبة ‎Jalal‏ النشط في صورة بودرة جافة ‎dry powder‏ أو في شكل مرزز ‎"J « nebulized‏

في شكل جسيمات أيروسولية ‎aerosolized particles‏ في مزيج مع دافع .

وفي جانب آخر ؛ يتوجه الإختراع الحالي لطريقة لإدخال أنسولين في رئة المريض الذي

يكون أقل من ‎١١‏ لتر في الدقيقة ويفضل تقديمه في شكل بودرة جافة ‎dry powder‏ ¢ بل تكون

‎co‏ تتضمن الطريقة المذكورة تقديم أنسولين ‎insulin‏ في معدل تدفق الشهيق أيضا في شكل

‏مرزز ‎nebulized‏ أو في شكل جسيمات أيروسولية ‎aerosolized particles‏ في مزيج مع

‏دافع.

‏وفي جانب ‎al‏ يتوجه الإختراع الحالي لجهاز لزيادة القدرة على الاتاحه الحيويه لعامل

‏أيروسولي نشط ‎aerosolized active agent‏ ؛ يتضمن الجهاز المذكور محدد للتدفق لتحديد ‎ys‏ تدفق تركيبة العامل الأيروسولي النشط ‎aerosolized active agent‏ لأقل من ‎١١‏ لتر في الدقيقة

‎٠‏ ويكون محدد التدفق في شكل ثقب بسيط ؛ أو صمام يقدم مقاومه متزايده مع معدل تدفق

‏متزايد أو صمام يقدم مقاومه منخفضة مع معدل تدفق ‎cad Fie‏ أو صمام يقدم مقاومة عالية عند

‏كل معدلات التدفق فيما عدا معدل التدفق المرغوب .

‏وفي جائب آخر يتوجه الإختراع الحالي ؛ لجهاز إدخال عامل منشط فى لرئة المريض ‎٠‏ حيث ‎No‏ يقوم الجهاز بإدخال تركيبة عامل نشط ‎active agent formulation‏ عند معدل تدفق الشهيق ‎٠‏

‏الذي يقل عن ‎١١7‏ لتر في الدقيقة.

‏ويتوجه الإختراع الحالي لجهاز لإدخال الإنسولين 108018 في رئة المريض حيث يقوم

‏الجهاز بإدخال تركيبة أنسولين ‎aerosolized insulin formulation (sus‏ بمعدل تدفق

‏الشهيق الذي يقل عن ‎١7‏ لتر في الدقيقة .

شرح مختصر للرسومات ٍِ شكل ‎١‏ أ شكل منظوري وشكل ‎١‏ ب منظر مسقط أفقي لنموذج من جهاز إدخال بودرة جافة ‎dry powder‏ لتركيبة عامل نشط ‎active agent formulation‏ طبقا للإختر اع. شكل ‎١‏ أ منظر مقطع عرضى وشكل "ب ؛ منظر مسقط أفقي لنموذج من جهاز إدخال ° تركيبة عامل نشط ‎active agent formulation‏ مرزز ‎nebulized‏ طبقا للإختراع . ‎(RA‏ شكل منظوري وشكل ‎OF‏ ؛ منظر مسقط أفقي لنموذج جهاز إدخال تركيبة عامل نشط ‎active agent formulation‏ تتم قيادته بواسطة دافع ¢ طبقا للإختراع . شكل أ شكل منظوري لثقب بسيط وشكل 2 ب رسم بياني يوضح نوح المقاومة الذي تم الحصول عليه منها . ‎fos 1.‏ شكل منظوري لصمام يقدم مقاومة متزايدة مع معدل تدفق متزايد وشكل 20 رسم بياني يوضح نوع المقاومة الذي تم الحصول عليه منها. شكل ‎١‏ أ شكل منظوري لصمام يقدم مقاومة منخفضة مع معدل تدفق متزايد وشكل ب رسم بيانى يوضح نوع المقاومة الذي تم الحصول عليه منها. شكل ‎TY‏ شكل منظوري لصمام يقدم مقاومة عالية عند كل معدلات التدفق فيما عدا معدل ‎yo‏ التدفق المرغوب ¢ وشكل لاب رسم بياني يوضح نوع المقاومة الذي ثم الحصول عليه منها . ‎Yolo‏

م - يقدم الإختراع الحالى طريقة وجهاز للإدخال الأورطي لتركيية عامل نشط ‎Cua active agent formulation‏ يكون معدل تدفق الشهيق لتركيبة العامل النشط أقل من ‎١7‏ ‏لتر/دقيقة . 0 ويعتبر الإختراع مدهش حيث يقدم مستويات زائدة فى الدم للعامل النشط التابع لمعدلات تدفق شهيق أعلى . تعريفات ض يتضمن "عامل نشط ‎Active agent‏ " الموضح فيما يلي « عامل أو عقار أو مركب أو تركيب المادة و مزيج يقدم تأثير دوائي ؛ ونافع في بعض الأحيان . ويتضمن الأطعمة ملحقات الطعام ‎٠‏ والأطعمة المغذية والعقاقير واللقاح والفيتامينات والعوامل النافعة الأخرى. وتتضمن المصلحات كما هي مستخدمة ‎Led‏ يلي ؛ أي مادة نشطه فسيولوجيه أو دوائية تنتج تأثير موضعي أو نظامي في المريض . ويتضمن العامل النشط الذي يمكن إدخاله مضادات حيوية ‎antibiotics‏ و عوامل مضادة للحمات ‎antiviral agents‏ و عوامل مضاده للصرع ‎anepileptics‏ ومسكنه ‎analgesics‏ ‏ومضادة للإلتهابات ‎anti-inflammatory‏ و موسعات للشعب ومركبات عضوية وغير عضوية 00 في بعض الأحيان ؛ تتضمن ؛ دون التحديد ؛ العقاقير التي تقوم بعملها في الأعصاب الطرفية ‎peripheral nerves‏ « و المستقبلات الأدرينيه الفعل ‎adrenergic receptors‏ « ومستقبلات كولينية الفعل ‎cholinergic receptors‏ وعظام الغضروف ‎muscles‏ ل1661618 والنظام القلبي الوعائي ‎cardiovascular system‏ و العظام المنساء ‎smooth muscles‏ و جهاز الدورة الدموية ‎blood circulatory system‏ والمواضع الإجمالية ‎synoptic sites‏ ومواضع روابط والمؤثرات ‎٠‏ العصبيه ‎neuroeffector junctional sites‏ وجملة الغدد الصماء ‎endocrine‏ والهرمونات ‎Yolo‏

و reproductive system ‏والجهاز التتاسلتي‎ immunological system ‏المناعة‎ lea shormone ‏والجهاز‎ autacoid systems ‏وجهاز نظير الغدد الصماء‎ skeletel system ‏والجهاز الغضروفي‎ ‏وجهاز الهيستامين‎ excretory systems ‏وجهاز الإخراج‎ alimentary ‏الغذائي‎ ‏ويتم إختيار العوامل‎ . central nervous system ‏والجهاز العصبي المركزي‎ histamine system

° المناسبة من العوامل المتكررة السكريد ‎polysaccharides‏ والسرويد ‎steroid‏ والمنومه والمسكنات ‎sedatives‏ والمنشطات النفسية ‎psychic energizers‏ والمهدئات

68 ومضادات الإختلاج ‎anticonvulsants‏ ومهدئات للعظام ‎muscle relaxants‏ والعوامل المضاده للبرنكنسون ماصع ‎antiparkinson‏ والمسكنات ‎analgesics‏ ومضادات الالتهاب ‎anti-inflammatories‏ ومضادات الميكروبات 000805 ‎muscle‏ ومقلصات للعظام

م 0048 ومضادات الملدريا ‎antimalarials‏ والعوامل الهرمونية ‎hormonal agents‏ بما فيها عوامل منع الحمل ا ب ‎sympathomemtic)‏ ) و متعددة البيتيد ‎polypeptides‏ ‏والبروتينات القادرة على إستخراج التأثير الفيسسيولوجي و مدرات البول والعوامل المنظمة للسائل والعوامل المضاده لمولدات الذكور ومضادات الفطريات وعوامل نمو الأورام ومضادات

نمو الأورام ومذنيات السكر فى الدم وعوامل التغذية والملحقات وملحقات النمو والدهنيات

‎Vo‏ وعوامل مضادات التهاب الأمعاء وعوامل التحلل الكهربي وعوامل اللقاح والعوامل

‏التشخيصية. ‏وكأمثلة للعوامل النشطة الصالحة في هذا الإختراع ؛ تتضمن ؛ ولكن لا تقتصر على الإنسولين ‎insulin‏ و الكاليبتونين ‎calcitonin‏ و معزز تكون الحمر ‎(EPO)‏ العامل 1711 والعامل ‎SIX‏ ‏سيريداز ‎ceredase‏ 5 سيريزيم ‎cerezyme‏ و سيكلوسبورين ‎cyclosporin‏ وعامل تنشيط حث مستعمرة الخلايا المحببه و مثبط إنزيم بروتين الآلفا — | ‎alpha-1 proteinase‏ و إلساتونين ‎elcatonin‏ وعامل حث مستعمره الخلايا البلعومية ‎LOAN‏ المحبية ‎granulocyte macrophage‏ ‎Yoyo‏

- ١.

‎colony stimulating factor (GMCSEF),‏ وهرمون التمى ‎growth hormone‏ و هرمون

‏النموالبشري ‎human growth hormone (HGH)‏ و الهرمون المطلق لهرمون النمو ‎growth hormone releasing hormone (GHRH),‏ والهبارين ‎heparine‏ والهبارين المنخفض الوزن الجزيثي ‎low molecular weight heparin (LMWH)‏ و الإنترفرون ‎interferon Lal‏ ‎alpha‏ والإنترفرون بيتا ‎interferon beta‏ الإنترفرون جاما ‎interferon gamma‏ ‎interleukin-2 ¥ —(pS 1 iY‏ والهومون المطظل_سق للهرمون الملوتن ‎Tuteinizing hormone releasing hormone (LHRH),‏ و السوماتوستاتين ‎Somatostatin‏ ونظائر السوماتوستاتين ‎somatostatin analogs‏ تتضمن أوكتريوتيد 56 ونظير الهرمون النخامي ‎vasopressin analog‏ و هرمون حث الجريبات ‎follicle stimulating hormone (FSH),‏ » عامل النمو الشبه أنسوليني ‎«insulin-like growth factor‏ موجه الإنسولين 10801100010 مضاد مستقبل الإنترليوكين ‎interleukin-l receptor antagonist Y=‏ » إنترليوكين ‎interleukin-3 Y—‏ » إنتر ليوكين -؛ ‎interleukind‏ ؛ أنترليوكين 7 ‎interleukin-6‏ ¢ وعامل حث مستعمرة الخلايا البلعومية ‎macrophage colony stimulating factor (M-CSF),‏ وعامل نمو الأعصاب ‎nerve growth factor‏ ؛ هرمون الدرقية ‎parathyroid hormone (PTH)‏ ¢ الثيموزين ألفا ‎١‏ ‎thymosin alpha 1‏ ¢ متبط 110/111 ‎inhibitor‏ 110/112 مضاد التربسيين ألفا ‎Y=‏ ‎antitrypsin‏ 1-قطائلة و أجسام مضادة للفيروس الخلوى التنفسى ‎respiratory syncytial virus‏ ‎antibody‏ وجين مستظم عبر ‎(CFTR) asad al else‏ ‎cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene‏ ¢ الإنزيم النووي الريبي المنقوص الأوكسجين ‎deoxyreibonuclease (Dnase), (Dnase)‏ « البروتين الزائد لقتل الجراثيم / الإنفاذية ‎(BPD)‏ ؛ جسم مضاد لمضاد ‎CMV.‏ ؛ مستتقبل إنترلوكين ‎interleukin-1 receptor ١٠-‏ « ‎١"‏ - سيز من الحمض الشبكانى ‎13-cis retinoic acid‏ ¢ أسيثيوات .الخماسسسي

‎١ ه١ ‏ه‎

‎١١ -‏ - ‎pentamidine isethiouate‏ ¢ سلفات الألبوترول ‎albuterol sulfate‏ ¢ سلفات ميتابروثيرنول ‎metaproterenol sulfate‏ ؛ ديبريبيون البكلوميثاسون ‎Beclomethasrone diprepionate‏ « أسيتاميد التزيامسينولون ‎triamcinolone acetamide‏ وخلون البوديستوتيد ‎Budestonicle‏ ‎actonicle‏ و بروميد الإبراتروبيوم ‎ipratropim bromide‏ وفلونيسوليد ‎flunisolide‏ فلوتيكانون ‎fluticasone‏ وصوديوم كرومولين ‎cromolyn sodium‏ وحامض طرطرات الإرجوتامين ‎.engotamine tartrate‏ ونظائر وقابضات شد ومضادات ما ذكر أعلاه. وتتضمن العوامل النشطة حوامض نووية ؛ يتم تقديمها كجزيئات حمض نووي مجرده ؛ وناقل حموي ؛ جسيمات حمويه متحده ؛ أحماض نووية متحده مع السوائل ؛ أو المواد المحتويه على سوائل أو متضمنه بداخلها ؛ بلازميد الحامض النووي الريبي المنقوص الأوكسجين ‎DNA‏ والحمض النووي الريبي ‎RNA‏ أو أي شكل حمض نووي اخر من نوع مناسب لقطع الخلايا قطعاً معترضاً أو تحويلها ؛ وعلى وجه الخصوص خلايا المناطق السخيه من الرئة . وتكون العوامل النشطة في ‎ane J‏ مثل الجزئيات المعبأة ؛ والغير معبأة القابلة للسذوبان والغير قابلة للذوبان ؛ عناصر مكونه من جزيئات مركبه أو الموالح المقبولة صيدلانياً ‎٠‏ ويحتمل أن تكون العوامل النشطة جزئيات طبيعية الظهور أو عوامل نشطة تم إنتاجها بواسطة إعادة إتحادها أو نظائر من العوامل الطبيعيه الظهور او التى تم انتاجها بواسطة اعادة اتحادها بإضافة واحد أو إثنان من حمض الأمين أو إسقاطه . كما يتضمن العامل النشط فيروسات مخففه الحياه أو ميته صالحة للإستخدام كلقاح . وحيث أن العامل النشط هو الإنسولين ‎«insulin‏ يتضمن مصطلح الإنسولين ‎insulin‏ ¢ أنسولين بشري ثم إستخراجه طبيعيا ؛ أنسولين بشري ثم إنتاجه بواسطة إعادة إتحادة ؛ أنسولين مستخرج من مصادر بقرية و/أو خنزيرية ؛ أنسولين بقري وخنزيري تم إنتاجه بواسطة إعادة إتحادة ومزيج من أي مما ذكر أعلاه . ويحتمل أن يكون الإنسولين ‎insulin‏ صافي + أي .في شكل نقي جوهريا ؛ بل يحتمل ‎Lad‏ أن يتضمن أسوغة كما تم

١ ‏حيث يتم إسقاط أو‎ insulin ‏تركيبه تجارياً . كما يتضمن المصطلح "أنسولين" نظائر الإنسولين‎ ‏الموجود طبيعياً أو الذي يتم إنتاجه‎ insulin ‏إضافة واحد حمض أميني أو أكثر من الإنسولين‎ . ‏بواسطة أعادة إتحادة‎ ‏العامل النشط‎ " Aerosolized active agent formulation ‏وتعني 'تركيبة عامل نشط أيروسولي‎ ‏الرئوي . وتكون تركيبة العامل النشط الأيروسولي‎ JAD ‏المذكور آنفاً ؛ في تركيبة مناسبة‎ ‏أو محلول أو معلق أو ملاط‎ ٠ ‏شكل بودرة في بعض الأحيان‎ (BA aerosolized active agent ‏حتى يكون مرززاً ؛ أو في شكل مزيج بدرجة حرارة غليان منخفضة مناسبة ورافع عالي‎ ‏التطاير . ويفهم دخول أكثر من عامل نشط واحد في تركيبة العامل النشط الأيروسولي‎ ٠ ‏لايستثني إستخدام عاملين أو‎ "agent ‏.وان استخدام المصطلح "عامل‎ aerosolized active agent . ‏أكثر‎ ‏أو "معدل تدفق الشهيق العادي على نحو‎ " inspiratory flow rate ‏وتستخدم "معدل تدفق الشهيق‎ ‏تبادلي؛ لتدل على معدل التدفق الذي تدخل عنده تركيبة العامل النشط الأيروسولي‎ ‏ويعتبر هذا معدل التدفق في النفس بأكمله ؛ من أجل الرزاز‎ . aerosolized active agent ٠١ ‏مثل البودرة الجافة‎ «aerosol ‏المستمر ؛ ومن أجل إنتاج الجهاز يعطى حبه أيروسول‎ ‏؛ يعتبر هذا متوسط التدفق خلال الفقرة‎ MDT ‏المستنشقة أو جهاز إستنشاق جرعه يتم قياسها‎ ‏مضافة إلى الوقت الذي يخترق فيه الأيروسول‎ aerosol ‏التي تدخل فيها حبة الأيروسول‎ ‏من مجاري‎ A ‏أو‎ ١ ‏المساحة الميتة التشريحية ؛ أي من الشفايف حتى ما أسفل الجيل‎ 01 ‏مللي تقريباً).‎ ١٠١( ‏الهواء‎ _ ١ ‏هي‎ aerosolized active agent ‏وتكون كمية العامل النشط في تركيبة العامل النشط الأيروسولي‎ ‏الكمية الضرورية لإدخال الكمية الفعالة على نحو علاجي ؛ من العامل النشط من أجل الحصول‎

دس على النتيجة المرغوبة ؛ وعند التطبيق يتغير هذا بحسب العامل المعين ؛ وحدة الظطروف والتأثير العلاجي المرغوب . بينما تعتبر تلك الوسيلة صالحة للعوامل النشطة التي يجب إدخالها في جرعة تتراوح بين 0001 مجم/ في اليوم حتى ‎٠٠١‏ مجم/ في اليوم ويفضل ٠0.٠مجم/في‏ اليوم حتى ‎٠‏ مجم / في اليوم .

0 ويعتمد الإختراع الحالي جزئيا على الأقل على الملاحظة الغير متوقعة ؛ ألا وهي ؛ أنه عند إدخال العامل النشط للمريض بمعدل تدفق للشهيق أقل من ‎١7‏ لتر/دقيقة أو يفضل أقل من ‎١١‏ ‏لتر في الدقيقة ويفضل أكثر ‎٠١‏ لتر في الدقيقة وبين © و ‎٠١‏ لتر في الدقيقة في بعض ‎chad‏ ويزيد الترسيب في الرئة وبالتالي القدرةعلى الاتاحه الحيويه للعامل النشط فيما يقابل إدخال العامل النشط بمعدل تدفق شهيق ‎١7‏ لتر في الدقيقة أو أكثر . ويعتبر من الغريب تسبب

‎٠‏ معدل التدفق في القدرةعلى الاتاحه الحيويه الأعلى حيث حدد ‎Laube‏ وآخرون (البراءة الأمريكية رقم ‎(0,¥Y +, af‏ معدل التدفق القياسي للأنسولين الأيروسولي ‎aerosolized insulin‏ ليكون ‎١١7‏ لتر في الدقيقة واه يفضل أن يصل إلى ‎"٠‏ لتر في الدقيقة . تتكون تركيبة العوامل النشطة المتلائمة للإختراعات الحالية من بودرة جافة — ‎dry powder‏ محاليل ‎solutions‏ - معلقات ‎J suspensions‏ ملاط للرزاز ‎slurries for nebulization‏

‎Neo‏ وجزيئات معلقة ‎particles suspended‏ أو مذابه ‎dissolved‏ في دافع . تشتمل البودرة الجافة الملاثمة للإختراعات الحالية على عامل نشط غير متبلور وعامل نشط كبريستالي ‎crystalline active agents‏ أو مزيج من العاملين النشيطين الكريستالي وغير المتبلور ‎amorphous and crystalline active agents‏ . تكون البودرة الجافة من العامل النشط لها جزئيات ذات حجم مختار لتسهل الإختراق في الشعب الهوائية للرئتين وهي من المفضل أن

‎Ye‏ تكون ذات ‎٠١‏ ميكروميلي من قطر وسيط الكتلة ويفضل أن تكون أقل من ‎V,0‏ ميكروميلي

غ١‏ من قطر وسيط الكتلة ويفضل أكثر أن تكون أقل من © ميكروميلي ؛ وعادة ما تكون بين ‎٠.١‏ ‏حتى © ميكروميلي في القطر . تكون الجرعة المدخلة الفعالة من هذه البوردة هي أكثر من © وعادة أكثر من 7450 ويفضل أكثر من ‎Wey Ton‏ لأكثر من 7130 ويكون حجم توزيع الجزئ الايروسولي ‎aerosol particle size‏ الموزع في ‎8-١‏ ميكروميلي من القطر 0 الايروديناميكى لوسيط الكتله وعادة 5,9-1,5 ميكروميللي ‎Ge mum‏ القطر الايروديناميكى ‎aerodynamic‏ لوسيط الكتله ‎MMAD)‏ ).ومن المفضل أن تكون 21,0 ‎£m‏ ميكروميللي من القطر الايروديناميكى ‎aerodynamic‏ لوسيط الكتله ‎MMAD)‏ ). تحتوى البودرة الجافة ‎Jal gall‏ النشطة على درجة رطوبة ‎OF‏ من ‎7٠١‏ بالوزن وعادة أقل من بالوزن .ومن المفضل أن تكون أقل من ‎AY‏ بالوزن . ‎٠‏ أن مثل هذه العوامل النشطة من البودرة تم وصفها في الطلبين الدوليين رقمي 58/714187 و 4 والمتضمنة فيما يلي مع الإشارة . يتم تحضير تركيبة العوامل النشطة للبودرة الجافة عن طريق التجفيف بواسطه الرشاش تحت ظروف تنتج منها البودرة غير المتبلورة .و تذاب كمية العامل النشط ‎"sale‏ في شكل الكريستال في فاصل مائي فسيولوجي مقبول . وعلى نحو نموذجى فى الفاصل الحمضي الذى يحتوى ‎ve‏ على أس هيدروجيني 17م يتراوح بين ‎AY‏ يذاب العامل النشط في تركيز بين 70.01 بالوزن الى ‎7١‏ بالوزن وعادة من 70.1 إلى 70,7 وتكون المحاليل في بعض الأحيان مجففه بواسطة الرشاش في جهاز التجفف الرشاشى التفليدى الذى يتوفر عند الموردين التجاريين مثل جهاز ‎Buchi (Switzerland) « Niro A/S (Denmark),‏ والذي ينتج عنة بودرة غير متبلورة جوهريا . هذه البودرة غير المتبلورة من الممكن أيضاً تحضيرها عن طريق ‎٠‏ . التجفيف التجميدي»؛ التجفيف الهوائي أو التجفيف التطايري لمحلول العامل النشط تحت ‎١‏ ض © ‎١1١‏

و١‏ الظروف خاصة لإنتاج الشكل الغير متبلوره وتكون مركبات العوامل النشطة الغير متبلوره المنتجة طبقا لذلك في بعض ‎gall‏ أرضية أو مطحونه لإنتاج جسيمات في معدل الجسم المرغوب . وتكون البودرة الجافة للعامل النشط في بعض الأحيان في الشكل الكريستالي . ويتم تحضير البودرة الكريستالية ‎orystalline‏ في بعض الأحيان عن طريق الشحن أو الصحن ‎٠‏ التدفقي للمقدار الكريستالي للعامل النشط . <<< >>> > ان-بودرة العامل النشط للإختراع الحالي من الممكن اختيارها عن طريق الجمع بين الحوامل الصيدلانية ‎pharmaceutical carriers‏ و السواغ ‎excipients‏ المناسبة ‎Jad‏ التنفسي أو الرئثوي . وتستخدم مثل هذه الحوامل كعوامل كميه حيث يرغب في تقليل تركيز العامل النشط في البودرة المدخلة للمريض . ومن الممكن أيضا أن تساعد في تحسين بعثرة البودرة داخل ‎٠‏ جهاز تشتيت البودرة لتقديم إدخال أكثر فعالية و إنتاجية للعامل النشط أو تحسين كذلك مميزات إنقباضة العامل النشط مثل القدرة على التدفق والإستمرار لتسهيل تصنيع وملئ البودرة . تشتمل مثل هذه الأسوغة ‎excipients‏ على ولكن لا تقتصر على الآتي :

‎f‏ - كربوهيدرات ‎carbohydrates‏ مثل السكر الأحادي ‎monosaccharides‏ مثل الفركتوز ‎fructose‏ والجلاكتوز ‎galactose‏ والجلوكوز ‎glucose‏ وسكرالمن ‎D-mannose‏ و السكر ‎\o‏ الكربوهيدراتى ‎sorbose‏ وما إلى ذلك ؛ ‎Sud)‏ الثنائي ‎Ae disaccharides‏ اللاكتوز ‎lactose‏ ‏الترينالوز ‎trehalose‏ السيلوبيوز ‎cellobiose‏ وما إلى ذلك ¢ السيلودكسترين ‎Jie cyclodextrins‏ ‎2-hydroxypropyl-.beta.-cyclodextrin‏ والسكر المتعدد ‎Ja polysaccharides‏ رافينفوز

‎. ‏وما إلى ذلك‎ dextrans ‏ديكستران‎ ¢ maltodextrins ‏مالتوديكسترين‎ ¢ raffinose ‏حمض الأرسبارتيك‎ ١ arginine » glycine ‏جلايسين‎ Jie amino acids ‏(ب) الأحماض الأمينية‎ ‏ما‎ lysine ‏و لايسبن‎ ¢ cysteine ‏سيستين‎ «glutamic acid ‏حمض جلوتاميك‎ ¢ aspartic acid Y-

- ١١ ‏التي يتم تحضيرها من الأحماض العضوية‎ organic salts ‏الى ذلك (ج)- الأملاح العضوية‎ sodium ascorbate ‏أسكوردات الصوديوم‎ «sodium citrate ‏سترات الصوديوم‎ Jie ‏والقاعدية‎ ‎sodium gluconate ‏جلوكونات الصوديوم‎ «magnesium gluconate ‏؛ جلوكونات الماغنسيوم‎ ‏وما الى ذلك (د) الببتيدات‎ tromethamin hydrochloride ‏و هيدروكلوريد التروميثامين‎ human serum ‏وزلال المصل البشري‎ aspartame ‏5ح والبروتينات مثل اسبرتام‎ ° « mannitol ‏مانيتول‎ Jie alditols ‏وما الى ذلك (ه) ألديتولز‎ - gelatin ‏جيلاتين‎ ¢ albumin ¢ lactose ‏وما إلى ذلك - والمجموعة المفضلة من الحوامل تشتمل على اللاكتوز‎ xylitol ‏سترات‎ «glycine ‏جلايسين‎ + maltodextrins ¢ raffinose ‏رافينوز‎ ¢ trehalose ‏تريلوز‎ ‏والمانيتول‎ human serum albumin ‏؛ زلال المصل البشري‎ sodium citrate ‏الصوديوم‎ ‎. mannitol ٠١ ‏من الممكن إدخال البودرة الجافة لمركبات العامل النشط بإستخدام نظام إستتشاق علاجي لجهاز‎ ‏البودرة الجافة كما تم وصفها في الطلب الدولي أو 16/5 والمتضمنة فيما يلي مع‎ ‏لتر في الدقيقة أو أقل كما تم وصفه‎ ١7 ‏الإشارة ؛ بل المهيأة للتحكم في معدل التدفق حتى‎

Laube ‏لاحقا. ويتم إدخال البوردة عن طريق جرعة إستنشاق تم قياسها ؛ كما هو مذكور في‎ . ‏وآخرون في البراءة الأمريكية رقم 4 8,970.04 المتضمنه فيما يلي مع الإشارة‎ ‏ويمكن تحضير المحاليل المرززه عن طريق محاليل تركيبة._العامل النشط الأيروسولي‎ ‏المتوفرة تجاريا . ويمكن إدخال هذه المحاليل بواسطة جهاز الرزاز‎ aerosolized active agent ‏والذى تم وصف طريقة‎ Puritan Bennett ‏المتدفق مثل سقوط المصل والمنتج بواسطة‎ ‏وآخرون . وتم وصف الطرق الأخرى لإدخال المحاليل وتعليقات‎ Laube ‏إستخدامه بواسطة‎ ‏وآخرون في البراءة الأمريكية رقم 8057/,541 وتم وصف‎ Rubsamen . ‏الملاط بواسطة‎ - ٠

Yolo

‎-\y -‏ جهاز يستخدم عنصر الضغط الكهربائى المتردد في ‎Tri‏ وآخرون في البراءة الأمريكية رقم 2,0,0 ؛ المتضمنة ‎Led‏ يلي مع الإشارة . ويحتوي نظام الروافع ؛ أحيانا ؛ على العامل النشط المذاب في دافع أو جسيمات معلقة في لدافع وهذان النوعان من المركبات تم وصفهما بواسطة ‎Rubsamen‏ وآخرون في البراءة الأمريكية 0 رقم 5,171,081 المتضمنه ‎Lad‏ يلى مع الإشاره. ولزيادة القدرة على الاتاحه الحيويه للعامل النشط؛يجب تعديل الأجهزة الموصوفة سابقا لتحديد معدل تدفق ‎BLAS‏ مركب العامل النشط إلى ‎٠١‏ لترات في الدقيقة أو أقل . وتوضح أشكال ١أ‏ و اباو أو اباو #أو“ بو ءا ‎of‏ هذه التحديدات التي تم تحقيقها بواسطه اجهزة تستخدم ثقب بسيط . وتوضح الأشكال ما - دب 11 - أب لأ و ‎QV‏ طرق التحكم في ‎٠‏ - التدفق المقابلة الصالحة في أي من أجهزة الأشكال ‎١‏ ؛ "ب أو “أ ؛ ‎Las‏ يتعلق بالأجهزة الخاصة بإدخال تركيبة العامل النشط الذي يكون في شكل بودرة جافة ‎dry powder‏ كما هي موضحه في الأشكال ١أ‏ و ١ب‏ ؛ يحتوي الجهاز ‎٠٠١‏ على ممدد للتدفق ‎١,7‏ المزود بتقوب ‎١‏ تحدد معدل الشهيق إلى ‎٠١‏ لتر في الدقيقة أو أقل طبقا للإختراع . يوضح شكل ١أ‏ منظر ممدد للجهاز المذكور في دبليو او 976/096785 وبإختصار يدخل المريض نقطة من العامل ‎ve‏ النشط في القاعدة ‎٠00‏ من الجهاز. يتكوم المقبض ‎A)‏ 3( لضغط الهواء لنشر العامل النشط وتنخفض الرافعة ‎(V+)‏ لرفع النقطة ( 0 )0( في مكانها .ويضغط الزر ‎(VV)‏ مما يؤدي لثقب النقطة ‎(V+)‏ وإطلاق العامل النشط مع الهواء المضغوط في غرفة الحجز ‎(VY)‏ . ويضع المريض فمه على منطقة الفم (6١١)وتنسحب‏ تركيبة العامل النشط الأيروسولي ‎aerosolized active agent‏ خلال محدد التدفق ‎)٠١7(‏ بمعدل ‎٠١‏ لتر في الدقيقة أو أقل . © ١ه ‎١‏

١ ‏الصالحة لتحديد معدل تدفق الشهيق الذي تم‎ )٠٠١( ‏و7 ب الغرفة الصلبة‎ IY ‏وتوضح الأشكال‎ ‏وآخرون ؛ يتم تقديم‎ Laube ‏إدخاله بواسطة جهاز رزاز طبقا للإختراع. وكما تم وصفه في‎ ‏وجسم‎ (Yo £) ‏وطرف أبعد‎ (YoY) ‏التي تحتوي على طرف أقرب‎ )٠٠١( ‏الغرفة الصلبة‎ ‏الذي يهياً حجمه لقبول‎ )٠١8( ‏على ثقب‎ (YY) ‏ويحتوي الطرف الأقرب‎ (Yo) ‏أساسي‎ ‏مناطق معيارية للفم يمكن الاستغناء عنها وذلك للاستخدام مع أجهزة الرزازات بالمستشفى.‎ © ‏في حجم مناسب للإقتران مع المصدر الخارجي‎ )7٠١( ‏فتحه‎ )٠٠١7( ‏ويتضمن جسم الجهاز‎ ‏ويتم إدخال تركيبة العامل النشط‎ aerosolized active agent ‏للعامل النشط الأيروسولي‎ ‏ويتم تغطية‎ . )7٠١( ‏خلال الفتحة‎ )٠٠١( ‏في الحجرة‎ aerosolized active agent ‏الأيروسولي‎ ‏بداخل الغرفة‎ aerosolized active agent ‏بحيث ينضم العامل النشط الأيروسولي‎ )7٠١( ‏الفتحة‎ ‏وفي هذه الحالة تتكون‎ (YI) ‏ويحتوي الطرف البعيد ( 4 أ) على محدد تدفق‎ . )٠٠١( ‏ف‎ ‏؛ بحيث عند إستنشاق المريض لتركيبة العامل النشط خلال منطقة‎ (V1 8) ‏سلسلة من الفتحات‎ ‏لتر في‎ ٠١ ‏يتم حفظ معدل تدفق إستنشاق تركيبة العامل النشط عند‎ (V0 A) ‏الفم المتصلة بالثشب‎ ‏الدقيقة أو أقل.‎ ‏التى تستخدم الثقب البسيط كما هو موضح فى شكل أ‎ Yo) ‏وتم توضيح الاجهزة فى الاشكال‎ ‏.من أجل الحصول على معدل تدفق الشهيق المرغوب. ويتتاسب معدل تدفق الهواء خلال الثقب‎ ١ ‏مع جزر إنخفاض الضغط خلالهاء وفى هذه الحاله تكون المقاومه (8 ) ثابته فى شكل ؛كب.‎ ١ ‏لتر فى الدقيقه؛ تكون المقاومه المطلوبه حوالى‎ ٠١ ‏ومن أجل الحصول على معدل تدفق‎ ‏سم من_يد, أ / لز دقيقه ' . ويتحقق هذا عن طريق إنضمام محدد التدفق مع مساحه اللقب‎

CY) ‏الكليه البالغه حوالى حتى ؛ ميلليمتراً . وفى قطر من النماذج الموضحه فى الأشكال‎ ‏ميلليمتر مما يوفر هذا النوع من التوفق.‎ ١,5 - ١,8 ‏يبلغ حوالى‎ WAY ‏وتوجد‎ ٠

Velo

ّ| يوضح شكل ‎fo‏ ترتيب مما من حيث تزداد المقاومه مع زياده معدل التدفق. ويوضح تناسب مقاومه معدل التدفق فى شكل ‎fo‏ ويسمح هذا الترتيبب الإستنشاق المريح فى معدل التدفق المرغوب كما يحدث فى اترتيب شكل ‎TE‏ حيث تكون المقاومه عند ‎٠١‏ لتر فى الدقيقه حوالى 147 - مرا ‎Y=‏ ‎١‏ سم ‎yy‏ / لتر دقيقه ‏ . © يوضح شكل ١أ‏ ترتيب صمامي حيث تقل المقاومة مع زيادة معدل التدفق. ويكون الترتيب صالحاً حيث يثم إدخال حبه الايروسول ‎SS clay‏ للتأكد من دخولها فى مجرى الهواء مما يسمح لها بالزيادة لأكثر من ‎٠١‏ لتر في الدقيقة . وتم توضيح تناسب المقاومة مع معدل التدفق في ‎KE‏ ب . يوضح شكل ‎TY‏ ترتيب صمامي ؛ حيث يكون المقاومة عالية عند كل المقاومة مع معدلات ‎٠‏ - التدفق فيما عدا معدل التدفق المرغوب . وتم توضيح المقاومه مع معدل التدفق في شكل لاب . وتكون المقاومة عند ‎٠١‏ لتر في الدقيقة كما يلي ‎Yoo‏ سم ‎AEE lla‏ وأكثر من ١اسم‏ يدأ" '/لتر ‎“AES‏ عند معدل تدفق غير المعدل المرغوب. كما يحتمل ؛ ولكن على نحو أقل رغبة ؛ تقديم تدريب للمريض يستخدم وسيلة غير مقيدة ؛ بحيث يتعلم المريض الإستنشاق عند معدل تدفق أقل من ‎٠١‏ لتر في الدقيقة . ‎١‏ وتعتبر الأمثلة التالية موضحة للإختراع الحالي ؛ ولاتعتبر محدده لفكرة الإختراع . وتكون التغييرات والبدائل لهذا المثال واضحة للمتخصصين في هذا المجال في ضوء الإختراع الحالي. ‎Yolo‏

— ولا ‎aud)‏ ‏مواد وطرق مو ‎J‏ ‏أنسولين زينكي بشري في صورة كريستال ‎1,7١ Crystalline human zine insulin‏ 7 وحده/مجم ° يتم الحصول عليها من ‎Eli Lilly and Company, Indianapolis, Ind.‏ « أي ان و قد وجد ‎Led‏ ‏7/44 تقاوة عند قياسها بواسطة التحويل الكروموترجرافى العالى الاداء للعامل . ويتم الحصول على الكالسيتونين ‎calcitonin‏ البشري من ‎.Ciba-Geigy‏ ‏ويتم الحصول على ملح صوديوم الهيبارين ‎heparin sodium salt‏ المنخفض الوزن ‎al‏ ‏(متوسط وزن الجزئ-١٠٠٠1)‏ من ‎.Sigma Chemical, St.

Louis, Mo‏ ‎٠‏ ويتم الحصول على درجة ‎Cyclosporin A, BMP‏ « في صورة بودرة كريسالية ‎powder crystallized‏ من ‎acetone‏ (درجة ‎You—VEA ghd Wd‏ »( من ‎.Poli Industria Chemica, S.p.A.‏ وبتم الحصول على الزلال الهوائي البشري ‎Tentex Fr V (HSA)‏ ؛ منخفض اندوتوكسين ‎Low Endotoxin‏ » الخالي من الحمض الذهني) ¢ من ‎Miles Inc. (Kankakee, Il.)‏ ‎١‏ ويتم الحصول على سولفات ألبوتيرول ‎Albuterol sulfate‏ من ‎.Profarmaco (Milano, Italy)‏ ويتم الحصول على مانيتول ‎mannitol‏ « طبقاً لدستور العقاقير الأمريكي ؛ من ‎.Roquette Corporation (Gurnee, 111.(‏ ‎Yolo‏

ويتم الحصول على اللاكتوز طبقاً لدستور العقاقير الامريكى من : ‎.Spectrum (New Brunswick, N.J.)‏ ويتم شراء محرك السكر ) ‎(Cly cine‏ من ‎«Sigma Chemical Company (St.

Louis, Mo.)‏ ويتم الحصول على مركب ثنائى مائي لسيترات الصوديوم ‎Sodium citrate dihydrate‏ « طبقاً 0 الدستور العقاقير الأمريكي من .(11.3 ‎Baker (Phillipsburg,‏ .1.1 . ويتم الحصول على إيثانول ‎Yo +)ethanol‏ إثبات ‎[AM‏ لدستور العقاقير الأمريكي ؛ درجة ‎(NF‏ ‏من ‎Spectrum (New Brunswick, N.J.).‏ إنتاج البودرة تتم صناعة بودرة لإنسولين ‎insulin‏ بواسطة ذوبان كمية أنسولين كريستالي ‎crystalline insulin ٠١‏ في عازل سترات ‎sodium citrate ps pad‏ يحتوي على ماليتون ‎mannitol‏ محرك السكر ‎CLY LINE)‏ ) وذلك للحصول على تركيز أصلاب ‎Adley‏ لتكون ©0,/امجم/ملليلتر وأس هيدروجيني ‎pH‏ يكون ‎LY‏ + 7,... ويتم تشغيل جهاز التجفيف الرشاش بواسطة حرارة مدخل بين ١١٠١م‏ و ‎١7١‏ عم ومعدل تغذية السائل تبلغ © ملليلتر / دقيقة ؛ مما يؤدي لحرارة مخرج بين ‎Yo‏ مم و ثم م . ويتم ترشيح المحاليل بواسطة مرشح يبلغ ‎١‏ ‎le ٠‏ ميكرون ورشاش مجفف بجهاز تجفيف الرشاش بوتشى وذلك لتكوين بودرة غير متبلورة بيضاء رقيقة . وتحفظط البودرة الناتجه في أوعية مغطأة بإحكام في جو جاف )> ‎Yo»‏ 7 من الرطوبة النسبية) . ‎Volo‏

‎YY -‏ - ْ ويتم تصنيع البودرة التي تحتوي على ‎IXY‏ من الكالسيتونين البشري ‎human calcitonin‏ بواسطة تجفيف مزيج مائي يحتوي على الكالسيتونين البشري ‎human calcitonin‏ بواسطة الرشاش . ويتم تحضير المزيج عن طريق مزج 1,9 مجم من الكالسيتونين البشري ‎٠.١ JSThuman calcitonin‏ ملليلتر من الماء المنتزوع للثأين مع 4,7 مجم/ملليلقر مانيتول ‎mannitol °‏ و ‎١,9‏ مجم/ملليلتر من عازل السترات عند ‎od‏ هيدروجيني ‎pH‏ يبلغ ‎VAC‏ ويتم تجفيف المزيج بواسطه الرشاش بواسطة جهاز تجفيف الرشاش بوتشى الذي يتم تشغيله بحرارة مدخل تبلغ ما بين ١١٠١م‏ و0٠17‏ م ومعدل تغذية السائل يبلغ 000 ملليلتر/دقيقة ؛ والتي ينتج عنها حرارة المخرج تبلغ ما بين ‎5a Ve‏ 60م . وعند إستهلاك المزيج المائي ؛ يتم حفظ درجة حرارة المخرج عند ‎Av‏ م لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق عن طريق تقليل حرارة المدخل لتقديم ‎٠‏ > تبفيف ثانوي. ويتم حفظ البودرة الناتجة في أوعية مغلفة بإحكام في جو جاف (> ‎7٠0‏ من الرطوبة النسبية ). ويتم تصنيع البودرة التي تحتوي على 797 من بودرة الهيبارين ‎heparin powders‏ المنخفض الوزن الجزيئي بواسطة الرشاش . ويتم تحضير الخليط بواسطة مزج 6,9 مجم من الهببارين ‎heparin‏ المنخفض الوزن الجزيئي لكل ‎٠١‏ ملليلتر من الماء المنزوع التأين مع ‎٠#‏ ‎١‏ مجم/ملليلتر من زلال المصل البشري ‎(HSA)‏ ذو الأس الهيدروجيني ‎pH‏ الذي يبلغ ,> . ويكون الخليط مجفف بواسطة الرشاش في جهاز تجفيف الرشاش بوشى ‎Buchi Spray‏ الذي يتم تشغيله عند درجة حرارة المدخل ‎١66‏ م ومعدل تغذية السائل تبلغ 8,© ملليلتر/دقيقة ؛ والذي يؤدي إلى حرارة المخرج التي تبلغ 88 م . وعند إستهلاك الخليط المائي ؛ يتم حفظ درجة حرارة المخرج عند ‎Ar‏ م لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق عن طريق إنخفاض درجة الحرارة المدخل ‎phan ٠‏ وذلك لتقديم تجفيف ثانوي . ويتم حفظ البودرة الناتجة في أوعية مغطاة بإحكام في جو جاف (>7210_ من الرطوبة النسبية). م ١ه ‎١‏

- سوب ا ويتم تصنيع البودره المحتويه على السيكلوسبورين ‎cyclosporin‏ عن طريق تجفيف محلول عضوي يحتوي على 1,0 جم سيكلوسبورين ‎٠٠ cyclosporin A‏ ملليلتر إيثانول ‎ethanol‏ عن طريق الرشاش . ويتم تجفيف المحلول عن طريق الرشاش في جهاز تجفيف الرشاش بوتش ‎Buchi Spray‏ ؛ بإستخدام جو نيتروجيني ‎nitrogen‏ يحتوي على أقل من ‎Jo‏ اكسجين ‎oxygen ©‏ (مع ‎(sa‏ > 725 أ الذي يتم تشغيله عند درجة حرارة المدخل تبلغ ١٠٠٠م‏ ومعدل تغذية السائل ‎aly‏ © ملليلتر / دقيقة ؛ مما يؤدي لدرجة حرارة المخرج تبلغ ١م‏ . ويتم حفظ البودرة الناتجة في أوعية مغطاة بإحكام في جو جاف (>0٠7_من‏ الرطوبة النسبية). ويتم تصنيع البودرة التي تحتوي على 77,7 من سلفات اليوترول ‎albuterol sulfate‏ عن طريق تجفيف خليط مائي يحتوي على سلفات البيوترول ‎albuterol sulfate‏ بواسطة الرشاش . ‎٠١‏ ويتم تحضير الخليط بواسطة مزج 0,10 ملليجرام من سلفات البوترول ‎albuterol sulfate‏ و15,78 ملليجرام من اللاكتوز لكل ‎٠٠١‏ ملليلتر من الماء المنزوع التأين عند أس هيدروجييني ‎pH‏ يبلغ 4,7 . ويتم تجفيف الخليط عن طريق الرشاش في جهاز التجفيف الرشاش نيرو ‎Niro Spray‏ ؛ الذي يتم تشغيله بدرجة حرارة مدخل تبلغ ‎١7١‏ م ومعدل تغذية سائل تبلغ ‎ov‏ ‏ملليلتر/دقيقة ؛ مما يؤدي لدرجة حرارة المخرج تبلغ بين ,كام و 17,7م . ويتم حفظ البودرة ‎ve‏ الناتجة في أوعية مغطاة بإحكام في جو جاف ‎ce ZY 0S)‏ الرطوبة النسبية) . تحليل البودرة يتم قياس توزيع البودرة الذي يكون في حجم الجسيمات بواسطة ترسيب السائل تحت تأثير قوة طرد مركزية في جهاز تحليل الحجم الجسيمي ++ ‎CAPA-Y‏ هوريبا التابع لنشر البودرة في ‎Sg .560190©8© A-11 (Micrometrics, Norcross, Ga.).‏ قياس المحتوى المرطب من البودرة ‎٠‏ - بواسطة أسلوب ‎Karl Fischer‏ بإستخدام مقياس الرطوبة ‎Mitsubishi CA-06‏ ويتم قياس ‎Yoho‏

د" التوزيع الجسيمي الحجم للأيروسول ‎aerosol‏ بإستخدام جهاز المحدد التتابعي ‎Andersen, Smyma, Ga.)‏ 7نا6ق0:8). ويتم تقدير فعالية الجرعة المدخلة بإستخدام أجهزة الأيروسول ذات أنظمة الإستتشاق العلاجية / المماثلة لتلك المذكورة في الطلب الدولي أو 15/5 . وتعرف فعالية الجرعة المدخلة بأنها نسبة الجرعة الإسمية المتكونة بداخل نقطة التي تخرج من منطقة الفم من جهاز الأيروسول ‎aerosol‏ والتي تحتجز في مرشح ألياف الزجاج (جيلمان ‎Gelman‏ « وقطرة 7١؛ميللمتر)‏ الذي ينسحب من خلاله الفراغ ‎(Asay avs)‏ لمدة ‎Yo‏ ثانية بعد قيام الجهاز بعمله .ويتم قياس فعالية الجرعة المدخلة عن طريق تقسيم حجم البودرة المجمعة في مُرشح على حجم البودرة في النقطة . وفي حالة الإنسولين ‎insulin‏ ؛ يتم قياس إجمالي الإنسولين ‎insulin‏ قبل وبعد معالجة البودرة - بمعيار إشاري للأنسولين البشري ‎human insulin‏ عن طريق إعادة ذوبان الأقسام الموزونة من البودرة في الماء المقطر ومقارنة المحلول المعاد ذوبانه مع المحلول الأصسلي الذي تم وضعه في جهاز تجفيف الرشاش ويستخدم وقت الإحتباس والمساحة الذروية بواسطة الفصل الكروموتوغرافي للسائل عالي الكفاءة ؛ من أجل تحديد ما إذا كان قد تم تعديل جزئ الإنسولين ‎les insulin‏ أو قد تحلل في تلك العملية . ويستخدم الإمتصاص الفوق البنفسجي لتحديد ‎٠‏ ‎yo‏ تركيز الإنسولين ‎insulin‏ ( 778 ميللتر) وغياب التكتلات الغير قابلة للذوبان (عند ‎٠0.‏ ‏ميلليمتر). ويتم قياس الأس الهيدروجييني ‎pH‏ للمحاليل البادئة والمعاد تكوينها . وتتأكد الطبيعة الغير متبلورة لبودرة الإنسولين ‎insulin‏ عن طريق الميكروسكوب الضوئي المستقطب . ه١٠٠١‏

— مج ‎Y‏ ب_ في الإختبار الحيوي من أجل إختبار تأثير التغييرات في معدل الإستنشاق علىالقدرة على الاتاحه الحيويه للعامل النشط المستنشق ؛ تم إعطاء7١‏ شخصاً جرعة من الإنسولين ‎insulin‏ في معدل التدفق المتحمل ذرويا في تسلسل عشوائي ؛ كالتالي : ‎٠ °‏ لتر / دقيقة + © لتر/دقيقة ‎alYe‏ / دقيقة + © لتر/دقيقة ‎[save‏ دقيقة أو أكثر ويستخدم جهاز إستنشاق البودرة الجافة لأنظمة الإستتشاق العلاجية ‎(San Carlos, Calif.)‏ لإخراج بودرة العامل ‎Lill‏ الأيروسولي ‎aerosolized active agent‏ . وفي حالة الإنسولين ‎insulin ٠‏ تلا ؟ جم من بودرة الإنسولين ‎insulin‏ الغير متبلورة المذكورة آنفا النقط وتدخل في جهاز الإستنشاق . وينشر جهاز الإستشاق البودرة وينتج سحابة أيروسوليه ‎aerosol cloud‏ من العقار ؛ التي تثبت على حجم يبلغ 56 ملليلتر تقريبا في غرفة الحجز . ويكون حجم غرفة الهواء المحيط ؛ أثناء إستنتشاق السحابة الأيروسولية ؛ بداخل الغرفة حتى يتم دفع السحابة ‎\o‏ الأيروسولية ‎aerosol cloud‏ لخارج الغرفة وفي قاع الرئة ؛ ويحتوي كل ؟ مجم من جرعة البودرة الجافة على 00 ‎AY,‏ وحدة من الإنسولين ‎insulin‏ . ويتم تمرين المرضى أثناء التنتفس لإستتشاق العامل النشط وتكون الخطوات كما يلي : ‎Yoyo‏

‎Y 4 —‏ _ ‎)١‏ يزفر المريض من السعة المتبقية العملية والشفايف المحوطة لمنطقة الفم من جهاز الإستنشاق . ") وتنتشر سحابة من العامل النشط الأيروسولي ‎aerosolized active agent‏ من النقطة إلى غرفة الحجز من جهاز الإستنشاق . ° *) ويستنثق المريض في المعدل المحدد حتى تصل للسعة الكاملة للركة (ويزيل هذا كل الأيروسول من الغرفة ) . 8( ويزيل المريض فمه عن جهاز الإستتشاق ويتوقف عن التتفس لمدة © ثواني . 0( ويزفر المريض ببساطة في مستوى الزفير الطبيعي ويواصل التنفس الطبيعي . ويصوم كل المرضى لمدة ‎A‏ ساعات على الأقل قبل اخذ جرعة من الإنسولين ‎insulin‏

‎٠‏ ويشترط إمساكهم عن النوم أو الأكل أو شرب المشروبات المصنوعة من القهوة أشاء الساعات الست الأولى بعد اخذ الجرعة حتى تتطابق مع الشروط الإختبارية . ويثم تجميع الدم لمدة ‎Ye‏ و ‎Yo‏ دقيقة قبل إعطاء جرعة من الإنسولين ‎insulin‏ ¢ و(قبل إعطاء جرعة الإنسولين ‎insulin‏ مباشرة) + © ¢ + 3 ‎١ Ar \ Y rg 9 * +4١ + £0 ¥ *«* 6 Y ro‏ ‎oc Yeu 6‏ .راو ‎١١‏ دقيقة بعد يدء الإستتشاق .

‏00 ويتم قياس النفس لكل مريض قبل إعطاءه جرعة لتحديد وظيفتها الرئوية . ويكون ‎FEV‏ 716 على الأقل من القيم العادية المتوقعة . ومن أجل تحديد ما إذا كان إسنشاق بودره العامل النشط يتسبب فى إنقباض الشعب الهوائية أو أي تغير ‎AT‏ في الوظيفة الرئوية ؛ يتم قياس التنفس قبل

‎Yoho

الا بدء كل إعطاء للعامل النشط ‎Teo Po‏ 60 دقيقة بعدها . وعند كل فترة وقتية ؛ يلزم كل مريض إختبارات مقياس الزفير . ومن أجل الحصول على معدلات التدفق المناسبة ؛ يستطيع المرضى رؤية المخرج من جهاز قياس الإستنشاق ويتم إرشادهم لمحاولة توفيق معدل إستنشاقهم مع المعدل المرغوب في ° المخرج من الجهاز . ويستمر الإستنشاق لمدة حوالى ‎١١‏ ثانية مع معدل الإستتشاق البالغ ‎٠١‏ ‏لتر/دقيقة ؛ أما مع معدل الاستنشاق البالغ ؟ لتر / الدقيقة يتطلب الاستتشاق حوالى ‎st‏ وفى معدل الاستنشاق البالغ > ‎Ye‏ لتر/ دقيقه. يتم إرشاد المرضى للإستنشاق بأسرع ما يمكن . مثال ‎١‏ - بودرة الإنسولين ‎insulin Powdres‏ يتم تحضير بودرة الإنسولين ‎insulin‏ كما وصفه أعلاه ويتم إعطاءها للمرضى كما وصسف ‎٠‏ أعلاه أيضاً . وتكون القدرة على الإتاحة الحيوية و تركيز الإنسولين ‎insulin‏ الذروي و وقت تركيز الإنسولين ‎insulin‏ الذروي كما هو موصوف في الجدول ‎١‏ لاحقا . توضح الأشكال ؛ على نحو مدهش ؛ تحقيق معدلات تدفق الشهيق البالغ ‎٠١‏ لتر في الدقيقة أو أقل للقدرة على الإتاحة الحيوية الأعلى للأنسولين ‎insulin‏ (تركيز الوحده اللامائيه ‎CAVC)‏ )؛ وتركيز ذروي للأنسولين ‎insulin‏ (التركيز الاقصى ‎(Crna)‏ يكون أعلى من معدلات تدفق ‎ve‏ الشهيق البالغة ‎١7,٠0‏ لتر في الدقيقة أو أكثر . كما يكون التحكم في مستوى الجلوكوز ‎glucose‏ ‏في الدم(تركيز الوحده اللامائيه ) أكثر في معدل تدفق الشهيق البالغ ‎9,١‏ لتر في الدقيقة عنه في معدلات التدفق الأعلى ويكون التركيز الأقصى (التركيز الاقصى ‎(Cray‏ )منخفض مع معدل التدفق المنخفض ؛ والتالي يكون معدل التدفق الذي يكون ‎١7‏ لتر في الدقيقة ؛ ويفضل ‎٠١‏ لتر في الدقيقة أو أقل ؛ مرغوبا للإدخال الأمثل للأنسولين ‎insulin‏ والتحكم في مستوى الجلوكوز ‎glucose Y‏ في الدم . ‎Yoho‏

‎A —‏ 7 — ‎li‏ 0 ا 3 3 ‎[Hf‏ 112 + ْ 71 3 354 ‎oo | >‏ 9 اتات 5 ل 3 ّ| + | + | 3 3 22 اذا-2 2333 اي => ‎“ele‏ > ارا ‎a‏ 3 ا | ب | ب ل 5 جا راب 8 3 اي 3 )| نض ‎Dx‏ ‏م > = ‎r=‏ ,2 | ,1 8 ‎s 3 < > ”‏ _ 0 + | + 4 3 3 5 3 ~ ج 4 2 ,9 ٍ : 3 ‎TF |‏ = 00 5 د 9 ‎hy,‏ ‏> 3 سل ~~ 9 اج “ا 3 _ > 3 2 - = 5 ل ‎-h + + HH‏ 5 3 — 3 - ا 5+ ا 5 3 م ‎o‏ 8 3 3 ,2 3 3 3 3 = < _ 3 يع ا حرا > > ا ا 3 33 ب ا 7 |2 3 = َ 1 < - > 5 هب | ‎ge‏ ‏محا ‎a‏ ,3 7 2 > ‎o‏ سي أ لو ‎rm‏ — ‎tlm. [FEF‏ بو ا ب | با حا 1 ‎oo‏ | و| و أن ~= ف ما - . واج ‎T 3, I Cs‏ سو 0+3 > ا ‎Ca 3 ns‏ 3 نت ا ‎es‏ ‎em‏ ل ا ا ا خا ‎oo [ene ns | mS‏ ‎oe Lay wos‏ ‎Lilien - | —‏ ااا ‎nae‏ ‏ىا 3 حا ما ند ‎١‏ حر أاضر | جا واد أ > في ا وأو ا ‎CE A ch‏ ىج | 9 ‎Fal‏ د ‎wait 3 Ta‏ :

و مثال ‎—Y‏ بودرة الكالسيتونين البشري ‎human calcitonin‏ يتم تحضير بودرة الكالستونين ‎calcitonin‏ البشرية كما وصف أعلاه ‎vied.‏ إعطاء المرضى يؤدي معدلات التدفق التي تكون أقل من ‎١7‏ لتر في الدقيقة إلى قدره أعلى على الاتاحه الحيويه ووقت التركيز الذروي أقل من معدلات التدفق التي تكون أعلى من ‎١7‏ لتر في الدقيقة . ‎o‏ مثال ؟ - بودرة الهيبارين ‎heparin powders‏ .

يتم تحضير بودرة الهيبارين ‎heparin powders‏ ذات الوزن الجزيثي المنخفض ؛ كما هو مذكور بأعلى. فعند إعطاء الدواء للمرضى ؛ تؤدي معدلات تدفق التي تكون أقل من ‎١7‏ لتر في الدقيقة ؛ لقدرة أعلى على الحياد الحيوي و وقت للتركيز الذروي أقل من معدلات التدفق التي تكون أعلى من ‎١7‏ لتر في الدقيقة .

4 مثال 4 - بودرة السيكلوسبورين ‎cyclosporin‏ ‏يتم تحضير بودرة السيكلوسبورين ‎cyclosporin‏ أيه كما هو مذكور بأعلى ؛ فعند إعطاء الدواء للمرضى تؤدي معدلات تدفق أقل من ‎١١7‏ لتر في الدقيقة لترسيب أعلى في الرئة وعليه فيزيد التأثير العلاجي عن معدلات التدفق التي تكون أعلى من ‎١7‏ لتر في الدقيقة . مثال 0 - بودرة سلفات الزلال

‎Vo‏ يتم تحضير بودرة سلفات الزلال كما ذكر آنفا ؛ فعند إعطاء الدواء للمرضى ؛ تؤدي معدلات التدفق التي تكون أقل من ‎١7‏ لتر في الدقيقة إلى ترسيب أعلى في الرئة وعليه فيزيد التأثير العلاجي عن ثلك التي تكون ‎١١7‏ لتر في الدقيقة . ويكون مرفق كل مشور ؛ براءة أو طلب براءة مذكور في وصف الإختراع متضمن فيما يلي مع الإشارة ؛ كما يشار إلى المنشور أو البراءة أو طلب البراءة الشخصي على نحو مفعل

‎| . ‏وشخصي لكي يكون متضمناً مع الإشارة‎ YS

‎Yoho

Claims (1)

1. ام عناصر_الحماية

   ‎١ \‏ - طريقة لإدخال عامل نشط ‎active agent‏ في ‎ih‏ مريض بشري ؛ حيث تتضمن الطريقة المذكورة ؛ ‎JL ay‏ تركيبة عامل نشط ايروسولي ‎aerosolized active agent formulation‏ في معدل تدفق شهيق يبلغ أقل من ‎١١7‏ لتر في ‎of‏ الدقيقة .

   ‎١‏ " - الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث يكون معدل تدفق الشهيق أقل من ‎٠١‏ لتر ‎Y‏ في الدقيقة أو مساوي له .

   ‎١‏ ¥ — الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎Cam)‏ تتضمن تركيبة العامل النشط الأيروسولى ‎aerosolized active agent formulation‏ عامل نشط في شكل بودرة جافة ‎powder‏ صل. ‎١‏ ؛ - الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث تتضمن تركيبة العامل النشط الأيروسولى ‎aerosolized active agent formulation y‏ عامل نشط في شكل مرزز.

   ‎١‏ > - الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎Camo)‏ تتضمن تركيبة العامل النشط عامل نشط ‎active agent formulation 7‏ في خليط مع دافع .

   ‎١ ١‏ - الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث تتضمن تركيبة العامل النشط الأيروسولى ‎aerosolized active agent Y‏ محلول عامل نشط .

   ‎Yolo

   ١س‏ ‎١‏ 7 - الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث تتضمن تركيبة العامل النشط الأيروسولي ‎aerosolized active agent Y‏ عامل نشط معلق . ‎A)‏ - الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث تتضمن تركيبة العامل النشط الأيروسولي ‎aerosolized active agent Y‏ ملاط عامل نشط . ‎١‏ > - الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث يتم إنتقاء العامل النشط من مجموعة تتكون ‎Y‏ من سيكلوسبورين ‎cyclosporin‏ ¢ هرمون الدرقية ‎parathyroid hormone‏ « هرمون ّ ‎Gua 1‏ الجريبات ‎Y— Wl » follicle stimulating hormone‏ — مضاد ‎alpha-1-antitrypsin‏ ‏ٌ للخميرة البروتينية المعوية ؛ بوديسونيد 001408890010 هرمسون النمو 8 البشري ‎human growth hormone‏ ؛ والهرمون المطلق لهرمون النمو ‎growth hormone releasing hormone 1‏ ء أنترفرون الفا ‎interferon alpha‏ ¢ أنترفرون ل بيتا ‎interferon beta‏ عامل حث مستعمرة النمو ء الهرمون المطلق لهرمون اللوتينايز ‎Jeutinizing hormone releasing hormone A‏ ¢ الكالسيتونين ‎calcitonin‏ ¢ والهيبارين ‎heparin q‏ المنخفض الوزن الجزيثي ؛ السوماتوستاتين ‎«somatostatin‏ الأجسام المضادة ‎٠١‏ للفيروس المخلوي التنفسي ‎respiratory syncytial virus antibody‏ ؛ معزز تكون الحمر ‎erythropoietin ١‏ ¢ لعامل ‎VIII‏ ؛ العامل 1 السيريداز ‎ceredase‏ ؛ السيريزيم ‎cerezyme ١‏ والنظائر والإنقباضات ‎agonists‏ والمضادات ‎antagonists‏ لما سيق .

   الاسم ‎-٠ ١‏ طريقة إدخال الإنسولين ‎insulin‏ في رئة ‎lung‏ المريض البشري ؛ تتضمن ‎Y‏ الطريقة المذكورة إدخال تركيبة أنسولين أيروسولي ‎aerosolized insulin formulation‏ 1 في معدل تدفق الشهيق أقل من ‎١7‏ لتر في الدقيقة . ‎-١١ ١‏ جهاز لزيادة القدرة على الإتاحة الحيوية للعامل النشط ؛ تتضمن الطريقة المذكورة ‎Y‏ محدد للتدفق لتحديد تدفق تركيبة العامل النشط الأيروسولي ‎aerosolized active agent‏ »ا لأقل من ‎١7‏ لتر في الدقيقة. ‎-١ ١‏ الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث يكون محدد التدفق عبارة عن ثقب بسيط . ‎VY ١‏ الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ ؛ حيث يتضمن محدد التدفق فتحات يتراوح ‎Y‏ قطرها ما بين ‎٠١,5‏ حتى ‎٠,9‏ ملليمتر . ‎١‏ 4- الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ ؛ حيث يكون محدد التدفق عبارة عن صمام يقدم مقاومة متزايدة مع زيارة معدل التدفق . ‎١‏ - الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ ؛ حيث يكون محدد التدفق عبارة عن صمام يقدم مقاومة منخفضة مع معدل التدفق المتزايد . \ "= الجهاز ‎Gala‏ لعنصر الحماية ‎AR‏ حيث يكون محدد التدفق عبارة عن صمام يقدم ‎Y‏ مقاومة عالية مع كل معدلات التدفق فيما عدا معدل التدفق المرغوب .

   Yolo

   — ساسم

   ‎-١7 ١‏ الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ ؛ حيث يتم إنتقاء العامل النشط من مجموعة ‎Y‏ تتكون من أنسولين » سيكلوسبورين ‎cyclosporin‏ « هرمون الدرقية ‎parathyroid‏ ‎hormone Y‏ « هرمون حث الجريبات ‎follicle stimulating hormone‏ » الفا ‎V—‏ — مضاد ‎alpha-1-antitrypsin ٌ‏ للخميرة البروتينية المعوية ¢ بوديسونيد ‎budesonide‏ « هفرمون ‎sail 2‏ البشري ‎human growth hormone‏ ؛ والهرمون المطلق لهرمون النمو ‎growth‏ ‎hormone releasing hormone 1‏ ¢ أنترفرون الفا ‎interferon alpha‏ « أنترفرون بيتا ل ‎interferon beta‏ عامل حث مستعمرة النمو ¢ الهرمون المطلق لهرمون اللوتينايز ‎leutinizing hormone releasing hormone A‏ ¢ الكالسيتونين ‎calcitonin‏ ؛ والهيبارين ‎heparin q‏ المنخفض الوزن الجزيئي ؛ السوماتوستاتين ‎«somatostatin‏ الأجسام المضادة ‎٠‏ للفيروس المخلوي التنفسي ‎respiratory syncytial virus antibody‏ ؛ معزز تكون الحمر ‎erythropoietin ١‏ ؛ لعامل 1 ؛ العامل ‎IX‏ السيريداز 0860886 ؛ السيريزيم ب ‎cerezyme‏ والنظائر والإنقياضات ‎agonists‏ والمضادات ‎antagonist‏ لما سبق .

   ‎lung of a human patient ‏جهاز إدخال العامل النشط في رئة المريض البشري‎ - 8 ١ aerosolized active agent ‏حيث يدخل الجهاز المذكور تركيبة عامل نشط أيروسولي‎ » Y . ‏لتر في الدقيقة‎ ١7 ‏في معدل تدفق الشهيق الذي يكون أقل من‎ ¥

   ‎١١ 0-١‏ - الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎VA‏ ؛ حيث يكون تركيبة العامل النشط الأيروسولي ‎active agent Y‏ 26105011260 .في شكل بودرة جافة ‎dry powder‏ .

   ‎٠ \‏ - الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎VA‏ ؛ حيث يكون معدل التدفق ‎٠١‏ لتر في الدقيقة او ل أقل. ‎TY ١‏ - جهاز إدخال الإتسولين ‎insulin‏ في رئة المريض البشري ‎lung of a human‏ ‎«patient Y‏ حيث يدخل الجهاز المذكور تركيبة أنسولين أيروسولي ‎aerosolized insulin formulation‏ في معدل تدفق الشهيق الذي يكون أقل من ‎١١7‏ لقر ¢ في الدقيقة. ‎-YY \‏ الجهاز ‎la‏ لعنصر الحماية 5 حيث يكون معدل تدفق الشهيق ‎١‏ لقر في ¥ الدقيقة أو أقل . ‎YY ١‏ الجهاز طبقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث تتم تهيئة الأداة بحيث تقوم بإمداد صيغة ‎Y‏ إنسولين ‎insulin‏ صورة أيروسول ‎A aerosol‏ الرثتين. ‎—VE ١‏ الجهاز طبقا لعنصر الحماية ١7؛‏ حيث تكون صيغة العامل الفعال عبارة عن ‎Y‏ مسحوق وحيث تتم تهيئة الأداة بحيث تقوم بتحويل صيغة العامل الفعال إلى أيروسول

   ‎.aerosol 3‏ ‎Yo ١‏ - الجهاز ‎Wh‏ لعنصر الحماية ‎oY)‏ حيث يتم الاحتواء على صيغة العامل الفعال في ‎Y‏ حبيبات صغيرة وحيث تتم تهيئة الأداة لاستقبال الحبيبات الصغيرة.